TULBURARI DE COAGULARECURS COLEGIUCONF DR. I. MIRON

Hemofilia

• Hemofilia este o boala de sange rara in care procesul coagularii este afectat ca urmare a lipsei sau prezentei in cantitati insuficiente in sange a unor factori ai coagularii (mai exact factorii VIII, IX si XI). Hemofilia este o boala genetica, care se mosteneste de la mama in marea majoritate a cazurilor, boala fiind manifesta preponderent la pacientii de sex masculin.Sub denumirea generica de hemofilie se grupeaza de fapt doua boli cu tablou clinic asemanator si cu modalitate de transmitere similara: hemofilia A si hemofilia B. Cele doua boli reprezinta 90  - 95 % dintre deficientele congenitale (care apar de la nastere) severe ale coagularii. Exista si hemofilia C, considerata insa mai mult o entitate distincta, avand alte caracteristici in comparatie cu hemofilia A si B.

• Boala X-linkata – Genele responsabile de producerea factorilor de coagulare VIII si IX se afla pe cromozomul X. De aceea frecvent hemofilia se defineste prin boala genetica X-linkata. Termenul X-linkat s-a preluat ca atare in limbajul medical curent, desi link este un cuvant in limba engleza (legatura). In limba romana s-ar traduce prin boala genetica legata de cromozomul X.Purtator – Hemofilia este o boala X-linkata si este mult mai frecventa la barbati deoarece barbatii au doar un singur cromozom X. La femei, hemofilia nu este in general manifesta deoarece unul dintre cromozomi poate masca problema de la nivelul celuilalt. In schimb, femeile sunt purtatoarele afectiunii. Ele au posibilitatea de a transmite boala copiilor lor. Progresul actual al geneticii permite insa depistarea purtatoarelor bolii intr-o familie si astfel identificarea riscului de a transmite boala copiilor

mama neafectata XX     tatal cu hemofilie XhY

   mama neafectata XX    tatal cu hemofilie XhY

__________________________________        |                |            |                   |

     XXh          XXh       XY               XY      Fiice purtatoare      Baietii neafectati

In acest caz, orice sarcina are probabilitatea de 50% de a transmite afectiunea copiilor de sex feminin (fiicele vor fi purtatoare) si o probabilitate de 50% de a avea copii de sex masculin neafectati.

mama purtatoare XhX    tatal neafectat XY

mama purtatoare XhX                         tatal neafectat XY     ___________________________________________

        |                   |                        |                          |     XhX             XX                  XhY                     XY

Purtatoare Fiica neafectata Baiat cu hemofilie Baiat neafectat  

Fiecare sarcina are 25% probabilitate de a avea un copil de sex feminin afectat (purtatoare), 25% probabilitate de a avea un copil de sex feminin neafectat, 25% probabilitate de a avea un copil de sex

masculin afectat si 25% probabilitate de a avea un copil de sex masculin neafectat.

• mama purtatoare XhX                           tatal cu hemofilie XhY_______________________________________________

          |                         |                     |                     |      XhXh                 XhX               XhY                 XY

Fetita cu hemofilie Purtatoare Baiat cu hemofilie Baiat neafectat•   Fiecare sarcina va avea 25% probabilitatea de a avea un copil de sex feminin care sa dezvolte boala, 25% probabilitate de aa vaea un copipl de sex feminin afectat (purtatoare), 25% probabilitatea de a avea un copil de sex masculin afectat si 25% probabilitatea de a avea un copil de sex masculin neafectat.Semnele si simptomele • sangerari prelungite (dar nu excesive) la nivelul abraziunilor (zgarieturilor) si taieturilor minore • la nou nascuti: sangerari prelungite la nivelul cordonului ombilical, sangerari prelungite dupa circumcizie • vanatai • durere si edem la nivelul articulatiilor, cu limitarea miscarilor articulatiei respective, dureri si edem la nivelul muschilor (in special la nivelul coapsei, gambei, bratului sau feselor) • sange in urina sau scaun ( hematurie, melena)• sangerari spontane • sangerari prelungite dupa extractii dentare• Sangerarile au loc mai ales la nivelul articulatiilor= HEMARTROZE (in 70 – 80% dintre cazuri), in tesuturile moi si muschi (10 – 20%) si mai putin frecvent la nivel cerebral (sub 5%) sau altele (intestinal, genito-urinar). Articulatiile afectate cel mai frecvent sunt genunchiul (45% dintre cazuri), cotul (30% dintre cazuri) si glezna (15% dintre cazuri).

