RADIOBIOLOGIE Radiobiologia studiază modul în care radiaţiile ionizante interacţionează cu sistemele biologice, precum şi efectele acestei interacţii. Radiaţiile ionizante au suficientă energie pentru scoate electroni din atomi sau molecule, producând astfel ionizări în mediul iradiat. Energia radiaţiei care produce o ionizare trebuie să fie mai mare sau egală cu energia de legătură în atomul sau molecula respectivă a electronului eliberat. Energia minimă a radiaţiilor ionizante este de 10 eV. Radiaţiile electromagnetice ionizante au λ ≤ 120 nm; acestea pot fi numai radiaţii γ, X sau unele radiaţii UV (radiaţii UV dure).

Radiaţiile ionizante sunt de două tipuri:

a) radiaţii electromagnetice: X, γγγγ, UV dure (având λ < 120 nm)

b) radiaţii corpusculare (compuse din particule materiale):

- radiaţii de particule încărcate electric:

• radiaţia ββββ

• radiaţii de ioni grei

- radiaţii de particule fără sarcină electrică:

• neutroni Radioactivitatea este proprietatea unor nuclee instabile de a emite radiaţii în mod spontan. În mod generic, spunem că un nucleu radioactiv se dezintegrează şi emite radiaţie (sau că se produce o dezintegrare radioactivă). Radioactivitatea poate fi artificială sau naturală. Radioactivitatea naturală se datorează prezenţei elementelor radioactive naturale. Atomii acestor elemente au nuclee instabile, care după un timp emit radiaţie, trecând astfel într-o stare stabilă. Radioactivitatea artificială este indusă prin bombardarea unor nuclee stabile cu fotoni, neutroni sau particule încărcate. In acest fel nucleele bombardate devin radioactive. Radiaţia poate fi:

- naturală, cuprinzând: • radiaţii cosmice • radiaţii terestre (produse de elemente radioactive naturale din roci, sol, radonul din

structura clădirilor etc.)

- artificială, cuprinzând radiaţii produse în diferite proceduri medicale (radioterapie, radiodiagnoză), în laboratoare (de cercetare sau în sistemul de educaţie), radiaţii produse de diferite dispozitive electrocasnice (televizoare, ceasuri luminoase, detectoare de fum etc.), sau radiaţii datorate unor accidente nucleare, poluării etc.

- radiaţia β- (electroni)

- radiaţia β+ (pozitroni)

- particule α (nuclee de He)

- protoni (ioni de H)- deuteroni (1p, 1n, 1e–) - ioni de Ne, Ar, Xe etc.

2

Fondul natural de radiaţii reprezintă totalitatea radiaţiilor ionizante naturale prezente în atmosferă. Activitatea unei surse radioactive (Λ) reprezintă rata medie de dezintegrare a nucleelor radioactive din sursă, adică numărul mediu de dezintegrări radioactive care se produc în sursă în unitatea de timp. Unitatea de măsură este 1 Bq (Becquerel) = 1 dezintegrare/sec. O unitate tolerată este 1 Ci (Curie) = 3,7 ⋅1010 Bq, care este activitatea unui gram de radiu (226Ra). Chiar dacă toate nucleele radioactive dintr-o sursă sunt de acelaşi tip, ele nu se vor dezintegra toate după acelaşi timp. Există o anumită probabilitate ca un nucleu radioactiv să se dezintegreze într-o secundă. Toate nucleele de acelaşi tip au însă aceeaşi probabilitate de dezintegrare. Această probabilitate depinde de tipul de nucleu şi de nivelul energetic al nucleului de pe care se face tranziţia. Dacă sursa conţine un număr suficient de mare de nuclee radioactive, ea va emite radiaţii practic în mod continuu (la orice moment de timp), astfel încât numărul de nuclee active din sursă scade continuu. Dacă numărul nucleelor este relativ mic, sursa va emite discontinuu (la anumite momente de timp). Fie o sursă radioactivă care la momentul iniţial (t = 0) are un număr foarte mare (N0) de nuclee radioactive de acelaşi tip. Probabilitatea de dezintegrare în unitatea de timp, notată cu λ, este constantă (nu depinde de timp). Ea reprezintă a câta parte din nucleele radioactive aflate în sursă la un anumit moment se dezintegrează într-un timp infinitezimal dt, deci este egală cu raportul dintre rata de dezintegrare şi numărul N de nuclee radioactive la un anumit moment:

const. d/d

=Λ

==λNN

tn

unde dn este numărul de nuclee care s-au dezintegrat în timpul dt. Deoarece în timpul dt numărul de nuclee radioactive scade cu dN = -dn, rezultă că

Nt

Nλ−=

d

d

Deoarece λ este constantă, această ecuaţie are următoarea soluţie:

N(t) = N0 e-λt

Aceasta este legea dezintegrării radioactive. Legea dezintegrării radioactive este o lege statistică: ea este valabilă pentru un număr foarte mare de nuclee radioactive. Rezultă că activitatea sursei (Λ = λN) scade exponenţial în timp, deci o sursă radioactivă emite în timp din ce în ce mai puţine radiaţii, devenind din ce în ce mai slabă. Se defineşte timpul de înjumătăţire (T1/2) al unei surse radioactive ca fiind timpul după care numărul de nuclee radioactive din sursă scade la jumătate:

N = N0/2 ⇒ λ

=2ln

2/1T

Pentru a putea estima efectele unei surse radioactive, trebuie să cunoaştem activitatea sursei, timpul său de înjumătăţire, precum şi tipul şi energia radiaţiei emise de sursă.

3

Efectele biologice (moarte celulară, mutaţii, inducerea cancerului etc.) ale radiaţiilor ionizante depind de sistemul biologic, de tipul radiaţiei, de doza de radiaţie şi de debitul dozei. În general, se determină efectul biologic în funcţie de doza absorbită.

Doza absorbită este cantitatea de energie absorbită de unitatea de masă din materialul iradiat.

