universitatea de medicinĂ Și farmacie
TRANSCRIPT
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE
“GRIGORE T. POPA” IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
DISFUNCȚIA HEPATO-RENALĂ ÎN SEPSIS: CORELAȚII ETIOLOGICE, CLINICE,
PARACLINICE ȘI TERAPEUTICE ÎN BENEFICIUL TERAPIEI ETIOLOGICE
CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Carmen-Mihaela Dorobăț DOCTORAND Asist. Univ. Dr. Codrina-Veronica Bejan
IAȘI 2014
CUPRINS
PARTEA I-A: STADIUL CUNOAȘTERII I. INTRODUCERE ……………………………………………………..... 3 II. DEFINIȚII ÎN SEPSIS ……………………………………………...... 4 III. SEPSIS – PATOGENIE ………………………………………........... 5 IV. TABLOUL CLINIC ÎN SEPSIS …………………………………….. 10 V. SCORURI DE GRAVITATE ÎN SEPSIS ……………………………. 11 VI. DISFUNCȚIA HEPATICĂ …………………………………………..12 VII. DISFUNCȚIA RENALĂ …………………………………………… 14 VIII. DISFUNCȚIA RESPIRATORIE ………………………………….. 15 IX. DISFUNCȚIA CARDIACĂ ………………………………………… 18 X. AFECTAREA NEUROLOGICĂ …………………………………….. 19 XI. ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT …………………………… 20 XII. BARIERA INTESTINALĂ ÎN SEPSIS ……………………………. 21 XIII. SINDROMUL HEPATO-RENAL ÎN SEPSIS ……………………. 22 XIV. DIAGNOSTICUL SEPSISULUI ………………………………….. 26 XV. PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN SINDROMUL HEPATO-RENAL DIN SEPSIS ……………………………………………………….......… 29 XVI. TRATAMENTUL ANTIBIOTIC ÎN SEPSIS …………………….. 37 XVII. EPIDEMIOLOGIA MICROBIANĂ ÎN SEPSIS …………………. 45 XVIII. FACTORI DE RISC ……………………………………………... 47 XIX. CATEGORII SPECIALE DE POPULAȚIE ………………………. 47 PARTEA A II-A: CONTRIBUȚII PERSONALE XX. IMPORTANȚA ACTUALĂ A TEMEI. OBIECTIVE …………….. 49 XXI. MATERIAL ȘI METODE GENERALE ………………………….. 50 XXII. STUDIU CLINICO-EPIDEMIOLOGIC, PARACLINIC EVOLUTIV ȘI TERAPEUTIC, COMPARATIV A PACIENȚILOR CU SEPSIS ȘI DISFUNCȚII MULTIPLE DE ORGAN …………………………...... 53 1. Introducere …………………………………………………………...... 53 2. Obiectivele studiului …………………………………………………... 53 3. Material și metode …………………………………………………...... 53 4. Rezultate ………………………………………………………………. 56 4.1. Date epidemiologice la pacienții cu sepsis internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași în perioada noiembrie 2012 – aprilie 2014 …… 56 4.2. Aspecte clinice, de laborator și terapeutice la internare și în evoluție la pacienții diagnosticați cu sepsis internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași în perioada noiembrie 2012 – aprilie 2014 …………………….....................................................…….. 61 5. Discuții ………………………………………………………………… 89
1
6. Concluzii ………………………………………………………………. 93 XXIII. STUDIU CLINICO-EPIDEMIOLOGIC, PARACLINIC EVOLUTIV ȘI TERAPEUTIC, COMPARATIV LA PACIENȚII CU DISFUNCȚIE HEPATO-RENALĂ ÎN SEPSIS ………………………………………… 96 1. Introducere ………………………………………………………....... 96 2. Obiectivele studiului ………………………………………………… 96 3. Material și metode ………………………………………………....... 96 4. Rezultate …………………………………………………………….. 98 4.1. Aspecte epidemiologice la pacienții septici cu disfuncție hepatică/ renală internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași în perioada noiembrie 2012 – aprilie 2014 ………………………………………......................... 98 4.2. Aspecte și corelații clinice, paraclinice și terapeutice la pacienții cu disfuncție hepato-renală în sepsis ………………………………………... 103 5. Discuții ……………………………………………………………..... 136 6. Concluzii …………………………………………………………….. 140 XXIV. CERCETĂRI ASUPRA PROFILULUI DE SENSIBILITATE/ REZISTENȚĂ A UNOR AGENȚI ETIOLOGICI GRAM POZITIV ȘI GRAM NEGATIV IZOLAȚI LA PACIENȚII CU SEPSIS INTERNAȚI ÎN SPITALUL CLINIC DE BOLI NFECȚIOASE IAȘI ÎN PERIOADA NOIEMBRIE 2012- AUGUST 2014 …………………………….............. 143 1. Introducere ………………………………………………………....... 143 2. Obiective …………………………………………………………….. 143 3. Material și metode …………………………………………………... 144 4. Rezultate …………………………………………………………….. 146 4.1. Date epidemiologice la pacienții cu heoculturi pozitive ………... 146 4.2. Evaluarea profilului de sensibilitate / rezistență a unor bacterii Gram pozitive ………………………………………................................. 149 4.3. Evaluarea profilului de sensibilitate/ rezistență a unor bacterii Gram negative ……………………………………………..........………... 153 5. Discuții ………………………………………………………………. 158 6. Concluzii …………………………………………………………….. 163 XXV. CONCLUZII GENERALE ……………………………………..... 165 PERSPECTIVE PE CARE LE DESCHIDE TEZA ……………………... 167 BIBLIOGRAFIE …………………………………………………………. 168 LISTĂ ABREVIERI ……………………………………………………... 182 LISTA LUCRĂRILOR ȘTIINȚIFICE REFERITOARE LA CONTRIBUȚIILE PROPRII .............................................................. 183 ANEXA I – Lucrările științifice referitoare la “Contribuții proprii” publicate în extenso ………………………………………………………………….... 184 ANEXA II – Consimțământ Informat în Cercetare
2
STADIUL CUNOAȘTERII
I. Introducere Sepsisul reprezintă răspunsul gazdei la un agent microbian și la toxinele acestuia iar sepsisul sever și șocul septic sunt cel mai adesea cauzele anomaliilor procesului infecțios. Noțiunea de sepsis a fost subiectul unor intense dezbateri de-a lungul timpului (1, 2), astfel că a fost realizat un efort foarte mare în ultimii 20 ani pentru a găsi noi terapii care să reducă mortalitatea, dar din nefericire, lăsând la o parte progresele obținute, se menține încă nemulțumirea (2, 3). Date epidemiologice în sepsis Impactul major în unitățile de îngrijire medicală în privința sepsisului cu disfuncție multiplă de organ în Uniunea Europeană a fost estimat la 90,4 cazuri la 100 000 locuitori față de 58 la 100 000 de cancer la sân (4). Pe plan mondial se estimează 1,8 milioane de cazuri anual, și aceasta în condițiile unei slabe recunoașteri sau a unei subdiagnosticări. Estimări recente au arătat o incidență a sepsisului în unitățile de terapie intensivă între 0,25 și 0,38 la 1000 de locuitori, ceea ce sugerează 2 milioane de internări în unitățile de terapie intensivă (5, 6). III. Sepsis patogenie Sepsisul cuprinde o heterogenitate mare de pacienți de diferite condiții, localizări ale infecției, cu o multitudine de agenți microbieni cu variații mari ale virulenței și concentrației, cu diferențe în privința răspunsului inflamator și a contextului imunologic. Răspunsul din partea gazdei este legat fie de produșii de secreție ai agentului patogen, fie de unul dintre fragmentele sale. Pentru bacteriile Gram pozitive sau negative acidul teichoic și lipopolizaharidele constituie împreună cu fragmentele de perete celular elemente capabile să inducă răspuns inflamator, sepsis și șoc septic. Astfel, în fața acestei agresiuni, gazda pune în joc, succesiv, o serie de mijloace de apărare precum: barierele naturale (epiteliul, mucoasele), imunitatea înnăscută și imunitatea adaptativă. Dezechilibrul acestor mijloace de apărare diferite participă la evoluția spre un răspuns inadaptat iar clinic se caracterizează prin șoc septic (7, 8), Figura 1.
