08 sistemul adrenergic

7/28/2019 08 Sistemul Adrenergic

1/19

8. Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic cuprinde neurotransmitorii adrenalin i noradrenalinmpreun cu totalitatea structurilor care sintetizeaz, utilizeaz i distrug acetineurotransmitori.

Adrenalina i noradrenalina sunt catecolamine, formate dintr-un nucleu catecolic(ortodifenol) legat de o grupare aminic printr-o caten de 2 atomi de carbon, sintetizate lanivelul terminaiilor nervoase simpatice neuroefectoare, n sistemul nervos central i nglanda medulosuprarenal. Sinteza acestor catecolamine pornete n citoplasma celulelordin glanda medulosuprarenal sau n terminaiile adrenergice de la aminoacidul tirozin.Sub influena enzimei tirozinhidroxilaz tirozina dobndete un nou oxidril la nucleufenolic transformndu-se astfel n dioxifenilalanin (dopa), aminoacid care sub influenaenzimei dopadecarboxilaz pierde gruparea carboxil, transformndu-se n dopamin.Aproximativ jumtate din dopamina astfel format este captat n granulele de depozitunde poate suferi aciunea enzimei dopamin hidroxilaz (DBH) transformndu-se nnoradrenalin numit i norepinefrin, substan care poate dobndi o grupare metil laazotul aminic sub aciunea enzimei feniletanolamin-N-metiltransferaz, transformndu-se

n acest fel n adrenalin, numit i epinefrin. Sinteza se poate opri la dopamin,adrenalin sau noradrenalin n funcie de bagajul enzimatic al fiecrei celule n parte.

Fig.nr.8.1. Schema sintezei catecolaminelor


2/19

Tirozinhidroxilaza pare s fie o enzim limitant a capacitii de sintez acatecolaminelor. Stimularea nervilor adrenergici crete activitatea acestei enzime astfelnct prin stimulare repetat crete cantitatea de catecolamine coninute n terminaiileacestor nervi. La nivelul majoritii terminaiilor simpatice periferice neuroefectoaresinteza se oprete la noradrenalin. La nivelul glandei medulosuprarenale n foarte multe

celule sinteza poate merge pn la adrenalin. n aceste celule noradrenalina format ngranulele de depozit sub influena dopamin -hidroxilazei este eliberat n citoplasm,

probabil prin difuziune simpl, unde se transform n noradrenalin care ulterior estecaptat n granulele de depozit. Aceasta face s existe cantiti mici de adrenalin i ncitoplasma acestor celule nu numai n granulele de depozit. Se apreciaz c glandamedulosuprarenal sintetizeaz catecolamine sub forma unui amestec care conineaproximativ 80% adrenalin i 20% noradrenalin. n unele sinapse periferice i mai ales nsistemul nervos central sinteza se oprete la dopamin. n sistemul nervos central existns i sinapse care utilizeaz ca neurotransmitori adrenalina sau noradrenalina. Toatesinapsele care utilizeaz ca neurotransmitori adrenalina sau noradrenalina se numescsinapse adrenergice pe cnd sinapsele care utilizeaz ca neurotransmitor dopamina senumesc sinapse dopaminergice. Granulele care depoziteaz adrenalin sau noradrenalinsunt numite granule cu miez dens i ele sunt n general de dimensiuni relativ mici (450 )la nivelul terminaiilor nervoase adrenergice i de dimensiuni mari (1000-1500 ) lanivelul celulelor glandei medulosuprarenale. Adrenalina sau noradrenalina este depozitatn granulele de depozit mpreun cu DBH, ATP, acid ascorbic i unele peptide, printre careenkefaline sau neuropeptida Y, i provine prin sintez sau prin recaptare a noradrenalineisau adrenalinei din citoplasm, aceasta din urm provenind din recaptareaneurotransmitorului eliberat n fanta sinaptic.

Catecolaminele sunt eliberate din granulele de depozit prin exocitoz. Procesul deexocitoz este declanat de influxul ionilor de calciu prin canale de calciu de tip N din

membranele celulelor care conin granulele respective. Deschiderea acestor canale decalciu este produs de depolarizarea membranei care le conine. La nivelul celulelorglandei medulosuprarenale depolarizarea membranar este produs de acetilcolin prinintermediul receptorilor colinergini de tip NN iar catecolaminele se elibereaz n circulaiasistemic funcionnd ca hormoni. La nivelul sinapselor adrenergice impulsul electric

propagat de-a lungul terminaiilor adrenergice ajunge s depolarizeze membranapresinaptic i astfel deschide canalele de calciu voltaj dependente presinaptice de tip N,iar catecolaminele sunt eliberate n fanta sinaptic respectiv funcionnd caneurotransmitori. Odat ajunse n fanta sinaptic aceste catecolamine difuzeaz n spaiulsinaptic i se fixeaz pe receptorii specifici, numii receptori adrenergici, situai pemembranele postsinaptice, dar i pe membranele presinaptice, producnd n acest fel

rspunsul caracteristic.Terminarea efectului catecolaminelor este datorat dispariiei acestor catecolaminede la locul de aciune. La dispariia catecolaminelor particip procese de difuziune pasiv,recaptare i metabolizare. Difuziunea este probabil un proces important n terminareaefectului catecolaminelor ca de altfel n terminarea efectului oricrui neurotransmitor.Recaptarea este considerat una din cele mai importante modaliti de nlturare acatecolaminelor de la locul de aciune. La nivelul terminaiilor nervilor adrenergici existun mecanism specific de recaptare care transport aceti neurotransmitori din fantasinaptic n citoplasma terminaiei adrenergice. Mecanismul prezint o mare specificitate

pentru noradrenalin i adrenalin fiind mult mai puin activ fa de alte catecolamine cumar fi, spre exemplu, izoprenalina. Catecolaminele ajunse n citoplasma terminaiei

adrenergice sunt recaptate printr-un alt mecanism n granula de depozit unde refacdepozitele de catecolamine. Catecolaminele care nu au fost recaptate din citoplasm n


3/19

granulele de depozit sunt metabolizate n citoplasm. La nivelul altor membrane dect celeale terminaiilor adrenergice exist un alt mecanism de captare a catecolaminelor care estefoarte activ fa de izoprenalin dar mai puin activ fa de noradrenalin i adrenalin.Acest mecanism nu este important pentru terminarea efectului catecolaminelor eliberate nfantele sinaptice dar este probabil important n dispariia catecolaminelor circulante,

eliberate din glanda medulosuprarenal sau administrate ca medicamente. Metabolizareaeste de asemenea un mecanism important de limitare a persistenei catecolamineloreliberate n fanta sinaptic, eliberate de glanda medulosuprarenal n circulaie saurecaptate n citoplasma diverselor celule. Catecolaminele pot fi metabolizate prinintermediul a 2 enzime, una care oxideaz molecula, numit monoaminoxidaz (MAO) ialta care trensfer o grupare metil la oxidrilul fenolic din poziia 3 a nucleului catecolicnumit catecol-O-metiltransferaz (COMT). MAO este o enzim mitocondrial iacioneaz primordial asupra catecolaminelor din citoplasma terminaiilor adrenergicetransformnd noradrenalina n acid dihidroximandelic pe cnd COMT acioneaz n primulrnd n fanta sinaptic transformnd noradrenalina n normetanefrin. n final aciduldihidromandelic, format sub aciunea MAO, sufer aciunea COMT iar normetanefrina,

format sub aciunea COMT, sufer aciunea MAO, n ambele cazuri formndu-se aciduldihidroximandelic numit i acid vanililmandelic. Acidul vanililmandelic se elibereaz prinurin i poate fi dozat, valorile sale urinare reprezentnd un marker al intensitii activitiiadrenergice.

Fig.nr.8.2. Principalele ci de metabolozare a actecolaminelor. MAO = monoaminoxidaza; COMT =catecol-O-metil transferaza.

