Rabia (Turbarea)Frazele colorate n galben NU sunt incluse n subiect!!!

REZUMATVirusul rabic este prezent n majoritatea regiunilor lumii; se poate replica la toate animalele homeoterme, evitnd mecanismele de aprare imunologice ale acestora; aproape invariabil, boala produs este fatal, i totui virusul i asigur propria supravieuire determinnd gazda afectat, n apropierea decesului, s gseasc o nou gazd i victim. Rabia este o afeciune a animalelor, infecia uman fiind aproape ntotdeauna un eveniment final n lanul epidemiologie declanat de un cine infectat. Peste 90% din decesele umane prin aceast boal se produc la tropice. In regiunile unde supravegherea bolii este minuioas i raportrile snt credibile, tabloul actual al bolii este fie de rabie canin (cunoscut i ca rabie urban sau de strad), fr apariia bolii la speciile slbatice, fie de rabie slbatic (silvatic), cu diseminare la animalele domestice. Pe toat aria de rspndire a bolii, aproape global, diferite specii de mamifere, altele dect cinele, pot aciona ca gazde i vectori principali. Majoritatea gazdelor slbatice ale rabiei snt omnivore de dimensiuni mici sau medii, necrofage i/sau prdtoare pe seama roztoarelor mici, altor mici vertebrate i nevertebrate. Adesea, dieta lor este suplimentat de resturile rmase de la oameni, i o asemenea surs abundent de hran le permite s ating o densitate substanial a populaiei n i n jurul habitatelor umane. Toate au o rat intrinsec nalt de cretere a populaiei, permind astfel restabilirea rapid a numrului dup pierderile suferite datorit bolii; aceast capacitate de regenerare asigur suravieuirea speciei i continuarea epizootiilor de rabie, in pofida marii densiti a cazurilor. Supravegherea tradiional, studiile cu anticorpi monoclonali i caracterizarea structurii genomului confirm faptul c unele biotipuri de virus rabic posed o speciaie unic, rezultat al adaptrii mutuale a variantei

virale i populaiei gazd. ntr-o zon afectat, boala este de obicei manifest la o singur gazd rezervor i specie vector, boala altor animale reprezentnd diseminarea infeciei prin contacte sporadice cu gazda principal. Acest tablou, totui, nu se aplic rabiei la lilieci. n interiorul ordinului Chiroptera exist o extraordinar diversitate a organizrilor sociale, diferitele specii exploateaz resurse diferite, dar specifice, i toate au rate intrinseci sczute de cretere a populaiei. Tulpinile virale predominante la liliecii insectivori din America de Nord i la liliecii vampiri din America de Sud aparin serotipului 1, dar snt distincte de cele ale animalelor terestre; tulpinile virale ale liliecilor frugivori i insectivori din Africa reprezint serotipuri diferite (serotipurile 2 i, respectiv, 4), n timp ce virusurile liliecilor insectivori din Europa, dei nc incomplet clasificate, snt diferite de cele de origine african i american. Epidemiologia rabiei la lilieci este puin neleas i, cu excepia rabiei liliecilor vampiri, puin investigat. Majoritatea rilor fr rabie snt insulare, cu dimensiuni variind de la Australia continental la micile insule din principalele oceane. Ele snt capabile s rmn libere de rabie prin aplicarea controlului importurilor, care include de obicei msurile de carantin. Cu cteva excepii notabile, combaterea rabiei canine este o problem nerezolvat i boala este nc epizootic n majoritatea rilor din Africa, Asia i America de Sud. Majoritatea deceselor umane prin rabie se produc n aceste ri. Profilaxia rabiei umane este dependent de controlul rabiei canine, care se poate realiza numai prin controlul populaiei de cini vagabonzi i imunizarea n mas a celorlali. n Africa, pe msura extinderii habitatului uman, rabia canin s-a rspndit la speciile slbatice, i unele canide ameninate snt n prezent pe cale de dispariie datorit bolii. n America de Nord i Europa, decesele

37. RABIATabelul 37.1 Serotipurile genotipurile lyssavirusurilor: sursele i i distribu geografic (adaptati actualizat din King Crick, 1988) ia i

Nume Sero/genotipRabic 1/1

Surs(e) de virus n naturCine, pisic, liliac, om; carnivore slbatice, de exemplu vulpea roie. cenuie, cu urechi de liliac; sconcs. raton, acal, mangust Lilieci frugivori, cine, pisic oarece de cmp, pisic, cine, roztoare,om Lilieci insectivori, om Lilieci insectivori (mai ales serotine). om Lilieci insectivori (Myotis spp), om

Distribuie geografic cunoscut Global, exceptnd Australia, Noua Zeeland, Antarctica, regiuni din Scandinavia, Marea Britanic Japonia, Hawaii i alte insule Nigeria, Etiopia, Senegal, Republica Centrafrican. Zimbabwe, Africa de Sud Nigeria, Etiopia, Camerun, Republica Centrafrican. Zimbabwe, Africa de Sud Zimbabwe, Africa de Sud Germania, Polonia, Ucraina, Olanda, Danemarca, Frana, Spania Olanda, Danemarca, Elveia, Finlanda, Marea Britanie