• In cazul sangerarilor cerebrale, urmatoarele simptome se pot descrie:• durerei de cap persistente sau care cresc progresiv in intenstitate • vedere dubla • somnolenta sau schimbarea programului normal de somn • varsaturi repetate • dezechilibru, lipsa de coordonare • pierderea brusca a fortei intr-o mana sau picior

• Sangerari importante se pot descrie la nivel intraarticular, intramuscular sau in tesutul moale, la nivelul gingiilor, nasului sau tractului urinar, in timp ce sangerarile amenintatoare de viata se pot localiza oriunde in cazul traumatismelor severe, sau la nivel cerebral, gastro-intestinal, esofagian.

COMPLICATII• Musculoscheletale:• o artropatia cronica hemofilica (artropatia cronica deformanta si sinovita cronica) – afectarea cronica a articulatiilor la care s-au manifestat sangerarile • contracturi musculare • fracturi • pseudotumori osoase sau in tesutul moale (hematoame fibrozate)• Formarea de inhibitori antifactor VIII sau IXInfectii virale dobandite post-transfuzional• HIV • Hepatite tip B, C sau A • Parvovirusul B19

Factorii de coagularePe scurt, fara a intra in detalii, lista factorilor de coagulare este urmatoarea:FI – fibrinogenul (convertit la fibrina, constituie unul dintre cei mai importanti componenti ai coagularii)FII -  protrombina (determina conversia fibrinogenului in fibrina)FIII – tromboplastina tisulara (cu rol in primele reactii de initiere ale coagularii)FIV – calciul (factorii VII, IX, X, XIII nu pot fi activati decat in prezenta calciului)FV – factorul Leiden sau proaccelerina (activeaza protrombina)FVI – accelerina (aceiasi actiune ca FV, de aceea unii autori nu recunosc decat 12 factori ai coagularii, considerand FV si FVI un singur factor)FVII – proconvertina (se leaga de FIII pentru a activa FVIII)FVIII – globulina antihemofilica (similara factorului V, cu rol in activarea altor factori)FIX – factorul Christmas (impreuna cu alti factori activeaza FX)FX – factorul Stuart Power (activeaza protrombina impreuna cu alti factori ai coagularii)FXI – prekalikreina sau factorul Fletcher (activeaza factorul IX in prezenta calciului)FXII – factorul Hageman (factorul de contact, care reactionaza cu alti factori pentru activarea factorului XI)FXIII – factorul stabilizator al fibrinei si proteinei C (stabilizeaza cheagul de fibrina, fiind parte a unui lant de reactii complex)Acesti factori de coagulare se activeaza pe doi cai - intrinseca si extrinseca – pentru ca ulterior coagularea sa se desavarseasca pe calea comuna. Din calea intrinseca fac parte factorii I, II, V, VIII, IX, X, XI si XII, iar din calea extrinseca FVII si tromboplastina tisulara

• hemoleucograma cu numararea trombocitelor, timpul de sangarare, timpul de protrombina si APTT-ul (timp de tromboplastina partial activata), ultimii fiind cunoscuti drept timpi de coagulare. LABORATOR• TC=ALUNGIT, PESTE 5-7 MIN• APTT (Timp de tromboplastina partial activata)• Evalueaza calea intrinseca de coagulare • Masoara timpul necesar formarii cheagului de fibrina,– cefalina si o emulsie de fosfolipide, substitut pentru plachetele sanguine se pun in contact cu plasma pacientului, saraca in trombocite (acestea se inlatura) • Termenul de partial se refera la faptul ca substituentii trombocitari (emulsia de fosfolipide) nu pot activa calea extrinseca a coagularii • Valori normale: 25 – 36 secunde • Se foloseste pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante (heparina, de exemplu). Astfel, in acest caz este de dorit o valoare de 1,5 – 2,5 ori mai mare pentru ca terapia sa fie considerata eficienta • Se foloseste de asemenea in screeningul deficitelor dobandite sau transmise ereditar ale factorilor de coagulare implicati in calea intrinseca si comuna a coagularii (toti, cu exceptia FVII si XIII).