Receptorii adrenergici fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteine G (ase vedea 1.2. Tipurile morfofuncionale de receptori farmacologici) i au fost binecaracterizai att din punct de vedere al paticularitilor chimice de fixare specific a unoranumii agoniti i antagoniti specifici, ct i din punct de vedere al structurii lormoleculare stabilit n bun msur prin clonare. Iniial au fost descrise dou tipuri de


4/19

receptori adrenergici notai cu i . Apoi s-a constatat c exist 2 tipuri de receptori adrenergici, unii postsinaptici notai cu 1 i alii presinaptici notai cu 2. Cercetrileulterioare au demonstrat c receptorii 2 nu exist exclusiv presinaptic ci exist i receptori2 postsinaptici i chiar extrasinaptici i c populaiile de receptori 1 i 2 adrenergici nusunt omogene existnd cel puin 3 tipuri de receptori 1 adrenergici, notai cu 1A, 1B i1D, i cel puin 3 tipuri de receptori 2 adrenergici, notai cu 2A, 2B i 2C. La rndul lorreceptorii adrenergici sunt i ei de mai multe tipuri. Pn la ora actual au fost descriireceptori 1, 2, 3 i se discut de asemenea de existena unui al patrulea tip de receptori adrenergic notat 4. Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteina Gs acionnd princreterea concentraiei intracelulare a AMPc pe cnd receptorii 2 sunt cuplai cu proteinaGi acionnd prin scderea AMPc intracelular. Receptorii 1 sunt cuplai cu proteina Gqacionnd n principal prin stimularea fosfolipazei C i creterea produciei intracelulare deinozitol trifosfat i diacilglicerol cu mrirea consecutiv a concentraiei intracelulare decalciu. Frecvent ns proteina Gq cu care sunt cuplai receptorii 1 stimuleaz fosfolipaza

A2 activnd n acest fel formarea de derivai ai acidului arahidonic (a se vedea 25.Influenarea sistemului eicosanoid).Efectele stimulrii acestor receptori sunt foarte diferite, adesea contradictorii.

Stimularea receptorilor1 produce n principal vasoconstricie, la care se adaug scdereasecreiei bronice, scderea motilitii digestive, contracia sfincterului vezical, cretereamotilitii uterine, contracia capsulei splinei, piloerecie, contracia muchiului radiar alirisului, iar din punct de vedere metabolic crete glicogenoliza i gluconeogeneza i scadesecreia de insulin. Stimularea receptorilor 1 adrenergici crete activitatea inimii subtoate aspectele (crete contractilitatea, conductibilitatea, excitabilitatea i frecvenasinusal) i stimuleaz secreia de renin la nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului.Stimularea receptorilor 2 adrenergici produce vasodilataie, bronhodilataie, relaxeazmusculatura vezicii urinare i uterului, stimuleaz fora musculaturii striate i producetremor, iar din punct de vedere metabolic crete gluconeogeneza i glicogenoliza, cretesecreia de insulin. Receptorii 3 i 4 sunt nc insuficient caracterizai dar ei intervin cu

precdere n reglarea metabolismului lipidic. Receptorii 2 sunt situai n principal pemembrana presinaptic iar stimularea lor scade eliberarea de noradrenalin n fantasinaptic, acesta fiind un important mecanism de feed-back prin intermediul cruiacatecolaminele i autolimiteaz eliberarea n fanta sinaptic. Din aceste considerentereceptorii 2 sunt considerai autoreceptori. Exist i receptori 2 postsinaptici, care producspre exemplu vasoconstricie, i extrasinaptici, spre exemplu la nivelul trombocitelor undesunt implicai n procesul de agregare plachetar.

n afara sistemului de autoreglare constituit de receptorii 2 adrenergicipresinaptici, sinapsele adrenergice sunt supuse i altor importante mecanisme deautoreglare. Dup cum se arta mai sus stimularea de durat a terminaiilor adrenergicecrete activitatea tirozinhidroxilazei crescnd n acest fel depozitele presinaptice decatecolamine. Pe de alt parte cel puin receptorii adrenergici par s sufere importante

procese de desensibilizare. Stimularea prelungit a acestor receptori prin agoniti specificidetermin scderea eficacitii acestor agoniti. Aceast desensibilizare pare s se producn 3 etape. Prima etap i care poate fi iniiat chiar dup numai cteva ore, const ntr-ofosforilare a ansei 3 intracelulare a receptorului, ceea ce mpiedic cuplarea acestuia cu

proteina G specific. ntr-o etap ulterioar are loc un proces de internalizare a receptorilor

adrenergici astfel nct acetia nu mai expun pe suprafaa extracelular a membraneicelulare situsul receptor de care s se fixeze agonistul specific. n fine ntr-o a treia etap


5/19

are loc o scdere a densitii acestor receptori (reglare down) foarte probabil prin scdereasintezei lor. Succesiunea exact a evenimentelor care stau la baza proceselor deinternalizare i de scdere a densitii receptorilor nu sunt clar precizate.

Efectele agonitilor endogeni, adrenalina i noradrenalina, asupra organismuluidepind de selectivitatea lor fa de unii sau alii din aceti receptori i de densitatea

diferitelor tipuri de receptori adrenergici n fiecare organ n parte. Astfel spre exempluadrenalina este o substan care are efecte agoniste asupra tuturor tipurilor de receptori.Efectele acestei substane vor depinde numai de densitatea diferitelor tipuri de receptori ndiferite aparate sau sisteme. La nivelul vaselor sanguine din teritoriul cutanat, mucos isplanchnic, unde exist o densitate mare de receptori 1 adrenergici adrenelina vadetermina vasoconstricie pe cnd la nivelul vaselor sanguine din muchii striai, de lanivelul rinichiului, vaselor coronare i cerebrale exist o densitate mai mare a receptorilor2 adrenergici dect 1 adrenergici i adrenalina va produce vasodilataie. n acest feladrenalina reorienteaz circulaia sngelui de la nivelul pielii i organelor interne ctremusculatura striat, cord i creier, fenomene la care se adaug creterea activitii inimii(efect 1 adrenergic) i creterea volemiei prin contracia capsulei splinei (efect adrenergic), crend astfel condiii optime pentru a face fa unui stress fizic. Tensiuneaarterial maxim crete, n special prin creterea activitii inimii i prin creterea volemiei,tensiunea arterial minim i rezistena periferic scad uor, ca urmare a vasodilataiei, iartensiunea arterial medie crete. Trebuie menionat de asemenea c adrenalina, fiind n

primul rnd un hormon eliberat n snge de glanda medulosuprarenal i mai puin unneurotransmitor, cel puin n periferie, acioneaz asupra tuturor receptorilor adrenergiciatt sinaptici ct i extrasinaptici, cum ar fi receptorii 2 adrenergici de la nivelul bronhiilorcare sunt foarte puin inervate simpatic. n mare, efectele adrenalinei sunt tipice pregtirii

pentru o lupt fizic de natur s permit unui animal s fac fa unui pericol. Aparatulcardio-vascular este stimulat n sensul creterii activitii inimii, creterii tensiunii arteriale,

creterii volemiei, toate de natur s permit o mai bun irigare a esuturilor, sngele estereorientat dinspre esutul cutanat i organele interne, a cror activitate nu este imperiosnecesar n astfel de condiii, ctre muchii striai inim i creier, n principiu solicitate nlupta fizic, bronhiile sunt dilatate i respiraia este accelerat pentru o mai bun oxigenarea esuturilor, pupilele devin midriatice pentru a face fa inclusiv n condiii deluminozitate sczut, pielea devine palid, se instaleaz piloerecie, iar din punct de vederenervos central crete starea de excitaie, crete reflexivitatea, uneori se instaleaz anxietatecare, n anumite limite, este mobilizatoare. Noradrenalina, cea de-a doua catecolaminnatural caracteristic sistemului adrenergic este practic lipsit de efecte 2 adrenergice iarefectele 1 sunt neglijabile, substana prezentnd n principal efecte adrenergice. Efectelesale se vor manifesta corespunztor receptorilor pe care acioneaz. Noradrenalina va

prezenta n primul rnd efecte adrenergice, efectele 2 vor lipsi iar efectele 1 vor ficontracarate de sisteme de contrareglare. Astfel noradrenalina nu produce niciodatvasodilataie ci produce n toate teritoriile vasculare vasoconstricie, intensitateavasoconstriciei fiind mai mare n teritoriile mai bogate n receptori adrenergici i

produce de asemenea creterea volemiei prin contracia capsulei splinei. n aceste condiiinoradrenalina crete att tensiunea arterial sistolic ct i pe cea diastolic iar rezistenavascular periferic crete ca urmare a vasoconstriciei. Vasoconstricia declaneaz deobicei creterea reflex a tonusului parasimpatic (vagal) astfel nct inima nu este de obiceistimulat, nu se produce tahicardie, chiar dimpotriv, uneori poate s apar bradicardie.

