PUBERTATEASTADIUL DEZVOLTARII UMANE IN CARE SE PRODUCE MATURIZAREA SEXUALA SI ACHIZITIONAREA FERTILITATII

PUSEUL DE CRESTERE PRE I INTRAPUBERTAR DEZVOLTAREA COMPLET A GONADELOR, OGI I OGE DEZVOLTAREA CARATERELOR SEXUALE SECUNDARE FERTILITATEA DEZVOLTAREA CARACTERELOR SEXUALE TERTIARE MODIFICRI PSIHOLOGICE I COMPORTAMENTALE FUNDAMENTALE PENTRU REPRODUCERE

ovarFolicul ovarianspermatogenezCelule Leydig TestosteronTeaca interna produce androgeniTeaca granuloasa produce 17 estradiolGHipotalamus HipotalamusHHLHFSHFeed-back pozitiv pe centrul ciclicCentri suprahipotalamiciCentri suprahipotalamiciFSHLHInhibina feed-back negativ pe FSHTestosteronul feed beck negativ asupra LHControlul hipotalamo-hipofizar al funciei gonadale la adult

MODIFICARILE ENDOCRINE LA PUBERTATEHIPOTALAMUSUL HIPOFIZASTEROIZII SEXUALI ACTIVINA SI INHIBINAFACTORUL ANTIMULLERIANONTOGENIA MECANISMULUI CARE GUVERNEAZA DETERMINISMUL PUBERTATII

IPOTEZE ASUPRA CONTROLULUI ASUPRA DEBUTULUI PUBERTATIIGrumbach i Styne 20031. Dogma centrala hipotalamusul exercita rolul major de reprimare a debutului pubertar. Controlul neuro-endocrin a pubertatii este mediat prin intermediul neuronilor hipotalamici secretori de Gn-RH din hipotalamusul medio-bazal, care actioneaz ca un generator puls de Gn-RH. Dezvoltarea functiilor reproductive este un continuum care se extinde de la diferenierea sexual i ontogenia axului hipotalamus-hipofiza-gonada la fetus i atinge maturitatea completa si fertilitatea la terminarea pubertatiiLa copilul n prepubertate generatorul puls de Gn-RH este operativ ca i la la ft dar functioneaz la un nivel foarte redus de activitate (pauza juvenil) datorit unor mecanisme steroid-dependente i steroid-independente de inhibiiePubertatea reprezint reactivarea generatorului puls de Gn-RH din SNC care este supresat in timpul copilariei, ducind la cresterea amplitudinii si frecventei pulsatiilor de Gn-RH cu cresterea stimularii hipofizei si in final spre maturatia gonadala. Hormonal pubertatea este recrudescenta unor mecanisme preformate cu cresterea descrcrilor pulsatile de Gn-RH i a secreiei de gonadotrofineEfectul inhibitor al hipotalamusului implic intervenia mecanismelor neuronale mediate de GABA si opioizi

Centri suprahipotalamiciCentri suprahipotalamici

Centri suprahipotalamici

HipotalamusHipotalamusHipotalamus

HHHLa fetus sistemul hipotalamo-hipofizar funcioneaz dup modelul adult dar pulsurile de Gn-RH sunt modesteIn faza prepubertar sistemul hipotalamo-hipofizar este inhibat tonic de centrii suprahipotalamici GABA i prin feed-back negativ exercitat de concentraii foarte reduse de steroiziLa pubertate inhibiia suprahipotalamic se reduce progresiv iar sistemul hipotalamo-hipofizar devine mai puin snesibil la feed-back-ul negativ steroidian decland progresiv pulsatiile de GN-RH urmate de descrcrile de FSH si LH care iniiaz funcia gonadalgonadagonadagonadaDup Besser GM., Thorner MO., 1994

HIPOTALAMUSULGn-RH este un peptid cu 10 amino-acizi derivat dintr-un prohormon cu 69 amino acizi; Este codificat de gena situat la nivelul cromozomului 8; Neuronii care secret Gn-RH deriv de la nivelul placodei olfactive i sunt vehiculati la nivelul hipotalamusului cu ajutorul unei proteine de adeziune denumit gena KAL care este codificat pe cromozomul Xp.22.3. Neuronii care secret Gn-RH sunt localizati mai ales la nivelul hipotalamusului anterior i a ariei preoptice mediale, la nivelul hipocampului i a bulbilor olfactiviAbsena genei KAL sau a produsului generat de aceasta, ANOSMINA-1 determin sindromul Kallman care asociaz deficit de gonadotropi i anosmie, alturi de alte manifestari neurologice i malformaiiGn-RH se secret normal n pulsaii a caror intensitate i frecven depinde de sex , stadiul dezvoltarii pubertare i momentul ciclului menstrualGN-Rh activeaz secreia de gondotrofine prin legarea de receptori specifici din celulele gonadotrope si activarea creterii concentratiei intracelulare de calciu i fosforilarea unei protein-kinazei C specifice