• Timpul de generare al tromboplastinei• Permite tipizarea hemofiliilor, folosindu-se pentru diferentierea tulburarilor de coagulare produse de deficitul de FVIII (hemofilia tip A) sau FIX (hemofilia tip B)Fibrinopeptidul A • Este o substanta eliberata in cadrul procesului de coagulare • Este un indicator al severitatii coagularii diseminate intravascular, o afectiune grava in care proprietatile pro-coagulante si fibrinolitice sunt activate in intregul organism, manifestandu-se nu doar la nivelul unei leziuni • Valori normale: 0,6 – 1,9 mgdl

• Timpul de sangerare ( NEMODIFICAT)• Indicator al integritatii functiei trombocitare • Exista 4 metode pri care acesta se evalueaza, printre care metoda Duke si Ivy

• Se practica o incizie minuscula la nivelul pielii (lobului urechii cel mai adesea) si se masoara timpul scurs intre acest moment si oprirea completa a sangerarii • In functie de metode, acest timp de referinta (considerat normal) este diferit (2 – 3 minute pt metoda Duke, 1 – 9 minute pentru metoda Ivy• TIMPUL DE PROTROMBINA (TQ)NEMODIFICAT• TROMBOCITELE= NR NORMAL

TRATAMENT• Tratamentul precoce si adecvat al sangerarii - ideal in primele 24 de ore • Prevenirea sangerarii se face prin evitarea traumatismelor pe cat de mult posibil • Evitarea medicamentelor cunoscute avand efecte antiplachetare, de tipul Aspirinei si altor antiinflamatoare nesteriodiene  (Indometacin). In schimb, pentru durere se poate utiliza paracetamolul sau inhibitorii de ciclooxigenaza 2 • Evitarea injectiilor intramusculare si punctiilor arterialevenoase • Mentinerea unei igiene orale adecvate si evitarea oricaror proceduri interventionale atat timp cat nu se impun • Urmarirea unui program dictat de un fiziokineto-terapeut in vederea mentinerii unui tonus muscular adevcat • Evitarea sporturilor de contact, incurajarea practicarii inotului• Initial se foloseau plasma inghetata si crioprecipitatul ca furnizori de factori de coagulare, dar riscul transmiterii infectiilor virale, cat si al supraincarcarii volemice au limitat utilizarea lor. Crioprecipitatul se obtine prin dezghetarea lenta  a plasmei proaspat inghetate la 4 grade in 10 – 24 de ore. In tarile in care concentratele nu sunt disponibile, inca se foloseste crioprecipitatul.

• FACTORUL VIII ( LIOFILIZAT) sunt extrem de eficienti in oprirea episodului hemoragic, insa anumite persoane pot dezvolta o reactie de respingere acestor factori inlocuitori PRIN FORMAREA DE AC ANTI FACTOR VIII• Desmopresina Desmopresina este o un hormon de sinteza care are actiuni mimetice cu vasopresina, hormonul antidiuretic produs de organism (care retine apa in organism). Desmopresina are rolul de a creste nivelul de factor von Willebrand si astfel de factor VIII. Este eficienta  in cazul pacientilor cu hemofilie tip A usoara si moderata, dar nu si la pacientii cu hemofilie severa sau hemofilie tip B.

• Boala von Willebrand este cea frecventa boala de sange cu transmitere ereditara. Ea se datoreaza unei anomalii cantitative sau calitative, in functie de tip, a factorului von Willebrand. Factorul von Willebrand este o proteina care functioneaza ca si “caraus” pentru factorul de coagulare VIII. In plus, factorul von Willebrand este necesar unei aderari trombocitare normale in procesul coagularii. Rolul factorului von Willebrand in hemostaza (oprirea sangerarii) este foarte important. El se ataseaza de trombocite si actioneaza ca un adeziv pe de-o parte intre ele si pe de alta parte intre trombocite si locul afectat de la nivelul vasului de sange. In plus, factorul von Willebrand protejeaza FVIII de distrugere si il transporta catre zona lezata. PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

• Definitie• Purpura trombocitopenica idiopatica (PTI) este o trombo-citopenie imuna, produsa prin prezenta de autoanticorpi antitrombocitari responsabili de destrugerea prematura a trombocitelor, urmata de manifestari hemoragice la nivelul tegumentelor si mucoaselor. Purpura trombocitopenica se defineste prin scaderea numarului de trombocite din sânge sub 150,0x109/l. Trombocitopenia trebuie sa fie severa (<50,0-109/l) pentru a produce manifestari hemoragice spontane. Tipul de sângerare caracteristic pentru scaderea numarului de trombocite este purpura. Purpura este rezultatul extravazarii spontane a eritrocitelor din vasele de sânge din

piele si mucoase. Sângerarile cutanate de tip purpuric au aspectul de petesii sau echimoze. Petesia este o sângerare mica, cât "gamalia de ac", în derm, ca urmare a pierderii de eritrocite prin capilare. Ea nu dispare la presiune. Echimoza are aspectul unei sufuziuni cutanate, datorita sângerarii din arteriole sau venule.