Acest sistem poate fi influenat chimic la foarte multe nivele. Eliberarea

catecolaminelor n fanta sinaptic poate fi crescut prin medicamente precum efedrina sauamfetaminele, care cresc disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic, i poate fi sczut


6/19

prin medicamente precum guanetidina, care scade acest disponibil. Eliberareanoradrenalinei n fanta sinaptic poate fi modificat de asemenea prin manipulareaselectiv a receptorilor 2 presinaptici, agonitii selectivi ai acestori receptori, cum esteclonidina putnd s scad eliberarea de catecolamine n fanta sinaptic i s scad astfeldisponibilul de catecolamine n fanta sinaptic. Recaptarea catecolaminelor din fanta

sinaptic n citoplasma terminaiei adrenergice poate fi i ea inhibat prin medicamentecum ar fi cocaina sau unele antidepresive aa-numite triciclice. i aceste substane crescdisponibilul de catecolamine n fanta sinaptic. La fel fac i medicamentele care inhibmetabolizarea catecolaminelor cum sunt antidepresivele inhibitoare de monoaminooxidaz(antidepresive IMAO). La nivelul granulei de depozit exist posibilitatea inhibriirecaptrii catecolaminelor din citoplasma terminaiei adrenergice n granula de depozit, deexemplu prin rezerpin. Dac nu mai este posibil acest transport, se epuizeaz depozitele

presinaptice de catecolamine iar sinapsele adrenergice i diminueaz funcionalitatea. nfine exist posibilitatea acionrii specifice asupra receptorilor adrenergici cu medicamenteagoniste sau cu medicamente antagoniste sau blocante, Toate aceste medicamente potstimula sau bloca una sau mai multe categorii de receptori adrenergici fiind mai mult saumai puin selective.

Fig.nr.8.3. Schema funcional a sinapsei adrenergice i principalele modaliti de influenarefarmacologic a sinapsei. Tyr = tirozin, DA = dopamin, NA = noradrenalin, Adr. = adrenalin, T= neurotransmitor (adrenalin sau noradrenalin, dup caz), MAO = monoaminoxidaza, COMT =catecol-O-metil transferaza, - = inhib, + = stimuleaz.

Medicamentele care acioneaz agonist asupra receptorilor adrenergici se apreciazc au efecte comparabile cu stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic i de aceea se

mai numesc i simpatomimetice directe. Aceleai efecte asemntoare cu stimulareasistemului nervos simpatic se obin i prin creterea disponibilului de catecolamine n fantasinaptic prin medicamente cum ar fi cele care cresc eliberarea de catecolamine sau


7/19

mpiedic recaptarea sau metabolizarea acestora. Aceste medicamente care acioneazsimpatomimetic prin intermediul catecolaminelor endogene se numesc simpatomimeticeindirecte. Medicamentele care blocheaz receptorii adrenergici, avnd n vedere c existun tonus adrenergic n organism, au efecte asemntoare nlturrii controlului simpaticasupra organismului, motiv pentru care se numesc medicamente simpatolitice sau blocante

adrenergice. Medicamentele care scad disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic, cumar fi cele care mpiedic eliberarea neurotransmitorului n fanta sinaptic sau cele careblocheaz recaptarea neurotransmitorului din citoplasma terminaiei adrenergice ngranula de depozit epuiznd depozitele de catecolamine, au efecte asemntoaresimpatoliticelor dar, acionnd prin intermediul catecolaminelor endogene, se numescsimpatolitice indirecte (mai rar), neurosimpatolitice (frecvent) sau blocante aleterminaiilor simpatice (mai agreat n ultima vreme). Unele din medicamentele careinflueneaz activitatea adrenergic se utilizeaz n special pentru efectele lor nervoscentrale, mediate desigur tot prin intermediul sistemului adrenergic, dar la nivel cerebral.Astfel sunt n primul rnd medicamentele antidepresive triciclice care inhib recaptareaneurotransmitorului din fanta sinaptic n granula de depozit i medicamentele

antidepresive IMAO care inhib monoaminoxidaza. Aceste medicamente se discut deobicei la capitolele corespunztoare efectelor lor nervos centrale i mai puin camedicamente aparinnd domeniului adrenergic.

8.1. Simpatomimeticele

Medicamentele simpatomimetice sunt substane chimice care stimuleaz, direct sauindirect, toi sau numai unii din receptorii adrenergici reproducnd astfel, n oarecaremsur, efectele stimulrii sistemului nervos simpatic. n fapt ns efectele acestormedicamente se exercit asupra tuturor receptorilor pe care acioneaz, indiferent dacacetia sunt receptori sinaptici sau extrasinaptici, dac aparin sistemului nervos simpatic,sistemului endocrin sau sistemului nervos central, cu condiia ca substanele respective s

ptrund la locul unde sunt situai aceti receptori.Simpatomimeticele directe, numite uneori i adrenomimetice, sunt substane care

au afinitate fa de receptorii adrenergici i prezint activitate intrinsec fa de acetia.

Efectul lor este antagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici dar estede regul crescut de medicamentele care cresc disponibilul de catecolamine n fantasinaptic, cum ar fi medicamentele care mpiedic recaptarea sau metabolizareacatecolaminelor (cocain, antidepresive triciclice, antidepresive IMAO) sau medicamentelecare favorizeaz eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic (efedrin, amfetamin). Deasemenea, efectul acestor medicamente este potenat de medicamentele care scaddisponibilul de catecolamine n fanta sinaptic cum ar fi medicamentele care inhibeliberarea neurotransmitorilor adrenergici (guanetidina) sau medicamentele careepuizeaz depozitele de catecolamine (rezerpina). Prin scderea disponibilului decatecolamine n fanta sinaptic se produc modificri adaptative care cresc sensibilitateastructurilor postsinaptice la catecolamine, ceea ce explic aceast potenare a efectului

simpatomimeticelor directe. Tot o astfel de potenare a efectului simpatomimeticelor


8/19

directe produc i medicamentele ganglioplegice prin acelai mecanism de cretere asensibilitii structurilor postsinaptice.

Simpatomimeticele indirecte numite uneori i neurosimpatomimetice saustimulante ale terminaiilor simpatice acioneaz asupra receptorilor adrenergici prinintermediul noradrenalinei endogene. Aceste medicamente cresc disponibilul de

catecolamine n fanta sinaptic, fie prin favorizarea eliberrii acestora n fanta sinaptic(efedrina, amfetamina), fie prin mpiedicarea recaptrii catecolaminelor din fanta sinapticn citoplasma terminaiei adrenergice (cocain, antidepresive triciclice), fie prinmpiedicarea metabolizrii lor (antidepresive IMAO). i efectul acestor medicamente esteantagonizat de medicamentele blocante ale receptorilor adrenergici. De asemenea, dupcum se arta mai sus, efectul lor este crescut de medicamentele simpatomimetice directe.Efectul simpatomimeticelor indirecte este ns antagonizat de medicamentele care scaddisponibilul de catecolamine n fanta sinaptic indiferent de mecanismul prin care se

produce scderea acestui disponibil.Din punct de vedere chimic majoritatea simpatomimeticelor sunt derivai de

feniletanolamin, avnd n structura lor chimic un nucleu fenolic legat de o grupare

aminic printr-o caten de 2 atomi de carbon. n diverse poziii ale acestei structuri chimicede baz pot exista diveri radicali substituii ceea ce influeneaz comportamentulfarmacodinamic i farmacocinetic al moleculei.

Fig.nr.8.4. Structura chimic comparativ a feniletilaminei i a ctorva simpatomimetice directe iindirecte

Din punct de vedere al relaiei structur chimic proprietifarmacodinamice, prezena a 2 radicali oxidril (OH) n poziiile 3 i 4 ale nucleului

benzenic, care transform nucleul benzenic n nucleu catecolic, este esenial pentruafinitatea i activitatea intrinsec a medicamentelor respective fa de receptoriiadrenergici. Lipsa a cel puin unuia din aceti oxidrili diminueaz pn la anulare efectele

simpatomimetice. Spre exemplu, efedrina prezint efecte simpatomimetice directe practicneglijabile. Prezena sau nu a unui radical la azotul aminic i volumul acestui radical este


9/19

de natur s diferenieze ntre subtipurile de receptori adrenergici. Practic prezena unuiradical la azotul aminic crete efectele adrenergice, iar cu ct acest radical este maivoluminos cu att sunt intensificate efectele i n special efectele 2. Astfel, spreexemplu, noradrenalina care nu are nici un substituent la azotul aminic este practic lipsitde efecte 2 iar efectele 1 sunt slabe, adrenalina care are un substituent metil, prezint

activitate practic egal fa de toi receptorii adrenergici, izoprenalina care are unsubstituent izopropil, deci mai voluminos, prezint efecte att de intense nct efectele sunt neglijabile, iar simpatomimeticele selective fa de receptorii 2 prezint un radical imai voluminos dect radicalul izoprenalinei. Prezena unui oxidril la carbonul din poziia a lanului etil accentueaz efectele moleculei asupra tuturor receptorilor. n fine prezenaunui metil la carbonul din poziia a lanului etil confer proprietatea de a creteeliberarea catecolaminelor din depozite n fanta sinaptic.