3
Factori de virulenţă
celula PMN macrofage limfociteendotelială neutrofile
apoptoza ficatproteine
de faza acută SNC
răspuns răspunsproinflamator antiinflamatorTNFα , IL1, IL6 SNP
căi neuroinflamatie imunodepresie endocrine
Acid teichoic Lipopolizaharide
sepsis sepsis sever şoc septic MSOF
Fig. 1. Fiziopatogenia în sepsis
Răspunsul inflamator este adesea adaptat agentului etiologic sau agresiunii toxinice sau din contra, o serie de microorganisme pot duce la creșteri ale nivelurilor mediatorilor la organismul infectat, având expresie accentuată la pacienții care asociază disfuncții multiple de organ. În prezent nu este posibilă o evaluare rapidă a capacității organismelor de a avea un răspuns inflamator adecvat, și se consideră că mecanismele legate de disfuncția de organ ca și cele care se derulează în evoluția către deces ar fi similare în contextul diferiților agenți etiologici (7, 9). Toxinele bacteriene precum endotoxinele și superantigenele sunt comun implicate în patogenia sepsisului cu germeni Gram pozitivi și Gram negativi, aceștia determinând semnale prin mecanisme celulare și inducând inflamația prin diferite căi (10, 11). Organul afectat joacă un rol important, fiind cunoscut de exemplu că mecanismele de apărare ale pulmonului și peritoneului sunt diferite, ceea ce conduce la posibilități diferite de evaluare a inflamației (12). Aceste structuri antigenice și toxine determină procesul inflamator prin conexiunea cu receptorul CD14 al fagocitelor mononucleare din circulație. Tumor necrosis factor (TNF), interleukina 1 (IL-1), IL-6, IL-8 și factorul de activare plachetar (PAF) sunt eliberate de monocite. IL-1 și IL-6 activează celulele T, ducând la formarea gamma-interferonului, IL-2, IL-4, factorul de activare al granulocitelor-monocitelor (GM-CSF) (13, 14).
4
XIII. Sindromul hepato-renal (SHR) în sepsis Aspecte clinice și fiziopatogenice în SHR • Sindromul hepato-renal se poate produce spontan, prin alterarea funcției hepatice sau secundar prin precipitarea unui eveniment cum ar fi infecția (15). • Sindromul hepato-renal este cauzat de vasoconstricție intrarenală care apare la pacienții cu status terminal al bolii hepatice și care asociază disfuncții circulatorii. • Disfuncția circulatorie este caracterizată de vasodilatație în circulația splanhnică cu scăderea relativă și insuficiență de monoxid de carbon, conducând la hipovolemie (16). SHR: scurt istoric La sfârșitul secolului al XIX-lea, evaluările efectuate de Frerichs (1861) și Flint (1863) au notat o asociere între afectarea avansată a funcției hepatice, ascită și insuficiența renală cu oligurie în absența unor modificări histologice renale (17). Aproape 100 ani mai târziu, într-un articol semnat de Hecker și Sherlock a fost descrisă patogenia SHR (18). Studii detaliate efectuate de Epstein et al. au demonstrat că circulația splanhnică și vasodilatația sistemică împreună cu vasoconstricția intensă renală reprezintă mecanismul fiziopatogenic al SHR (19). Totuși, în ciuda progreselor în cunoaștere, prognosticul SHR a rămas sumbru la acea dată, iar în anii 1970 noțiunea de “terminal funcțional renal failure” a fost sinonimă cu sindromul hepato-renal (20). În 2006, definițiile pentru SHR arătau că acesta reprezintă o afectare renală funcțională reversibilă care apare la pacienții cu ciroză hepatică avansată sau cu insuficiență hepatică fulminantă și este caracterizat prin reducerea ratei de filtrare glomerulară și plasmatică în absența altei cauze de disfuncție renală (21). Odată cu creșterea experienței cunoașterii a fost arătat că definiția originală era foarte necuprinzătoare referitor la un număr mare de criterii de excludere cum ar fi sepsisul (22). Până la revizuire, ghidurile propuneau în 2007 faptul că infecțiile bacteriene sunt considerate un criteriu de excludere pentru diagnosticul sindomului hepato-renal (23). Mecanismul sindromului hepato-renal (SHR) Mecanismul major al SHR este o vasoconstricție renală extremă cauzată de activarea mecanismelor de retenție a Na și a sistemelor vasoconstrictoare, rezultând o scădere majoră a ratei de filtrare glomerulară (24). Cascada evenimentelor rezultă din vasodilatația în circulația splanhnică și scăderea volumului sângelui circulant.
5
Când au fost disponibile date legate de tipul II de SHR, o serie de studii au arătat că terlipresina crește funcția renală cu mai mult de 65% la pacienții cu tipul I de SHR cu o creștere importantă a supraviețuirii (25, 26, 27). În toate aceste studii au fost excluși pacienții cu sepsis, ceea ce la acea vreme era în acord cu definițiile inițiale din SHR (20). De dată mai recentă, Rodriguez E et al. au prezentat rezultatele unui studiu care a explorat rolul terlipresinei și albuminei la pacienții cu tipul I de SHR și sepsis, autorii arătând că există rezultate similare celor din studiile în care pacienții cu sepsis au fost excluși (20). Condiția diagnosticului sindromului hepato-renal este intergitatea rinichilor și acest lucru a fost demonstrat repetat atât în termeni de morfologie cât și de funcție normală a rinichilor. Principiul fiziopatologic al mecanismelor include rezistența arterială renală crescută, în special afectarea cortexului renal, ceea ce se produce în hipoperfuzia renală (28). Vasoconstricția renală per se nu este suficientă pentru dezvoltarea sindromului hepato-renal. Hipotensiunea arterială este factorul cheie chiar în condițiile în care nu atinge valorile din șoc, este o cauză simultană de vasoconstricție și hipoperfuzie renală (29). Astfel, volumul circulant, rezultat al volumului sistolic este un factor relevant, și poate fi scăzut, normal sau crescut, dar este relativ insuficient pentru prevenirea unei scăderi severe a volumului circulant efectiv cauzat de vasodilatația arterială splanhnică la pacienții cu sindrom hepato-renal.
Tabelul VII. Tipul I și tipul II de Sindrom Hepato-Renal
creatinina timp de
evoluție
ascita deteriorare hepatică
norepinefrina și
renina
prezenta procesului infecțios
prognostic
Sdr HR
1
2 X N sau
>2.5mg/dl
2 săptămâni
peritonita bacteriană
posibil spontană
deteriorare pronunțată
rapidă
activitate înaltă
posibil infaust
Sdr HR
2
<2.5mg/dl progresie lentă
ascita diuretic
rezistentă
deteriorare slabă/ ușoară
activitate minimă
poate precipita conversia
de la sdr.HR1
la sdr.HR2
>4-6 luni
6
Tipul I de SHR apare ca o consecință a reducerii severe a volumului circulant cauzată pe de o parte de o vasodilatație splanhnică importantă și pe de altă parte de scăderea debitului cardiac, acest tip de disfuncție fiind întâlnită în cadrul sepsisului. Tipul II de SHR este caracterizat de o scădere lentă progresivă a funcției renale, clinic nefiind consecința unei alterări acute a funcției renale, ci în contextul ascitei refractare iar impactul asupra prognosticului este mai puțin negativ (30). Diagnosticul DHR În prezent, nu există un test diagnostic specific pentru determinarea univocă a SHR, acesta fiind un diagnostic de excludere pe baza criteriilor revizuite ale International Ascites Club (15). Investigațiile primare constau în identificarea ratei de filtrare glomerulară , cu Clearance de creatinină < 40 ml/min sau creșterea creatininei serice > 135 micromoli/L în contextul excluderii altor cauze de disfuncție renală. Cel mai relevant indicator al caracterului funcțional include natriureza < 10 mmol/L, osmolaritatea urinară > osmolaritatea plasmatică, natremia < 130 mmol/L și diureza < 500 ml/ 24 ore. Noile criterii de diagnostic în SHR Ciroza cu ascită Creatinina serică > 133 micromol/L (1.5 mg/dL) Scăderea creatininei serice la 133 micromol/L sau mai puțin după
2 zile de diuretic și administare de soluții de expansiune volemică cu albumină; doza recomandată de albumină este de 1g/kg corp/zi, până la maxim 100 g/zi
Absența șocului Absența unui tratament recent cu substanțe nefrotoxice Absența afecțiunilor parenchimatoase ca indicator al proteinuriei
> 500 mg/zi, microhematuria (> 50 hematii / camp) și/sau echografie renală anormală.
În legătură cu criteriile de diagnostic, ar fi utilă diferențierea între conceptul de sindrom hepato-renal și insuficiența/ disfuncția hepato-renală. În ambele cazuri, parametrii clinici ai funcției renale sunt identici. Totuși, diferența majoră constă în circumstanțele apariției și prognostic. Sindromul hepato-renal trebuie considerat atunci când se asociază unui status specific a deteriorării funcției renale atunci când alte cauze au fost eliminate și factorii precipitanți excluși. Astfel, sindromul hepato-renal este un termen mai general care poate fi aplicat în orice deteriorare a funcției renale în context de boală de ficat sau sepsis, cu implicarea hipertensiunii portale (31).