D = Eabs/m Eabs = energia absorbită de material; m = masa materialului. Unitatea de măsură este 1 Gy (Gray) = 1 J/kg. Spunem că doza absorbită este de 1 Gy atunci când 1 kg de material absoarbe energie de 1 J. O unitate tolerată este rad-ul: 1 rad = 0,01 Gy. În general, dacă nu este specificat tipul dozei, prin doză se înţelege doza absorbită. Debitul dozei (d) reprezintă rata cu care 1 kg din materialul iradiat absoarbe energie:

d = D/t D = doza absorbită în timpul t. Debitul dozei se măsoară în Gy/s sau rad/s. În cazul radiaţiilor X sau γ se defineşte doza incidentă (sau expunerea):

Di = Q/ρV Q = sarcina totală a ionilor pozitivi produşi în volumul V de aer ρ = densitatea aerului. Unitatea de măsură a dozei incidente este 1 C/kg, reprezentând cantitatea de radiaţie X sau γ care produce în volumul ocupat de 1 kg de aer un număr de ioni pozitivi având sarcina totală de 1C. O unitate tolerată este 1 R (Roentgen) = (1/3876) C/kg. Debitul dozei incidente reprezintă rata expunerii (tot pentru radiaţii X sau γ):

di = Di/t t = timpul de iradiere în care se obţine doza incidentă Di. Debitul dozei incidente se măsoară în C/kg⋅s sau R/s. Dozimetria radiaţiilor ionizante se ocupă cu calculul dozelor de radiaţii. Cunoaşterea dozei şi a debitului dozei este extrem de importantă în radioterapie şi radiodiagnoză. În radioterapie, administrarea unei doze cu o eroare care depăşeşte 5% reprezintă un tratament neadecvat. Dacă doza este prea mică, celulele tumorale care supravieţuiesc iradierii vor continua proliferarea, putând deveni mult mai rezistente la radiaţii. Dacă doza este prea mare, ţesutul sănătos adiacent va fi grav afectat, determinând apariţia unor complicaţii severe. Pentru fiecare caz în parte trebuie analizate avantajele/dezavantajele iradierii cu diferite tipuri de radiaţie şi apoi calculată doza optimă. În cazul tratamentelor cu iradiere externă, este foarte importantă de asemenea şi calibrarea fasciculului de radiaţii înainte de tratament, pentru a asigura administrarea dozei corecte în întregul volum tumoral. Calibrarea incorectă a fasciculului sau funcţionarea deficitară a aparatului în timpul tratamentului pot avea consecinţe extrem de grave. Dacă acelaşi sistem biologic este iradiat în aceleaşi condiţii cu aceeaşi doză dar se modifică tipul radiaţiei, efectul biologic va fi diferit. Eficacitatea biologică relativă (η) arată de câte ori radiaţia respectivă este mai eficace faţă de o radiaţie de referinţă în producerea unui anumit efect biologic.

4

η = DX/D DX = doza de radiaţie X care produce un anumit efect; D = doza de radiaţie utilizată care produce acelaşi efect. În general, se consideră ca radiaţie de referinţă radiaţia X cu energia de 250 keV. Pentru neutroni, η depinde de energia particulelor şi de natura efectului biologic. Cu o bună aproximaţie, radiaţiile X, γ şi β au η = 1, adică au acelaşi efect la aceeaşi doză de radiaţii, în timp ce pentru neutroni η variază între 5 şi 20, pentru protoni η variază între 1 şi 5, iar pentru particule α, η = 20. Valorile lui η, care depind atât de tipul şi energia radiaţiei cât şi de natura efectului biologic, sunt recomandate de Comisia Internaţională pentru Protecţia contra Radiaţiilor (ICRP) pe baza unor analize detaliate ale tuturor informaţiilor fizice şi biologice disponibile cu privire la efectele radiaţiilor asupra organismului uman. Doza biologică (B) a unui anumit tip de radiaţie reprezintă doza absorbită de radiaţie X care produce acelaşi efect biologic ca şi radiaţia respectivă:

B = ηD Doza biologică reprezintă o măsură a efectului iradierii la o anumită doză absorbită. Dacă se iradiază un sistem biologic cu diferite tipuri de radiaţii astfel încât doza biologică să fie aceeaşi, efectul va fi acelaşi. Unitatea de măsură pentru doza biologică este 1 Sv (Sievert) şi reprezintă doza de radiaţie X care face ca 1 kg de ţesut să absoarbă energie de 1/η Jouli. O unitate tolerată de măsură este 1 rem = 0,01 Sv. Exemple: 1 Gy de radiaţie X corespunde dozei biologice de 1 Sv. 1 Gy de radiaţie α (η = 20) corespunde dozei biologice de 20 Sv. Iradierea cu 1 Sv de radiaţie X şi iradierea cu 1 Sv de radiaţie α produc acelaşi efect! Debitul dozei biologice este

b = B/t t = timpul de iradiere în care se obţine doza biologică B. b se măsoară în Sv/s sau rem/s. Pentru a putea îndeplini standardele protecţiei contra radiaţiei stabilite de ICRP, dozele absorbite ale diferitelor tipuri de radiaţii sunt convertite pe o scală comună, pe care doze egale înseamnă probabilităţi egale de a produce leziuni. Această conversie se realizează prin intermediul dozei biologice. Dacă un ţesut sau organ este iradiat cu mai multe tipuri de radiaţii se calculează doza echivalentă (HT) pentru ţesutul (organul) respectiv ca suma dozelor biologice specifice fiecărui tip de radiaţii:

∑=∑η=R

RT,R

RT,RT BDH

unde R indică tipul radiaţiei; DT,R = doza absorbită de ţesut pentru radiaţia de tip „R”; BT,R = doza biologică în ţesut pentru radiaţia de tip „R”. Deoarece diferitele ţesuturi/organe nu au aceeaşi sensibilitate la radiaţii (radiosensibilitate) trebuie realizată conversia dozelor echivalente pe o scală comună pentru

5

a determina doza echivalentă a organismului la care probabilitatea de producere a leziunilor este aceeaşi. Se defineşte astfel doza efectivă (E):

∑=T

TTHwE

wT = factor de pondere al ţesutului (organului) „T”. Doza efectivă se măsoară în Sv. Valorile wT sunt cunoscute pentru fiecare ţesut şi organ în parte. De exemplu, 0,2 pentru gonade, 0,12 pentru plămâni şi stomac, 0,05 pentru ficat şi tiroidă, 0,01 pentru piele.