Din punct de vedere al relaiei structur chimic proprieti farmacocinetice,oxidrilul din poziia 3 a nucleului catecolic este locul unde acioneaz COMT, enzima caremetabolizeaz catecolaminele. De asemenea oxidrilii fenolici sunt atacai i de alte enzime

cum ar fi unele sulfataze intestinale. Aceasta face ca medicamentele cu structurcatecolaminic s aib o persisten de foarte scurt durat n organism i s fie inactivedac se administreaz pe cale oral. O parte din cantitatea administrat este metabolizat ninteriorul tubului digestiv de ctre sulfataze intestinale, iar o alt parte este metabolizatdup absorbie la nivelul ficatului, organ foarte bogat n COMT. Pe de alt parte oxidriliifenolici confer polaritate moleculei, ceea ce mpiedic moleculele respective s traversezemembrane biologice. Aceasta contribuie suplimentar la lipsa de eficacitate a acestormedicamente dac se administreaz pe cale oral (nu se absorb) i face ca acestemedicamente s prezinte foarte puine efecte nervos centrale, deoarece nu strbat barierahematoencefalic. Medicamentele lipsite de oxidrilii fenolici se absorb digestiv, au o

persisten de mai lung durat n organism i prezint efecte nervos centrale. Acelai efectde cretere a polaritii moleculei l are i oxidrilul din poziia a lanului etil al moleculei.Gruparea aminic prezint de asemnea importan farmacocinetic deoarece aceastgrupare este locul de aciune al MAO astfel nct medicamentele respective au o duratscurt de aciune. Prezena unui radical metil la carbonul din poziia protejaz nsmolecula de aciunea MAO i de aceea medicamentele care prezint un astfel desubstituent au o persisten de mai lung durat n organism.

Existena unor astfel de relaii ntre structura chimic i proprietile farmacologicea permis sinteza unei game relativ largi de medicamente simpatomimetice cu proprietirelativ diferite i cu particulariti farmacologice. n funcie de proprietile lorfarmacologice se pot distinge simpatomimetice cu spectru larg de aciune, care acioneaz

practic asupra tuturor receptorilor adrenergici, i simpatomimetice selective careacioneaz numai asupra anumitor subpopulaii ale acestor receptori.Adrenalina prezint 2 oxidrili fenolici, o grupare metil la azotul aminic i o

grupare oxidril la carbonul din poziia . Aceasta face ca aceast substan s acionezeasupra tuturor receptorilor adrenergici, avnd deci un spectru larg de aciune. Efectelemedicamentului asupra diverselor teritorii se manifest n funcie de densitatea diferitelortipuri de receptori adrenergici. Asupra teritoriilor vasculare bogate n receptori adrenergici adrenalina prezint predominant efecte adrenergice, pe cnd asuprateritoriilor bogate n receptori adrenergici adrenalina prezint predominent efecte adrenergice. Asupra sistemului nervos central efectele adrenalinei sunt slab exprimate

deoarece, fiind polar, substana ptrunde foarte puin prin bariera hematoencefalic nsistemul nervos central. Asupra aparatului cardio-vascular adrenalina prezint


10/19

vasoconstricie n teritoriile subcutanat, splanchnic i renal i vasodilataie n teritoriilemuscular, cardiac i cerebral, volumul sanguin crete prin contracia capsulei splenice imobilizarea rezervelor sanguine, cordul este stimulat, cu creterea forei de contracie amiocardului, tahicardie, creterea vitezei de conducere a impulsului la nivelul cordului icreterea excitabilitii fibrei miocardice, toate acestea antrennd o cretere a consumului

de oxigen al miocardului. Tensiunea arterial medie crete n special pe baza creteriitensiunii arteriale sistolice, tensiunea arterial diastolic i rezistena vascular perifericnregistrnd o uoar scdere. La nivelul aparatului respirator adrenalina produce

bronhodilataie. La nivelul sistemului nervos central se produce o cretere moderat aexcitabilitii uneori cu stare de anxietate.

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentul nu se absoarbe din tubul digestivdatorit polaritii moleculei care mpiedic absorbia i faptului c oxidrilii fenolici suntsusceptibili aciunii sulfatazelor intestinale i COMT hepatice. Dup administrareainjectabil medicamentul este repede epurat din snge n special prin recaptare la nivelulterminaiilor nervoase adrenergice, dar i la nivelul altor celule, i metabolizrii sale rapiden special de ctre COMT, dar i de ctre MAO dup recaptarea sa n interiorul diverselor

celule. Dup administrarea subcutanat efectul este ceva mai prelungit, pn laaproximativ o jumtate de or, datorit vasoconstriciei care ncetinete absorbia de lalocul administrrii.

Utilizarea terapeutic a adrenalinei este limitat datorit spectrului larg de aciune,efectelor brutale i duratei scurte de aciune. Principala indicaie a medicamentului oconstituie ocul anafilactic n care adrenalina contracareaz principalele manifestri aleacestei condiii patologice: redreseaz tensiunea arterial, nltur bronhospasmul idescongestioneaz prin vasoconstricie mucoasa laringo-traheo-bronic. n acest fel,adrenalina prezint practic efecte inverse histaminei, substana endogen esenial n

patogenia producerii ocului anafilactic, dei mecanismul de aciune al adrenalinei esteabsolut altul dect mecanismul de aciune al histaminei. O alt indicaie a adrenalinei oconstituie criza de astm bronic n care medicamentul se administreaz prin injeciesubcutanat. n aceast boal adrenalina acioneaz prin bronhodilataia 2 adrenergic lacare se adaug descongestionarea mucoasei bronice, ca urmare a vasoconstriciei adrenergice. De asemenea medicamentul mai poate fi util n administrarea local caantihemoragic, cnd poate limita sngerarea n plag ca urmare a vasoconstriciei, dac seaplic topic la locul sngerrii. Tot pentru efectul su vasoconstrictor local, adrenalina seutilizeaz relativ frecvent pentru limitarea absorbiei unor medicamente de la loculinjectrii. Cel mai adesea n acest scop adrenalina se asociaz la anestezice locale crora,limitndu-le absorbia de la locul injectrii, le prelungete durata de aciune.

Reaciile adverse ale adrenalinei sunt numeroase i mai ales frecvente i grave.

Cele mai grave reacii adverse sunt cele cardio-vasculare. Creterea tensiunii arterialepoate determina accidente vasculare cerebrale, creterea excitabilitii cordului poate ficauz de artitmii cardiace severe inclusiv fibrilaie ventricular, creterea consumului deoxigen al miocardului poate determina agravarea unei cardiopatii ischemice, inclusivdeclanarea unui infarct miocardic. Alte reacii adverse care pot s apar sunt mai puinsevere (comparativ cu cele precedente) i constau n paloare, tremor al extremitilor,durere n hipocondrul stng, ca urmare a contraciei capsulei splinei, tremor alextremitilor, anxietate, agitaie psihomotorie.

Noradrenalinaprezint de asemenea 2 oxidrili fenolici i un oxidril n poziia alanului etil, dar nu prezint substituent la azotul aminic. Aceasta face ca noradrenalina sfie practic lipsit de efecte 2 adrenergice, efectele 1 adrenergice s fie slabe, principaleleefecte ale acestei substane fiind efectele adrenergice.


11/19

Asupra aparatului cardio-vascular noradrenalina produce vasoconstricie n toateteritoriile, efectul fiind mai intens n teritoriile mai bogate n receptori adrenergici dectn cele n care densitatea acestor receptori este mai mic, dar fr s produc vasodilataie.Determin de asemenea contracia capsulei splinei i creterea volemiei. Efectele asupracordului sunt fie neglijabile, ca urmare a contracarrii efectelor 1 adrenergice slabe de

creterea reflex a tonusului vagal, fie, dac exist contrareglare vagal excesiv i efecteleasupra cordului sunt predominent de natur vagal, se poate produce chiar bradicardie.Tensiunea arterial crete att cea sistolic ct i cea diastolic, dar crete mai puinconsumul de oxigen al miocardului. n mod evident, noradrenalina, lipsit de efecte 2adrenergice, nu prezint efecte bronhodilatatoare.