Liliac de Lagos 2/2 Mokola 3/3 Duvenhage 4/4 EBL1" /5 EBL2" 16

Lyssavirusuri ale liliecilor din Europa (neserotipate) umane prin rabie snt n prezent rare, datorit combaterii rabiei canine sau absenei acesteia. Totui, rabia produce numeroase victime printre animalele slbatice, i att timp ct boala exist la aceste specii, pericolul pentru animalele domestice i om este prezent. Duvenhage (Africa) i cea a lyssavirusurilor EBL 1 i EBL 2 ale liliecilor din Europa, detectate de King (1991) prin profilele reaciei cu anticorpi monoclonali antinucleocapsid (Mab-N), au fost confirmate prin tehnici moleculare, i astfel ultimele dou virusuri corespund genotipurilor 5 i, respectiv, 6. Virionii rabiei au form de glon, cu o lungime medie de 180 (130-300) nm i un diametru mediu de 75 (60110) nm. Simetria cilindric a virionului este dat de nucleocapsida helicoidal, de aproximativ 165 x 50 nm, cu 30-35 spire cu o periodicitate n jur de 4,5 nm. nveliul lipidic este bistratificat i nconjoar PRN. Se crede c proteina matriceal tapeteaz stratul intern, dei studiile efectuate de Barge i colaboratorii (1993) asupra virusului stomatitei veziculoase (VSV) sugereaz c ar putea fi dispus n interiorul PRN. Glicoproteina este transmembranar i se ancoreaz de bistrat, astfel nct suprafaa virionului este acoperit de spiculi" sau peplomeri de 9 nm, formai de trimerii proteinei G la intervale de 5 nm. Forma neregulat a extremitii plane a virionului infecios, frecvent observat, poate fi datorat formrii unei cozi" n timpul nmuguririi din membrana plasmatic, n momentul eliberrii din celula gazd infectat. Variaiile observate n lungimea virionului se pot datora diferenelor ntre tulpinile virale sau prezenei particulelor defective interferene (DI). Particulelor DI trunchiate, care variaz n dimensiune de la aproximativ o treime la dou treimi din lungimea particulei rabice standard, le lipsesc poriuni din ARN-

VIRUSUL RABICTAXONOMIE

Taxonomic, virusurile rabice aparin familiei Rhabdoviridae, membru al ordinului Mononegavirales, ale crui virusuri snt caracterizate prin prezena unui genom nesegmentat, cu sens negativ. Familia este mprit n dou genuri distincte serologic, Vesiculovirus i Lyssavirus. Genul Vesiculovirus include virusurile care produc stomatita veziculoas i virusurile nrudite, iar genul Lyssavirus include virusul rabic, virusurile nrudite cu cel rabic i multe alte virusuri, cu o nrudire ndeprtat cu virusul rabic. Prin utilizarea tehnicilor serologice i moleculare, snt recunoscute actualmente patru serotipuri de lyssavirusuri, cu ase genotipuri. Diferenierea serotipurilor 1 (rabic), 2 (al liliecilor de Lagos), 3 (Mokola) s: 4 (Duvenhage) (tabelul 37.1) a fost stabilit pe baza experimentelor de imunizare ncruciat la animale, demonstrndu-se c acestor serotipuri le corespund patru genotipuri (1-4). Diferenele dintre proteina ribonuclear viral (PRN) a membrilor serotipului 4

nucleoproteinei, glicoproteinei i pseudogenei din genomul lyssavirusurilor a fost utilizat pentru deducerea relaiilor epidemiologice. Gena nucleoproteinei este nalt conservat i puternic exprimat, iar rata mutaiilor acestei gene este considerat suficient de lent pentru a permite deducii epidemiologice retrospective pe perioade de decenii sau chiar secole. Pe de alt parte, pseudogena prezint cele mai mari variaii, fr o presiune de selecie aparent i, pe aceast baz, s-a sugerat utilizarea sa ca un ceas" adecvat pentru msurarea evoluiei virusului, n special ntre izolatele strns nrudite. Proteinele G i N snt proteinele cel mai mult studiate, ele fiind componentele imunogenice ale virusului rabic. Proteina G posed funciile biologice i imunologice de receptor celular de suprafa i sediu de legare a anticorpilor. Aceste funcii rezid n regiunea de 439 aminoacizi a ectodomeniului proteinei G, care definete serotipul. Prin urmare, variaia secvenei de aminoacizi a acestei regiuni poate modifica proprietile patogene, antigenice sau imunologice ale virusului. Proteina N este produs din abunden n cursul infeciei; specificitatea de grup este determinat de reactivitatea sa ncruciat i are un rol important n diagnostic i identificarea virusului prin tehnicile ce utilizeaz anticorpi monoclonali antinucleocapsid (Mab-N). PATOGENEZ Infecia prin alt mecanism dect muctura unui animal infectat este extrem de rar, transmiterea bolii producndu-se atunci cnd virusul prezent n saliva unui animal infectat contamineaz esuturile victimei. Virusul rabic nu poate penetra tegumentul intact, dar poate rtrunde n organism traversnd mucoasele intacte, cum ar fi conjunctiva i mucoasele nazal, bucal, anal i a organelor genitale externe. Infecia uman pe cale aerian, prin inhalarea virusului rabic, este extrem de rar, dar poate fi o important cale de transmitere la anumite specii de lilieci. Transmiterea interuman nu a fost raportat n epoca modern, cu excepia rarelor cazuri de transmitere mecanic prin transplant corneean. La om, rata mortalitii ca urmare a mucturilor severe de cine este de aproximativ 45%. Infecia celular implic ataarea virusului de membrana plasmatic, ptrunderea virusului n celul, replicarea, asamblarea virionilor pe membranele intracitoplasmatice sau pe membrana plasmatic i eliberarea n spaiile intercelulare. Componentele membranei plasmatice care pot fi implicate n procesul

de ataare a virusului includ fraciuni de glucide, fosfolipidele i gangliozidele. Dup ataare, virusul ptrunde n celula gazd fie prin fuziunea nveliului viral cu membrana citoplasmatic i eliberarea componentelor ribonucleocapsidei n citoplasm, fie prin endocitoz urmat de fuziunea nveliului viral cu membrana veziculei de endocitoz. Ulterior au loc replicarea i transcripia ARN genomic, translaia ARNm i maturaia. nmugurirea vironilor pe membrana plasmatic a neuronilor din SNC are loc frecvent pe membrana plasmatic a dendritelor, la nivelul sinapselor sau n apropierea acestora. La microscopul optic se observ puine dovezi de leziune celular. Au fost publicate mai multe recenzii privind patogeneza rabiei i a infeciilor cu virusuri nrudite cu cel rabic. Virusul este neurotrop i, dei exist dovezi de infecie a muchiului la sediul inoculrii, nu exist dovezi convingtoare c aceast infecie reprezint o verig n cadrul patogenezei - ar putea fi accidental. Cu toate acestea, retenia ndelungat a virusului n miocitele de la sediul infeciei, nu neaprat nsoit de replicare, ar putea explica perioada lung de incubaie care apare ocazional n rabie; n plus, sechestrarea virusului n esuturi care nu fac parte din sistemul nervos ar permite, teoretic, un tratament postexpunere mai eficient dect o sechestrare similar n neuroni. Tehnicile imunohistologice sau de biologie molecular, cum ar fi reacia n lan cu polimeraz, sugereaz c virusul poate ptrunde n SNC i/sau ganglionii cerebrospinali nainte ca un ciclu de replicare viral n esuturi non-neurale s fi avut loc. Virusul rabic este oportunist, i poate utiliza ambele ci. Exist dovezi substaniale c receptorul nicotinic pentru acetilcolin (AChR) este receptorul virusului rabic i c preluarea virusului de terminaiile axonale i/ sau miocit este facilitat de prezena receptorilor nicotinici AChR pe membrana postsinaptic, la nivelul jonciunii neuromusculare i pe sarcolem. Totui, dei majoritatea dovezilor sugereaz rolul AChR n preluarea virusului la sediul de inoculare, preluarea in vivo poate fi nespecific, la fel ca in vitro, unde virusul este capabil s infecteze multe tipuri de culturi celulare, din care majoritatea nu posed AChR. Transportul virusului rabic la SNC sub forma virionilor incomplei din interiorul veziculelor de endocitoz are loc la nivelul axonilor nervilor periferici, prin fluxul axoplasmic retrograd. Consecutiv se produce amplificarea viral n pericarionul neuronilor motori din

