Metode de solubilizare a ibuprofenului in

apa distilata

Profesor indrumator: Sef Lucrari Dr. Ani Sevastre

Student: Crusoveanu Andreea Cristina

Grupa: 2

Anul: 3

Facultatea de Farmacie

UMF craiova

Solubilizarea Ibuprofenului in apa distilata

Ibuprofenul a aparut anii 1950, 1960 ca o super aspirina si a fost dezvoltat pentru tratamentul

artritei reumatoide cu aceeasi eficacitate ca si tratamentele curente la data respectiva dar mai

sigur. Sintetizat pentru prima data in decembrie 1961 si aprobat pentru prima data in 1969

ibuprofenul s-a dovedit a avea o perioada de injumatatire foarte scurta si o foarte buna

tolerabilitatea gastrointestinala. Azi, ibuprofenul este folosit pe scara larga pentru tratamentul

durerilor usoare si moderate si a inflamatiilor in conditii legate de dismenoree, dureri de cap

incusiv migrene, dureri postoperatorii, dureri dentare, afectiuni ale muschilor, scheletului si

articulatiilor precum spondiloza anchilozanta, osteoartrita si artrita reumatoida. Este folosit si

pentru reducerea febrei. Dozele uzuale la adulti variaza intre 400 si 800 de mg ca analgezic si

1600 pana la 2400 mg pentru actiunea anti-inflamatorie.1)

Ibuprofenul, cu denumirea chimica de acid 2-(4-isobutilfenil) propionic face parte din clasa

anti-inflamatoarelor nesteroidiene (NSAID), si se prezinta sub forma unei pulberi albe,

cristaline, practic insolubila in apa.2) Ibuprofenul se gaseste sub forma unui amestec racemic

(Fig.1.) si se administreaza ca atare dar actiunea farmacologica se datoreaza enatiomrului S.

Enantiomerul R se transforma in-vivo in enantiomerul mai activ S.4)

Fig.1. Structura chimica a molecule de ibuprofen si cei doi enantiomeri ai sai.

http://chemistry.umeche.maine.edu/CHY251/Ch5-Overhead12.html

Medicamentele aprobate pana in prezent pe baza de ibuprofen se gasesc sub diverse forme

farmaceutice, cele mai des intalnite fiind comprimatele si capsulele, dar si suspensii orale,

creme topice si geluri3), supozitoare si mai nou, ibuprofen injectabil.

Mecanismul de actiune exact al ibuprofenului nu este complet elucidat, dar se stie ca el

actioneaza prin inhibarea non-selectiva a enzimelor cunoscute sub numele de ciclooxigenaze,

enzime implicate in sinteza prostaglandinelor pe calea metabolica a acidului arahidonic.

Actiunea farmacologica se datoreaza inhibarii ciclooxigenazei-2 (COX-2) rezultand in

scaderea sintezei prostaglandinelor implicate in inflamatii, durere, febra. Efectul antipiretic se

poate datora si actiunii acestuia asupra hipotalamusului care duce la cresterea circulatiei

sangvine periferice, vasodilatatie si ca urmare pierderea caldurii corporale.4) COX-2 este o

enzima inductibila aflata la locurile inflamatiei si face partea dintr-o clasa de enzime in care

mai sunt incluse COX-1 si COX-3. COX-1 este o isoenzima a COX-2, ea se gaseste

constitutiv intr-o serie de tesuturi din corp si interactia cu aceasta enzima este responsabila de

efectele adverse ale administrarii ibuprofenului cum ar fi ulceratiile gastrice si activitatea anti-

trombocitara.3) Interactia COX-3 cu ibuprofemul este in momentul de fata cercetata ca fiind

responsabila de actiunea ibuprofenului.5)

Ibuprofenul administrat oral este absorbit in tractul gastro-intesinal si concentratia maxima in

plasma este atinsa la 1 pana la 2 ore dupa ingerare. 1) Concentratia maxima in plasma este

dependenta de forma farmaceutica administrata astfel pentru suspensiile orale aceasta este

atinsa in 47 de minute, pentru comprimatele masticabile in 62 de minute si pentru

comprimatele clasice in 120 de minute.4) De aceea obtinerea unei forme farmaceutice

injectabile pe baza de ibuprofen, care ar scurta timpul de actiune, este preferabila si o

asemenea forma ar putea fi administrate si in cazurile in care administrarea orala nu este

posibila. Principala dificultate in a obtine una sau mai multe astfel de forme farmaceutice este

solubilitatea ibuprofenului in apa, solventul de preferinta in cazul administrarii intravenoase. 6)

Formularile pe baza de solventi organici se lovesc de aceeasi problema in momentul

administrarii ca infuzie intravenoasa unde principalii agenti sunt Solutia salina 9% si Glucoza

5% ambele solutii apoase in care ibuprofenul este practic insolubil. De aceea oamenii de

stiinta au cautat cai alternative pentru a imbunatati solubilizarea ibuprofenului in solventi

aposi si despre acestea se va discuta in capitolele ce urmeaza.