INTERACŢIA RADIAŢIILOR IONIZANTE CU MATERIA

Interacţia radiaţiilor X şi γγγγ cu materia

1. EFECTUL FOTOELECTRIC Un foton interacţionează cu un atom. Fotonul cedează întreaga sa energie atomului; este ruptă legătura unui electron în atom. Ca urmare, fotonul dispare, iar un electron de pe o pătură electronică interioară a atomului este expulzat din atom, primind energie cinetică. În urma interacţiei, rezultă un atom ionizat cu un loc vacant într-o pătură electronică (atomul ionizat se află într-o stare excitată, deci instabilă). Producerea unui ion prin efect fotoelectric poate fi urmată de unul din următoarele procese: • captura unui electron liber din mediu; atomul revine în starea fundamentală. Acest

proces nu este nociv. • un electron de pe o pătură exterioară ocupă locul vacant. Ceilalţi electroni se rearanjează,

atomul trece într-o stare de energie mai mică, emiţând radiaţie X caracteristică. Acest proces este nociv.

• emisie de electroni Auger: energia iniţială de excitare a atomului ionizat este transferată unui electron de pe o pătură exterioară. Energia primită de electron este suficient de mare pentru a rupe legătura electronului în atom. Acest proces este nociv: electronul Auger emis are energie cinetică mare, putând produce la rândul său alte ionizări în material.

2. EFECTUL COMPTON Un foton interacţionează cu un electron (liber sau legat într-un atom). O parte din energia fotonului este transferată electronului ca energie cinetică, iar o parte este împrăştiată (fotonul îşi modifică energia şi direcţia; spunem că fotonul este împrăştiat). Electronul de recul poate produce apoi ionizări în materie. 3. GENERAREA DE PERECHI ELECTRON – POZITRON Dacă un foton cu energie hν > 1,02 MeV trece prin apropierea unui nucleu atomic sau interacţionează cu electronii unui atom, există o anumită probabilitate ca fotonul să dispară, iar în locul fotonului să apară un electron şi un pozitron. Pozitronul (e+) este antiparticula electronului. Ambele particule au aceeaşi masă de repaus (m0) dar au sarcini electrice de semn contrar. Pentru ca procesul să aibă loc, energia fotonului trebuie să depăşească o valoare de prag egală cu suma energiilor de repaus ale celor două particule:

Eprag = 2m0c2 = 1,02 MeV

6

Generarea de perechi electron–pozitron nu poate avea loc în vid! Fotonul trebuie să interacţioneze cu un nucleu care să preia o parte din impuls; în vid nu pot fi satisfăcute simultan legile conservării impulsului şi energiei în procesul generării de perechi. Legea conservării energiei scrise mai sus este valabilă deoarece energia de recul a nucleului este neglijabilă (masa nucleului fiind mare, viteza de recul este mică). În ţesut, electronii şi pozitronii produşi prin procesul de generare de perechi au energie cinetică foarte mare. Ei vor produce numeroase ionizări şi excitări în ţesut prin ciocniri cu atomii şi moleculele, pierzându-şi treptat energia. De asemenea, un pozitron lent se poate recombina cu un electron liber, putând forma o stare legată numită pozitroniu. Acesta are un timp de viaţă foarte scurt, după care electronul şi pozitronul se anihilează: ei dispar ca particule materiale şi sunt emişi doi fotoni în direcţii opuse şi având aceeaşi frecvenţă. Nu poate să apară un singur foton deoarece nu ar fi respectată conservarea impulsului. Procesul de anihilare se poate produce şi în mod direct în urma recombinării, fără formarea pozitroniului ca fază intermediară. Radiaţia de anihilare este radiaţie γ, care la rândul său va produce alte ionizări în ţesut. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este o metodă de imagistică medicală bazată pe detecţia perechilor de fotoni emişi simultan în direcţii opuse prin procesul de anihilare. In acest fel se determină punctul din care au fost emişi fotonii, putându-se calcula distribuţia pozitronilor în ţesut. Imaginea obţinută furnizează informaţii asupra modificărilor la nivel molecular care afectează funcţionalitatea organului, permiţând un diagnostic mult mai precoce decât în cazul altor metode clinice. 4. ÎMPRĂŞTIEREA COERENTĂ (împrăştierea Rayleigh) Este un proces în care toată energia radiaţiei este împrăştiată. Când unda electromagnetică întâlneşte un atom, câmpul electric oscilatoriu al undei determină vibraţia electronilor atomului, care apoi emit radiaţie electromagnetică având aceeaşi frecvenţă ca şi radiaţia incidentă. Undele emise de electronii atomului interferă, formând unda împrăştiată, care în general este uşor deviată faţă de direcţia undei incidente. În acest proces atomul nu este nici ionizat, nici excitat; nu există absorbţie de energie. De aceea, împrăştierea coerentă nu contribuie la efectul biologic al iradierii. Are în schimb o contribuţie relativ mică (≤ 10%) la atenuarea fasciculului de radiaţie electromagnetică într-un ecran protector. Ca o paranteză la acest paragraf, legea Rayleigh arată că puterea de emisie radiativă a electronilor P~1/λ4, ceea ce explică de ce cerul este albastru (lumina albastră este împrăştiată mai mult) . 5. REACŢII FOTONUCLEARE Acestea sunt interacţii foton-nucleu, în urma cărora fotonul dispare, iar din nucleu sunt scoşi unul sau mai mulţi nucleoni. Aceştia sunt emişi cu energie cinetică şi pot produce ionizări în materie. Exemple: (γ, n), (γ, p), (γ, pn), (γ, 2n), (γ, α) Condiţia de producere a unei reacţii nucleare este ca energia fotonului să fie mai mare decât energia de legătură a nucleonului în nucleu (aceasta variază între 1 şi 20 MeV). Exemple de reacţii fotonucleare în ţesut:

a) 12C (γ, n) 11C; 12C (γ, p) 11B

b) 16O (γ, n) 15O; 16O (γ, p) 15N

Interacţia radiaţiei ββββ cu materia În timpul traversării materiei, electronii şi pozitronii îşi pierd treptat energia cinetică prin ionizări şi excitări ale atomilor şi prin emisie de radiaţie electromagnetică.