trunchiul cerebral sau mduva spinrii, al neuronilor senzitivi primari din ganglionii cerebrospinali sau al neuronilor din ganglionii vegetativi. Diseminarea infeciei n SNC se efectueaz probabil prin ciclurile de replicare, combinate cu transportul intraaxonal (i n mai mic msur dendritic) i transferul transneuronal direct al virusului. Microscopia electronic a indicat existena transferului transcelular al virionilor de la dendritele unui neuron la terminaia axonal a altuia. De la sediul de ptrundere n SNC, infecia se rspndete rapid la majoritatea regiunilor creierului i mduvei spinrii. Diseminarea poate fi extrem de rapid, neuronii cu axoni lungi furniznd un mijloc de salt" al infeciei la arii aflate la distan. Infecia se rspndete n neuronii motori din trunchiul cerebral/mduva spinrii i n neuronii ganglionilor spinali, cranieni i vegetativi. In infecia natural, transportul centrifug pe cale neural duce la infectarea celulelor non-neuronale, n stadiile tardive ale infeciei virusul sau antigenul putnd fi detectate n diferite esuturi. Cu excepia glandelor salivare, astfel de infecii par s fie accidentale i nu au rol n transmiterea bolii. Infecia glandelor salivare poate duce la secreia virusului n saliv timp de multe zile nainte de debutul semnelor clinice. Raportrile privind durata acestor perioade preclinice variaz de la 3 zile pentru pisici la 10 zile pentru liliecii vampiri, 12 zile la liliecii mexicani, 14 zile la cinii infectai cu un virus izolat n Etiopia i 29 zile la vulpi. Mecanismele implicate n exprimarea semnelor clinice snt n mare msur necunoscute i, dei evoluia bolii este imprevizibil, tulpina viral infectant poate fi un factor. De exemplu, forma paralitic a rabiei umane este mai frecvent la persoanele infectate cu tulpini de lilieci sau tulpini fixate. Comportamentul agresiv reprezint un fenomen neurologic complex, implicnd multe regiuni ale creierului, iar agresivitatea n rabie ar putea fi legat de prezena virusului n nucleii rafeului median i n hipotalamusul medial, ntruct acetia snt centrii inhibitori ai comportamentului agresiv. De asemenea, este posibil ca distribuia virusului n creier s determine dac boala devine manifest sub forma paralitic sau furioas. La om, forma paralitic a rabiei se caracterizeaz prin distrucia celulelor nervoase, proliferare microglial i infiltraie perivascular, n principal n mduva spinrii i trunchiul cerebral, n timp ce n forma furioas reacia inflamatorie, modificrile vasculare i incluziile snt mai rspndite i includ talamusul, hipotalamusul, cerebelul i cortexul cerebral.

Totui, modificrile histologice vizibile sau leziunile organitelor celulare snt de obicei mult mai puin evidente dect cele ntlnite n poliomielit, de exemplu. La majoritatea animalelor rabide, leziunile snt tipice pentru o encefalomielit nesupurativ cu ganglionevrit i adenit parotidian, cele mai semnificative leziuni fiind ntlnite ntre punte i hipotalamus i regiunea cervical a mduvei spinrii. Meningita este de obicei prezent, manoanele perivasculare coninnd limfocite. plasmocite, macrofage i ocazional eritrocite; numrul plasmocitelor prezente crete cu durata manifestrilor clinice. Leziunile spongiforme, care au fost observate la sconcii, vulpile, ovinele, bovinele, cabalinele i pisicile infectate natural, dar nu la oarecii i obolanii infectai experimental, apar ca vacuolizri ale neuropilului substanei cenuii, talamusul i straturile interne ale cortexului cerebral fiind zonele cel mai frecvent i sever afectate. Modificrile spongiforme apar probabil n mai puin de 2-3 zile i nu snt dependente de tulpina viral; ntruct majoritatea vacuolelor apar n dendrite, este probabil ca leziunile s fie datorate unui efect indirect al infeciei rabice. Decesul rezult n urma infectrii centrilor nervoi vitali, ducnd la stop respirator. Dei exist unele dovezi experimentale de imunopatologie i imunosupresie. rspunsul imun al gazdei nu pare s influeneze evoluia clinic a bolii. PERIOADA DE INCUBAIE Marea variabilitate a perioadei de incubaie a rabiei umane a fost notat n literatura timpurie. Blancou (1994) a citat perioade ntre 7 i 100 zile (Sun Si Miao, n China, secolul al Vl-lea), ntre 9 zile i 7 ani (Bernard de Gordon, secolul al XlII-lea) i ntre 20 zile i mai muli ani (Fracastoro, secolul al XVI-lea). Totui, variabilitatea similar observat la animale ar fi putut fi influenat de dificultatea de a stabili ziua infectrii animalului. n epoca modern, perioada de incubaie la om, definit prin intervalul dintre expunere i apariia primelor simptome ale stadiului prodromal, este mai variabil dect n orice alt infecie acut. Fishbein (1991) a citat extreme ntre 4 zile i 14 sau 19 ani, dei n cazurile cu perioade de incubaie foarte lungi adesea nu a putut fi eliminat posibilitatea unei a doua expuneri ulterioare. Cu toate acestea, exist puine dubii privind existena unor perioade de incubaie extrem de lungi: ntr-o examinare virologic a trei cazuri inexplicabile de rabie aprute la trei imigrani n Statele Unite, tulpinile izolate erau variante cu caracteristici antigenice sau genetice