HIPOTALAMUSULSecreia de Gn-RH este inhibat de androgeni la brbat i estrogeni care exercit att efecte modulatorii negative ct i pozitive, n funcie de stadiul ciclului ovarian la femei. In timpul copilriei sistemul nervos central exercit un efect de inhibiie a secreiei de Gn-RH i gonadotrofine mai ales prin intermediul GABA i a opioizilor Orice leziune a sistemului nervos central care crete presiunea intracranian sau se comport ca un puls generator de Gn-RH este n msura s determine pubertate precoce Administrarea pulsatil a Gn-RH determin activarea secreiei de gonadotrofine, iar imeninerea permanent a unei concentraii crescute de Gn-Rh determin internalizarea receptorilor specifici, impiedic reciclarea acestora i inhib secreia de gonadotrofineAcest mecanism st la baza utilizrii agonitilor de Gn-RH cu aciune prelungit pentru tratamentul pubetii precoce centrale

HIPOFIZA SI GONADOTROFINELEFSH si LH sunt glicoproteine formate din cte dou lanuri alpha, comun pentru toi hormonii glicoproteici i beta cu activitate biologic specific; FSH i LH sunt produse de aceleai celule gonadotrope ale cror dimensiuni depind de calitatea stimulrii prin Gn-RH n sensul c au dimensiuni reduse n deficitul de Gn-RH i sunt de mari dimensiuni n sindroamele care se asociaz cu deficit de steroizi sexuali: sindromul Turner sau Klinefelter

HIPOFIZA SI GONADOTROFINELENivelul gonadotropilor se mofic progresiv n timpul debutului i progresiunii pubertii, dar valorile sunt episodice i numai determinarile multiple sunt in msur s stabileasc nivelul corespunztor unui anumit stadiu pubertar Nivelul gondotropilor este modulat de steroizii sexuali i anumite peptide: estradiolul determin efect de feed-back negativ la concentraii mici i feed back pozitiv la concentraii care cresc progresiv dup un anumit patternLa sexul masculin LH stimuleaz dezvoltarea i secreia de testosteron la nivelul celulelor Leydig, iar FSH stimuleaza secretia de ctra celulele Sertoli a ABP care are rol crucial in inierea, dirijarea spermatogenezei i dezvolt tubii seminiferi La sexul feminin LH stimuleaz producia de androgeni la nivelul tecii interne a foliculului ovarian, iar FSH stimuleaz n granuloas aciunea aromatazei care determin formarea de estrogeni din adrogenii preluai de la nivelul tecii interne

STEROIZII SEXUALITestosteronul este secretat de catre celulele Leydig de la nivelul testiculului din colesterol sub actiunea stimulatorie a LH. Efectele tststeronului sunt diferite de cele ale dihidrotestotseronului Estrogenii sunt secretai de celulele tecii granuloase ale folicului ovarian prin aromatizarea androgenilor produi de teaca intern

INHIBINA SI ACTIVINA Sunt glicoproteine heterodimerice secretate de ctre celulelel Sertoli i de ctre celulele tecii granuloase ale foliculului ovarian i fac parte din grupa TGF beta. Inhibina determin deprimarea secreiei de FSH la nivelul hipofizei, iar activina are aciune opus.

Factorul antimullerian factorul antimullerian face parte deasemeni din din familia TGF beta i este produs de ctre celulele Sertoli ale testiculului fetal i granuloasa ovarian; factorul antimullerian este mai crescut la fetus i nou nscut i scade ulterior. Valorile acestuia sunt crescute la subiecii cu tumori ale celulelor Sertoli i la femeile cu tumori ale celulelor granuloase; determinarea factorului antimullerian este util pentru diagnosticul diferenial ntre testiculul criptorhid i anorhidie

ONTOGENIA DEZVOLTARII PUBERTARE ENDOCRINEIn cursul gestaiei nivelul maxim de Gn-RH este atins la mijlocul sarcinii i apoi intr n declinLa natere gondatropii cresc din nou i apoi inregistreaz creteri episodice ntre 2-4 ani, dup care intr n aciune mecanismul hipotalamic al represiei dezvoltrii pubertare care functioneaz pn la declanarea genetic programat a pubertii: chiar la subiecii cu deficit gonadic nivelul gonadotropilor rmne redus n timpul copilriei. Gonadele functioneaz n perioada prebertar, fapt demonstrat prin determinri extrem de sensibile ale steroizilor gonadiciOdat cu intrarea n pubertate ncepe s creasc testosteronul , initial cel de origine adrenal apoi cei de origine gonadalLa debutul pubertii ncepe secreia de LH i apoi se instaleaz pulsatilitatea secreiei de Gn-RH

LEPTINALeptina este un hormon peptidic secretat de ctre adipocite, care joac un rol important pentru declanarea i progresiunea pubertii prin legarea de receptori specifici de la nivelul hipotalamusuluiobolanii deficieni pentru leptin ob/ob nu intr n pubertate pn la aplicarea tratamentului cu leptin. Oamenii cu deficit de leptin au pubertate absent sau intrziat, iar introducerea tratamentului cu leptin declaneaz pulsatilitatea gonadotrofinelor. Aceste date pledeaz pentru efectul leptine de trigger al puberttii;la fete creterea masei grase determin aparitia unei concentraii optime de leptin care contribuie la declanarea pubertiiLa bieti odat cu creterea masei musculare nivelul de leptin se reduce In alte opinii, leptina nu este esenial pentru declanarea pubertii dar este permisiv pentru declanarea i derularea acesteia