7

Ionizări: cu cât densitatea atomilor în material şi numărul de electroni ai atomilor sunt mai mari, cu atât electronii şi pozitronii pierd mai multă energie prin ionizări ale atomilor. Spunem că materialele cu densitate mai mare şi care conţin atomi cu număr atomic Z mai mare au putere de oprire mai mare a radiaţiei β. Într-o singură ciocnire un electron (sau pozitron) poate să piardă o mare parte din energie (deoarece se ciocneşte cu un electron al atomului, deci masele particulelor în ciocnire sunt egale) şi să fie împrăştiat sub un unghi mare faţă de direcţia sa iniţială. De asemenea, ciocnirile cu nucleele atomice modifică foarte mult direcţia de deplasare a electronului (sau pozitronului). Când energia particulei devine relativ mică, traiectoria prezintă foarte multe deflexii. Emisia radiativă: dacă o particulă de masă m şi sarcină ze trece prin apropierea unui nucleu atomic de masă M şi sarcină Ze, particula va fi accelerată în câmpul electric al nucleului şi va emite radiaţie electromagnetică. Acceleraţia a ~ zZ/m iar rata de emisie radiativă este ~a

2~(zZ/m)2. Ca urmare, electronii şi pozitronii radiază energie de cca. 1 milion de ori mai mult decât protonii, care au masa de aproximativ 1000 de ori mai mare decât cea a electronului. Majoritatea electronilor expulzaţi din atomi prin ionizare de către radiaţia β incidentă au suficientă energie pentru a produce în continuare alte ionizări în materie. Aceştia se numesc electroni secundari şi reprezintă aşa-numita radiaţie δδδδ. Se defineşte parcursul electronilor (pozitronilor) ca fiind distanţa maximă la care aceştia ajung în material. Electronii secundari au energie mai mică decât particula incidentă şi ei ajung în material la o adâncime mai mică sau egală cu parcursul particulelor incidente. În apă şi în ţesuturile moi parcursul radiaţiei β este de ordinul centimetrilor.

Interacţia ionilor grei cu materia Atunci când un ion de masă M şi sarcină electrică +ze trece prin apropierea unui electron liber, acesta este atras în câmpul coulombian al ionului, căpătând energie cinetică. Cu cât ionul are sarcina şi masa mai mare, energia mai mică şi trece mai aproape de electron, cu atât electronul va prelua o energie mai mare de la ion. Dacă electronul este legat într-un atom şi energia preluată de electron este suficient de mare, atomul este ionizat, iar electronul este scos din atom şi devine electron δ (electron secundar). Dacă energia preluată de electronul din atom este mai mică decât energia de ionizare, atomul este excitat. Deoarece masa ionului este mare, emisia radiativă a ionilor grei este neglijabilă. În timpul traversării substanţei, ionul cedează energie electronilor. Energia ionului scade pe măsură ce acesta înaintează în material. Deoarece ionii au masă mare, practic ei nu sunt deviaţi şi au traiectorii drepte în materialul iradiat. De aceea, de-a lungul traiectoriei ionului energia preluată de electronii mediului va fi din ce în ce mare, astfel încât doza absorbită creşte cu adâncimea. La o anumită adâncime, doza absorbită este maximă, după care începe să scadă, deoarece la energii mici ale ionului apar schimburi de sarcini electrice cu mediul. Ionul pozitiv captează electroni liberi şi îşi reduce sarcina electrică, devenind în final un atom neutru. Ca urmare, la finalul traiectoriei ionului puterea de ionizare scade pe măsură ce ionul înaintează în material. Toate aceste procese determină forma specifică a curbei D(x) pentru ioni grei, numită curba Bragg.

Curba Bragg nu se obţine decât în cazul radiaţiilor de ioni grei, pentru fascicule monoenergetice (toţi ionii din fascicul au aceeaşi energie). In cazul radiaţiei β nu se obţine o astfel de curbă deoarece electronii nu au traiectorii drepte.

8

Această proprietate specifică radiaţiilor de ioni grei este avantajul major al hadroterapiei (radioterapia cu ioni grei), deoarece doza este administrată cu o precizie mult mai mare în volumul tumorii, iar ţesutul sănătos este afectat mult mai puţin decât în cazul iradierii cu radiaţie X sau γ. Hadroterapia cu protoni este aplicată în cazul tumorilor superficiale (melanom intraocular, cancer la sân, prostată, tumori ale creierului, pielii), datorită parcursului mic al protonilor în ţesut (de câţiva centimetri). Pentru tumori mai profunde se folosesc ionii de carbon. Tratamentul optim este obţinut cu ioni de carbon, ioni de litiu sau protoni. În prezent, în Europa sunt trataţi în fiecare an peste 30000 de pacienţi cu ioni de carbon.

În radioterapia convenţională cu fascicule de radiaţii X având energia maximă de 8 MeV, doza absorbită în ţesut are un maxim la 2-3 cm adâncime, după care scade exponenţial cu adâncimea. Pentru iradierea selectivă a tumorilor aflate în profunzime, se folosesc fascicule multiple, care sunt focalizate pe centrul tumorii. Totuşi, în numeroase cazuri în care tumorile se află în apropierea unor organe vitale nu se poate aplica radioterapia cu radiaţii electromagnetice. De asemenea, anumite tumori (ale pancreasului, ficatului şi glandei parotide) sunt rezistente la radioterapia convenţională cu fotoni. In toate aceste cazuri este recomandată hadroterapia. Pentru fasciculele monoenergetice de ioni grei (în care toţi ionii au aceeaşi energie), adâncimea de penetrare în ţesut depinde de energia ionilor. În acest fel, prin reglarea precisă a parametrilor fasciculului (diametrul şi intensitatea fasciculului, energia şi tipul ionilor) doza letală va fi aplicată exact în volumul tumorii. În plus, doza absorbită de ţesutul sănătos traversat de ioni este foarte mică datorită modului de absorbţie a energiei (curba Bragg), iar radiaţia nu este împrăştiată în ţesutul sănătos ca în cazul radiaţiilor X. Dacă se urmăreşte administrarea unei doze uniforme în volumul tumorii, se folosesc fascicule modulate de ioni. Acestea conţin ioni având energii diferite, calculate astfel încât maximul Bragg corespunzător fiecărei energii să se producă în interiorul tumorii. Doza absorbită va fi maximă pe o distanţă care depinde de mărimea tumorii (câţiva cm). Rezoluţia spaţială a tratamentului prin hadroterapie este de până la 1 mm. Deoarece poate fi iradiată cu mare precizie orice parte a tumorii, tratamentul cu ioni grei este un

electroni (21 MeV)

fotoni (E < 8MeV)

carbon (270 MeV/nucleon)