distincte, care corespundeau celor ntlnite la animalele rabice din rile n care pacienii locuiser nainte de imigrare; imigranii nu se ntorseser n rile lor de origine de 4 ani, 6 ani i, respectiv, 11 luni. Analiza perioadelor de incubaie a 1 555 pacieni a relevat c, dei nici una nu a fost mai scurt de 10 zile, 29,8% erau n intervalul 10-30 zile, 54,4% de 31-90 zile, 14,6% ntre 91-365 zile i 1,2% peste 365 zile. Factorii care pot infuena durata perioadei de incubaie includ sediul mucturii (n general, perioada este cu att mai scurt cu ct muctura este mai aproape de cap) i severitatea ei, gradul inervaiei la locul mucturii (mucturile la fa, gt i mn snt mai periculoase, probabil datorit inervaiei bogate), cantitatea de virus inoculat", vrsta i statusul imun al gazdei. La copii, perioada de incubaie este mai scurt dect la aduli i este probabil asociat cu statura mic i mucturile neobinuit de severe sau mutiple, la fa, cap i gt.

GAZDELESIMPTOMATOLOGIA LA OM Rabia trebuie suspectat atunci cnd simptomele neurologice apar consecutiv mucturii unui animal. Perioada de incubaie este urmat de o perioad prodromal de 2-10 zile, cu simptome nespecifice, n timpul creia pacientul poate prezenta o stare de ru general, cu oboseal, astenie, pierderea apetitului, cefalee, febr i alte acuze dureroase. Varietatea simptomelor poate sugera afectarea tractului respirator sau gastrointestinal, sau a SNC. n cursul acestui stadiu snt frecvente paresteziile sau pruritul la sediul mucturii. Poate urma apoi o perioad de disfuncie acut a sistemului nervos, care poate duce la rabie paralitic sau, n aproximativ 80% din cazuri, la rabie furioas. Warrell (1986), n urma lungii experiene diagnostice la oameni, a rezumat astfel simptomele rabiei furioase: Aceast evoluie clinic scurt i ngrozitoare este caracterizat prin hidrofobie, aerofobie i perioade de excitaie extrem, intercalate cu intervale de luciditate i nelegere complet, i n final prin incontien i paralizie complet." In absena terapiei intensive, coma poate dura ore sau zile, nainte de stopul respirator. SIMPTOMATOLOGIA LA ANIMALE La animale, semnele clinice ale rabiei se manifest prin tulburri de comportament i paralizie inexplicabil. In mod normal, animalele domestice snt prietenoase,

nu snt perturbate cu uurin, arat sntos i au un comportament predictibil. Animalele slbatice au, de asemenea, modele comportamentale caracteristice - n mod normal, le este team de om i, ntr-un mediu deschis, prefer s treac neobservate i s evite contactul. Pot aprea excepii de la acest comportament de retragere: animalele slbatice normal timide pot deveni semi-mblnzite, ca rezultat al proteciei i hrnirii, n special n parcuri i campinguri, unde, n strns contact cu omul, comportamentul normal poate fi abandonat pe msur ce animalele nva s primeasc hran de la turiti. Animalele rabice nu au un comportament normal. Semnele bolii snt destul de variabile, iar durata bolii se poate ntinde de la mai puin de 1 zi la o sptmn sau mai mult; moartea survine adesea la 2-7 zile dup debutul bolii. Boala clinic se poate manifesta sub forma paralitic sau furioas sau, cel mai des, ca o combinaie a celor dou. n forma paralitic, hipersensibilitatea nu este evident, dei poate aprea ca o manifestare minor sau tranzitorie. Primele modificri observate la un animal altfel normal, sntos, snt ntructva benigne, iar animalul este letargic, pare bolnav, cu o uoar incoordonare. Aceast condiie poate rmne stabil timp de aproximativ 12 ore, apoi se deterioreaz rapid, pe msura dezvoltrii cvadriplegiei; poate fi observat paralizia mandibular, cu pierderea reflexului de deglutiie (cinii nu prezint hidrofobie) i animalul poate muri fr alte semne. n stadiul prodromal al rabiei furioase, animalul de cas apare neobinuit de ager i responsiv, iar proprietarul poate interpreta aceasta ca un semn c animalul se simte neobinuit de bine. Aceast uoar modificare comportamental nu este recunoscut cu uurin la animalele slbatice. Totui, animalul de companie anormal de alert va prezenta n curnd modificri discrete de disconfort i nelinite. Pisicile, n particular, au o expresie facial nelinitit i miaun frecvent, i scot i retracteaz ghearele n mod repetat i prezint micri continue de dans ale membrelor anterioare. Ele pot reaciona la stimuli prin nerbdare i intolerana fa de iritaiile minore. .Animalele slbatice cu rabie prezint semne clinice similare de hipersensibilitate i disconfort, i pot muca o surs de iritaie dac sensibilitatea fa de aceasta este crescut; ele vor ataca orice din jurul lor i muctura este meninut cu tenacitate, ceea ce face din animalele slbatice vectori deosebit de periculoi. Iritaia la sediul inoculrii virusului (muctura) le poate determina s ling sau s mute constant regiunea infectat. Pot