Tehnicile de imbunatatire a solubilitatii se impart in:

- modificari fizice precum reducerea marimii particulelor prin micronizare si nanosuspensie,

modificarea stucturii cristaline, disperisia in amestecuri eutectice, incorporarea in disperii

solide, solutiile solide si tehnicile criogenice;

-modificari chimice: modificarea pH-ului, folosirea unor tampoane, complexarea si fomarea

de saruri;

-modificari combinate precum procesele ce implica fluide supercritice, utilizarea

adjuvantilor precum surfactantii, unii cosolventi precum si a unor excipienti noi.6)

In cazul ibuprofenlui, in literatura au fost raportate:

1. Formarea unor saruri cu solubilitate crescuta

2. Includerea moleculei intr-un sistem de micelii

3. Formarea unui complex de incluziune cu o ciclodextrina.

1. Formarea unei saruri cu solubilitate crescuta

Fiind un derivat de acid propionic, ibuprofenul poate forma o sare cu o baza corespunzatoare,

a carei solubilitate in apa este mult mai mare datorita formarii unor legaturi ionice in cadrul

moleculei.

Pana in momentul de fata au fost raportate saruri de sodiu a ibuprofenului, ibuprofen lizinat si

ibuprofen arginat cu posibila utilitate farmaceutica. Sarea de potasiu este foarte higroscopica

ceea ce o face mai putin de dorit ca si substanta activa.7)

Produsele pe baza de ibuprofen arginat se comercializeaza deja pe piata din Statele unite sub

denumirea de Caldolor si pe cea din Europa sub numele de Spedifen.

Fig.2. Structura chimica a ibuprofenului L-arginat.

http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB6954495_EN.htm

Utilizarea combinatiei de ibuprofen cu arginina intr-un raport molar intre 1.1 si 1.5 este

patentata si patentul sustine o stabilitate chimica si fizica remarcabila pentru aceasta

combinatie. Mai mult, la adaugarea bicarbonatului de sodiu, se obtine un produs cu un timp

de atingere a concentratiei maxime in sange (tmax) de 15 minute comparative cu aproximativ

1.5 ore in cazul comprimatelor conventionale care contin acidul liber.8)

Sarea de arginina (ibuprofen arginat) este o sare foarte solubila formata din combinarea

amestecului racemic de ibuprofen cu aminoacidul natural L-arginina. L-arginina

imbunatateste solubilitatea ibuprofenului in apa, facilitand absobtia la nivelul mucoasei

gastrice si enterice, dar si protejeaza ibuprofenul impotriva stresului oxidativ care il face mai

putin toxic la nivelul tractului gastro-intestinal.

Un studiu efectuat de soareci carora li s-au indus artificial diferite tipuri de dureri a aratat ca

ibuprofeul L-arginat are un efect anti-nociceptiv mai puternic decat al ibuprofenului acid in

sistemele studiate. Totodata acesta s-a dovedit eficace si in tratarea unor tipuri de durere in

cazul carora ibuprofenul acid liber dar si alte substante active din clasa lui sunt considerate a

avea un efect slab sau inexistent precum durererile neuropatice.9)

Implicarea metabolismului de bioconversie a enantiomerului R in vivo in enantiomerul S, mai

activ, a fost studiat pentru a putea sustine ipoteza ca efectul mai rapid al ibuprofenului arginat

se datoreaza absorbtiei mai rapide, si deci solubilitatii mai mari, decat unor mecanisme

diferite de cele cunoscute pentru ibuprofen acid. Astfel la administrarea separata a unor doze

de (-)R-ibuprofen arginine, (+)S-ibuprofen arginine si a unei doze duble de sare a amestecului

racemic s-a constat ca efectul este similar pentru (+)S-ibuprofen arginina si sarea de arginina

a amestecului racemic si ca efectul analgezic este mult mai rapid decat in cazul produsului de

referinta Brufen®.10)

Combinatia de ibuprofen cu arginina se gaseste in momentul de fata si sub forma de produs

injectabil. Astfel patentul cu numarul US 6727286 B2 descrie modul de a obtine o solutie

injectabila cu concentratii intre 100 mg/mL si 0.5 mg/mL de ibuprofen avand un raport molar

mai mic de 1:1 intre arginina si ibuprofen. Acest raport variaza intre 0.1:1 si 0.99:1 si este de

mentionat ca pentru a obtine produsul finit nu se foloseste sarea de arginina, ci arginina ca

atare si ibuprofen acid liber a carui solubilitatea este crescuta foarte mult de predizolvarea

celei dintai. Solventul este apa iar printre excipienti se mai pot numara diversi agenti de

ajustare la pH-ului cat mai aproape de valoare fiziologica din sange 7.4. Produsul poate fi mai

departe sterilizat terminal pentru a putea fi injectabil.11)