10 20 300

100

80

60

40

20

0

adâncimea în ţesut (cm)

doza

rela

tivă

(%)

CURBA BRAGG

9

tratament conformal de mare acurateţe (fasciculele de ioni sunt configurate astfel încât volumul iradiat să urmărească cu fidelitate forma tumorii). Dozele administrate sunt fracţionate: 4-5 şedinţe de hadroterapie în 8-10 zile, totalizând o doză cuprinsă între cca. 45 şi 85 Gy, în funcţie de caz. O singură iradiere durează în jur de 1 min. În apă şi ţesut, radiaţia αααα are o putere de ionizare foarte mare (de 1000 de ori mai mare decât radiaţia β), ceea ce determină un parcurs foarte mic (de 100 de ori mai mic decât al radiaţiei β şi de 10000 de ori mai mic decât al radiaţiei γ). Parcursul radiaţiei α este de aproximativ 2–8 cm în aer şi de 0,05 mm în aluminiu. În cazul iradierii externe a organismului, particulele α nu depăşesc stratul bazal al epidermei. În plus, îmbrăcămintea oferă protecţie totală faţă de radiaţia α. Radiaţiile α sunt periculoase numai dacă iradierea este internă.

Interacţia neutronilor cu materia Neavând sarcină electrică, neutronii nu interacţionează cu electronii. De aceea, neutronii nu produc ionizări în mod direct, ci producând alte radiaţii în urma unor reacţii nucleare (prin interacţii ale neutronilor cu nucleele atomice). Neutronii cu energie mică, în jur de kT ≈ 0,025 keV, se numesc neutroni termici. Aceştia pot induce reacţii nucleare prin care neutronul este absorbit de nucleu, care devine radioactiv, şi anume:

- reacţii nucleare de rearanjare (n, α), cu emisie de particule α;

- reacţii de captură radiativă (n, γ): neutronul termic este absorbit de nucleu, care astfel devine radioactiv şi emite radiaţie γ. Neutronii rapizi sunt în general recunoscuţi, alături de radiaţia α, ca cea mai periculoasă radiaţie ionizantă. Există patru moduri de interacţie a neutronilor rapizi cu materia: 1) reacţii nucleare cu emisie de particule încărcate, de tipul (n, p) sau (n, α); 2) fisiune nucleară: în urma ciocnirii unui neutron cu un nucleu, nucleul se poate scinda în două fragmente plus cel puţin doi neutroni; 3) ciocniri elastice cu nucleele: în urma ciocnirii unui neutron cu un nucleu, neutronul cedează o parte din energie nucleului. Transferul de energie este maxim în ciocnirea neutron–proton (ciocnirea cu nucleul de hidrogen). Cu cât masa nucleului este mai mare, cu atât energia transferată este mai mică. În urma unei ciocniri elastice cu un neutron rapid, nucleul se comportă ca o particulă grea încărcată electric având energie cinetică şi care produce mai departe ionizări în materie (conform teoriei interacţiei ionilor grei cu materia). 4) ciocniri inelastice cu nucleele: neutronul intră în nucleu, care emite apoi un neutron cu energie mai mică. Nucleul rezultat se află într-o stare excitată şi emite radiaţie γ. La energii mari ale neutronilor pot fi emişi doi sau trei neutroni. Prin interacţiile cu nucleele, neutronii îşi pierd treptat energia până devin neutroni termici. Procesul de reducere a energiei neutronilor până în jur de 0,025 eV se numeşte moderare. În final, după suficiente ciocniri, un neutron termic este capturat în material printr-o reacţie de captură radiativă. În apă şi în ţesut neutronii termici sunt capturaţi de nucleul de hidrogen, cu emisie radiativă:

1H (n, γ) 2H

10

În urma capturii se emite radiaţie γ cu energia de 2,2 MeV. În radioprotecţia faţă de iradierea cu neutroni se folosesc trei ecrane: 1) un ecran pentru moderarea neutronilor, constituit dintr-un material pe bază de hidrogen (apă, apă grea, grafit, parafină); 2) un ecran de cadmiu pentru captura neutronilor termici prin reacţia de captură radiativă:

113Cd + n → 114Cd + γ Într-un material pe bază de cadmiu, distanţa medie parcursă de un neutron termic înainte de a fi capturat este mică. 3) un ecran de plumb sau fier pentru absorbţia radiaţiei γ emise de Cd. În sistemele biologice, cele mai importante reacţii nucleare induse de iradierea cu neutroni sunt cele cu nucleele de hidrogen, carbon şi oxigen, în urma cărora sunt emise particule α. De asemenea, o pondere mare o au şi ciocnirile elastice şi inelastice cu nucleele H, C şi O.

EFECTE CHIMICE ALE RADIAŢIILOR O moleculă poate să fie afectată de radiaţie sau poate să reacţioneze cu alte molecule afectate de radiaţie. Sub acţiunea radiaţiei, o moleculă poate fi ionizată sau excitată. Prin reacţiile chimice induse de radiaţii, se produc şi radicali liberi, care sunt atomi, molecule sau fragmente de molecule care au un electron cu spin necompensat. Radicalii liberi sunt extrem de nocivi deoarece sunt foarte reactivi, având un timp mediu de viaţă foarte scurt, de ordinul 10-6 s. Această caracteristică a radicalilor liberi se datorează faptului că starea moleculară în care un electron are spinul necompensat este extrem de instabilă, molecula reacţionând uşor cu alte molecule pentru a compensa spinul electronului. În interiorul celulelor majoritatea interacţiilor radiaţiei sunt cu moleculele de apă.