7
XV. Principii terapeutice în SHR • terapia sepsisului care asociază disfuncții multiple de organ • eliminarea utilizării substanțelor nefrotoxice • eliminarea suferinței gastrointestinale și terapie compensatorie pierderilor • eliminarea utilizării antireumaticelor nesteroidiene • reconstituirea pierderilor volemice prin suplimentarea volumului intravascular, preferabil prin corectarea hipoalbuminemiei (albumina este cel mai bun expander de volum cu cel mai lung impact) • eliminarea diureticelor (cresc hipervolemia centrală și activitatea simpatică și a sistemului renină-angiotensină-aldosteron) • evitarea măsurilor de substituție pentru combaterea hiponatremiei din cauza riscului pentru edemul cerebral; restricția de fluide este preferată (31).
8
CONTRIBUȚII PERSONALE
XX. Importanța temei Termenul de sindrom hepato-renal (SHR) după ce a fost descris în 1863, a fost utilizat prima dată în 1932 în încercarea de a obiectiva legăturile dintre insuficiența renală apărută după chirurgia tractului biliar și ulterior a fost folosit în sens mai larg pentru orice asociere între o afectare hepatică severă și afectarea renală. Definiția SHR a fost descrisă ca insuficiența renală care apare în contextul unei boli hepatice severe, acute sau cronice, în absența unei patologii renale preexistente (32). Prima încercare de organizare a criteriilor de diagnostic a fost realizată de International Ascites Club în 1996, când au fost grupate criterii majore și criterii minore (32, 33, 34). Utilizarea acestor criterii a arătat în timp necesitatea unor precizii și completări din motivul ambiguității în definirea SHR. În 2006, International Ascites Club a redefinit SHR la San Francisco SHR prin prisma metodelor de diagnostic și luând în considerare posibila prezență a infecției, aceasta nemaifiind un criteriu de excludere (32, 33, 34). Incidența exactă a SHR nu este cunoscută în mare măsură datorită dificultăților de diagnostic. În peste 70% dintre cazurile de SHR sunt identificați factori precipitanți precum infecția (57%), hemoragia gastro-intestinală (36%), paracenteza (7%) sau hepatita acută toxică etanolică (35, 36). În prezent, este cunoscut faptul că acceptarea infecției și respectiv sepsisului în definirea SHR a avut urmări în scăderea mortalității la pacienții cu SHR, de la 80% la 65% (32). XXI. Material și Metode Generale Am realizat cele trei studii în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași, aici fiind internați pacienți cu o patologie extrem de complexă din toată aria geografică a Moldovei și nu numai, și având în vedere posibilitățile tehnice avansate mai ales în privința Secției de Terapie Intensivă specifică bolilor infecțioase. Atât pacienții de vârstă adultă, sau persoanele împuternicite legal în situațiile unde nu a fost posibil, cât și în cazul copiilor, au semnat la internare consimțământul informat formulat conform cu Declarația de la Helsinki și aprobat de Comisia de Etică a Universității de Medicină și Farmacie Iași, privind acordul de utilizare a datelor personale în scop de cercetare. Au fost incluși în studiu pacienți cu diagnosticul de sepsis conform definiției de infecție suspectă sau dovedită, însoțită de prezenta SIRS (cel puțin 2 criterii dintre următoarele: febră / hipotermie, tahicardie, tahipnee, leucocitoză / leucopenie).
9
Statistica datelor Am realizat o baze de date în EXCEL care a cuprins atât partea descriptivă cât și parametrii calitativi și cantitativi iar prelucrarea datelor a fost realizată utilizând programul SPSS versiunea 16.0. Tipurile de prelucrare statistică au cuprins :
1. testul t student 2. testul chi pătrat 3. grafice de tip Box Plot (cu mediana- dreapta din mijloc, dreptunghiul
care conține 50% din date și extremele marcate prin linii verticale au cuprins date între 10 si 90%
4. corelația Pearson pentru variabile distribuite normal 5. corelația Spearman – independentă de tipul distribuției datelor și
bazată pe ordinea rangului valorilor 6. acolo unde datele nu au avut distribuție normală am utilizat Mann-
Whitney Test pentru compararea a câte două seturi de variabile 7. Pairwise Comparisons Test pentru compararea datelor cu eșantioane
mici 8. pentru compararea mai multor seturi de date am utilizat Kruskal-
Wallis Test 9. curba ROC pentru determinarea sensibilității/ specificității unor teste
diagnostice 10. curba de supraviețuire Kaplan Meier.
XXII. Studiu clinco-epidemiologic, paraclinic evolutiv, și terapeutic comparativ a lotului de pacienți care au asociat disfuncții de organ în cadrul sepsisului 2. OBIECTIVELE STUDIULUI Prin acest studiu am încercat o evaluare a aspectelor epidemiologice, etiologice, paraclinice, de laborator dar și terapeutice la pacienții la care a fost stabilit diagnosticul de sepsis, la care au fost studiat contextul clinic evolutiv, cu determinarea de corelații între agenții etiologici și severitatea infecției, compartimentalizarea infecției, corelații între parametrii paraclinici și scorurile prognostice APACHE II si Carmeli, corelații între modelul evolutiv și antibioticoterapie, stabilirea rolului comorbidităților asociate, evaluarea supraviețuirii acestor pacienți în contextul asocierii diferitelor disfuncții de organ. 3. MATERIAL ȘI METODE Studiul a cuprins pacienții diagnosticați cu sepsis în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași, în perioada noiembrie 2012 – aprilie 2014, în total fiind incluși 247 pacienți grupați astfel:
10
1. un lot de pacienți cu sepsis cu asociere de multiple disfuncții de organ (numit “MODS”, cuprinde 100 de cazuri) ; 2. un lot de pacienți cu sepsis și disfuncție hepato-renală (numit «DHR », cuprinde 77 cazuri) ; 3. un lot de pacienți cu sepsis și multiple disfuncții de organ, care au avut evoluție spre deces (numit pacienți «DECEDAȚI», cuprinde 70 cazuri). Au fost considerate cazurile la care diagnosticul la externare a fost sepsis de etiologie precizată (prin rezultate pozitive la hemoculturi) sau sepsis cu etiologie neprecizată sau cu etiologie suspectată clinic (unde probele din diferite produse biologice au fost pozitive). Acești pacienți au avut rezultatele probelor înscrise în registrul Laboratorului de Microbiologie al Spitalului Clinic de Boli Infecțioase Iași. Criteriile de includere a pacienților au fost conform definițiilor standard ale sepsisului. 4. REZULTATE Am încercat să determinăm dacă există corelații statistice între elementele sindromului inflamator pe întreg lotul pacienților cu sepsis și am utilizat două variante de analiză a corelației: Pearson și Spearman. Corelația Pearson este utilizată pentru variabile distribuite normal și măsoară o asociere de tip liniar, iar valorile extreme pot influența puternic valoarea coeficientului. Corelația Spearman este independentă de tipul distribuției datelor și se bazează pe ordinea rangurilor valorilor. Valorile extreme nu au o influență majoră în calcul. Acest coeficient variază între -1 și 1. Verificăm și nivelul de semnificație statistică (Tabel XXII. 6., Tabel XXII. 7.).
Tabelul XXII. 6. Stabilirea diferențelor semnificative statistic între elementele sindromului inflamator
Tabelul este simetric, corelația Globulelor albe (Ga) cu fibrinogenul este egală cu corelația Fibrinogen Ga, coeficientul de corelație fiind comutativ.
Descriptive Statistics
Mean Std. Deviation N Ga la internare 13307.98 8152.348 247 Fibrinogen la internare 5.8867 1.53384 241 VSH la internare 77.87 37.029 241 CRP la internare 49.10 25.037 226
11
Tabelul XXII. 7. Corelații între sindromul inflamator la toți pacienții cu sepsis
Correlations
Ga la internare
Fibrinogen la internare
VSH la internare
CRP la internare
Spearman’s rho
Ga la internare
Correlation Coefficient
1.000 .210** .285** .191**
Sig. (2-tailed) . .001 .000 .004 N 247 241 241 226
Fibrinogen la internare
Correlation Coefficient
.210** 1.000 .267** .335**
Sig. (2-tailed) .001 . .000 .000 N 241 241 238 223
VSH la internare
Correlation Coefficient
.285** .267** 1.000 .418**
Sig. (2-tailed) .000 .000 . .000 N 241 238 241 224
CRP la internare
Correlation Coefficient
.191** .335** .418** 1.000
Sig. (2-tailed) .004 .000 .000 . N 226 223 224 226
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed). Așadar, am obținut semnificație statistică pentru toate combinațiile, ceea ce înseamnă că există corelații statistice între elementele sindromului inflamator: o creștere a GA va duce la creșterea dependent proporțională a VSH, Fibrinogen, CRP, dar și afirmațiile reciproce sunt adevărate (Tabel XXII. 8.).