aprea apoi convulsiile; acestea pot deveni aproape continue pn la moarte, care se produce de obicei prin stop respirator. Confuzia i dezorientarea snt semne constante ale rabiei, att la animalele domestice, ct i la cele slbatice; Animalele slbatice i pot pierde prudena lor normal i se aventureaz n ferme, suburbii i campinguri. Acest comportament aberant este frecvent i, n unele regiuni poate fi considerat aproape patognomonic. La cini, semnele iniiale dureaz 2-5 zile i sunt urmate de rabia paralitic, n 75% din cazuri, sau de rabia furioas la restul. n ambele forme ale bolii, paralizia i moartea se produc la 4-8 zile dup debutul simptomelor. Cu toate acestea, virusul poate fi prezent n saliva animalelor rabide cu multe zile naintea apariiei semnelor clinice i poate fi secretat constant sau intermitent pn naintea morii. n general, pisicile dezvolt forma furioas a rabiei i snt deosebit de periculoase pentru om ntruct, prin sritur, pot ataca mai frecvent faa i gtul. Unul din cele mai constante semne ale rabiei la animale este paralizia motorie. De obicei, se dezvolt o paralizie ascendent, primele semne fiind un grad de slbiciune sau incoordonare a membrelor posterioare Pe msura extinderii paraliziei, disfuncia locomotorie devine mai pronunat. Dezvoltarea paraplegiei, fr istoric de leziune traumatic, este foarte sugestiv pentru rabie. Paralizia ascendent este observat frecvent att la animalele slbatice, ct i la cele domestice. Pe msura diseminrii infeciei la nivelul SNC, afectarea nervilor cranieni devine evident. Disfuncia regiunilor inervate de nervii cranieni V, VII, IX i XII duce la hernia membranei nictizante i la paralizie facial i lingual; paralizia muchilor faringieni duce frecvent la tulburri de fonaie. Anorexia i alotriofagia snt semne frecvente - cinii pot ingera lemne, paie, pietre etc. Un animal infectat cu rabie poate prezenta unul, toate sau nici unul din aceste semne. DIAGNOSTIC Din nefericire, n unele ri n care exist cel mai frecvent nevoia unui diagnostic precis, diagnosticul clinic, cu sau fr examinarea pentru corpusculi BabeNegri, este singurul practicat. Totui, oricnd este posibil, suspiciunea clinic trebuie confirmat prin teste de laborator. Dezvoltarea acestor noi teste a fost paralel cu progresele microscopiei, teoriei celulare, histopatologiei i biologiei moleculare, iar diagnosticul precoce joac n prezent un rol important n organizarea

tratamentului victimelor mucturilor animalelor posibil rabide i n combaterea epizootiilor. Rapiditatea confirmrii este important, ntruct ntrzierea ar putea duce la creterea numrului de contaci ai victimei i, consecutiv, la creterea necesitilor de tratament postexpunere. n regiunile endemice pentru rabie, cnd snt prezente simptome neurologice de origine inexplicabil, trebuie luat ntotdeauna n considerare posibilitatea infeciei cu virus rabic. Absena istoricului de muctur nu trebuie s elimine rabia, deoarece mucturile ar fi putut s par minore sau au fost produse cu multe luni nainte, fiind uitate de pacient. Chiar n regiunile n care rabia nu este endemic, boala trebuie luat n considerare dac exist un istoric de cltorie ntr-o regiune endemic pentru rabie. Nu trebuie ignorat posibilul contact cu liliecii insectivori. Brass (1994) a citat 20 cazuri ale unor pacieni care au decedat n Statele Unite ale Americii, ncepnd din 1951, prin rabie cu originea la liliecii insectivori. n 10 din cazurile n care originea virusului de la lilieci a fost confirmat prin tehnici cu anticorpi monoclonali, nu a existat un istoric de muctur de liliac, dei n trei cazuri liliecii au fost implicai n cursul investigaiilor. n aceste 10 cazuri, simptomele precoce nespecifice includeau febr, cefalee, simptome de faringit, dificultate la deglutiie, insomnie i halucinaii. Alte simptome precoce la pacienii rabici pot fi asemntoare celor din tetanos, febr tifoid, malarie, sau din encefalitele virale produse de virusul rujeolos, urlian, herpesvirusuri sau enterovirusuri. Diagnosticul de rabie paralitic poate fi confundat cu poliomielita, polineuropatia acut infiamatorie (sindromul Guillan-Barre) sau cu encefalita postvaccinal (EPV), datorat prezenei mielinei n vaccinurile preparate pe creier.

CALEA DE TRANSMITERE Pe tot globul, marea majoritate a oamenilor mor prin rabie ca urmare a mucturii unui cine infectat. In egal msur, marea majoritate a cazurilor la animalele domestice (altele dect cinii i pisicile) iau natere prin muctura unui animal slbatic rabid. Cu totul neobinuit, la animalele slbatice i laboranii care manipuleaz esuturi infectate poate avea loc transmiterea virusului rabic n absena mucturii, prin infecie respiratorie. Snt, de asemenea, citate ingestia (inclusiv a laptelui n timpul suptului) i calea transplacentar, dovezile infeciei naturale a animalelor prin aceste ci fiind susinute de experimente pe animale. Transmiterea aerian, care poate fi o cale semnificativ n cazul liliecilor insectivori, a fost trecut n revist de Brass (1994). Sursa precis a virusului n peterile cu lilieci este necunoscut, dar se presupune c ar fi reprezentat de saliva infectat generat n timpul emisiei sunetelor cu tonalitate nalt de ctre lilieci. Decesele prin rabie, n anii 1950, ale unui entomolog i unui inginer miner, ambii negnd c ar fi fost mucai de lilieci n timpul lucrului n peterile infestate de lilieci, snt general acceptate ca exemple de transmitere aerian, dei dovezile snt de neobinut. Cu toate acestea, exist un volum considerabil de dovezi experimentale (citate de Brass, 1994) care susin inhalarea ca mod de transmitere la animalele expuse la atmosfera din petera Frio, Texas. De asemenea, a fost raportat rabia uman ca urmare a expunerii n laborator la aerosoli cu virus; n aceste expuneri accidentale, un medic veterinar a decedat i un tehnician de laborator vaccinat anterior a supravieuit, dei afectarea neurologic a fost considerabil. Virusul provenit de la lilieci a fost implicat ntr-o epizootie la animalele de experien de la Public Health Investigation Station, New Mexico. Dovezile circumstaniale au sugerat c sursa de infecie pentru cele 39 animale care au murit erau alte animale infectate intenionat anterior cu un virus provenit de la lilieci; un aerosol cu virus ar fi putut fi generat de pulverizatorul de ap utilizat pentru curarea cutilor, iar diseminarea a fost favorizat de o defeciune a sistemului de ventilaie.