Din punct de vedere farmacocinetic, prezena oxidrililor fenolici, a oxidrilului dinpoziia i a gruprii aminice, face ca medicamentul s fie inactiv n administrare oral is nu strbat bariera hematoencefalic dac se administreaz injectabil.

Medicamentul se utilizeaz n principal pentru tratamentul strilor de hipotensiunearterial acut i oc, cnd se administreaz n perfuzie intravenoas.

Dopamina este de asemenea o catecolamin, dar lipsit de gruparea oxidril dinpoziia a lanului etil. Aceasta face ca substana s aib foarte slabe efecte asuprareceptorilor adrenergici. La doze mici medicamentul acioneaz n principal asupra unorreceptori specifici, numii receptori dopaminergici, care sunt diferii de receptoriiadrenergici, sunt prezeni la nivel splanchnic i renal i mai ales n sistemul nervos central(a se vedea 13. Antipsihoticele i 20. Antiparkinsonienele). n periferie, prin intermediulreceptorilor dopaminergici dopamina produce vasodilataie n teritoriul splanchnic i renal.n doze mai mari medicamentul poate stimula de asemenea receptorii 1 adrenergicicrescnd activitatea cordului. Iar n doze i mai mari stimuleaz i receptorii adrenergicicrescnd foarte mult tensiunea arterial. Medicamentul se utilizeaz n cazuri selecionatede oc cnd se administreaz n perfuzie intravenoas, de obicei n doze mai mici dectcele care stimuleaz receptorii adrenergici.

Izoprenalina este o catecolamin de sintez care la gruparea aminic are unsubstituent izopropil. Prezena unui radical voluminos la gruparea aminic crete att demult efectele adrenergice nct efectele adrenergice devin neglijabile astfel nctizoprenalina este practic un agonist selectiv al receptorilor adrenergici, att 1 ct i 2.

Efectele medicamentului se manifest asupra acelor organe care prezint odensitate remarcabil a receptorilor adrenergici. Asupra bronhiilor izoprenalina prezintun intens efect bronhodilatator. Asupra cordului izoprenalina are efecte stimulante

producnd creterea forei de contracie a miocardului, a vitezei de conducere atrio-ventriculare, a excitabilitii fibrei miocardice i a frecvenei sinusale. Creterea forei de

contracie i a frecvenei cordului se nsoesc de creterea consumului de oxigen almiocardului. Asupra vaselor izoprenalina produce vasodilataie n teritoriile bogate nreceptori 2 adrenergici. n ceea ce privete tensiunea arterial scade mult tensiuneaarterial diastolic i rezistena periferic, crete puin tensiunea arterial sistolic, dartensiunea arterial medie crete.

Din punct de vedere farmacocinetic, prezena oxidrililor fenolici, a oxidrilului dinpoziia a lanului etil i a gruprii aminice face ca medicamentul s fie inactiv pe caleoral, s ptrund puin prin bariera hematoencefalic i s aib o persisten scurt norganism. Exist totui unele diferene de ordin farmacocinetic ntre adrenalin inoradrenalin pe de o parte i izoprenalin pe de alt parte. Dac adrenalina i

noradrenalina sunt eliminate din organism n principal prin recaptare n terminaiileadrenergice i mai puin n alte celule, izoprenalina este eliminat din organism n


12/19

prencipal prin recaptare n alte celule dect terminaiile adrenergice, ceea ce face capersistena n organism a izoprenalinei s fie de durat ceva mai lung dect n cazulcatecolaminelor naturale.

Izoprenalina se utilizeaz n principal ca antiastmatic cnd se prefer administrareasa pe cale inhalatorie sau pe cale sublingual pentru a se administra direct la locul de

aciune sau, respectiv, pentru a se scurtcircuita tubul digestiv i ficatul. n ultima vremeeste ns din ce n ce mai puin utilizat fiind depit terapeutic de simpatomimeticele 2selective mai bine suportate. O alt posibil utilizare a izoprenalinei este pentru tratamentultulburrilor de conducere atrio-ventriculare (pentru creterea vitezei de conducere atrio-ventricular), i n strile de oc cnd medicamentul se administreaz pe cale intravenoas.

Principalele reacii adverse ale izoprenalizei sunt cele legate de stimularea excesiva cordului. Creterea frecvenei cordului i a forei de contracie a miocardului se nsoetede o marcat cretere a consumului de oxigen al miocardului care poate agrava ocardiopatie ischemic pn la declanarea unui infarct miocardic acut. Cretereaexcitabilitii miocardului poate fi cauz de aritmii care pot merge pn la fibrilaieventricular. Alte reacii adverse sunt tahicardie, palpitaii, tremor al extremitilor, agitaie

psihomotorie, anxietate.Simpatomimeticele 2 selective sunt un grup de medicamente care prezint un

radical la gruparea aminic mai voluminos dect radicalul izopropil, ceea ce creteintensitatea efectelor 2 adrenergice att de mult nct celelalte efecte devin neglijabile,aceste medicamente acionnd n principal asupra receptorilor 2 adrenergici. Astfel suntmedicamente precum salbutamolul, fenoterolul, orciprenalina, terbutalina, etc.

Simpatomimeticele 2 selective au ca principal efect farmacodinamicbronhodilataia, ceea ce permite utilizarea lor pentru tratamentul astmului bronic. Producde asemenea vasodilataie prin stimularea receptorilor2 adrenergici de la nivelul vaselorsanguine.

Din punct de vedere farmacocinetic nu toate aceste medicamente prezint oxidrilifenolici astfel nct unele din ele sunt active i n administrare oral (a se vedea 45.1.Simpatomimeticele bronhodilatatoare).

Principala utilizare a acestor medicamente o reprezint tratamentul astmuluibronic fiind utile n aceast boal datorit bronhodilataiei 2 adrenergice. Spre deosebirede adrenalin care are i efecte adrenergice, aceste medicamente nu descongestioneazns mucoasa bronic. Mai mult dect att, n cazurile severe de astm bronic n care

bronhodilataia nu este suficient de operant, vasodilataia 2 adrenergic poate s fie multmai important dect bronhodilataia, ceea ce poate declana un fenomen de dezechilibruntre ventilaie i perfuzie la nivel pulmonar de natur s agraveze hipoxia i hipercapnia.

De asemenea, unele din aceste medicamente, cu precdere cele care se administreaz pecale oral, pot fi utile pentru tratamentul contraciilor uterine dureroase la femeia gravid,prin scderea contractilitii uterine, fenomen de asemenea 2 adrenergic.

Medicamentele 2 adrenergice selective sunt mult mai bine suportate dectsimpatomimeticele neselective. Reaciile adverse cardiace sunt de foarte mic intensitate,aceste medicamente neacionnd asupra receptorilor1 adrenergici de la nivelul cordului.Totui, un grad de stimulare a cordului se ntlnete i n cazul acestor medicamente,deaorece urmare a vasodilataiei sistemice 2 adrenergice sistemice este stimulat tonusulsimpatic prin intermediul cruia este crescut activitatea cardiac. Alte reacii adverse care

pot fi ntlnite n cursul administrrii acestor medicamente sunt tremorul extremitilor,

creterea excitabilitii sistemului nervos central, eventual anxietate. Pentru limitarea ctmai mult a reaciilor adverse sistemice, dar i pentru creterea eficacitii lor, n


13/19

tratamentul astmului bronic se prefer administrarea acestor medicamente pe caleinhalatorie.

Simpatomimeticele 1 selective au puini reprezentani. Cel mai important estedobutamina, substan care, administrat n perfuzie intravenoas, stimuleaz inima subtoate aspectele, fr s produc alte efecte adrenergice de tip sau 2. Crete mult fora de

contracie a miocardului, i mai puin frecvena cardiac, ceea ce determin o cretereimportant a debitului cardiac nsoit de obicei de o cretere remarcabil a fluxuluisanguin coronarian. Probabil datorit acestei creteri semnificative a fluxului sanguincoronarian creterea necesarului de oxigen al miocardului este mai mic dect n cazulaltor simpatomimetice. Medicamentul se utilizeaz terapeutic n diverse stri de oc, nspecial oc cardiogen, cnd se administreaz n perfuzie intravenoas.