Tabelul XXII. 8. Corelații statistice între elementele sindromului inflamator la pacienții cu sepsis
Coeficientul de determinare
Ga la
internare Fibrinogen la
internare VSH la
internare CRP la
internare Ga la internare 1 0.0441 0.081225 0.036481 Fibrinogen la internare 1 0.071289 0.112225
VSH la internare 1 0.174724 CRP la internare 1
12
Coeficientul de determinare înmulțit cu 100 exprimă în procente cât din variația unei variabile este exprimată de cealaltă variabilă. Evaluarea modificărilor glicemiei la pacienții cu sepsis Dintre modificările metabolice care se produc în sepsis, hiperglicemia este cea mai importantă. Hiperglicemia în sepsisul sever nu este numai un marker al severității afecțiunii ci și un predictor al evoluției nefavorabile și are multiple căi de exercitare a efectelor adverse la nivelul organelor vitale. Unul dintre aceste efecte adverse este asupra sistemului înnăscut de apărare al gazdei față de infecție, ducând la reducerea activității neutrofilelor cum ar fi chemotaxia și fagocitoza bacteriană în ciuda diapedezei accelerate a leucocitelor în țesuturile periferice, ca și alterarea citokinelor și creșterea citokinelor precoce proinflamatorii, TNF alfa și IL-6, precum și reducerea formării oxidului nitric endotelial (37). Tabelul XXII. 9. Corelații statistice între leucocite și glicemia la internare
la pacienții cu sepsis Correlations
Spearman’s rho Ga la internare
Fibrinogen la internare
VSH la internare
CRP la internare
Glicemie internare
Correlation Coefficient .170 .079 .057 .058
Sig. (2-tailed) .007 .220 .382 .386 N 247 241 241 226
Fig. XXII. 12. Corelații statistice între glicemia la internare (g/L) și
leucocite la pacienții cu sepsis (Ga/mm³)
13
Pacienții au prezentat un număr variabil de disfuncții de organ, iar cei care au necesitat monitorizare în Secția de Terapie Intensivă au avut predominant mai mult de două organe afectate (Figura XXII. 31.). Conform studiilor, insuficiența multiplă de organ în sepsis rămâne cea mai frecventă cauză de deces în terapia intensivă (38).
Fig. XXII. 31. Disfuncțiile de organ la pacienții care au necesitat
monitorizare și terapie în Secția de Terapie Intensivă
Analiza pacienților care au asociat multiple disfuncții de organ a obiectivate corelații între deces și prezența a mai mult de trei organe afectate (Figura XXII. 32.).
Fig. XXII. 32. Tipul evolutiv la pacienții cu sepsis în funcție de numărul
disfuncțiilor de organ
14
Reprezentarea grafică a curbei de supraviețuire Kaplan Meier pe întreg lotul de pacienți a arătat o valoare a medianei estimate de 28, ceea ce a înseamnat că 50% dintre cazuri au decedat în primele 28 zile de spitalizare, iar în primele 14 zile au decedat 25% dintre pacienți (Figura XXII. 33.).
Fig. XXII. 33. Curba de supraviețuire Kaplan Meier la toți pacienții
incluși în studiu
Analiza supraviețuirii la pacienții spitalizați în Terapie Intensivă a arătat o mediană de 11 zile, ceea ce înseamnă că 50% dintre pacienți decedează în primele 11 zile, iar conform cuartilelor din tabel, în primele 4 zile decedează 25% dintre pacienți (Tabel XXII. 14., Figura XXII. 34.).
Fig. XXII. 34. Curba de supraviețuire Kaplan Meier la pacienții din
terapie intensivă
15
5. DISCUȚII La pacienții cu sepsis considerați în acest studiu am încercat o evaluare comparativă a parametrilor legați de răspunsul inflamator sistemic, astfel că, analiza statistică a variabilelor sindromului inflamator a evidențiat corelații între VSH, fibrinogen, CRP, leucocitoză și glicemie, indiferent dacă pacienții au asociat sau nu disfuncție hepato-renală în evoluție. Putem admite că au existat biais-uri în privința datelor referitoare la sindromul inflamator, o serie de factori fiind recunoscuți ca potențatori în ceea ce privește valorile VSH în absența inflamației iar dintre aceștia amintim: vârsta, sexul feminin, obezitatea, hipercolesterolemia, sindromul nefrotic, insuficiența renală, insuficiența cardiacă. Având în vedere că în prezent nu există un test diagnostic specific pentru determinarea univocă a SHR, acesta fiind un diagnostic de excludere pe baza criteriilor revizuite ale International Ascites Club, am considerat definirea acestor pacienți în funcție de rata de filtrării glomerulare, cu un clearance de creatinină < 40 ml/min sau creșterea creatininei serice > 135 micromoli/L în contextul excluderii altor cauze de disfuncție renală (39). Deși un indicator relevant al caracterului funcțional al disfuncției hepato-renale include natriureza < 10 mmol/L, o osmolaritate urinară mai mare decât osmolaritatea plasmatică, natremia < 130 mmol/L și diureza < 500 ml/ 24 ore, în practica obișnuită nu a fost posibilă o considerare integrală a acestor criterii în toate cazurile. După unii autori, disfuncția hepatică din sepsis reprezintă momentul în care bilirubinemia totală este mai mare de 2 mg/dL (>34µmol/L) și valorile fosfatazei alcaline sau ale aminotransferazei serice sunt mai mari decât dublul valorii lor normale. Într-un studiu efectuat de Angus și colaboratorii, din 192 980 cazuri de sepsis sever din SUA, disfuncția hepatică a fost prezentă doar la 1,3% (40). Totuși, această incidență scăzută este explicată printr-o definiție puternic restrictivă a disfuncției hepatice, cu includerea numai a cazurilor cu necroză acută și subacută a ficatului. În anul 2001 International Sepsis Definitions Conference a recomandat utilizarea sistemelor de scorificare precum SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment), scorul MODS sau LODS (Logistic Organ Dysfunction System). Toate aceste scoruri au ca scop identificarea gradului disfuncțiilor de organ în cadrul sepsisului și utilizarea bilirubinemiei pentru definirea disfuncțiilor împreună cu timpul de protrombină pentru scorul LODS (41, 42). La această conferință, disfuncția hepatică a fost definită ca bilirubinemia totală mai mare decât 4 mg/dL (>70 µmol/L), dar, in mod interesant, această valoare cutoff nu a fost propusă de nici un sistem de scorificare cunoscut. Excepție face faza acută a sepsisului sever/ șocului septic la care, o creștere mare a nivelului aminotrasferazelor (de
16
20 ori față de limita normală) permite diagnosticul hepatitei hipoxice, de altfel, bilirubinemia totală putând fi utilizată și propusă ca un biomarker în diagnosticul disfuncției hepatice din sepsis. Natura evoluției “sistemice” în sepsis, numărul mare de linii celulare implicate, organe și țesuturi extind aria biomarkerilor candidați, a modificărilor biochimice, cu determinare de răspunsuri variate în timp, fiind foarte dificilă definirea unui “golden standard” în diagnosticul și estimarea evoluției acestor pacienți (43). Analiza noastră a arătat că fiecare dintre parametrii studiați a reprezentat o variabilă independentă la pacienții cu sepsis, acest lucru fiind limitativ în privința înțelegerii ca factori prognostici, chiar și atunci când se recurge la integrarea categorială a datelor în funcție de grupe de pacienți. XXIII. Studiu clinco-epidemilogic, paraclinic evolutiv, și terapeutic comparativ a lotului de pacienți care au asociat disfuncție hepato-renală față de cei cu variate disfuncții de organ în cadrul sepsisului 2. OBIECTIVELE STUDIULUI Tendința de creștere a numărului de pacienți cu sepsis spitalizați în Clinica de Boli Infecțioase Iași din ultimii ani a fost amplificată de o creștere a complexității cazurilor, la mulți dintre acești pacienți evoluția fiind însoțită de sindrom hepato-renal. În studiul de față, ne-am propus să abordăm pacientul septic cu disfuncție hepato-renală și/ sau sindrom hepato-renal, dintr-o perspectivă detaliată, în termeni comparativi cu modificările survenite în cadrul evoluțiilor pacienților cu sepsis care asociază diferite alte disfuncții de organ. Cunoașterea acestor pacienți atât din perspectivă clinică, etiologică, paraclinică, scor prognostic și terapeutică reprezintă o provocare în înțelegerea mecanismelor care stau la baza decompensării hepatice/ renale din cadrul sepsisului. După redefinirea sindromului hepato-renal în 2007 și asocierea lui în cadrul decompensărilor din sepsis și până în prezent, studiile realizate au avut în majoritatea cazurilor scopul de a identifica similarități între mecanismele fiziopatologice din decompensarea hepato-renală din cadrul cirozei hepatice versus sepsis, fiind disponibile relativ puține date referitoare la evoluțiile pacienților cu sepsis și sindrom hepato-renal. 3. MATERIAL ȘI METODE Studiul nostru a cuprins pacienți diagnosticați cu sepsis în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași, în perioada noiembrie 2012 – aprilie 2014, în total 117 pacienți care au asociat disfuncție hepatică/ renală, sindrom hepato-renal dar și alte disfuncții de organ.