caracteristicilor heteroploide i potenialului oncogen, numai cteva au fost utilizate pentru producerea de vaccinuri umane. Noile vaccinuri includ vaccinul purificat preparat pe celule de embrion de pui (PCECV) i vaccinul antirabic Vero purificat (PVRV). n Thailanda, din 1990, vaccinurile purificate au nlocuit vaccinurile preparate din esut nervos. n termeni de siguran i antigenicitate, nu exist deosebiri ntre aceste vaccinuri. Dei foarte bine tolerate, rapelurile tardive determin uneori reacii alergice, care variaz de la urticarie la oc anafilactic i par s nu fie corelate cu vrsta, calea de administrare a imunizrii primare sau a rapelurilor, momentul administrrii rapelului, istoricul de alergii sau istoricul de imunizri cu alte vaccinuri dect HDCV. Reaciile snt produse probabil de BPL utilizat pentru inactivarea virusului, care poate face ca albumina uman, utilizat ca stabilizator al vaccinului, s devin antigenic. Persoanele care au prezentat asemenea reacii nu trebuie s mai primeasc HDCV, cu excepia expunerii efective la virusul rabic.

neutralizani snt mai reduse la pacienii care primesc clorochin-fosfat, astfel nct la aceti pacieni se administreaz intramuscular 1,0 ml vaccin.

Tratamentul uman postexpunereDup expunerea la un animal suspect de rabie sau la un vector recunoscut ntr-o regiune endemic pentru rabie, tratamentul postexpunere trebuie nceput ct mai curnd posibil. Ateptarea rezultatelor de laborator se poate dovedi fatal; sarcina i vrsta copilriei nu reprezint niciodat contraindicaii. Plaga trebuie splat imediat i minuios cu ap i spun sau detergent i apoi, dac exist posibilitatea, trebuie aplicat etanol 70% sau soluie iodat apoas. Scopul acestui aspect vital al tratamentului este ndeprtarea sau inactivarea virionilor infecioi (i/sau altor poteniali patogeni) de la sediul inoculrii, nainte ca acetia s aib posibilitatea de replicare sau de a ajunge la terminaiile nervoase. Sutura plgii trebuie amnat sau evitat, iar medicul trebuie consultat de urgen. n toate contaminrile prin mucturi sau pe calea mucoaselor trebuie utilizate imunoglobuline antirabice, dei n practic acestea se administreaz la mai puin de 5% din pacienii tratai postexpunere. Pot fi administrate imunoglobuline antirabice umane sau ecvine (IGRU sau IGRE). Un test cutanat nainte de administrarea IGRE nu are valoare predictiv pentru reacie i nu trebuie efectuat. Adrenalina trebuie s fie ntotdeauna la ndemn, n caz de oc anafilactic. Scopul administrrii imunoglobulinei antirabice este neutralizarea virionilor rabici i mpiedicarea ptrunderii acestora n terminaiile nervoase; de asemenea, este posibil ca ea s participe la distrucia celulelor infectate, prin citotoxicitate celular mediat de anticorpi. n jurul plgii trebuie infiltrate ct mai mult posibil din dozele recomandate (20 Ul/kg corp din IGRU sau 40 Ui/kg corp de IGRE), iar restul trebuie administrat intramuscular n regiunea fesier, n doz unic. Vaccinurile preparate pe culturi celulare trebuie administrate n acelai timp, dar ntr-o regiune diferit (deltoidian sau, la copii, aria anterolateral a coapsei). Trebuie administrat cte o doz de vaccin n zilele 0, 3, 7, 14 i 30. ntr-o schem scurt, cu injecii n sedii multiple (regimul 2-1-1), n ziua 0 se administreaz o doz n braul drept i una n cel stng, i cte o doz intramuscular n regiunea deltoidian n zilele 7 i 21. Aceast schem induce un rspuns precoce prin anticorpi i poate fi deosebit de eficient atunci cnd tratamentul postexpunere nu include administrarea imunoglobulinei antirabice.

Imunizarea uman preexpunereToate persoanele care lucreaz cu virusul rabic, care pot intra n contact cu animalele rabide (mai ales n regiunile endemice pentru rabie) sau care ngrijesc pacieni rabici trebuie imunizate antirabic nainte de expunere. Schema de imunizare recomandat actualmente const n trei doze de vaccin antirabic preparat pe culturi celulare, cu potent de minimum 2,5 UI/ doz, administrate intramuscular n regiunea deltoidian a braului n zilele 0, 7 i 28. La copiii mici, vaccinarea se efectueaz n regiunea anterolateral a coapsei, dar aria fesier nu trebuie n nici un caz utilizat, ntruct administrarea vaccinului n aceast zon a dus la apariia unor titruri sczute de anticorpi neutralizani. n cazul vaccinurilor preparate pe culturi celulare nu este necesar confirmarea titrurilor de anticorpi neutralizani, dar acestea trebuie controlate cu regularitate (la fiecare 6 luni) n cazul celor care lucreaz cu virus rabic viu. Dac titrul scade sub 0,5 Ui/ml, se recomand o doz de rapel. n practic, acesta este rareori necesar pn la 3-5 ani dup schema iniial de imunizare. Vaccinurile preparate pe culturi celulare i cu poten similar, administrate conform aceleiai scheme, induc titruri comparabile n cazul administrrii atente intradermice n volume de 0,1 ml. Costurile vaccinrii sint substanial reduse prin aceast metod, care este recomandat, cu excepia cazului asocierii cu profilaxia antimalaric. S-a demonstrat c titrurile anticorpilor