ADRENARHAnainte cu doi sau mai muli ani de la declnsarea pubertii crete nivelul androgenilor suprarenali secretai de zona reticularis dehidroepiandrosteronul care devanseaz creterea steroizilor gonadaliProcesul se numeste adrenarh, apare la 6-8 ani i se continu pn spre finalul pubertiiIn timpul adrenarhei crete nivelul 17-20 liazei i a 17 alpha hidroxilazei care permit o producie mai mare de androgeniNu exist date care s demonstreze c pubertatea este dependent de adrenarh, deoarece subiecii cu insuficien suprarenal dezvolt pubertatea la momentul oportun

Principalele evenimente hormonale n cursul pubertiiGrumbach i Styne 2003 Creterea frecvenei i amplitudinii pulsurilor de LH ( la nceputul pubertii acestea apar mai ales n cursul nopii, apoi survin i diurn) Creterea rspunsului LH la administrarea de LH-RH Creterea secreiei de steroizi gonadali: estrogeni la fete i testoteron la biei Creterea secreiei de GH Creterea concentraiei serice de IGF-1 Creterea secreiei de prolactin la fete

Evenimente ovariene in cursul pubertiiReducerea drastic a capitalului folicular de la 2-4 milioane la 400.000 la debutul pubertiiVolumul determinat ultrasonografic al ovarului prepubertar este de 0,2-1,6 ml, iar a celui adult de 2,8-15 ml. Fetele mai inalte au un volum ovarian mai mare decit cele de inaltime medie.Prezena secreiei pulsatile de Gn-RH este anunat de apariia la nivelului ovarului a cel puin 6 foliculi cu diametrul de peste 4 mm. Acesta este aspectul caracteristic de ovar multifolicular care apare la pubertate i n cazurile de revenire dup o perioad de repaos a gonadostatului aa cum se ntimpl n perioada de revenire dup un episod de anorexie nervoasIn timpul perioadei prenatale i copilriei unii foliculi se dezvolt pn n stadiul preantral ns sunt toi destinai atreziei

Dezvoltarea organelor genitale interne feminine la pubertateUterul crete i i modific forma de la o structura tubular la una ovoidalLungimea uterului crete n timpul pubertii de la 2-3 cm. la 5-8 cm. Volumul uterului crete de la 0,4-1,6 ml la 3-15 ml.

Evenimente testiculare in cursul pubertatiiPopularea cu celule germinale i creterea numrului de celule Sertoli cu dezvoltarea simultan a tubilor seminiferiSpermarha apare in jurul virstei de 13,5 aniEvenimente conexe: ginecomastia pubertara. Aceasta apare la 39-75 % dintre baieti si este determinata de accentuarea aromatizarii intratesticulare a androgenilor sub influenta pulsatiilor de LH, cu reducerea tranzitorie a raportului dintre androgeni si estrogeni. Situaia se remite la 2 ani de la aparitie, iar in cazul n care persist poate fi semnul unui hipogonadism hipergonadotrop de tipul sindromului Klinefelter sau a unui sindrom de insensibilitate parial la androgeni

Trstura secular a evoluiei pubertiiReducerea cu 2-3 luni a vrstei primei mentruaii pentru fiecare decad (SUA, Grumbach MM, 2003) Trstura se conserv mai ales daca se ia in consideratie apariia telarhi trstura se manifest mai mult n rile vestice, deoarece n rile tropicale apariia mai rapid a pubertii este un fenomen de mult semnalatPubertatea este influenat de starea nutriional, de elemente rasiale i etnice: la fetele afro-americane menarha se produce la 12,2 ani, iar la cele caucaziezne din aceeai zon geografic la 12,9 ani. n rile industrializate tendina de apariie tot mai precoce a pubertii a diminuat se pare dup 1940 posibil datorit beneficiilor urbanizrii i ameliorrii generale i constante a condiiilor economice i sociale In rile subdezvoltate este evident relaia direct ntre deficitul sau aportul nutriional corect i debutul pubertiiAu disprut sau s-au redus deasemeni diferenele sociale n vrsta de menarh (Grumbach MM 2003)

CRETEREA LA PUBERTATEIn perioada pubertar apare cea mai mare rat de cretere cu excepia celei nregistrate n primul an de via, rat care se reduce ctre finalul pubertii. La biei rata maxim de cretere pubertar apare la aproximativ 2 ani dup aceea de la feteRata maxim de cretere apare la fete la vrsta medie de 11,5 ani i la biei la 13,5 aniDiferena dintre talia adult mai nalt la biei dect la fete este determinat de faptul ca acetia intr n puseul de cretere pubertar mai trziu, dup ce au achiziionat o talie deja mai nalt i de faptul ca rata de cretere achizitionat n timpul puseului de cretere pubertar este mai mare la biei dect la fete. Dup pubertate fetelor le mai rmne o cretere de 2-3 % din talia final i n general mai crete dup menarh aproximativ 5-7,5 cm. Cu o extensie eventual de pn la 11 cm (Dattani MH i Hindmarsh PC 2005):

FACTORI CARE MEDIAZA CRESTEREA LA PUBERTATESteroizii sexuali actoneaz direct asupra cartilagiilor de cretere i indirect prin:Creterea secreiei de GHCreterea amplitudinii vrfurilor secretorii ale GHCreterea produciei de IGF-1