17
Sepsisul sever a cuprins pacienți cu disfuncție organică acută (insuficiența cardiacă, renală, hepatică, respiratorie, circulatorie, coagulare intravasculara diseminată sau șoc). Produsele biologice au fost analizate în laboratorul de bacteriologie prin examen direct, culturi, reacție de fixare a complementului, latex aglutinare. La pacienții incluși în studiu am evaluat: - datele demografice (vârstă, sex, mediu de proveniență) - perioada spitalizării - etiologia - datele paraclinice de debut și în evoluție - scorurile prognostice APACHE II și CARMELI - prezența disfuncțiilor hepatice/ renale anterioare -afectarea hepatică/ renală în cadrul sepsisului -prezența altor disfuncții de organ - evoluția spre ameliorare sau deces -existența corelațiilor statistice ale parametrilor evolutivi. 4. REZULTATE Vârsta pacienților reprezentată în funcție de scorul APACHE II calculat a evidențiat o mediană mai mare sau egală cu 55 la pacienții cu sindrom hepato-renal, (Figura XXIII. 5.).
Fig. XXIII. 5. Vârsta pacienților în funcție de scorul APACHE II calculat
18
Tabelul XXIII. 5. Corelații între uree și creatininemie la internare
Correlations
creatin i uree i
creatin i Pearson Correlation 1 .496** Sig. (2-tailed) .000 N 47 47
uree i Pearson Correlation .496** 1 Sig. (2-tailed) .000 N 47 47
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).
Fig. XXIII. 21. Corelații între uree (mg/dL) și creatininemie (mg/dL) la
internare la pacienții cu sindrom hepato-renal din sepsis De asemenea, au fost identificate corelații între valorile ureei și creatininei la externare (Tabelul XXIII. 6., Figura XXIII. 22.).
Tabelul XXIII. 6. Corelații intre uree și creatinină la externare Correlations
creatin e uree e
creatin e Pearson Correlation 1 .604** Sig. (2-tailed) .000 N 47 46
uree e Pearson Correlation .604** 1 Sig. (2-tailed) .000 N 46 46
**. Correlation is significant at the 0.01 level (2-tailed).
19
Fig. XXIII. 22. Corelații între uree (mg/dL) și creatinină (mg/dL) la
externare, la pacienții cu sindrom hepato-renal din sepsis
Compararea seturilor de date am realizat-o prin testul neparametric pentru eșantioane independente Kruskal Wallis (echivalent ANOVA) și am obținut semnificația p=0.44. Comparând grupurile de perechi două câte două am găsit semnificație doar între creatinina la internare pentru APACHE I comparativ cu APACHE III. După cum se poate observa și din Figura XXIII. 23., grupul APACHE III are creatininemia mai mare.
Fig. XXIII. 23. Corelații între creatininemie (mg/dL) și
scorul APACHE II categorial
20
Pentru valorile TGP am obținut curba ROC conform graficului din Figura XXIII. 24.
Fig. XXIII. 24. Curba ROC pentru TGP Așadar, valoarea optimă de decizie diagnostică, sau momentul când raportul sensibilitate/ specificitate a fost maxim pentru TGP este 78 UI/ L. Pentru TGO am obținut datele din reprezentarea grafică a curbei ROC din Figura XXIII. 25.
Fig. XXIII. 25 Curba ROC pentru TGO
21
Conform datelor obținute din programul statistic, valoarea optimă de decizie diagnostică, sau momentul când raportul sensibilitate/ specificitate a fost maxim pentru TGO este 75,5 UI/ L. Valoarea optimă de decizie diagnostică, sau momentul când raportul sensibilitate/ specificitate a fost maxim pentru BT este 25,5 mg‰ (Figura XXIII. 26.).
Fig. XXIII. 26. Curba ROC pentru bilirubinemia totală
(BT:mg‰)
La acești pacienți cu disfuncție hepato-renală în sepsis, am încercat să determinăm dacă există corelații statistice între valorile bilirubinemiei și alterarea statusului neurologic, utilizând testul chi-pătrat (Fig. XXIII.).
Fig. XXIII. 31. Corelații statistice între bilirubinemie și alterarea
statusului neurologic
22
Reprezentarea corelațiilor între glicemia la internare și numărul disfuncțiilor de organ a arătat valori mai mari ale glicemiei pentru pacienții care au asociat mai mult de trei disfuncții de organ (Figura XXIII. 34.).
Fig. XXIII. 34 Corelații între glicemie (g/L) și disfuncțiile de organ
la pacienții cu sepsis Conform datelor statistice din Figura XXIII. 44., au fost identificate corelații între remanierea antibioticoterapiei și deces la pacienții cu disfuncție hepato-renală în sepsis, ceea ce, pe de o parte ar putea sublinia creșterea riscului inducerii rezistenței la antibiotice prin schimbarea frecventă a schemei terapeutice, iar pe de altă parte dificultatea alegerii unui tratament adecvat și complexitatea cazurilor severe.
Fig. XXIII. 44. Corelații statistice între remanierea antibioticoterapiei
și deces la pacienții cu sepsis
23
5. DISCUȚII Deși standardul definiției sindromului hepato-renal face referire la valori precise ale parametrilor biochimici evolutivi ai pacienților cu afectarea funcției hepatice/ renale, precum și la consecințele legate de diselectrolitemii, osmolaritate urinară și diureză, încadrarea pacientului critic cu sepsis în diagnosticul de sindrom hepato-renal rămâne o provocare pentru clinician, adesea elementele din planul clinic-evolutiv nefiind corelate matematic cu parametrii biochimici modificați. În acest al doilea studiu au fost incluși prin selecție pacienții cu sepsis care, pe lângă disfuncțiile multiple de organ, au asociat disfuncție hepatică/ renală, iar la cei care au evoluat cu ambele tipuri de disfuncție am încercat evaluarea sindromului hepato-renal sub diferite aspecte clinice, paraclinice, etiologice, evolutive și terapeutice. Absența șocului anterior fixării diagnosticului de sindrom hepato-renal a fost considerată conform ultimului consens al International Ascites Club care permite asocierea sindromului hepato-renal în cadrul sepsisului (44, 45). În demersul nostru, am considerat utilă o încercare a determinării nivelului de semnificație prin testele de sensibilitate/ specificitate pentru uree, creatinina serică, transaminaze serice, bilirubinemie și chiar proteinemie, colesterol în cadrul sindromului hepato-renal din sepsis, prag de la care acești parametri devin sau nu sugestivi alături de elemente din evoluția clinică a pacientului septic. Pentru o acuratețe a utilizării valorilor testelor paraclinice modificate în cadrul sindromului hepato-renal, am considerat datele pacienților la care algoritmul de diagnostic diferențial a exclus alte entități care ar fi putut fi cauze per se pentru deteriorarea hepatică sau renală, în acord cu definițiile acceptate în prezent pentru sindromul hepato-renal în sepsis (44). În prezent, încă nu sunt cunoscute diferențe între mecanismele fiziopatologice ale SHR de tip I și II. Au fost observați totuși, o serie de factori precipitanți pentru tipul I, cum ar fi infecția bacteriană, și mai ales peritonita bacteriană spontană, paracenteza cu volume mari și fără substituție plasmatică compensatoare, hemoragia gastro-intestinală și hepatita alcoolică, dar există și factori precipitanți necunoscuți. Au fost relatate o serie de controverse legate de divizarea SHR de tip I în tipul evolutiv cu prezența factorilor precipitanți și tipul evolutiv fără factori precipitanți, iar rezultatul a fost considerarea infecției ca element din cadrul SHR, astfel că înafară de peritonita bacteriană spontană, orice tip de infecție poate fi considerată drept factor precipitant al SHR. Disfuncția renală instalată consecutiv infecției are ca factori de risc severitatea infecției, scorul MELD (Model of end-stage liver disease) și lipsa răspunsului la antibioticoterapie (45).