• Forme clinice - acuta, cronica.• Sistemul afectat: hemopoietic• Ereditatea: N/I.• Incidenta: Forma acuta se înregistreaza între 10 si 40 de cazuri noi la 1000000 locuitori pe an. Incidenta în forma cronica este de aproximativ 66 cazuri noi la 1000000 locuitori pe an.• Predominarea de vârsta: - forma acuta este mai frecvent la copii între 2 si 6 ani; forma cronica predomina la COPIL MARE, ADOLESCENT, ADULTdar poate afecta orice vârsta.• Predominare de gen: - forma acuta - sexul feminin/masculIn 1:1; forma cronica FETE/BAIETI raportul fiind 3:1.•  

• Cauze• PTI acuta:• - infectiile de obicei virale;• - infectie virala acuta a cailor respiratorii superioare;• - rubeola;• - varicela;• - infectarea cu HIV• - vaccinarile.• PTI cronica:• - deteriorarea mecanismelor imunoreglatoare constând din diminuarea efectului supresor al limfocitelor T. Limfocitele B în aceste situatii pot începe sa produca anticorpi antitrombocitari.

• Semne si simptome• - petesii si echimoze pe piele.• - hemoragii din mucoase (epistaxis; gingivoragii; bule hemoragice pe mucoasa bucala; metroragii; hemoragii digestive (rar); hematurie (rar);)• - hemoragii cerebro-meningeene (rar).• - hemoragii retiniene (rar).• - hemoragii în sclere.• - splenomegalie moderata în 30% din cazuri.

• Diagnostic diferential• Trombocitopenii rezultate din productia insuficienta a trombocitelor în maduva oaselor cu:• - anemie aplastica;• - - anemia Bl2-deficitara;• - anemia prin deficit de acid folic; • Trombocitopenii rezultate din destructia excesiva a trombocitelor:• - disttructie mecanica (splenomegalii masive, hemangiom cavernos gigant, hemangioame multiple, proteze valvulare cardiace).• - distructie imuna (trombocitopenii izoimune, heteroimune).• Trombocitopenii secundare consumului excesiv de trombocite:• - sindromul CID• - tromboze masive• - purpura trombocitopenica trombotica Moschovitz.

• Investigatii de laborator• hemoleucograma completa cu nr. Scazut ( sub 10000/mm3 forma severa, 10-50000= forma medie, peste 50000=forma usoara)de trombocite (si formula leucocitara); glicemie; TGO; TGP; calcemie; ex. sumar de urina; ASLO; PCR; VSH; • - timpul de sângerare este prelungit.• - retractia cheagului este redusa sau absenta.• - mielograma depisteaza numar mare de megacariocite (compensator), iar în caz de anticorpi, prezenti la nivelul megacariocitclor, numarul de megacariocite este considerabil redus.•  • punctia medulara; biopsia maduvei osoase (rareori).• Procedee diagnostice - în dependenta de necesitatea de diagnostic diferential. AAN, Celule lupice• Timp Quick, timp de sangerare, timp de coagulare.

• Complicatii posibile• - hemoragii în structurile nervoase centrale.• - hemoragii gastrointestinale.• - metroragii.TRATAMENT• Regim• - în perioada de trombocitopenie severa se recomanda repaus la pat, evitarea oricarui traumatism.• - în remisiuni activitatea este nelimitata. • Dieta – fara sare, hipoglicemica si hiperproteica la administrare de prednison.

• In formele severe: metilprednisolon ( solumedrol) 20-30 mg/kg/ zi X3 zile piv• Gamaglobuline intravenoase: 1g/kg/zi piv• Concentrate trombocitare: 1 u/10 kg piv• In cazul in care s-a pierdut sange: masa eritrocitara• Prednison• 60 mg/m2 pe zi, timp de 7 zile, apoi inca 5 saptamani cu sevrare treptata de prednison, cate 10 mg pe saptamana. • In formele cronice, care dureaza peste 6 luni SPLENECTOMIA SE POATE FACE PESTE 6 ANI DE VARSTA CU VACCINARI ANTIPNEUMOCOCICE SI ANTIHAEMOPHILUS ANTERIOR