FACTORI CARE MEDIAZ CRETEREA LA PUBERTATEEstrogeni de provenien ovarian sau cei care provin din aromatizarea androgenilor sunt cei care mediaz creterea nivelului de GH n cursul puseului de cretere pubertar. Acest fapt este demonstrat de faptul ca administrarea de androgeni aromatizabili n perioada prepubertar la copii de sex masculin determin accentuarea ratei de cretere, fapt care nu apare cnd se administreaz androgeni nearomatizabili de tipul DHTEstrogenii au un efect bifazic asupra creterii: n concentraii mici stimuleaz creterea, iar in concentraii mari determin limitarea creterii prin nchiderea cartilagiilor de cretere i fuziune epifizar. Subiectii de sex masculin care au deficit congenital de aromataz sau au deficit al receptorilor estrogenici continu s creasc pn dincolo de 30 de ani i au membre disproporionat de lungi, ca urmare a nchiderii tardive a epifizelor.Aceast constare a ridicat posibilitatea utilizarii inhibitorilor de aromataz (testolactona, fadrozolul ) pentru managementul staturii mici determinate de diferite afeciuni, pentru ntirzierea nchiderii cartilagiilor de cretere. Una dintre aceste situaii este tentativa de a reduce ritmul nchiderii cartilagiilor de cretere la subiectii cu pseudopubertate precoce hetero sau izosexual determinat de hiperplazia congenital a suprarenalei.

FACTORI CARE MEDIAZ CRETEREA LA PUBERTATEIn timpul pubertii i pn n decada a treia de via estrogenii au efecte anabolice asupra osteoblastelor i efecte apoptotice asupra osteoclastelor, cu creterea achiziiei de mas osoas la nivelul osului axial i a celor apendiculare Ulterior estrogenii sunt implicai n meninerea masei osoase fiziologice prin influenarea remodelarii osoase i a turn-over-ului osos.Aciunea estrogenilor nu exclude intervenia androgenilor asupra creterii i metabolismului osos, dar aceste aciuni sunt mai putin evidente i stabilite: este posibil ca grosimea mai important a osului cortical la brbai s fie determinat de aciunea testosteronuluiEfectele directe estrogenilor sunt demonstrate de tratamentul cu estrogeni la subiecii cu sindrom de insensibilitate complet la androgeni: cu tratament substitutiv cu estrogeni care au o achizitie de mas osoas foarte puin redus fa de standardele feminine la nivel vertebral i densitate comparativ cu a femeilor normale la nivelul colului femuralAceasta are semnificaia unui anumit rol al androgenilor asupra mineralizrii vertebrale

FACTORI CARE MEDIAZ CRETEREA LA PUBERTATENivelul de aciune al estrogenilor n stimularea creteriiCreterea liniar a osului: aciune la nivelul cartilagiilor de cretere determin proliferarea condrocitelor Maturatia scheletal: osificarea cartilagiilor de cretere n timpul pubertii finale prin facilitarea vascularizatiei locale i invazia osteoblastic n spaiile condrocitelorCreterea masei osoase n timpul pubertii i pn n a treia decad de viaLa adult estrogenii faciliteaz remodelarea osoas

Cyp 19 ARO deficiency in man Chromosome.15q21.1Faustini-Fustini Marco: Eur.J. Endocrinol, 1999, 140, 111-129

GH i IGF-1Amplitudinea secreiei de GH se dubleaz n cursul pubertii mai ales pe seama creterii amplitudinii pulsurilor de GH. Creterea nivelului de GH apare la fete contemporan cu nceputul dezvoltrii snilor. Subiecii cu defcit de GH au un puseu de cretere prepubertar redus sau absent. Concentraia de IGF-1 crete n timpul pubertii cu un vrf mai precoce la fete dect la biei. Nivelul IGF-1 pare s fie stimulat de steroizi pentru care exist receptori la nivelul osului, care de altfel conine i aromataz. Intervenia steroizilor asupra creterii nivelului de GH si IGF-1 este demonstrat de capacitatea reducerii nivelului GH i a IGF-1 la nivele prepubertare la subiecii cu pubertate precoce care sunt tratai cu agoniti de Gn-RH.

FACTORI CARE MEDIAZA CRETEREA LA PUBERTATEHormonii tiroidieni sunt deasemeni necesari pentru realizarea puseului de cretere pubertar. Cu rare excepii n care hipotirodismul congenital insuficient tratat se asociaz cu aparitia pubertii precoce, copii cu hipotiroidie dezvolt mai tardiv puseul de cretere pubertar(Dattani MH i Hindmarsh PC 2005):

CRETEREA LA PUBERTATERata crescut de cretere pubertar se asociaz cu creterea important a markerilor turn-overului osos (Dattani MH i Hindmarsh PC 2005):Fosfataza alkalin sericFosfataza alkalin seric osoasOsteocalcinaBone Gla proteinaPropeptidul aminoterminal al protocolagenului de tip IIIValorile acestor markeri sunt mai mari in timpul pubertii dect n cursul vieii adulte