24
XXIV. Cercetări asupra profilului de sensibilitate/ rezistență a agenților etiologici Gram pozitivi și Gram negativi izolați la pacienții cu sepsis internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași în perioada noiembrie 2012-august 2014 1. INTRODUCERE În prezent suntem în fața emergenței rezistenței bacteriene la multiple antibiotice, infecțiile sistemice cu germeni multirezistenți prezentând o creștere importantă în Europa și nu numai (4). În cei 60 ani de la introducerea lor, milioane de tone de antibiotice au fost produse și utilizate într-o varietate foarte mare de situații. În prezent există o “saturare” în utilizarea acestor agenți “toxici”, care au contribuit semnificativ la dezvoltarea rezistenței și presiunii de selecție, acesta nefiind un proces natural, ci un proces realizat de om și impus în natură (4). Utilizarea cu succes a unei terapii poate fi compromisă de dezvoltarea toleranței sau rezistenței, un spectru întreg de mecanisme biochimice și fiziologice fiind responsabile. 2. OBIECTIVELE STUDIULUI La pacienții cu hemoculturi pozitive spitalizați în Clinica de Boli Infecțioase Iași în perioada noiembrie 2012- august 2014, am realizat estimări în privința datelor microbiologice atât pentru germenii Gram pozitivi cât și pentru germenii Gram negativi. În acest interval, am considerat 256 de pacienți spitalizați cu hemoculturi pozitive. 3. MATERIAL ȘI METODE Am realizat o evaluare a datelor microbiologice în privinţa ratelor de sensibilitate/ rezistenţă a celor mai frecvente tulpini identificate în hemoculturile pacienţilor internaţi în Spitalul Clinic de Boli Infecţioase Iaşi în perioada noiembrie 2012- august 2014. Izolarea microorganismelor a fost realizată în Laboratorul de Microbiologie al Spitalului Clinic de Boli Infecţioase Iaşi prin utilizarea metodelor clasice. Urmărirea hemoculturilor efectuate pe bulion infuzie cord-creier şi bulion tripticază-soia s-a realizat în primele 3 zile de două ori pe zi, apoi zilnic până la obţinerea culturii pozitive, cu extinderea perioadei de examinare până la maxim 14 zile. Din baza de date am exclus tulpinile din aceeaşi specie bacteriană izolată în cursul aceluiaşi episod infecţios la acelaşi pacient. Identificarea culturilor a avut la bază urmărirea caracterului de cultură a microorganismelor, morfotinctoriale, de metabolism şi pe testele speciale de identificare a stafilococilor coagulazo-pozitivi (Staphylococcus aureus),
25
coagulazo-negativi (Staphylococcus epidermidis, precum şi alte specii), a altor bacterii Gram pozitive (Enterococcus spp, Streptococcus spp.) şi a germenilor Gram negativi (Pseudomonas spp, Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus spp, Acinetobacter spp., Enterobacter spp.).
4. REZULTATE Am studiat dacă există corelații statistice între pacienții care au primit antibioticoterapie anterior spitalizării în clinica noastră și tipul evolutiv încadrat în scorul APACHE II.
Fig. XXIV. 4. Corelații între antibioticoterapia anterioară la pacienții cu
hemoculturi pozitive și scorul APACHE II calculat
Figura XXIV. 4. cu Testul Chi pătrat a arătat că proporțiile pacienților cu antibiotic anterior diferă semnificativ în cele două grupe APACHE II și III.
Agenții etiologici identificați în hemoculturi au fost în proporții apropiate, atât Gram pozitivi cât și Gram negativi, iar distribuția lor a fost reprezentată în Figurile XXIV. 5.
26
Fig. XXIV. 5. Agenții etiologici identificați în hemoculturi
Dintre speciile de stafilococ, 38% au fost tulpini meticilino-rezistente, iar în cazul enterobacteriaceelor, acestea au fost producătoare de ESBL în proporții variabile astfel: Escherichia coli : 27,6% Proteus spp.: 93% Klebsiella spp. : 13,4% Serratia spp.: 32%. 4. 2 Evaluarea profilului de sensibilitate / rezistență a unor bacterii Gram pozitive izolate la pacienții cu hemoculturi pozitive în perioada noiembrie 2012 – august 2014 Bacteriile Gram pozitive Creșterea importantă a rezistenței la antibiotice a bacteriilor Gram pozitive, și în particular a Staphylococcus aureus în ultimii 20 ani, cu dezvoltarea rezistenței la meticilină se însoțește recent de emergența rezistenței la vancomicină. Stafilococii au înregistrat un record în privința rezistenței dezvoltate rapid la antibiotice, aceasta fiind o consecință a achiziției și transferului rezistenței plasmidelor la antibiotice precum și posedarea de mecanisme intrinseci de rezistență (47).
2%5%
14%
9%
8%
22%
7%
33%
Staphylococcus spp. Klebsiella spp. Escherichia coliEnterococcus spp. Pseudomonas spp. AlteleProteus spp. Streptococcus spp.
27
La pacienții din studiul nostru, au fost identificate 14 tulpini (36%) de Stafilococ auriu meticilino-rezistent, cu o rată de rezistență de 32,3% per total la oxacilină a tulpinilor Gram pozitive izolate. Tulpinile de Stafilococ coagulazo-negativ au fost izolate mai ales de la pacienții diabetici și au fost identificate 8 tulpini rezistente la oxacilină. Streptococul de grup B a fost prezent la 5 pacienți tot în context diabetic, toate tulpinile testate fiind sensibile la penicilină, ampicilină, oxacilină, cefalosporine de generația a III-a (Figura XXIV. 7.).
Fig. XXIV. 7. Spectrul de sensibilitate/ rezistență al germenilor Gram
pozitivi (atât SAMR cât și SAMS) la Betalactamine
Fig. XXIV. 8. Sensibilitatea/ rezistența bacteriilor Gram pozitive la Rifampicina, Trimetoprim- Sulfametoxazol (STX), Tetraciclină
La pacienții din studiul nostru, am remarcat o rată de rezistență de 15,4% a bacteriilor Gram pozitive la ciprofloxacin și de 16% la norfloxacin, iar la aminoglicozide au fost diferențe semnificative statistic în privința rezistenței,
64.7
25.9
9.4
62
22.515.5
65
1812
40.733.7
25.5
44.246
9.8
46.2
32.3
21.5
0
10
20
30
40
50
60
70
Ceftriaxona Ceftazidima Ampicilina
SRI
73
22
5
54
25 21
56
28
16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Rifampicina STX Tetraciclina
SRI
28
sensibilității și intermediar sensibilității între gentamicină și amikacină (Figura XXIV. 9.).
Fig. XXIV. 9. Sensibilitatea/ rezistența germenilor Gram pozitivi la Quinolone/ Aminoglicozide
Pacienții din studiul nostru au prezentat un raport foarte bun sensibilitate/ rezistență a bacteriilor Gram pozitive la carbapeneme și oxazolidinone, astfel încât, putem afirma, aceste antibiotice rămân de elecție în cazurile cu dificultăți de rezistență întâlnite la alte clase de antibiotice (Figura XXIV. 11.).