Simpatomimeticele 2 selective sunt oarecum diferite de celelaltesimpatomimetice. Prin stimularea receptorilor 2 postsinaptici aceste medicamente artrebui s produc vasoconstricie pe cnd prin stimularea receptorilor 2 presinaptici artrebui s scad eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic i s aib n fapt efecte

simpatolitice indirecte sau neurosimpatolitice. Cel mai important medicament agonistselectiv al receptorilor 2 adrenergici este clonidina care a fost dezvoltat iniial cavasoconstrictor n aplicare local la nivelul mucoasei nazale. Administrat pe caleintravenoas determin o cretere a tensiunii arteriale de scurt durat urmat de o scderea tensiunii arteriale de lung durat. Administrat pe cale oral determin de la nceput oscdere de lung durat a tensiunii arteriale. n scderea tensiunii arteriale produs declonidin intervine de asemenea o scdere a tonusului simpaticului periferic, ca urmare astimulrii unor receptori adrenergici din sistemul nervos central (a se vedea 41.1.1.Inhibitoarele simpatice prin aciune central). Clonidina se utilizeaz n special ntratamentul hipertensiunii arteriale.

Simpatomimeticele indirecte acioneaz prin creterea disponibilului de

catecolamine n fantele sinaptice, avnd n acest fel efecte practic asupra tuturorreceptorilor adrenergici, aa cum au i catecolaminele endogene.

Efedrina este un alcaloid dintr-o serie de plante printre care Ephedra vulgaris,cunoscut din antichitate. Din punct de vedere chimic se aseamn cu adrenalina cudeosebirea c nu prezint oxidrili catecolici i are un substituent metil la carbonul din

poziia a lanului etil. Lipsa oxidrililor catecolici face ca substana s nu prezinte practicefecte simpatomimetice directe iar prezena gruprii metil la carbonul din poziia face caefedrina s elibereze catecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocinetic

polaritatea moleculei este mic, conferit numai de oxidrilul din poziia a lanului etil,lipsa oxidrililor fenolici o face rezistent la sulfataze i la COMT iar prezena metilului n

poziia o face rezistent la aciunea MAO. Aceasta presupune ca efedrina s fie eficacen administrare oral i s strbat bariera hematoencefalic. Administrat pe cale oral sauinjectabil efedrina prezint practic toate efectele adrenalinei dar de mai mic intensitate ide durat mai lung, la care se adaug efecte nervos centrale, n special stare de cretere aexcitabilitii, nlturarea oboselii, insomnie, anxietate. Medicamentul este puin utilizatastzi. Principala utilizare medical o constituie probabil ca decongestiv al mucoaseinazale n administrare local. Efectul este rapid i intens dar administrarea repetat laintervale scurte de timp determin o anulare a eficacitii, fenomen cunoscut sub numele detahifilaxie i datorat probabil epuizrii depozitelor de catecolamine. n trecut efedrina semai utiliza de asemenea n tratamentul astmului bronic, boal n care avea avantajuladministrrii orale. Astzi n tratamentul astmului bronic se prefer simpatomimeticele 2selective administrate pe cale inhalatorie.


14/19

Nafazolina este un alt simpatomimetic indirect al crui mecanism de aciune estepractic identic cu al efedrinei. Medicamentul se utilizeaz exclusiv ca decongestiv almucoasei nazale sau conjunctivale cnd se admnistreaz n aplicaii locale sub form de

picturi pentru nas sau pentru ochi (colir). La fel cu efedrina, nafazolina poate inducefenomene de tahifilaxie, ceea ce impune utilizarea ei cu pruden, n administrri la

intervale mari de timp, numai la absolut nevoie.Amfetamina este un alt simpatomimetic indirect a crui structur chimic este

foarte asemntoare cu cea a noradrenalinei cu deosebirea c lipsesc att oxidrilii fenolicict i oxidrilul din poziia a lanului etil, dar prezint o grupare metil n poziia aacestui lan. Lipsa tuturor oxidrililor face ca amfetamina s fie complet lipsit de efectesimpatomimetice directe iar prezena gruprii metil n poziia i confer proprietatea de aelibera catecolaminele din depozite. Din punct de vedere farmacocinetic medicamentuleste rezistent la sulfatazele intestinale i la aciunea COMT, deoarece nu prezint oxidrilifenolici, este rezistent la aciunea MAO, deoarece prezint un substituent metil n poziia, i are molecula nepolar neprezentnd practic nici un oxidril. Aceasta face ca

amfetamina s se absoarb bine din tubul digestiv, s persiste o durat lung de timp norganism i s strbat cu uurin bariera hematoencefalic. n aceste condiii amfetaminaare practic toate efectele efedrinei cu deosebirea c efectele asupra sistemului nervoscentral sunt mult mai intense dect n cazul efedrinei.

Asupra sistemului nervos central efedrina determin creterea excitabilitii cunlturarea senzaiei de oboseal i de somn i scderea apetitului. Asupra activitiimusculaturii striate determin creterea forei de contracie i a duratei efortului fizic, cunlturarea senzaiei de oboseal fizic, dar cu tremor. Amfetamina poate crete

performanele unor activiti intelectuale prin creterea excitabilitii, meninerea strii deveghe i nlturarea strii de oboseal, dar crete frecvena erorilor. Din punct de vedere alefortului fizic, de obicei, amfetamina crete performanele n ceea ce privete efortul de

lung durat, n principal prin nlturarea senzaiei de oboseal, dar scade semnificativperformanele n cazul n care efortul fizic presupune o oarecare finee a micrilor,probabil ca urmare a tremorului. n tratament de lung durat medicamentul poate producescdere ponderal, foarte probabil n primul rnd prin scderea ingestiei de alimente caurmare a diminurii apetitului, i mai puin prin creterea intensitii proceselormetabolice, dei crete i intensitatea acestor procese. Administrat pe termen lung efectulstimulant este nlocuit de o stare de epuizare fizic i psihic. La doze mari amfetamina

produce importante efecte psihotoxice cum ar fi stri de anxietate, stri euforicepseudomaniacale cu bun dispoziie exagerat i idei delirante de autoapreciere care potmerge pn la fenomene psihotice, uneori chiar nsoite de halucinaii. Produce deasemenea toxicomanie i dependen. La acestea se adaug reaciile adverse adrenergice

periferice, asemntoare celor produse de adrenalin, caracteristice tuturorsimpatomimeticelor neselective. Medicamentul este puin folosit terapeutic. Se utilizeazns ilegal fie n scop de dopaj la sportivi, fie ca toxicomanie de strad.

Alte medicamente care cresc disponibilul de catecolamine n fanta sinapticsunt cocaina, antidepresivele triciclice i antidepresivele IMAO. Cocaina este un anesteziclocal (a se vedea 10. Anestezicele locale) care mpiedic recaptarea catecolaminelor dinfanta sinaptic n terminaia adrenergic. Are o molecul nepolar i strbate cu uurinmembranele biologice, ceea ce face s se absoarb bine indiferent de calea de administrarei s strbat cu uurin bariera hematoencefalic. n periferie produce reacii adverse tipicadrenergice iar asupra sistemului nervos central produce fenomene asemntoare celor

produse de amfetamin. Reaciile adverse sistemice i nervos centrale au limitat foarte

mult utilizarea cocainei ca anestezic local. Efectele nervos centrale au fcut din cocain undrog utilizat n toxicomania de strad. ntruct ca drog n toxicomania de strad cocaina


15/19

adesea se prizeaz precum tabacul, frecvent cocainomania se asociaz cu perforaie de septnazal datorit vasoconstriciei i ischemiei cu necroz consecutiv care, datorit efectuluianestezic, este n general nedureroas. Antidepresivele triciclice mpiedic recaptareacatecolaminelor din fanta sinaptic n terminaia adrenergic, iar antidepresivele IMAOmpiedic metabolizarea catecolaminelor, ambele grupe de medicamente crescnd

disponibilul de catecolamine n fanta sinaptic. Ele se utilizeaz pentru tratamentuldepresiei endogene (a se vedea 16. Antidepresivele).

8.2. Simpatoliticele

Simpatoliticele sunt substane care mpiedic efectele stimulrii simpato-adrenergice. Unele din aceste medicamente blocheaz receptorii adrenergici i sunt numitesimpatolitice directe sau blocante adrenergice, altele mpiedic eliberareaneurotransmitorului adrenergic n fanta sinaptic i sunt numite simpatolitice indirecte,neurosimpatolitice sau blocante ale terminaiilor simpatice. Avnd n vedere c n modnormal exist un tonus adrenergic n organism, aceste medicamente produc n principiuefecte inverse simpatomimeticelor, efectele lor fiind mai intense asupra organelor,aparatelor i sistemelor asupra crora tonusul adrenergic este mai intens.