VRSTA OSOASMaturarea scheletala este apreciat prin vrsta osoas care se apreciaz la nivelul pumnului, genunchiului i cotului.Standardele pentru gradul de maturare osoas sunt diferite pentru biei i fete (de exemplu, aspectul oaselor pumnului este similar pentru vrsta cronologic de 11 ani la fete i de 13 ani la biei (Grumbach, 2003)Exist o relaie destul de ferm intre nivelul vrstei osoase, puseul de cretere pubertar i cu sexualizarea pubertar, fapt care sugereaz ca aceste elemente de maturizare sunt integrate la nivel geneticStudiul vrstei osoase pentru aprecierea evolutiei pubertare, mai ales pentru pubertatea precoce este mai mult calitativ decit cantitativ, dar metodologia poate fi ameliorata prin analiza computerizata a nucleilor de osificare

DENSITATEA OSOASDensitatea minerala osoasa apreciata prin DXA crete cu 0,047 g/cm2 la biei i cu 0,039 g/ cm2 la feteBMD atinge nivel de virf la fete la 16 ani i la biei la 17 ani Diferitele portiuni scheletice cresc diferit: in timpul prioadei prepubertare cresc mai mult membrele; in timpul pubertii trunchiul crete mai mult la feteExist diferene ntre ritmul de achizitie al masei osoase in functie de grupul etnic si rasa, pentru care au fost efectuate studii de standardizare specifice. n perioada de echiziie a masei osoase persist o anumit fragilitate osoas i nu trebuie efectuate comparaii asupra densitii minerale osoase ntre adolesceni i adultii tineri, deoarece adolescenii nu i-au achiziionat masa osoasa total. BMD se coreleaz bine cu stadiul dezvoltrii pubertare, cu indexul de mas corporal, vrsta, nlimea, i nu cu IGF-1. Determinarea BMD prin metode mai puin costisitoare de tipul QUS poate inlocui eventual DXA.Aportul de calciu in timpul pubertii este foarte important pentru achiziia normal de mas osoasAchiziia de mas osoas este mai mare n stadiul prepubertar la cei de rasa neagrBieii achiziioneaz mai mult mas osoas la nivelul osului periostal i realizeaz un os cu for mai mareFetele achiioneaz os mai ales la nivelul zonei endostale, deoarece calciul care va fi depus la acest nivel servete drept rezervor de calciu pentru perioadele de sarcin i lactaie(Dup Grumbach i Styne 2003)

COMPOZIIA CORPORALMaturaia sexual i modificrile nivelelor hormonale care survin la pubertate determin modificri in compoziia corporalIn perioada prepubertii masa osoas, masa gras i cea slab sunt n pri egale

Prima schimbare este cresterea masei slabe care se declaeaz de la 6 ani la fete i de la 9,5 ani la biei. Diferenele de for muscular ntre femei i brbai care apar la sfirsitul pubertii sunt determinate de masa musculara mai mare de la brbai, care la rndul su depinde de numrul mai mare de fibre musculare ale brbailor i de volumul mai mare al fibrelor musculare de la brbaiNivelul BMI se modific cu vrsta , dar nu exist standarde foarte bine definite pentru nivelul BMI pentru diferitele vrste din timpul pubertiiUnul dintre standardele aceptate este acela de BMI de 12,74 la baieti si 12,75 la fete nainte de stadiul pubertar IVFetele care au depuneri adipoase predominent pe olduri au estrogenii mai crescui i nivele mai mari de gonadotropi; cele care au o proporie mai mare a grsimii abdominale au raport redus ntre androgeni i estrogeni dqtorit unei aromatizri mai importante a androgenilor in estrogeniFetele ncep sa experimenteze anumit disconfort cu imaginea de sine nc din timpul primelor stadii ale pubertii cu creterea progresiv a celor care i reduc aportul alimentar pe msura ce avanseaz n pubertate.(Dup Grumbach i Styne 2003)

Stadiile dezvoltarii pubertare telarha la feteReprodus din atlasul Besser i Thorner: Clinical Endocrinology 1994

Stadiile dezvoltarii pubertare pubarha la feteReprodus din atlasul Besser i Thorner: Clinical Endocrinology 1994

Stadiile dezvoltarii pubertare la baietiDezvoltarea genitalaReprodus din atlasul Besser i Thorner: Clinical Endocrinology 1994

LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTATII NORMALE LA FETEB=telarha; P=pubarha, M= menarha(reprodus din Dattani MH i Hindmarsh PC 2005)

STADIUANGLIASUEDIAUSmediaSDmediaSDMediaSDB211.51.1010,91,211,20,7P211,641,2110,41,2110,5B312,151,0912,21,2121P312,361,1012,21,211,81B413,111,1513,20;912,40,8P412,951,06131,112,40,9Menarha13,471,1213,41,1B515,331,74141,2P514,411,21141,313,1

LIMITELE CRONOLOGICE ALE PUBERTII NORMALE LA BIEIG=dezvoltare genitala; P=pubarha, (reprodus din Dattani MH i Hindmarsh PC 2005)

STADIUANGLIASUEDIAUSmediaSDmediaSDMediaSDG211.641.0711,21,511,20,7P213,441,0912,21,511,20,8G312,851,0413,51,212,11P313,901,0413,51,212,11G413,771,0213,81,113,50,7P414,361,0814,21,113,40,9

B514,921,1014,71,114,31,1P515,181,0714,9114,30,8

PUBERTATEA PRECOCE

PUBERTATEA PRECOCEDEFINITIE Este aparitia semnelor pubertare inainte de 7 sau 8 ani la fete si 9 ani la biei. Aceasta poate afecta dezvoltarea fizic i emoional a copiilor i poate fi semnul unei probleme serioase, uneori vitale a subiectului.