Radioliza apei

Dacă radiaţia cedează energie unei molecule de apă, molecula de apă este ionizată sau excitată:

H2O → H2O+ + e– (ionizare)

H2O → H2O* (excitare)

Ionizările şi excitările se produc de-a lungul traiectoriei particulei ionizante incidente. După ce sunt generate, moleculele excitate sau ionizate au tendinţa de a difuza în mediu. Procesul de difuzie este însă relativ lent în comparaţie cu alte reacţii care se pot produce la timpi extrem de scurţi de la trecerea particulei ionizante. Astfel de reacţii sunt:

H2O+ → H

+ + OH

•

H2O+ + H2O → H3O

+ + OH

•

H3O+ este ionul de hidrogen hidratat;

OH• este radicalul hidroxil.

11

H• este radicalul hidrogen. De asemenea, electronul extras prin ionizare se hidratează cu 4 molecule de apă, devenind electron hidratat (sau electron solvatat).

Deoarece aceste reacţii se produc foarte repede, în jurul traiectoriei particulei incidente se formează o aglomerare de radicali liberi, electroni solvataţi şi alţi produşi ai reacţiilor de mai sus, înainte ca aceştia să difuzeze în mediu. În aceste condiţii, radicalii liberi pot să reacţioneze între ei:

H• + H• → H2

H• + OH• → H2O

OH• + OH• → H2O2

e–solvatat + OH

• → OH–

e–solvatat + e

–solvatat → H2 + 2 OH

–

Produşii moleculari ai acestor reacţii şi radicalii liberi care nu au reacţionat difuzează în mediu, unde pot reacţiona cu alte molecule.

Radicalul H• nu are sarcină netă. În apa pură are un timp de viaţă de 1 µs.

Radicalul OH• are 9 sarcini pozitive şi 9 sarcini negative, deci nu are sarcină netă. Are un electron mai puţin decât este necesar pentru a fi stabil. În apa

pură OH• are un timp de viaţă de 1 µs.

În prezenţa oxigenului, efectele radiaţiilor sunt mai severe. Acest efect al oxigenului este important în radioterapie, deoarece tumorile cu aport sanguin redus sunt mai radiorezistente. În prezenţa oxigenului se poate produce radicalul hidroperoxid HO2

• prin reacţia:

H2O* → H• + OH•

H2O* → H2 + O

e-

O O

H

H

HH

O OHH

H

H

0.6

nm

pnucleu

(un proton)

electron cu spin

necompensat

Radicalul H••••

pnucleu

de oxigen

electron cu spin

necompensat

O

proton

Radicalul OH••••

12

O2 + H• → HO2

•

Hidroperoxizii produşi pot participa la reacţii de combinare între radicali:

HO2• + HO2

• → H2O2 + O2

HO2• + H → H2O2

HO2• şi H2O2 sunt cei mai nocivi produşi ai radiaţiilor, având un timp de viaţă lung, dar ei

sunt produşi în cantităţi mici. În interiorul celulelor iradiate, radicalii liberi produşi care difuzează în celulă pot produce leziuni în proteine, lipide, ADN. De exemplu, radicalii liberi afectează grupările proteice SH, care sunt grupările active a numeroase enzime. Produşii radiolizei apei pot reacţiona cu molecule organice (RH), ducând la formarea de radicali liberi organici (R•):

RH + OH• → R•

+ H2O

În prezenţa oxigenului aceştia pot produce radicalii liberi peroxizi (RO2•):

R• + O2 → RO2

•

Peroxizii pot reacţiona cu alte molecule organice, producând radicali liberi organici:

RO2•+ R’ H → RO2H + R’

•

Peroxizii persistă mult timp după iradiere. Ei induc numeroase efecte întârziate ale iradierii (mutaţii, instabilitate genomică, oncogeneză etc.), care se manifestă după mult timp de la iradiere (luni-ani). Radicalii liberi organici pot fi produşi şi prin scindarea unor molecule organice excitate de radiaţie.

R–R’ * → R• + R’ •

De asemenea moleculele organice excitate pot suferi o ruptură sau pot transfera energia de excitare unei alte molecule:

M1* + M2 → M1 + M2*

Vorbim despre efectele directe ale radiaţiilor ionizante atunci când ne referim la excitările şi ionizările produse de radiaţia primară sau radiaţiile secundare (fotoni, particule încărcate sau neutroni emişi în urma interacţiilor radiaţiei primare cu atomii şi moleculele din substanţă). Efectele indirecte ale radiaţiilor ionizante sunt excitările şi ionizările produse de radicalii liberi care se formează prin reacţii radiochimice.

EFECTE BIOLOGICE ALE RADIAŢIILOR

Prin excitările şi ionizările produse în urma iradierii sunt afectate macromolecule importante: ADN, ARN, proteine, lipide, hormoni etc. O moleculă excitată poate emite radiaţie electromagnetică, poate produce radicali liberi sau poate suferi ruptura unei legături chimice.

13

Un atom ionizat poate emite radiaţie X caracteristică sau electroni Auger, poate

induce ruperea unei legături moleculare sau poate capta un electron liber din mediu (acest ultim proces nu este nociv). Ca urmare, în molecula de ADN se pot produce alterări la nivelul bazelor azotate, dimerizarea timinei, rupturi simple/multiple ale catenei cu peroxidarea capetelor, formare de legături cu molecule proteice (cross-links). Toate aceste modificări pot induce mutaţii, erori de transcriere a codului genetic, erori de replicare a ADN-ului, erori de diviziune celulară, producere de fragmente de cromozomi. Structura şi secvenţa moleculei ADN sunt conservate într-un mod strict pe parcursul ciclului de diviziune celulară (ciclul celular). Modificările moleculei de ADN afectează atât capacitatea de proliferare cât şi supravieţuirea celulară. Erorile spontane de replicare şi leziunile ADN produse de radiaţii sau alţi agenţi fizico-chimici activează mecanisme enzimatice de reparare.