Fig. XXIV. 11. Sensibilitatea/ rezistența bacteriilor Gram pozitive la Carbapeneme și Oxazolidinone
74,4
15,410,3
77,4
166,6
62,6
25,4
12 15
72
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Ciprofloxacin Norfloxacin Gentamicina Amikacina
S
R
I
92
4 4
88
210
92
4 4
96
2 20
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ertapenem Meropenem Imipenem Linezolid
SRI
29
4. 3. Evaluarea profilului de sensibilitate/ rezistență a unor bacterii Gram negative izolate în hemoculturi la pacienții spitalizați în perioada noiembrie 2012 – august 2014 în Clinica de Boli Infecțioase Iași Bacteriile Gram negative Infecțiile cu germeni Gram negativi au adesea evoluții severe, cu o mortalitate crescută, dificultatea alegerii antibioticoterapiei fiind amplificată de emergența rezistenței semnalate la numeroase tulpini de Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Proteus spp. și nu numai. Pseudomonas aeruginosa este un germene Gram negativ invaziv responsabil de o mare varietate de infecții sistemice încluzând pneumonia, infecțiile de tract urinar, infecțiile de parți moi (48). Acest patogen este susceptibil intrinsec la un număr limitat de agenți antibacterieni din cauza permeabilității scăzute a peretelui său celular (49). Din totalul pacienților din studiul nostru la care a fost identificată etiologia, 22% au prezentat infecții sistemice cu Escherichia coli, 9% cu Pseudomonas spp., 7% cu Klebsiella spp., 5% Proteus spp., dar au fost identificați în proporții mai mici și Acinetobacter spp., Morganella spp., Serratia spp.. Profilul de sensibilitate/ rezistență la cefalosporine, aminopeniciline (Figura XXIV. 12.) a arătat o rată de răspuns de 62-64% la cefalosporinele de generația a treia și o rată scăzută de răspuns la aminopeniciline, aminopeniciline și inhibitori de beta-lactamaze. \
Fig. XXIV. 12. Spectrul de sensibilitate/ rezistență al bacteriilor Gram negative izolate (inclusiv tulpinile producatoare de betalactamaze) la
Cefalosporine și Aminopeniciline Pacienții noștri au răspuns cu o rată de 64,5% la utilizarea ciprofloxacinului, un procent apropiat, 68% la norfloxacin, iar la aminoglicozide, o rată de răspuns de peste 60% (Figura XXIV. 13.)
62
2216
54
34
12
64
2214
3642
2228
48
24
01020
3040
506070
Ceftriaxona Cefoxitin Ceftazidim Ampicilina Amoxicilina-acid
clavulanic
SRI
30
Fig. XXIV. 13. Sensibilitatea/ rezistența bacteriilor Gram negative la Quinolone și Aminoglicozide
Carbapenemele mențin un nivel ridicat de eficiență chiar și in cazul tulpinilor producătoare de BLSE, rămânând soluția „de salvare” în terapia de primă intenție în sepsisul cu germeni Gram negativi. În studiul nostru, sensibilitatea bacteriilor Gram negative la carbapeneme a avut valori de peste 80% la toate cele trei antibiotice testate (ertapenem, imipenem, meropenem), ceea ce a permis aprecierea acestei clase terapeutice ca opțiune foarte bună de primă intenție în infecțiile severe cu germeni Gram negativi.
Fig. XXIV. 14. Sensibilitatea/ rezistența bacteriilor Gram negative la Carbapeneme și Piperacilina/Tazobactam
În prezent există date limitate în privința mecanismelor de rezistență la colistin. O serie de tulpini de Pseudomonas aeruginosa au demonstrat o creștere a sensibilității la alte antibiotice precum cloramfenicol sau tetraciclina
64,5
26,5
9
68
24
8
67
2112
74
1016
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Ciprofloxacin Norfloxacin Gentamicina Amikacina
S
R
I
85
124
87
8 10
86
5 9
54
34,6
11,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Ertapenem Imipenem Meropenem Piperacilina-tazobactam
SRI
31
(la care obișnuit prezintă rezistență) în timpul dezvoltării rezistenței la colistin (50).
Fig. XXIV. 15. Sensibilitatea/ rezistența bacteriilor Gram negative la Colistin și Biseptol
5. DISCUȚII Dacă antibiogramele clasice oferă informații privind sensibilitatea germenilor, ele nu dau în mod automat soluția asocierii optime de antibiotice pentru tratarea țintită a unei infecții (51). Sepsisul cu disfuncții multiple de organ a afectat adesea pacienți încadrați în scorul prognostic APACHE II și III, cu valori de peste 15-20, fiind necesare asocieri de antibiotice încă de la debutul spitalizării, iar aceste asocieri nu previn emergența rezistenței microorganismelor la antibiotice. Antibiograma “combinată” poate furniza informații importante asupra procentului de sensibilitate al unui agent etiologic la un antibiotic, în contextul rezistenței la un altul. Datele paraclinice ale pacienților considerați au fost integrate în dinamică utilizând rezultatele din studiul antibiogramelor atunci când acestea au fost disponibile, și este dificil de apreciat motivul pentru care o anumită alegere a antibioticelor, deși conformă cu datele microbiologice, nu a reprezentat o soluție, fiind necesară remanierea schemelor. Peste o treime dintre pacienții considerați în studiul antibiogramelor agenților etiologici izolați din hemoculturi au primit tratament antibiotic anterior spitalizării și tratamentului efectuat în clinica noastră. Aceste antibiotice utilizate nu induc în mod direct mecanisme de rezistență germenilor dar exercită o presiune de selecție bacteriană, iar în unele cazuri pot facilita emergența unor mutante rezistente sau a unor subpopulații preexistente. În determinarea ratelor de sensibilitate/ rezistență în urma rezultatelor antibiogramelor, la pacienții din studiul nostru, nu au fost considerați separat cei care au primit antibiotice anterior spitalizării din clinica noastră, astfel încât
87
9 4
54,4
32,2
13,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Colistin Biseptol
S
R
I
32
rezultatele acestor rate includ un biais de selecție a cazurilor. Considerarea aparte a pacienților cu antibiotice administrate anterior ar fi dus la constituirea unui lot prea mic pentru obținerea unor informații relevante medical și statistic. CONCLUZII Așa după cum în literatură este prezentată tendința evolutivă a
sepsisului în ultimii ani cu afectarea predominantă vârstelor avansate, în studiile prezentate, peste 50% dintre pacienții internați în Spitalul Clinic de Boli Infecțioase Iași au avut peste 65 ani, mediana vârstei pacienților încadrați în scorul prognostic APACHE II cu valori de peste 30 fiind de 68 ani.
Cercetarea datelor bilanțului inflamator a arătat existența de corelații
statistice între parametrii sindromului inflamator la toti pacienții cu sepsis considerați în studiu, ceea ce a reflectat o activare pe toate liniile a markerilor inflamatori, și de asemenea, au fost evidențiate corelații statistice între glicemie și elementele sindromului inflamator precum și între glicemie și numărul disfuncțiilor de organ.
Valorile sindromului inflamator și ale clearance-ului de creatinină s-au
corelat statistic cu decesul la pacienții cu sepsis, aceste date subliniind rolul ca factori de risc individuali pentru insuficiența renală și răspunsul inflamator în sepsis.
La pacienții cu sepsis studiați sindromul hepato-renal a fost prezent la
20% dintre cazurile care au decedat, reprezintând un procent important dacă raportăm rezultatul la marea varietate a disfuncțiilor de organ din sepsis, totuși, consideram această valoare orientativă din motivul culegerii datelor doar într-un singur centru și având ca țintă de selecție pacienții cu disfuncție hepatică/ renală în sepsis.
Curba ROC (sensibilitate/ specificitate) în disfuncția hepato-renală din
sepsis a relevat un cutoff pentru TGP de 78 UI/L, TGO: 75,5 UI/L, bilirubinemia totală: 25,5 mg% și IQ 66%, și considerăm aceste valori relative pentru pragul de încadrare diagnostică în sindromul hepato-renal, acesta fiind în mare măsură un diagnostic de excludere în acord cu definițiile.
33
Bilirubinemia totală s-a corelat statistic cu alterarea statusului neurologic la pacienții cu disfuncție hepato-renală în sepsis, ceea sugerează că sindromul de colestază are o influență per se în cadrul modificărilor statusului clinic la acești pacienți.
Un răspuns terapeutic foarte bun a fost remarcat la pacienții la care au
fost identificați agenți etiologici Gram pozitivi la care au fost utilizate glicopeptide și lincosamide, cu 86,7% dintre tulpinile testate sensibile la vancomicină și 72,5% la clindamicină.
La bacteriile Gram pozitive a fost obținut un raport foarte bun pentru
sensibilitate/ rezistență la carbapeneme și oxazolidinone, cu rate de sensibilitate de peste 90%, aceste antibiotice fiind utilizate cu succes în cele mai complexe situații clinice cu implicare de germenii Gram pozitivi.
Fluorochinolonele au fost o opțiune terapeutică bună, cu sensibilitate
de până la 68% la norfloxacin a germenilor Gram negativi, aminoglicozidele cu o rată de răspuns de peste 70%, iar carbapenemele au fost de asemenea o alegere eficientă, cu sensibilitate de până la 87% la imipenem.
Colistinul rămâne opțiunea terapeutică de elecție în sepsisul cu
germeni Gram negativi rezistenți la alte clase terapeutice, sensibilitatea testată la pacienții noștri fiind de 87%.
Studiul profilului pacienților cu disfuncție hepato-renală în sepsis este
printre puținele din țară, iar în contextul în care datele din literatura referitoare la sepsis aduc informații comparative în aria mecanismelor fiziopatologice și ale eficienței terapeutice în sindromul hepato-renal din sepsis versus SHR din ciroza hepatică, este dificilă o încadrare a rezultatelor noastre cu date referitoare la alte loturi de pacienți.