PUBERTATEA PRECOCEFRECENEste de 5 ori mai fecvent la feteStudiul lui Herman Giddens -1997 (cit. Kaplowitz 2006) asupra a 17.000 de fete din SUA demonstrat c 8 % dintre fetele caucaziene i 25 % dintre cele de origine afro-american dezvolt caractere sexuale precoce. n raport cu aceste constatri, Kaplowitz a propus limita de vrst sub care se consider pubertate precoce de 7 ani la caucaziene i de 6 ani la afro-americaneProblemele de morbiditate care se pot asocia cu pubertatea precoce sunt: reducerea taliei finaleProbleme emoionale care pot persista la vrsta adultCreterea riscului de cancer de sn (prezumat dar insuficient probat)

PUBERTATEA PRECOCEGenetica 5% dintre cazurile de pubertate precoce la biei sunt genetic determinate i se transmit probabil legat de cromozomul X deoarece femeile din familiile afectate nu relev afeciuneaSub 1% dintre pubertile precoce de la fete sunt genetic determinate

PUBERTATEA PRECOCESemnele pubertii precoce depinde de caracterul izo sau heterosexual al acesteia. In cazul pubertatii precoce izosexuala la fete aparDezvoltarea snilor - telarhaDezvoltarea pilozitii pubiene i axilareAccelerarea ratei de cretereManarha apariia menstruaieiAcnee Apariia mirosului matur al corpuluiLa acestea se adaug datele examenului fizicModificarea de coloraie a muscoasei vaginaleAcneea asociat cu hipertrofia clitoridian poate sugera existena unei hipersecreii de androgeni n cadrul hiperplaziei congenitale a suprarenalei sau a unei tumori secretante de androgeniSemnele sindromului de mas intracranian n formele centrale hipertensiunea intracranian

PUBERTATEA PRECOCEIn cazul pubertii precoce izosexuale la biei apar:Dezvoltarea testiculelorApariia i dezvoltarea pilozitii pubiene, axilare i facialeAccelerarea ratei de cretere puseul de cretere pubertarIngroarea vociiAcneeAparitia mirosului matur al corpuluiLa acestea se adaug datele examenului fizicCreterea diametrului longitudinal al testicului peste 2,3 cm. i a volumului testicularApariia caracterelor sexuale secundare masculine fr dezvpoltare testicular sugereaz o alt surs de androgeni: hiperplazie congenital a suparrenalei, tumori secretante de androgeni la nivelul suprerenaleiPrezena de mase testiculare sau la nivel hepaticSemnele maladiei determinante centrale hipertesiune intracranian

PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIEDattani MH i Hindmarsh PC. 2005; grumbach i Styne 2003

Pubertatea precoce gonadotropin dependent (adevarat)A. IdiopaticDatorat leziuni la nivelul sistemului nervos central: displazia septo-optic, hamartoame, gliom de nerv optic ( studiul a 200 fete din Frana a demonstrat existena de anomalii centrale la 2 % dintre fetele cu pubertate aprut nainte de 8 ani i la 20 % dintre cele cu pubertate aprut naite de 6 ani Kaplowitz 2006). chisti hipotalamicihidrocefalie, craniostenozapostinfectiosdup traumatism craniandup iradiere craniann neurofibromatoza tip Iadopie a copiilor din ri n curs de dezvoltare care survine dup afeciuni virilizante sau expunere la estrogeni mai mult timp n cursul copilrieiSecundar unei producii de HCG care determin pseudopubertate precoce izosexualneoplasme producatoare de hCG, chioriocarcinom, hepatoblastom, tumori cu celule germinale ale sistemului nervos sau ale mediastinului

PUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE(pseudopubertate precoce izosexual)2. Pubertatea precoce gonadotropin independentChiti ovarieniMutatie activanta a proteinei Gs: sindromul Mc Cune AlbrightMutaie activant a receptorului de LH: testotoxicoza familial3. Pattern anormal al secretiei de gonadotrofineTelarha prematurTelarha prematur ca variant a pubertii precoce adevrate cu progresiune lentHipotirodia (prin suprapunere hormonal)

PSEUDOPUBERTATEA PRECOCE ETIOLOGIE4. Pseudo-pubertatea precoce datorat androgenilor suprarenaliPsedopubertate precoce heterosexual la fete i izosexual la bieisecretia de steroizi de la nivelul suprarenalei normalehiperplazia congenitala a suprarenaleitumori adrenale secretante de androgeni sau sindrom Cushing5. Tumori gonadale secretante de steroizi: izosexual sau heterosexual funcie de steroizii secretaiTumori testiculare secretante de androgeni- pubertate precoce izosexual la bieiTumori testiculare secretante de estrogeni pseudopubertate precoce heterosexual la bieiTumori ovariene (chisti) secretante de estrogeni pubertate precoce izosexual la fete6. Steroizi de provenien exogen

PUBERTATEA PRECOCE ALTA CLASIFICAREA. ADEVARATA - GONADOTROPIN DEPENDENT dezvoltarea caracterelor sexuale secundare se produce datorit activrii precoce a axului hipotalamo-hipofizo-gonadal propriuB. FALSA (PSEUDOPUBERTATE PRECOCE gonadotropin independenta) orice dezvoltare a caractererelor sexuale secundare care nu este determinat de activarea prematur a axului hipotalamus-hipofiz-gonad propriu dup un pattern fiziologic. Falsa pubertate precoce poate fi: 1. IZOSEXUAL dezvoltarea caracterelor sexuale secundare n sensul sexului fenotipic

