16.-5-аt.-heterocicluri-rom
DESCRIPTION
hTRANSCRIPT
Compușii heterociclici
Heterocicluri pentaatomice cu
un heteroatom:
O N
HS
Furan Pirol Tiofen
Oxol Azol Tiol
NN
H
N
N
H
N
S
Pirazol Imidazol Tiazol
1,2-Diazol 1,3-Diazol 1,3-Tiazol
Heterocicluri hexaatomice:
N N
N
Piridină Pirimidină
Azină 1,3-Diazină
N
N
O
NH
S
NH
Pirazină Oxazină Tiazină
1,4-Diazină 4H-1,4-oxazină 4H-1,4-Tiazină
N
CH3
OCH3
1
2
3
4
5
6
1
2
34
5
3-Metilpiridină 2-Metilfuran
OCH3
N
CH3
N
NH2
α-Metilfuran β-Metilpiridină γ-Aminopiridină
α α
α α α α
β β β β β β
γ γ
Indol Chinolină
Benzopirol Benzopiridină
Purină Acridină
Imidazolopurină Dibenzopiridină
N
HN
NN
N
H
N
N
Conform regulii lui Huckel, compusul organic are
caracter aromatic, dacă:
1. conţine un ciclu plan închis
2. are un sistem conjugat de electroni π, care cuprinde
toţi atomii ciclului
3. conţine (4n+2) electroni π.
n = 0,1,2,3 …
Aromaticitatea heterociclurilor
N
HPirol Azot pirolic
NH
Modelul orbital-molecular
N
Piridină
Azot piridinic
N
Modelul orbital-molecular
Heteroatom de tip piridinic
Heteroatom de tip pirolic
N
N N
N
HOxazol Purina Tiazol
N
O
N
S
N
H
O S
Pirol Furan Tiofen
Heterocicluri pentaatomice
cu un heteroatom:
Metode de obținere
1. Ciclizarea compușilor 1,4-dicarbonilici
(sinteza Pale-Cnorr)
CH2 CH2
C C
R O O R
CH CH
C C
R OH HO R
OR R
NRR
H
SRR
H2SO4
H2O
NH3
H2O
P2S 5
-
-
2. Transformări reciproce
furan – pirol - tiofen
(ciclul de reacții Iuriev)
O N
H
S
Al2O3
H2O
NH3
NH3H2S
H2SH2O
3. Obținerea furanului din aldopentoze
CH CH
HO OH
CH C
HO
C
OH
O
H
H2
H
H2O
+
- 3 C
O
H
O
OCOOH
OCO2
to
-
Acid piromucic Furan
OC
O
H
O
4. Obținerea tiofenului
-
500oC
Al2O3
H2
4S, 700o
C
3-CH2 CH2
CH3CH3H2S S
+
CH
CH
CH
CH2
H2S
Tiofen
Proprietățile chimice
1. Interacțiиnea cu acizii minerali
N
H
++
+
HN H
H
HN
H
H
H
Produs de polimerizare
Pirolul și furanul au proprietăți acidofobe
2. Reacții de substituție electrofilă
X X X E
H
XE+
+++ +E E H-
Unde Х= N, O, S.
Complexul-π Complexul-σ
а) Nitrarea
X XNO2+ +CH3 C
O
O NO2
CH3COOH
Unde Х= N, O, S.
Acetilnitrat α-Nitropirol
b) Sulfonarea
++
N
H
N N
NSO3H
H
SO3
Acidul-α-pirolsulfonic
Tiofenul este stabil la sulfonarea cu acid sulfonic:
++S S
SO3HH2SO4 H2O
Piridinsulfotrioxid
c) Acilarea
N
H
+ +(CH3CO)2ON
H
C
O
CH3
CH3COOH
N
H
ClClN
ClCl
Cl Cl
H
SO2Cl2
N
H
N
H
ClSO2Cl2 SO2Cl2
d) Halogenarea α-Acetilpirol
e) Proprietățile specifice ale pirolului. Manifestă aciditate slabă, formează săruri cu metalele
alcaline sau cu baze alcaline.