34
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Eichacker PQ, Natason C, Danner RL. Surviving sepsis: Practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. N Engl J Med, 2006; 355: 1640-1642. 2. Russel JA. Management of sepsis. N Engl J Med, 2006; 355: 1699-1713. 3. Carlet J. Prescribing indications based on successful clinical trials in sepsis: A difficult exercise. Crit Care Med, 2006; 34:525-529. 4. Davies A, Green C, Hutton J. Severe sepsis: a European estimate of the burden of disease in ICU. Int Care Med, 2001; 27: S284. 5. Blanco J, Muriel-Bombin A, Sagredo V, et al. Incidence, organ dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multi-centre study. Crit Care Med, 2008; 12: R158. 6. Karlsson S, Varpula M, Ruokonen E. Incidence, treatment and outcome of severe sepsis in ICU- treated adults in Finland- the Finnsepsis Study. Int Care Med, 2007;33:435-443. 7. Huttunen R, Aittoniemi J. New concepts in the pathogenesis, diagnosis and treatment of bacteriemia and sepsis. J Infect, 2011; 63: 407-419. 8. Roy J, Gatt M. The metabolic response to sepsis: relevance to treatment. Surg, 2012; 30: 679-686. 9. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicer J et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med, 2001;29:1303-1310. 10. Russel JA. Management of sepsis. N Engl J Med, 2006; 355: 1699-1713. 11. Hatchkiss RS, Karl IE: The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med, 2003; 348:138-150. 12. Bagby GJ, Plessala KJ, Wilson LA, et al. Divergent efficacy of antibody to tumor necrosis factor-alpha in intravascular and peritonitis models of sepsis. J Infect Dis, 1991; 163: 83-88. 13. Bone RC. Sepsis, the sepsis syndrome, multiorgan failure: A pleafor comparable definitions. Ann Intern Med, 1991; 114:332-333. 14. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature, 2002; 420: 885-891. 15. Marshall JC, Panacek EA, Teoh L, et al. Modeling organ dysfunction score : A reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med, 1995; 23:1638-1652. 16. Luca V, Dorobăț CM, Dorobăț G, Terapia Intensivă în Bolile Infecțioase Severe. Tehnopress Iași, 2001:207-212.
35
17. Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failure. Lancet, 1956; 271: 1121-1125. 18. Koppel MH, Coburn JW, Mims MM, Goldstein H, Boyle JD, Rubini ME. Transplantation of cadaveric kidneys from patients with hepatorenal syndrome. Evidence for the functional nature of renal failure in advanced liver disease. N Engl J Med, 1969; 280: 1367-1371. 19. Epstein M, Berk DP, Hollenberg NK et al. Renal failure in the patient with cirrhosis. The role of active vasoconstriction. Am J Med, 1970; 49: 175-185. 20. Wadei HM, Mai ML, Ahsan N, Gonwa TA. Hepatorenal Syndrome: Pathophysiology and Management. Clin J Am Soc Nephrol, 2006; 1: 1066-1079. 21. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology, 1996; 23: 164-176. 22. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention, and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut, 2007; 56: 1310-1318. 23. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med, 2009; 361: 1279-1290. 24. Moreau R, Durand F, Poynard T et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepato-renal syndrome : a retrospective multicenter study. Gastroenterology, 2002; 122: 923-930. 25. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology, 2010; 51: 576-584. 26. Martin-Liahi M, Pepin MN, Guevara M et al. Terlipressin and albumin vs. Albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology, 2008; 134: 1352-1359. 27. Rodriguez E, Elia C, Sola E et al. Terlipressin and albumin for type 1 hepatorenal syndrome associated with sepsis. J Hepatol, 2014; 60: 955-961. 28. Sacerdoti D, Bolognesi M, Merkel C, et al. Renal vasoconstriction in cirrhosis evaluated by duplex Doppler ultrasonography. Hepatology, 1993; 17: 219-224. 29. Moore K. The hepatorenal syndrome. Clin Sci (Lond), 1997; 92: 433-443. 30. American College of Chest Physicians- Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med, 1992; 20: 864-874.
36
31. Kopacova M. Hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol, 2012; 18 (36): 4978-4984. 32. Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. Journal of Hepatology, 2008; 48: S93-S103. 33. Ginès P, Arroyo V. Hepatorenal Syndrome. J Am Soc Nephrol, 1999; 10: 1833-1839. 34. Suzuki H, Stanley AJ. Current management and novel therapeutic strategies for refractory ascites and hepatorenal syndrome. Quarterly Journal of Medicine, 2001; 94: 293-300. 35. Angeli P. Hepatorenal syndrome. In Vincent J-L “2006 Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine”, Ed. Springer-Verlag Berlin, 2006; 661-670. 36. Nietsch HH. Management of portal hypertension. J Clin Gastroenterol, 2005; 39: 232-236. 37. Luca V, Dorobăț CM, Dorobăț G. Terapia intensivă în Bolile infecțioase Severe. Tehnopress Iași, 2011; 226-232. 38. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, et al. Incidence, risk factors, and outcome of severe sepsis and septic shock in adults: a multicenter prospective study in intensive care units. JAMA, 1995; 274: 968-974. 39. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology, 2010; 51: 576-584. 40. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicer J et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med, 2001;29:1303-1310. 41. Gimson AE. Hepatic dysfunction during bacterial sepsis. Intensive Care Med, 1987; 13: 162-166. 42. Kramer L, Jordan B, Druml W, Bauer P, Metnitz PGH. Incidence and prognosis of early hepatic dysfunction in critically ill patients- a prospective multicenter study. Crit Care Med, 2007; 35: 1099-1104. 43. Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care, 2010; 14: R15. 44. Ginès P, Guevara M, Arroyo V, Rodes J. Hepato-renal syndrome. Lancet, 2003; 362: 1819-1827. 45. International Club of Ascites Guidelines. www.icascites.org 46. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention, and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut, 2007; 56: 1310-1318.
37
47. Kloos WE. Staphylococcus. Topley and Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, London, Edward Arnold 9th Ed, Vol 2 1998; 602-611. 48. Talbot GH, Bradley J, Edwards JE, et al. Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America: Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2006; 42: 657-668. 49. Lambert PA. Mechanisms of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. J Roy Soc Med, 2002; 95(41): 22-26. 50. Conard RS, Galanos C. Fatty acid alterations and polymyxin B binding by lipopolysaccharides from Pseudomonas aeruginosa adapted to polymyxin B resistance. Antimicrob Agents Chemother, 1989; 33: 1724-1728. 51. Grossi P, Gasperina DD. Antimicrobial treatment of sepsis. Surg Infect (Larchmt), 2006; 7: S87-S91.
38
LISTA LUCRĂRILOR ȘTIINȚIFICE REFERITOARE LA CONTRIBUȚIILE PROPRII PUBLICATE ÎN EXTENSO
Codrina Bejan, Isabela Loghin, F. Roșu, G. Dorobăț, Carmen-Mihaela Dorobăț Clinical features and evolution of organ dysfunctions in sepsis. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iași, 2014; 118(1): 71-74 Codrina Bejan, Simona Constantinescu, G. Dorobăț, Carmen-Mihaela Dorobăț Hepatorenal dysfunction in sepsis: epidemiological, clinical and laboratory aspects. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iași, 2014; 118(3): 759-763 Codrina Bejan, Gheorghe Dorobăț, Erar Kamel, Carmen Dorobăț, Mădălina Nicoleta Matei Hepatorenal syndrome in sepsis, microbiological, biochemical and clinical features. Analele Universității “Dunărea de Jos”Galați, Medicină, Fascicula XVII, Nr.1, 2014; 107-110 Isabela Ioana Begezsan (Loghin), Codrina Bejan, Laura Ghibu, Carmen-Mihaela Dorobăț, F. Roșu Infective endocarditis in non-HIV immunosupressed patients. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iași, 2012; 116(3): 687-691 Carmen-Mihaela Dorobăț, G. Dorobăț, Codrina Bejan, Laura Ghibu, F. Roșu, Cristina Petrovici, Isabela Loghin, Carmen Manciuc Antibiotic therapy in severe sepsis in HIV-positive patients. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iași, 2012; 116(3): 714-717 Articol citat in Nature Urology 10/ 2013. Urological aspects of HIV and AIDS. Impact Factor 4.79.
ÎN CURS DE PUBLICARE
Codrina Bejan, Mădălina Matei, Carmen Dorobăț Biochemical features in hepato-renal dysfunction in patients with sepsis. Revista de Chimie, cotată ISI
39