2. HETEROSEXUAL dezvoltarea de caractere sexuale secundare care sunt apanajului sexului opus (feminizare la biei sau masculinizare la fete)

PUBERTATEA PRECOCEUneori pot apare elemente disparate ale pubertii: pubarha sau adrenarha premature care nu sunt asociate cu celelalte semne ale pubertii fiziologice. Aceste cazuri trebuie urmarite dac progreseaz sau nu ctre pubertatea precoce adevarat sau continu s rmn izolate. n aceast ultim situaie intervenia practicianului se rezum la o atent urmrire

PUBERTATEA PRECOCEPubertatea precoce afecteaz copilul pe planul creterii staturale i n plan emoionalOdat cu terminarea pubertii creterea se ncheie. Copiii cu pubertate precoce sunt in mod caracteristic mai nali dect copiii de aceeai vrst, dar ei i ncep puseul de cretere pubertar mult nainte de a atinge limita de cretere din timpul copilriei i n aceste condiii nu ating talia genetic determinat

PUBERTATEA PRECOCETraversarea pubertii precoce este dificil emotional i social.Modificrile pubertare pot crea stare de discomfort profund si confuzieFetele simt discofort datorit dezvoltrii snilor i mai ales n contextul apariiei mentruaiei. Datorit aspectului fizic maturizat fetele pot fi agresate sexual i traumatizate emoionalBaietii pot devin mai agresivi si exprimenteaz o dorin sexuala care este inadecvat prin raport cu vrsta

INVESTIGARERA PUBERTII PRECOCE (Adaptat dup Dattani MH i Hindmarsh PC. 2005, Kaplowity 2006)

Determinarea FSH, LH si testul la LH-RH (2,5g : kg sau maximum 100g)Cresterea FSH cu 2-3 UI/l si a LH cu 3-4 UI/L (creterea LH peste 8 mUI este considerat patognomonic pentru pubertatea precoce)hCG17-OH progesteron pentru hiperplazia congenital a suprarenalei, testul la ACTH si DXMTestosteron, DHEAS i androstendion pentru tumorile secretante de androgeni Imagistic:Determinarea volumului testicular sau ovarian prin ultrasonografieImagerie hipotalamo-hipofizar n cazurile de pubertate precoce adevratImagerie adecvat pentru tumori secretante de steroizi de la alte nivele: ultrasonografie, CT abdominal.

Pubertate precoce izosexualLH,FSH, hCG, estradiol sau testosteronLH,FSH,steroizi crescui n domeniul pubertii fiziologiceTest la Gn-RH pozitivPubertate precoce adevrat, gonadotropin dependentIRM hipotalamo-hipofizarhCG crescutTumor secretant de hCGgonadic sau cu alte sediiimagerieSteroizi crescuiLH, FSH, hCG sczuiBiei Fete Tumor testicular sau suprarenal secretant de androgeni hiperplazie congenital a suprarenalei deficit de 21, 11 hidroxilaz (17 OH progesteron, test ACTH, test DXM) testotoxicoz familial mutaie activant a receptorului de LH androgeni exogeniTumor suprearenal sau ovarian secretant de estrogeni (chisti) imagerie US,CTMutaie activant a proteinei Gs sindrom Mc Cune Albright (radiologie, imagerie ovarian)Estrogeni exogeni

Pubertate precoce heterosexualFete cu masculinizareBiei cu feminizareTestosteron, DHEA-S, 17-OH progesteronTestosteron, DHEA-S, 17 OH progesteron crescuiTest la ACTH pozitiv, test la DXM pozitivHiperplazie congenital a suprarenaleiTestosteron, DHEA-S crescuiTest la ACTH pozitiv, test la DXM pozitivTumora suprarenal secretant de androgeni, sindrom Cushing, tumor ovarian secretant de androgeni (Imagirie)Estradiol crescutTumor testicular sau suprarenal secretant de estrogeniSindrom Cushingimagerie

Tumora malign de suprarenala generatoare a unei pseudo pubertai precoce izosexuale la un biat de 5 ani cazuistica Clinicii Endocrinologice Iai

PUBERTATEA PRECOCE TRATAMENTObiective:A. Tratamentul cauzei n cazul n care acest demers este posibil. n cazul leziunilor tumorale hipotalamice intervenia nu este ntodeauna facil sau poate fi imposibilB. Tratamentul menit s reduc nivelul steroizilor sexuali n limitele prepubertare pn n momentul n care ar fi trebuit s se declaneze pubertatea normalEvitarea problemelor emoionale induse de dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la copii care nu sunt pregtii emoional pentru aceste evenimenteEvitarea ca subiecii afectai s devin obiectul unor abuzuri sexuale