msur de combatere a rabiei includ Australia, unde o epidemie de boal considerat a fi probabil rabie s-a produs n Tasmania, n 1866-1867, Noua Zeeland, Hawaii, Suedia, unde ultimul caz documentat a fost cel al unui cine provenit din Rusia, n 1886, Norvegia (exceptnd insulele Svalbard/Spitzbergen), unde ultimul caz raportat a fost un caz uman n 1815, i Marea Britanie, unde ultimul caz uman contractat n ar a aprut n ara Galilor, n 1902, i ultimul caz animal a fost cel al unui cine care a dezvoltat rabie dup eliberarea din carantin, n 1970 . ntre 1922 i 1970, numai aplicarea carantinei a avut o eficien de cel puin 93,5% n detectarea animalelor aflate n perioada de incubaie a bolii n momentul importului n Marea Britanie, i eficiena a fost de 100% dup introducerea, n 1971, a vaccinrii n ziua sosirii, n afar de mpiedicarea ptrunderii bolii n propria populaie de animale, carantina are un rol important n prevenirea rspndirii rabiei n alte ri; de exemplu, multe ri nu permit importul cinilor i pisicilor din regiuni n care rabia este endemic, dac acestea nu au fost mai nti vaccinate i nu au trecut prin carantin n Marea Britanie. Relaxarea controlului la graniele intracomunitare ale Uniunii Europene i reducerea substanial a ponderii infeciei animalelor slbatice din UE a permis unele modificri ale reglementrilor stricte de import din Marea Britanie. n prezent, cinii i pisicile pot fi importate fr perioada de carantin de 6 luni, dac snt

ndeplinite toate cerinele legislaiei. Acestea includ importul numai de la organizaiile nregistrate n statele membre, controlul de sntate, implantarea microcipurilor de identificare, vaccinarea (pentru cini, i vaccinarea mpotriva bolii Carre) i testele sanguine. Carantina cu vaccinare este meninut pentru cinii i pisicile care nu ndeplinesc toate aceste cerine, pentru cinii i pisicile de companie i pentru animalele importate n orice stat membru din regiuni cu rabie endemic. Este probabil modificarea n viitor a reglementrilor, pentm a permite circulaia liber a cinilor i pisicilor n interiorul UE. COMBATEREA RABIEI CANINE La introducerea ntr-o populaie susceptibil, rabia disemineaz rapid i poate atinge o rat anual de 0,2214,5 cazuri/l 000 la cinii nevaccinai. Numeroase vaccinuri antirabice inactivate s-au dovedit eficace la cini, limitrile combaterii eficiente a rabiei canine fiind mai degrab economice i logistice dect tehnice. S-a sugerat c pentru combaterea rabiei canine epizootice este necesar un nivel de 70% al imunizrii. n mediile economice caracterizate prin resurse limitate, raportul cost-eficien al vaccinrii antirabice a cinilor poate fi ameliorat considerabil prin concentrarea asupra identificrii subpopulaiilor cu risc nalt (de exemplu, n suburbiile oraelor cu o mare densitate a populaiei). unde apropierea dintre gospodrii i restriciile minime

ale deplasrii cinilor au ca rezultat rate nalte ale contactelor intercanine. Totui, aceste msuri duc probabil la o reducere temporar a incidenei bolii, mai degrab dect la atingerea obiectivului pe termen lung, de eliminare a bolii. Cu toate acestea, msurile de combatere a rabiei canine trebuie aplicate oriunde persist rabia animalelor slbatice. Uneori, se poate produce diseminarea virusului rabic slbatic la populaia canin, dar tendina de rspndire n interiorul populaiei canine este mai sczut dect a virusului cu origine n rezervorul canin de rabie. In multe ri, vaccinarea parenteral a cinilor reprezint o metod verificat de combatere a rabiei, dar gradul reuitei este diminuat de incapacitatea de a vaccina o proporie acceptabil (60-80%) de cini, mai ales cei eratici, fr proprietar sau slbatici. Consecutiv, atenia a fost concentrat asupra dezvoltrii unor vaccinuri orale, a momelilor i a sistemelor de furnizare a momelii adecvate pentru cini. Au fost testate mai multe vaccinuri, majoritatea fiind deja utilizate n studii de teren ale vaccinrii animalelor slbatice. Vaccinul cu glicoprotein recombinant antirabic (V-RG) i adenovirusul 5 uman recombinant (HAV5) au imunizat cinii (OMS, 1992), la fel ca vaccinurile vii modificate SAD B19 i SAG-2. Totui, snt necesare cercetri suplimentare privind inocuitatea lor pentru speciile care ou snt vizate, momelile i acceptabilitatea acestora, dar printr-un efort concertat i susinerea continu a organismelor internaionale, ca OMS, eliminarea rabiei canine pare un obiectiv realist. COMBATEREA RABIEI N FAUNA SLBATIC Tentativele de a combate rabia faunei slbatice reprezint o cooperare internaional fr precedent ntre autoritile de sntate public veterinar i au avut o contribuie enorm la nelegerea epidemiologiei, virusologiei, ecologiei rabiei i a tehnologiei vaccinrii antirabice. Primele tentative includeau msuri costisitoare i umanitar inacceptabile de reducere a populaiei de animale slbatice prin capturarea prin capcane, otrvire, gazarea vizuinilor i plata unor prime, i au fost urmate de inventarea unor dispozitive cum ar fi Vac-Traps" i Coyote-Getters", pentru vaccinarea parenteral a animalelor slbatice cu vaccinuri convenionale sau pentru introducerea vaccinului n : cavitatea orofaringian a animalelor int. Toate acestea au cunoscut un eec global. Baer, influenat probabil de descoperirea lui CorreaGiron i a colegilor si (1970) c rabia ar putea fi transmis

la roztoare prin pipetarea virusului viu pe mucoasa cavitii bucale, este creditat cu ideea aplicrii vaccinrii orale. Winkler i Baer au dovedit n laborator c animalele pot fi vaccinate i protejate mpotriva inoculrii utiliznd un sistem cu vaccin oral, aplicabil n teren. Dup studiile preliminare efectuate n 1977 pe o insul i apoi n 1978 n Elveia, n apropierea unei zone enzootice de rabie, s-a ajuns la concluzia c, dac vaccinul viu atenuat este aplicat i controlat corespunztor, pot fi iniiate studii i n alte ri, n anumite precondiii foarte stricte. Istoria ulterioar a vaccinrii orale a fost recenzat extensiv i elocvent. Un progres important pentru acceptabilitatea tehnologic a studiilor vaccinrii orale a fost reprezentat de dezvoltarea anticorpilor monoclonali (Mab), care difereniau virusul vaccinului antirabic de tulpina local de teren. Alte cercetri au fost ndreptate ctre dezvoltarea unor vaccinuri eficace pentru speciile int i a unor momeli i sisteme de distribuie a acestora aplicabile la o varietate de animale int i habitate ecologice. De asemenea, cercetrile au privit i strategiile campaniilor de vaccinare cu momeli - numrul campaniilor necesare, intervalul ntre acestea, caracterul sezonier (privind stabilitatea vaccinului i a momelii) i tehnicile de distribuie a momelii.