N
H
N
NK
K
K
KOH
H2
H2O
+
+
+
+-
-to
N
CH3
N
C
O
CH3
N
K +
N
H
CH3
N
H
C
O
CH3
CH3I
CH3COCl
CH3I
CH3COCl
t<0oC
Co
t<0 to
ot
N-Metilpirol
N-Acetilpirol
2-Metrilpirol
2-Acetilpirol
Pirolatul de potasiu participă la reacții de alchilare
și acilare
Derivații funcționali mai importanți
N
C
H
O
CH2CH2
CH2
O
C OH2O
NH3
-
Butirolactona 2-Pirolidona
NC O
H
A. Derivații pirolului. 2-Pirolidona
N
H
O + CH CHn nN
O
CH CH2
NO
CH CH2n
2-Pirolidona N-Vinil-2-pirolidona
Polivinilpirolidona
N
H
O
Cpompuși naturali cu nuclee pirolice
N
N
N
N
H
H
Porfina și derivații ei
Porfina
Hemul
N
N
N
N
CH2CH3
CH3CH
CH3
CH2CH
CH3
CH2
CH2
CH2
CH2
COOH
COOH
Fe
Clorofila
N
N
N
N
O
CH3OOC
CH3
CH3
CH
CH3C2H5
CH3
CH2
Mg
C20H39 OOC CH2 CH2
Derivați ai pirolului cu inele condensate
N
H
1. Condensarea anilinei cu acetilena:
NH2 N
H
+CH
CH
CO,700ot
Indol
Benzpirol
2. Ciclizarea fenilhidrazonelor
(Sinteza Fischer, 1886)
NHN
C
CH3CH3
N
H
CH3
ZnCl2- NH3
Fenihidrazona acetonei 2-Metilindol
NH
N
CH
CH2 CH3
ZnCl2NH3
-N
H
CH3
Fenilhidrazona propanalului 3-Metilindol
Proprietățile și derivații mai importanți.
N
H
N
K
KOH
+
+-
H2O
Β-Nitroindol Acidul-β-indolilsulfonic
N
H
N
H
N
H
NO2
C6H5COONO2 C6H5N X
SO3H
SO3
Reacțiile de substituție electrofilă au loc cu
substituția în poziția β
Indoxilul
NH
CH2
CO ONa
NH
Cl CH2 COONa NaNH2
2
N
H
O
Anilină N-Fenilaminoacetat de sodiu Indoxil
Indigo
N
H
O
[O]
N
H
O
O
H
N
Triptofanul
Triptofan 5-Hidroxitriptofan Serotonina
Triptofan Triptamina Heteroauxina
-
N
H
CH2 CH COOH
NH2 [O]
N
H
CH2 CH COOH
NH2
HO
N
H
CH2HO
CH2
NH2CO2
-
N
H
CH2 CH COOH
NH2 [O]
N
H
CH2 CH2
NH2CO2
N
H
CH2 COOH
N
CH2
C
COOHCH3O
CH3
OCl
Indometacina
Derivații furanului
Aldopentoza Furfurol
HCCH
H2C
OH
HO OH
HC C
O
HHO
H+
H2O- 3
O
CO
H
OO2N CH
OCOCH3
OCOCH3O
C
O
H
HNO3(k)
(CH3CO)2O
HOH,H+
OO2N C
O
H
Furfurol Diacetat 5-Nitrofurfurol
OC
O
H
O2NH2N NH C NH2
O
OCHO2N N NH C
O
NH2
Furacilina
OO2N CH N N NH
O
O
OCHO2N N ON
O
Furadonina
Furazolidona
Derivații tiofenului
Biotina (Vitamina Н)
S
NHHN
O
(CH2)4COOH
Heterocicluri pentaatomice cu doi
heteroatomi
NN
H
N
N
HPirazol Imidazol
CH2 C
C
CH3
O
OCH3
+ H2N NH2+
CH
C
C
CH3 N
CH3
N
H
2 H2O
1. Pirazolul și omologii lui se obțin prin condensarea
compușilor 1,3-dicarbonilici cu hidrazina
Acetilacetona Hidrazina 3,5-Dimetilpirazol
Metode de obținere
2. Imidazolul și derivații lui se obțin prin condensarea
compușilor 1,2-dicarbonilici cu aldehide și amoniac.
C
C
OH
H O
+ +
N H
H
H
N H
H
H
CO
H
H
Glioxal Imidazol
NCH
CHN
CH
H
+ 3 H2O
Proprietățile fizice și chimice
NN
H
NN H
H
+-
ClHCl
NN
K
KOHH2O
+
+-
Pirazolul și imidazolul posedă proprietăți
amfotere, de exemplu:
Clorură de pirazoliu Pirazol Pirazolat de
potasiu
NN
H
CH3
12
34
5
54
3 21N
N
H
CH3
3(5)-Metilpirazol
4(5)-Metilimidazol
N
N
H3C
H
N
N
H3C
H
. .
12
34
5
5
43
2
1
Derivații monosubstituiți posedă tautomerie
Reacții cu reagenți electrofili
+ -N
N
H
CH3 I-+
NN
H
CH3 IHI
N
N CH3
-
+
-N
N
H
H+
N
N
H
HHNO3
H2SO4
H3O+
H3O+
N
N
H
O2N
N
N
HO3S
H
N-Metilpirazol
4-Nitroimidazol
Acidul-4-imidazolilsulfonic
Derivații mai importanți
5
4 3
21N
H
N HO
Pirazolona-5
Cel mai important derivat
este pirazolona-5, obținut
pe cale sintetică
Pirazolona-5 prezintă temelia structurală a unor preparate
analgezice, antipiretice și antiinflamatorii.