Simpatoliticele directe sau blocantele adrenergice au afinitate fa de receptoriiadrenergici fr s prezinte activitate intrinsec. Ele se fixeaz de aceti receptori pe care i

blocheaz mpiedicnd n acest fel efectul att al simpatomimeticelor directe ct i alsimpatomimeticelor indirecte. Diversele simpatolitice blocheaz selectiv unii sau aliidintre receptorii adrenergici i, n funcie de aceasta, efectul lor se manifestcorespunztor.

Simpatoliticele indirecte numite uneori i neurosimpatolitice sau blocante aleterminaiilor simpatice, mpiedic acumularea de catecolamine n fanta sinaptic. Eleacioneaz fie prin scderea eliberrii neurotransmitorului n fanta sinaptic, cum estespre exemplu guanetidina, fie prin epuizarea depozitelor de catecolamine, cum esterezerpina. Efectele lor sunt n oarecare msur asemntoare cu cele ale simpatoliticelordirecte cu deosebirea c simpatoliticele indirecte antagonizeaz numai efectulsimpatomimeticelor indirecte, efectul simpatomimeticelor directe fiind potenat de aceste

medicamente.Blocantele receptorilor adrenergici sunt substane care au selectivitate fa dereceptorii adrenergici pe care i blocheaz fr s blocheze i receptorii adrenergici.Unele din aceste medicamente blocheaz neselectiv att receptorii 1 ct i receptorii 2.Astfel sunt tolazolina i fentolamina. Efectul lor se manifest cu precdere asupra vaselorsanguine, care prezint un important tonus adrenergic exercitat prin intermediulreceptorilor adrenergici, i const, n principiu, n manifestri inverse dect cele produsede noradrenalin. Blocarea acestor receptori de la nivelul vaselor va determinavasodilataie. Aceast vasodilataie tinde s scad tensiunea arterial, ceea ce declaneaz ocretere a tonusului simpato-adrenergic care, prin intermediul receptorilor adrenergici, va

determina tahicardie i secreie de renin care vor contracara tendina de scdere a tensiuniiarteriale. Aceast cretere a tonusului adrenergic este favorizat de blocarea 2


16/19

presinaptic care anuleaz feed-back-ul negativ exercitat de catecolamine asupra proprieieliberri. Practic tensiunea arterial nu se modific cu excepia hipertensiunii arteriale dinfeocromocitom, tumor secretant de catecolamine, n care tolazolina i fentolamina scadntotdeauna tensiunea arterial. Medicamentele se utilizeaz n primul rnd nfeocromocitom, fie pentru diagnosticul bolii, fie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale

din aceast boal la bolnavii inoperabili, fie pentru profilaxia creterilor tensionale dincursul interveniilor chirurgicale pentru feocromocitom datorate creterii necontrolate acatecolaminelor n organism ca urmare a manipulrii mecanice intraoperatorii a tumorii.Dup administrarea de blocante, n tratamentul hipertensiunii arteriale dinfeocromocitom s-ar putea s fie necesar asocierea de blocante adrenergice pentru acombate efectele 1 cardiace ale catecolaminelor produse n exces de tumora secretant.Administrarea de blocante naintea blocantelor poate fi ns periculoas deoarece

blocarea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul vaselor poate agrava hipertensiuneaarterial n aceast boal. Se mai pot utiliza de asemenea ca vasodilatatoare n tratamentulsindroamelor de ischemie periferic n care au avantajul c vasodilataia nu este nsoit de

scderea valorilor tensionale, dar aceast utilizare este din ce n ce mai rar. Principalelereacii adverse sunt cele datorate stimulrii simpatice reflexe cu tahicardie i palpitaii,uneori creterea consumului de oxigen al miocardului care pot genera aritmii sau agravareaunei cardiopatii ischemice. Fentolamina este de asemenea un blocant al unor receptoriserotoninergici i un agonist al receptorilor histaminergici, ceea ce poate determina apariiaunor reacii adverse produse prin aceste mecanisme cum ar fi agravarea ulceruluigastroduodenal sau diareea. Tolazolina este mai puin activ ca blocant adrenergic, dareste mai bine absorbit din tubul digestiv.

Blocantele selective ale receptorilor 1 adrenergici sunt medicamente a crorstructur chimic este capabil s diferenieze receptorii 1 de ali receptori adrenergiciastfel nct prezint selectivitate pentru aceti receptori pe care i blocheaz. Cel maiimportant medicament din aceast grup este prazosinul. Blocarea receptorilor 1adrenergici va determina vasodilataie la fel ca n cazul tolazolinei i fentolaminei, numaic, n situaia prazosinului, receptorii 2 adrenergici presinaptici rmn funcionali(neblocai). Aceasta face ca noradrenalina, prin intermediul receptorilor2 s i blocheze

propria eliberare, ceea ce micoreaz intensitatea creterii reflexe a tonusului simpatic. nconsecin prazosinul, spre deosebire de tolazolin i fentolamin, determin mult mai

puin tahicardie i creterea secreiei de renin, iar tensiunea arterial scade sub efectulprazosinului practic n toate situaiile, att n feocromocitom ct i n hipertensiuneaarterial de alte cauze. Medicamentul se utilizeaz n principal ca antihipertensiv. Se poateutiliza de asemenea pentru tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice, dar cu riscul

producerii hipotensiunii arteriale ca reacie advers. Prazosinul produce mult mai puinereacii adverse cardiace dect blocantele neselective ale receptorilor adrenergici, darhipotensiunea arterial produs de medicament poate avea caracter ortostatic, n special la

primele administrri. Ulterior fenomenele de hipotensiune arterial ortostatic diminueazfoarte mult. De aceea ,de obicei, tratamentul se ncepe cu doze mici (0,5-1 mg pentru odat) care se cresc ulterior n funcie de rspunsul bolnavului (putndu-se ajunge pn la 20mg pe zi repartizat n mai multe prize).

Blocantele receptorilor adrenergici au selectivitate fa de aceti receptori pecare i blocheaz antagoniznd n acest fel efectele exercitate prin aceti receptori att decatecolaminele endogene ct i de alte simpatomimetice. Efectul lor asupra diverselor

organe, aparate i sisteme depinde de intensitatea tonusului adrenergic exercitat asupraacelor organe, aparate sau sisteme. La nivelul cordului, asupra cruia catecolaminele


17/19

endogene exercit un important tonus prin intermediul receptorilor 1 adrenergici,blocantele adrenergice au efecte deprimante, scznd frecvena sinusal, viteza deconducere atrio-ventricular, contractilitatea i excitabilitatea. n principiu, la nivelulvaselor periferice aceste medicamente ar trebui s produc vasoconstricie. Acest fenomeneste ns de obicei vizibil numai n cazuri de boli vasculospastice pe care aceste

medicamente le agraveaz. La nivelul zonei juxtaglomerulare a rinichiului determinscderea secreiei de renin. Asupra bronhiilor blocantele ar trebui s produc

bronhoconstricie. n mod obinuit nu se ntlnete ns acest fenomen, probabil datoritfaptului c bronhiile, dei bogate n receptori 2 adrenergici, nu sunt practic inervatesimpatic. Totui, prin blocarea receptorilor 2 adrenergici de la nivelul bronhiilor acestemedicamente agraveaz astmul bronic i n general toate bolile care se manifest prin

bronhospasm. Asupra sistemului nervos central, cele care strbat bariera hematoencefalic,pot prezenta efecte anxiolitice. Asupra ochiului scad tensiunea intraocular. Asupra altoraparate i sisteme efectul acestor medicamente este minim, fie datorit densitii mici areceptorilor adrenergici fie datorit existenei unui tonus adrenergic sczut.