Combaterea rabiei faunei n AfricaEste n curs de investigare un sistem de vaccinare oral pentru combaterea epidemiilor de rabie la acalii din Zimbabwe. Cu toate acestea, vaccinul candidat (SAD Berne) s-a dovedit letal pentru babuinii Chacma, o specie important nevizat. Pe de alt parte, babuinii Chacma i civetele, alt specie nevizat, au fost imunizate cu vaccinul SAG-2, i snt n desfurare studii de eficacitate a acestui vaccin la acali. Momelile din capete de pui s-au dovedit atractive i apetisante pentru acali, n timp ce ei nu consumau cu uurin momeli compuse din materiale nefamiliare lor.

Combaterea rabiei faunei slbatice n America de Nord i de SudIn pofida interesului iniial pentru vaccinarea oral i energiei devotate elaborrii momelilor i strategiilor de distribuie a acestora, combaterea rabiei faunei slbatice n cele dou Americi a fost numai recent pus n practic. Rabia vulpilor a fost practic eliminat pe o arie de 30 000 km2 din estul provinciei Ontario. In toamna

lui 1994,1,45 milioane momeli, cu o densitate de 20-100 momeli/km2 au fost aruncate din avion pe o arie de 62 425 km2. Costul operaiunii a fost de 4,6 Cdn $/km 2. ntre 1991 i nceputul lui 1994, probe de la aproximativ 1900 animale diagnosticate cu rabie a fost supus analizelor cu anticorpi monoclonali. Virusurile izolate de la trei animale (sconcs, vulpe roie i raton) erau identice cu virusul ERA; toate cele trei animale proveneau din regiunea din Ontario n care se efectuase vaccinarea. A fost ncercat o nou abordare pentru prevenirea rabiei ratonilor din Canada. ntre octombrie i mai 1994, pe o arie de 700 km2, ratonii vii au fost prini n capcane, vaccinai, marcai i apoi eliberai; toate vulpile i sconcii capturai accidental au fost, de asemenea, vaccinai i eliberai. Costurile tacticii de combatere prin capcan-vaccinare-eliberare nu au fost mai mari dect ale momelilor aeriene. Pentru prevenirea rspndirii rabiei ratonilor n New Jersey, s-a ales o zon de vaccinare cu V-RG de 55 917 ha, formnd o fie de aproximativ 18 km lime de-a latul poriunii nordice a peninsulei Cap May. Epizootia ratonilor, deplasndu-se cu o vitez de aproximativ 50km/an, a atins limita nordic a zonei n aprilie 1993, dar vaccinul V-RG a redus substanial viteza de deplasare i incidena n zon. Tentativele de a combate rabia liliecilor vampiri, care a debutat n anii 1950, au avut un succes variabil. n general, metodele iniiale, care includeau utilizarea fumului, focului i a exploziilor n refugii erau costisitoare i neselective, fiind distrui i lilieci din alte specii. Combaterea prin tratamentul topic cu anticoagulante al vampirilor capturai era specific, selectiv i relativ ieftin dac se utiliza warfarina. Tratamentul implica capturarea vampirilor, aplicarea pe torace a warfarinei suspendate n vaselin i eliberarea, ceilali lilieci intoxicndu-se prin contactul cu liliacul eliberat. O variaie a acestei metode, in care compusul cu anticoagulant era aplicat pe rnile vechi ale bovinelor, a avut un succes egal. Thompson i colaboratorii (1992) au introdus o metod de combatere n care anticoagulantul era administrat bovinelor pe cale oral, elibernd anticoagulantul n circulaia sangvin. Ulterior, s-a descoperit c administrarea intramuscular era la fel de eficace, mai simplu de aplicat i mai ieftin.

Dei se afirm c metodele vampiricide de control al rabiei snt foarte eficace, rabia liliecilor vampiri continu s produc pierderi severe la bovine n America Central i de Sud. Ca i n rabia animalelor terestre, combaterea prin reducerea populaiei are rezultate slabe. S-a demonstrat c bovinele pot fi vaccinate cu V-RG.

Combaterea rabiei faunei slbatice n EuropaPrimele intervenii asupra epizootiilor europene de rabie, prin combaterea populaiilor speciilor gazd (mpucare, otrvire, gazarea vizuinilor) au fost foarte controversate i au avut un succes limitat. Factorii care pledau mpotriva combaterii prin depopularea speciilor vector includeau dificultile de recensmnt precis al populaiilor, potenialul reproductiv al celor cruate, rezultatele imprevizibile ale dezechilibrelor ecologice i, nu n ultimul rnd, lipsa susinerii publice n rile dezvoltate pentru metodele care decimau populaia de animale slbatice. Dup aproape un deceniu de studii de teren la scar relativ redus, n care au fost amplasate, predominant manual, aproximativ 1,6 milioane momeli tip cap de pui" cu vaccin, atenia s-a ndreptat ctre producerea pe scar larg a vaccinurilor incluse n momeli, de exemplu, pe baz de polimeri din fin de pete i ctre distribuia lor larg cu ajutorul avioanelor i elicopterelor. Din 1985-1986, numrul rilor participante la programele de combatere a crescut la 14, plus Rusia, Estonia i Belarus. Peste 70 milioane de momeli cu vaccin, costnd 83 milioane $ SUA, au fost distribuite pe o arie de 4,5 milioane km2. Incidena rabiei a sczut marcat n toate rile n care au fost distribuite momeli cu vaccin, dei pn n prezent nici o ar nu a reuit s elimine boala i s rmn liber de rabie o perioad ndelungat. Cu toate acestea, n ultimii 5 ani, Frana i Germania, cele dou ri cu cea mai mare inciden raportat a rabiei au fcut progrese remarcabile. Se manifest un mare optimism privind eradicarea rabiei din UE n urmtorii 2 sau 3 ani, succes care ar reprezenta o realizare remarcabil.