CH2
CO
C
CH3
O
OC2H5
H2N NH C6H5
H2O-CO
CH2
O
C
C2H5
CH3
N
HN
C6H5
1-Fenil-3-metilpirazolonă-5
CCH2
NNO
CH3
C6H5
to
C2H5OH-
CH2
NN
CH
CH3
O
Structura de bază este 1-fenil-3-metilpirazolonă-5,
obținută prin condensarea esterului acetilacetic cu
fenilhidrazina ( metoda Cnorr):
CH2-forma NH-forma Antipirina
(Fenazonă)
Prin interacțiunea 1-Fenil-3-metilpirazolonei-5 cu
iodura de metil se obține antipirina
N
NO
CH3
C6H5
N
NO
CH3
C6H5
H
CH3 I
- HIN
NO
CH3
C6H5
CH3
+-
NNO
CH3
C6H5
CH3
HNO2
NaNO2 HCl NNO
CH3
C6H5
CH3
NO
H
H2O NNO
CH3
C6H5
CH3
H2N
NNO
CH3
C6H5
CH3
NCH3CH3
Amidopirina
(Aminofenazonă)
2CH3I
-2HI
Prin nitrozare și reducere ulterioară se obține amidopirina
Analgina Metamizol sodiu
NN CH3
CH3H2N
O
(CH3O)2SO2
NN CH3
CH3NH
CH3
O
CH2O/NaHSO3
NN CH3
CH3NNaOSO2CH2
CH3
O
Analgina este derivatul sulfonic al amidopirinei
Fenilbutazona (butadiona) este un preparat
antiinflamator și se obține prin condensarea esterului
butilmalonic cu hidrazobenzenul:
C2H5OC
O
CHC
O
OC2H5
C4H9
+
NH NH
NN
OC4H9
O
Esterul butilmalonic Hidrazobenzen Fenilbutazona
Derivații imidazolului
N
N
CH2 CH COOH
NH2
H
CO2-
N
N
CH2 CH2 NH2
H
PF, Dec-za
Histidina Histamina
Tiazolul
N
S N
S NH2
2-Aminotiazol
Norsulfazol
COOH
C
O
N
SNHSO2NH
Ftalazol
H2N SO2 NH
S
N
S
N
HOOC
H3C
H3C
O
NH C R
O
Benzilpenicilina R = C6H5-CH2 -.
Fenoximetilpenicilina R = C6H5-О-CH2 -.
Ampicilina R = C6H5-CH(NH2)-
Formula generală a penicilinelor:
Derivatul hidrogenizat al tiazolului – tiazolidina
este component structural al penicilinelor
Heterocicluri din șase atomi cu un heteroatom
N NN
O O
Piridina Chinolina Izochinolina α-Piran γ-Piran
PIRIDINA
I. Reacții cu participarea heteroatomului.
1. Interacțiunea cu acizii.
N
++
HBr
N
H
Br-
Bromură de piridiniu
2. Interacțiunea cu oxidul de sulf VI
N + SO3 N SO3
3. Interacțiunea cu alchil- și acilhalogenuri
NN
CO CH3
CH3 C
O
Cl
+Cl
-
+N
CH3
I-
CH3 I
Idură de N-metilpiridiniu
Clorură de N- acetilpiridiniu
II. Reacții de substituție în ciclul piridinic
1. Reacții de substituție electrofilă
N
Br2KNO3 H2SO4
300o
+
o300
H2SO4X SO3
N
NO2
N
SO3H
N
Br
3-Nitropiridină Acidul 3- piridinsulfonic 3-Brompiridină
2. Reacții de substituție nucleofilă
N NH2N
+ NaNH2NaH-
2-Aminopiridină
Analogic are loc hidroxilarea
N OKN N OH
KOH- H2
H2O
KOH-
2-Hidroxipiridină
Importanța biologică a derivaților
piridinei
Acidul nicotinic și derivații lui.
N
CH3
N
C
O
OC2H5
N
C
O
OH
N
C
O
Cl
N
C
O
NH2
C2H5OH NH3[O] SOCl2
N
CH3
N
C
O
OC2H5
N
C
O
OH
N
C
O
Cl
N
C
O
NH2
C2H5OH NH3[O] SOCl2
β-Picolina Acidul nicotinic
Clorură de nicotinil Esterul etilic Nicotinamida
N
C
O
N
C2H5
C2H5
N
C
O
ClHN(C2H5)2
-HCl
Cordiamina - N,N-Dietilnicotinamida
Clorura de nicotinil N,N- Dietilnicotinamida
+ H+
-2H+,-2e-
+2H+, +2e-
+N
R
C
O
NH2
HH
N
R
C
O
NH2
NAD+ NADH
N
C
CH2HO
CH3
O
H
OH
N H 3 C
H O
C
C H 2 O P O 3 H 2
O
H
Piridoxalfosfat
Piridoxal
Acidul izonicotinic
N
CH3
N
COOH
N
C
O
Cl
N
C
O
NH N CH
OCH3
OH
N
C
O
OC2H5
N
C
O
NH NH2
OH
OCH3
CO
H
[O] SOCl2 C2H5OH H2N - NH2
+ H2O
γ-Picolina Acid izonicotinic Cloranhidrida Ester etilic
Tubazida Ftivazida
Vanilina