În cazul în care procesul de reparare este dificil, apar erori de reparare, secvenţa ADN-ului este modificată, producându-se astfel mutaţii genetice.

Există trei tipuri de mutaţii:

1. mutaţii punctuale – este modificată o singură pereche de baze

2. inserţii – sunt adăugate una sau mai multe perechi de baze consecutive

3. ştergeri – se pierd una sau mai multe perechi de baze consecutive

Ştergerile sunt mutaţiile cu rolul cel mai important în răspunsul celular la iradiere. Printr-o ştergere este compromisă funcţia a cel puţin unei proteine. Producerea de mutaţii ale anumitor gene implicate în controlul ciclului celular poate induce oncogeneza. Legea Bergonié - Tribondeau Un ţesut este cu atât mai radiosensibil cu cât este mai puţin diferenţiat şi cu cât în el

au loc mai multe mitoze.

Radiosensibilitatea ţesutului creşte cu temperatura, gradul de hidratare şi oxigenare, precum şi cu pH-ul (la pH alcalin: pH > 7). ADN-ul şi ARN-ul sunt foarte sensibile la radiaţii în special în metafază. De asemenea, mecanismele de reparare a leziunilor ADN-ului sunt mai puţin active în mitoză. Cele mai radiorezistente ţesuturi sunt ţesutul nervos şi ţesutul muscular. În schimb, ţesuturile caracterizate de o frecvenţă crescută a mitozelor sunt cele mai radiosensibile: ţesutul epitelial, măduva hematogenă şi gonadele. Dacă celulele sunt mai întâi expuse la o doză foarte mică de radiaţii (~ 1 rad), ele devin mai puţin sensibile la o doză mare ulterioară. Acest proces se numeşte răspuns

radioadaptiv sau hormeză. Mecanismele moleculare ale hormezei încă nu au fost elucidate până în prezent. În urma iradierii cu o doză mare, celulele radioadaptate au o viteză mai mare de reparare a leziunilor ADN-ului, prezintă mai puţine aberaţii cromozomiale şi mutaţii, iar susceptibilitatea la ştergeri şi rearanjări cromozomiale este mai mică decât la celulele netratate cu doza foarte mică de radiaţii. Studii detaliate pe populaţii expuse la un fond natural de radiaţii ridicat au demonstrat că hormeza reduce mortalitatea indusă prin îmbătrânire şi cancer. Este recomandată o doză minimă anuală de 1 rad. Administrarea unor doze mari (≥ 1 Gy) în timp scurt (cel mult câteva ore) determină alterarea imediată a procesului de diviziune celulară la celulele mitotice (cele mai importante efecte sunt la limfocite, măduva osoasă, celulele intestinale).

14

Toate efectele asupra organismului (inclusiv moartea) au o doză caracteristică de prag: există o doză minimă de siguranţă sub care efectul nu apare. Doza de prag depinde şi de debitul dozei. Spunem că aceste efecte sunt deterministe: pentru producerea efectului trebuie ca un număr minim de celule să fie lezate. La doze mici (≤ 0,2 Gy) apar efecte stocastice, care nu au un prag al dozei şi nu depind de debitul dozei, ci de doza totală acumulată. Cele mai importante sunt inducerea cancerului (care apare cu întârziere) şi diverse efecte genetice, care afectează descendenţii.

Doza (Gy) Tipul de leziuni celulare Observaţii /

Efecte asupra organismului

< 0,1

Mutaţii

Aberaţii cromozomiale

Leziuni genetice

Rupturi cromozomiale ireversibile

Este posibilă repararea

Stimularea proliferării

~ 1

Rata mutaţiilor induse este dublul ratei mutaţiilor spontane

Intârziere mitotică

Funcţie celulară modificată

Efectele sunt reversibile

Scăderea imunităţii Greţuri, astenie

≅ 3

Inhibarea permanentă a diviziunii

Funcţie celulară modificată

Activarea şi inactivarea unor gene

Apoptoza

Unele funcţii pot fi refăcute

Una sau câteva diviziuni

Sterilitate

4 – 10 Reducerea sintezei ADN-ului

Moarte în interfază (prin necroză)

Nici o diviziune

Aplazie Afecţiuni oculare, gastro-intestinale, pulmonare

500 Moarte instantanee Coagularea proteinelor

Tipuri de iradiere a organismelor Iradierea poate fi externă, atunci când sursa de radiaţii se află în exteriorul organismului, sau internă, atunci când sursa de radiaţii este în interiorul organismului.

Surse interne de radiaţii sunt diverse radioelemente introduse în organism prin contaminare, pe cale digestivă, respiratorie sau cutanată, sau radioelemente utilizate în scop diagnostic sau terapeutic. Există de asemenea iradiere internă naturală, determinată de prezenţa în organism a unor nuclee radioactive naturale, cum ar fi 40K.

Efectele iradierii interne depind de: - timpul de înjumătăţire prin dezintegrare, T1/2 = ln 2/λ; - timpul de înjumătăţire prin eliminare din organism, Tb = ln 2/λb; unde λ = constanta ratei de dezintegrare a nucleelor radioactive; λb = constanta ratei de eliminare biologică a nucleelor radioactive. Perioada de înjumătăţire efectivă (Tef) în organism este dată de relaţia:

15

b1/2ef T

1

T

1

T

1+=

De exemplu, timpul de înjumătăţire al unei surse de plutoniu este de de 390000 ani, iar timpul biologic de înjumătăţire este de cca. 100 ani în ţesutul osos. Rezultă că timpul efectiv de înjumătăţire al plutoniului în organism este de cca. 100 ani. De asemenea, sursele de radiu şi stronţiu au timpi efectivi de înjumătăţire foarte mari în organism, de cca. 103 – 104 ani.