Principalele utilizri ale acestor medicamente sunt pentru tratamentul hipertensiuniiarteriale, angorului de efort i anginei pectorale. n hipertensiunea arterial probabil cacioneaz n principal prin scderea debitului cardiac ca urmare a scderii forei decontracie i frecvenei cordului i prin scderea secreiei de renin. Este posibil ca, cel

puin pentru unele din ele, s intervin de asemenea o scdere a tonusului simpaticperiferic, ca urmare a blocrii unor receptori adrenergici din creier. n angorul de efortefectul lor se datoreaz protejrii cordului fa de creterea excesiv a catecolaminelor ncaz de efort sau emoii astfel nct, n prezena acestor medicamente efortul fizic iemoiile nu mai declaneaz criza de angor pectoris (a se vedea 40. Antianginoasele). Caantiaritmice acioneaz n principal prin scderea excitabilitii iar uneori, n cazuriselecionate de tahiaritmii supraventriculare, se pot utiliza pentru controlul frecveneiventriculare (a se vedea 39. Antiaritmicele). Principalele reacii adverse sunt scdereaexcesiv a tensiunii arteriale, bradicardia excesiv, blocul atrio-ventricular sau agravareaunui bloc atrio-ventricular preexistent, la care se adaug agravarea unor boli preexistentecum ar fi astmul bronic sau boli vasculo-spastice periferice. Unele din blocante seutilizeaz pentru tratamentul glaucomului (exemplu timolol) cnd se administreaz local,n instilaii conjunctivale, fiind practic lipsite de reacii adverse sistemice.

Din punct de vedere farmacocinetic unele din aceste medicamente suntliposolubile, cum sunt, spre exemplu, propranololul i metoprololul, altele sunthidrosolubile, cum sunt, spre exemplu, atenololul i nadololul. Cele liposolubile semetabolizeaz intens la primul pasaj hepatic, ceea ce face ca doza terapeutic s varieze

foarte mult de la un bolnav la altul i s impun pruden la bolnavii hepatici. Deasemenea, cele liposolubile strbat cu uurin bariera hematoencefalic. Celehidrosolubile se elimin din organism prin excreie urinar, nu prezint diferene mari dedoz de la un bolnav la altul i nu necesit pruden la bolnavii hepatici, n schimb nustrbat bariera hematoencefalic i necesit pruden la bolnavii renali.

Unele din medicamentele blocante sunt n fapt agoniti pariali (a se vedea 1.Farmacodinamia general) i sunt numite de obicei blocante cu activitatesimpatomimetic intrinsec. Astfel sunt medicamente precum pindololul i acebutololul.i aceste medicamente protejeaz cordul fa de catecolaminele endogene crescute excesiv,dar bradicardia produs de aceste medicamente este de mai mic intensitate dect n cazul blocantelor lipsite de activitate simpatomimetic intrinsec, deoarece ele i stimuleaz

receptorii adrenergici pe care i ocup. Au n principiu aceleai indicaii dar sunt de


18/19

preferat la bolnavii bradicardici. Exist de asemenea unele blocante selective pentrureceptorii 1 adrenergici numite uneori i blocante cardioselective, deoareceacioneaz numai asupra cordului i asupra zonei juxtaglomerulare de la nivelul rinichiului.Astfel sunt medicamente precum atenololul, metoprololul, acebutololul . a. n general, seapreciaz c au aceleai indicaii i aceeai eficacitate cu blocantele adrenergice

neselective dar pot fi utilizate i la bolnavii cu astm bronic i alte forme de bronhospasm,precum i la bolnavii cu sindroame de ischemie periferic. Totui, n aceste condiiipatologice, administrarea trebuie s se fac cu pruden deoarece la doze terapeutice mariselectivitatea dispare, la aceste doze mari medicamentele putnd s blocheze i receptorii2 adrenergici i s agraveze bolile respective. n fine unora din aceste medicamente li seatribuie, n plus de proprietile blocante, un efect aa-numit chinidinic de membrancare const n principiu n scderea vitezei depolarizrii sistolice a fibrei miocardice. Celmai cunoscut blocant care prezint astfel de proprieti este propranololul, iar efectulchinidinic de membran este datorat fie deschiderii unor canale de poatasiu, fie blocriiunor canale de sodiu, dar n orice caz independent de efectul blocant. Un alt blocant cu

efecte chinidinice de membran, dar mai slabe dect ale propranololului, este acebutololul.Teoretic un astfel de efect chinidinic de membran ar putea aduce o contribuiesuplimentar la efectul antiaritmic, dar acest lucru nu a fost demonstrat.

Cel mai utilizat blocant rmne propranololul care este i cel mai vechimedicament din grup. Propranololul este un blocant neselectiv, liposolubil, fractivitate simpatomimetic intrinsec, cu efect chinidinic de membran. Dozele difer nfuncie de bolnav i boala tratat putnd s varieze de regul ntre 80 mg pe zi i 320 mg pezi, repartizate n mai multe prize, dar aceste valori pot fi depite dac rspunsul terapeuticnu este satisfctor, iar medicamentul este tolerat de bolnav.

Labetalolul este un medicament care blocheaz att receptorii adrenergici ct i

receptorii 1 adrenergici. Prin blocarea receptorilor 1 adrenergici produce vasodilataiecare nu este ns nsoit de tahicardie reflex datorit efectului blocant. Medicamentul seutilizeaz n principal ca antihipertensiv, inclusiv n feocromocitom, dar poate fi utilizat deasemenea n cazuri selecionate de insuficien cardiac.

8.3. Derivaii de secar cornut.

Derivaii de secar cornut sunt primele substane despre care se tie c blocheazreceptorii adrenergici, ele fiind studiate n acest sens nc din primul deceniu al secoluluial XX-lea, i din aceste considerente, prin tradiie, aceste substane se studiaz la capitolulantagoniti ai receptorilor adrenergici sau adrenolitice. n fapt, secara cornut sau mai binespus, cornul secarei care se mai numete i ergot, este o plant parazit (o ciuperc) asecarei, care conine o serie de alcaloizi derivai ai unui compus tetraciclic numit 6-metilergolin. Aceti compui combin n diverse grade proprieti farmacologice variate,cum ar fi efecte simpatolitice, i mai ales se comport ca agoniti pariali ai receptorilor

adrenergici, au proprieti serotoninergice i proprieti dopaminergice. n mod clar uneledin aceste proprieti sunt contrare, spre exemplu stimularea unor receptori dopaminergici


19/19

tinde s produc vasodilataie, pe cnd stimularea unor receptori serotoninergici tinde sproduc vasoconstricie. n plus de aceasta pentru substanele care au efect agonist parialasupra receptorilor adrenergici valoarea activitii intrinseci difer foarte probabil multde la o substan la alta. Aceasta face ca, n ciuda asemnrii lor din punct de vedere alstructurii chimice, efectele acestor alcaloizi s fie destul de diferite.

Din punct de vedere al structurii lor chimice se descriu alcaloizi cu structurpeptidic cum ar fi ergotamina, ergotoxina (un amestec de ergocristin, ergocriptin iergocornin) i bromocriptina, care este un derivat de sintez, i amide ale acidului lisergic,cum ar fi ergometrina, metisergida i lisergida sau LSD.

Alcaloizii care au cu siguran efecte adrenolitice sunt componenteleergotoxinei, respectiv ergocristina, ergocriptina i ergocornina, care au proprietivasodilatatoare. Se apreciaz c hidrogenarea crete intensitatea proprietilorvasodilatatoare, i de aceea, cel mai adesea aceti compui se utilizeaz n formdihidrogenat, cunoscui sub numele de dihidroergotoxin. Datorit proprietilorvasodilatatoare adrenolitice dihidroergotoxina se utilizeaz ca vasodilatator n

tratamentul bolilor vasculo-spastice periferice sau n tratamentul sindroamelor de ischemiecerebral. Efectul su este uneori pus la ndoial. Erogotamina i dihidroergotamina auun intens efect vasoconstrictor, n special n teritoriul carotidian. Aceasta face ca acestemedicamente s fie utilizate n principal pentru tratamentul crizei de migren. Printr-unmecanism necunoscut cafeina crete absorbia ergotaminei din tubul digestiv i, n plus deaceasta, cafeina are i ea un efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian. Aceasta face cauneori ergotamina s se asocieze cu cafeina n compoziia unor preparate antimigrenoasecu diverse denumiri comerciale cum ar fi cofedol, cafergot, etc. Bromocriptina este unagonist al receptorilor dopaminergici din creier, ceea ce face s fie util n tratamentul boliiParkinson i sindroamelor parkinsoniene sau n tratamentul sindroamelor dehiperprolactinemie (a se vedea 20. Antiparkinsonienele). Ergometrina i

metilergometrina stimuleaz contractilitatea uterin i se folosesc ca ocitocice pentrucombaterea metroragiilor. Metisergida provoac i ea vasoconstricie n teritoriulcarotidian fiind utilizat pentru tratamentul crizelor de migren. Lisergida sau LSD esteun cunoscut drog halucinogen utilizat n toxicomania de strad.

08 sistemul adrenergic

Documents