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN DEPENDENT -TRATAMENTAnalogii agoniti de LH-RH reduc nivelul gonadotrofinelor prin expunerea prelungit i continu a hipofizei la LH-RH determin reglarea joas a receptorilor de LH-RHTriptorelin 3,75 mg peste 20 Kg i jumtate din doz nainte de aceast greutateLeuprolid acetat (Lupron): 11,25 mg la 3 luni are deasemeni eficacitate probat Nafarelin acetat (de 200 ori mai puternic dect triptorelin) se administreaz intranazal sub form de spray 1600-1800 mcg pe zi i este terapie de a doua intenie, pentru cei care au sensibilitate la triptorelin sau nu tolereaz injectrileRecent s-a demonstrat (studii de faz III) eficacitatea implantelor subdermale de 50 mg. histrelin analog agonist de Gn-RH n prima perioad de tratament pentru evitarea fenomenului de flare-up se poate administra cyproteron acetat 50 mg/m2 n primele 4-6 sptmni de tratament

Dup prima administrare fetele pot avea o hemoragie de privare estrogenic.In timpul tratamentului se determin (Kaplowitz 2006):Rata de cretere la 4-6 luniNivelul steroizilor sexualiInvoluia caracterelor sexuale

Unii subieci pot dezvolta hipersensibilitate la analogii de Gn-RH

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN DEPENDENTA TRATAMENTEfectul administrrii de analogi agoniti ai LH-RH asupra taliei finale depinde n primul rnd de momentul nceperii tratamentuluiUnele date demonstreaz c acest tratament nu reueste s recupereze complet potenialul de cretere final, aflat la media taliei prinilorReducerea complet a steroizilor sexuali, chiar dac acetia au valori foarte mici n copilrie expune subiecii la simptome de tipul flush-urilor care uneori necesit administrarea unor doze foarte mici de estrogeniAdministrarea de acetat de cyproteron poate determina astenie i letargie cu supresia profunda a ACTH

PUBERTATEA PRECOCE GONADOTROPIN INDEPENDENTA TRATAMENTInhibitori ai actiunii testosteronului sau a aromatizarii:KetoconazolulSpironolactonaFlutamidaTestolactonaAcetatul de cyproteronAcetatul de medroxiprogesteron

MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC LA PUBERTATII PRECOCEOferiti copilului o explicatie simpla si adevarata asupra evenimentelor pe care le traverseaza. Explicati faptul ca aceste modificari sunt normale pentru copii de vrsta mai mare i pentru adolesceni, dar uneori aceasta dezvoltare poate apare mai devreme sau mai trziu i corpul copilului in cauza i-a inceput dezvoltarea mai devreme. Copilul trebuie informat intotdeauna asupra tratamentului i consecinelor acestuia i deasemeni la ce se poate astepta de-a lungul timpului sub aspect statural, sexual i emotional. Parintele trebuie sa urmareasc semnele care pot crea probleme emoionale copilului sau alte dificulti care pot afecta dezvoltarea copilului. Problemele care pot apare si impun imediat discutia cu pediatrul i psihologul sunt:Performane scolare modeste Probleme de adaptare la coalPierderea interesului pentru problemele zilnice Depresia Dawshen S: 2005, Nemours Foundation.www.kidshealth.org.

MANAGEMENTUL PSIHOLOGIC LA PUBERTII PRECOCEDe gradul de adaptare al parintilor la aceasta problema depinde capacitatea copilului de a se adapta la rindul sau cu situatia. inta printilor; medicului i psihologului este aceea de a preveni dezvoltarea la copil a unei imagini distorsionate i proast despre sine i de reducere a riscului pierderii respectului de sine. Familia trebuie sa creeze un grup de suport cu evitarea oricror comentarii legate de aparena fizic a copilului i s se concentreze asupra suceselor colare sau n sport ale copilului, s ncurajeze participarea copilului la toate activitile colare i extracolare Este important s se nteleag faptul ca pubertatea precoce este o condiie care se poate trata i acest tratament poate asigura o dezvoltare apropiat de normal i s limiteze problemele emoionale ale copiluluiDawshen S: 2005, Nemours Foundation.www.kidshealth.org.

Bilbliografie

Besser GM., Thorner MO: Clinical Endocrinology, 2nd. Ed. Wolfe 1994Dattani MT., Hindmarsch PC.: Normal and abnormal puberty in: Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.: Clinical pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp:183-210Dawshen S: 2005, Nemours Foundation. www.kidshealth.org.Eugster EA., Clarke W., Kletter EB., Lee PA., Neely EK., Reiter EO., Saenger P., Shulman D., Silverman L., Flood L., Gray W., Thierny D.: Efficacy and safety of histrelin subdermal implants in children with central precocious puberty.A multicenter trial JCEM 2007 febr.( Epub ahead of print).Grumbach MM., Styne DM.: Puberty, ontology, neuroendocrinology, physiology and disorders, in: Larsen PR., Kronenberg HM., Melmed S., Polonsky KS (ed) Williams Texbook of Endocrinology 10th.ed, Saunders ed., pp: 1115-1186Kaplowitz PB.: Precocious puberty, iunie 2006, www.emedicine.com.Merick GMV., Youlton PR., Wellshaw YME: Effectiveness of leuprolide acetate therapy every three months in central precocious puberty Rev.Med.Chil. 2006, v. 134, nr.7, pp: 821-826Patel L., Clayton PL: Normal and disordered growth, in : Brook CDG., Calyton PE., Brown RS., Savage MO.: Clinical pediatric endocrinology, 5 th edition, Blackwell publ. 2005, pp:90-112