Iradierea totală a organismului este dată de contribuţia sumată a iradierii interne şi externe a organismului. În cazul în care este iradiat întregul organism, iradierea este globală. Doza maximă admisibilă (DMA) reprezintă doza efectivă de radiaţii pe care o poate primi un om într-un an fără a suferi o leziune observabilă (fără a se ţine cont de efectele genetice ale iradierii). DMA este stabilită anual de CIPR (Comisia Internaţională pentru Protecţia împotriva Radiaţiilor). DMA este determinată de sensibilitatea maximă a ţesuturilor. DMA este de cca. 5 mSv/an, fiind determinată de radiosensibilitatea gonadelor şi a măduvei hematogene. Ţesutul tiroidian şi ţesutul osos admit o doză biologică maximă de 30 mSv/an fără a suferi o leziune observabilă. Doza efectivă corespunzătoare fondului natural de radiaţii este de cca. 1,5 mSv/an, iar cea corespunzătoare fondului artificial de radiaţii este de cca. 0,3 mSv/an. Într-o radiografie abdominală doza efectivă administrată este de 6,2 mSv, iar într-o radiografie pulmonară de 0,3 mSv. O doză efectivă de 6 Sv induce moartea într-o lună de la iradiere. Protecţia fizică faţă de efectele iradierii externe se realizează prin creşterea distanţei faţă de sursă, prin reducerea timpului de expunere şi prin ecranare. Pentru ecranarea radiaţiilor electromagnetice X, γ, UV dure se folosesc materiale cu Z mare (ecrane de plumb sau fier). Pentru radiaţia β- (electroni) se folosesc materiale cu Z mic (materiale plastice: polistiren, sau metale uşoare: aluminiu). Trebuie evitate materialele cu Z mare (în care electronii produc radiaţii electromagnetice ionizante prin emisie radiativă). Pentru surse puternice se utilizează ecrane în dublu strat: primul din material cu Z mic (suficient de gros), iar al doilea de plumb sau fier pentru absorbţia radiaţiei electromagnetice emise de electroni. Pentru radiaţia β+ (pozitroni) se folosesc materiale cu Z mare, care absorb şi radiaţia de anihilare (radiaţie γ). Pentru radiaţiile de particule încărcate se folosesc materiale cu densitate mare, care au putere mare de oprire datorită densităţii mari de ionizări produse. Pentru radiaţiile de neutroni se folosesc ecrane în triplu strat: apă/apă grea/parafină/grafit (1); cadmiu (2); Pb/Fe (3). Radiaţiile α sunt absorbite în ecrane foarte uşoare şi subţiri, datorită puterii foarte mari de ionizare a particulelor α. Îmbrăcămintea oferă o protecţie foarte bună contra radiaţiilor α. Protecţia chimică faţă de efectele iradierii externe sau interne se realizează prin administrarea, înainte de iradiere, a unor substanţe chimice radioprotectoare, care măresc radiorezistenţa organismului: • micşorează conţinutul în apă, mai ales în organele radiosensibile;

16

• micşorează temperatura organismului, diminuează metabolismul; • diminuează cantitatea de oxigen intra- şi extracelular; • inhibă/fixează radicalii liberi; • împiedică alte organe să amplifice efectele. Substanţele radioprotectoare sunt fie hidrosolubile fie liposolubile. Cele hidrosolubile sunt compuşi cu sulf (M-SH), de exemplu cisteamina HS-CH2-CH2-NH2, care neutralizează radicalii liberi prin reacţiile:

M-SH + R• → RH + MS

•

MS• + MS

• → MS-SM

Cele liposolubile sunt derivaţi ai pirogalolului şi naftolului care diminuează concentraţia oxigenului intra- şi extracelular, împiedicând formarea peroxizilor lipidici. Vitaminele, hormonii, histamina şi serotonina sunt substanţe radioprotectoare.

Intrebări

Răspundeţi cu:

A – AA

B – AF

C – FA

D – FF

1. D a) Radiaţiile ionizante pot fi numai radiaţii electromagnetice sau radiaţii de particule încărcate electric. b) Dintre radiaţiile electromagnetice, numai radiaţiile X şi γ sunt radiaţii ionizante. 2. B

a) Radiaţia β– este compusă din electroni. b) Radiaţia β+ este compusă din protoni. 3. C a) Radioactivitatea artificială este indusă prin bombardarea unor nuclee instabile cu neutroni, fotoni sau particule încărcate electric. b) Nucleele radioactive se află într-o stare instabilă şi emit radiaţii în mod spontan. 4. B a) 1 Ci este activitatea unei surse radioactive care conţine unui gram de radiu. b) Nucleele radioactive de acelaşi tip nu au aceeaşi probabilitate de dezintegrare. 5. D a) Debitul dozei incidente se măsoară în C/kg sau R (Roentgen). b) Dacă celulele tumorale supravieţuiesc unui tratament de radioterapie, ele devin mai sensibile la radiaţii. 6. A

a) Radiaţiile β au o eficacitate biologică relativă η = 1. b) La aceeaşi doză absorbită, particulele α produc un efect mai puternic decât protonii. 7. D a) In hadroterapie se folosesc fascicule de radiaţii X. b) Pozitronul este antiparticula protonului. 8. D a) In procesul de anihilare electronul şi pozitronul dispar ca particule materiale şi sunt emişi doi fotoni.

17

b) Tomografia cu emisie de pozitroni este o metodă de imagistică medicală bazată pe detecţia perechilor electron-pozitron produse în procesul de anihilare. 9. C a) Curba Bragg se obţine în cazul iradierii cu ioni grei sau cu radiaţie X. b) Hadroterapia cu ioni de carbon este recomandată în cazul unor tumori aflate în profunzime. 10. B a) In ţesutul moale, neutronii termici sunt capturaţi de nucleele de hidrogen, care apoi emit radiaţie γ. b) Prin procesul de moderare, neutronii termici devin neutroni rapizi. 11. A a) Electronul solvatat este un electron hidratat cu 4 molecule de apă. b) Peroxizii se produc numai în prezenţa oxigenului. 12. C a) Intr-o mutaţie punctuală este adăugată o pereche de baze la secvenţa ADN. b) Hormeza reduce mortalitatea indusă prin îmbătrânire şi cancer. 13. B a) Radiosensibilitatea ţesutului scade cu temperatura. b) Doza maximă admisibilă este determinată de radiosensibilitatea ţesutului tiroidian. 14. A a) In radioprotecţie, pentru atenuarea radiaţiei β+ se folosesc ecrane de plumb sau fier. b) Substanţele radioprotectoare liposolubile împiedică formarea peroxizilor lipidici.