Un alt derivat al ibuprofenului disponibil commercial este ibuprofen lizinat. Acesta se

prezinta sub forma unei pulberi albe, solubila in apa in proportie de 1 la 5. Ibuprofenul lizinat,

comercializat sub foma de tablete cu denumirea Imbun, se elibereaza mai rapid in vitro la pH

7.2 si 4.0 fata de comprimatele care contin acidul liber dar si in vivo unde cele doua forme au

dovedit aceeasi biodisponibilitate, cu tmax mai scazut pentru produsul cu substanta activa sare.8)

Aspectele de avut in vedere in privinta acestor formulari sunt: comportarea pulberilor la

comprimare, spre exemplu ibuprofenul sodic poseda caracteritici proaste la compactare pe

cand lizinatul este comparativ din acest punct de vedere cu acidul liber. Un al doilea aspect

este legat de masa comprimatelor obtinute cu aceste saruri, care pentru a elibera aceeasi

cantitate de ibuprofen trebuie sa contina o cantitatea aproape dubla de pulbere. Acest lucru

poate ingreuna procesul de fabricatie si in acelasi timp pune dificultate la inghitire pacientilor.

Nu in ultimul rand costul de productie este mai ridicat pentru sare comparativ cu aceeasi doza

de acid liber.8)

Fig.3. Structura chimica a ibuprofenului lizinat.

Dincolo de formele farmaceutice deja dezvoltate pe baza acestor saruri ale ibuprofenului,

industria isi va concentra atentia si in viitorul apropiat asupra acestor molecule datorita

dorintei de a atinge un efect analgezic cat mai rapid si datorita diversitatii de formule

farmaceutice ce se pot crea pornind de la o molecula solubila.

2. Includerea moleculei intr-un sistem de micelii

Surfactantii sunt molecule amfifilice, care contin atat grupari hidrofobe cat si grupari

hidrofile. O proprietate remarcanta a surfactantilor este formarea unor clusteri coloidali in

solutie care poarta numele de micelii si sunt bine cunoscuti in industria farmaceutica datorita

abilitatii lor de a creste solubilitatea substantelor putin solubile in apa. Concentratia de

surfactant la care apar miceliile se numeste Concentratie Critica Micelara (CMC). Formarea

miceliilor se datoreaza unui echilibru delicat de forte intermoleculare.12)

Centrul miceliilor este format din lanturi de carbon si este de natura hridrofoba in timp ce

gruparile polare aflate la exterior sunt hidrofile si de aceea raman solubilizate. Cresterea

solubilitatii compusilor non-polari are loc prin includerea lor in mijloc hidrofob al acestor

micelii.13)

Fig.4. Structuta unui surfactant cu cele doua extremitati, coada hidrofoba si capul hidrofil

Surfactantii pot fi cationici, cand partea polara contine grupari incarcate pozitiv, anionici cand

gruparea polara are sarcini negative si neionici cand partea polara nu prezinta sarcina.

In cazul ibuprofenului, solubilitatea in apa raportata in literatura este mai mica de 1 mg/mL.13)

Rangel-Yagui et al.(2005) au studiat incoporarea ibuprofenului in toate cele trei tipuri de

surfactanti si au propus un sistem care confera solubilitatea cea mai crescuta.

Cei trei surfactanti, cu aceasi coada de carbon dar deosebiti in ceea ce priveste capul hidrohil

sunt: sodiumdodecilsulfat (SDS)-surfactant anionic, bromura de dodeciltrimetilamoniu

(DTAB)-surfactant cationic si n-dodeciloctaetilenoxid (C12EO8)-surfactant neionic.

Rezultatele arata ca, independent de natura surfactantului, solubilitatea ibuprofenului creste

liniar cu cresterea concentratiei de surfactant. Solutiile micelare de concentratie de 80

mM de DTAB sau C12EO8 dizolva o cantitate de ibuprofen de 16 ori mai mare comparativ cu

o solutie tampon fosfat de pH 7.4, pe cand aceeasi concentratie in SDS creste doar de 5.5 ori

solubilitatea ibuprofenului. Surfactantul anionioc, SDS prezinta cel mai prost profil de

solubilizare pentru ibuprofen rezultat in urma repulsiilor electrostatice dintre molecula

ibuprofenului si capul surfactantului. DTAB are capacitatea cea mai crescuta de solubilizare a

ibuprofenului datorita atractiei dintre partea incarcata pozitiv a surfactantului si molecula

incarcata negativ a ibuprofenului. Solubilitea crescuta in sistemul micelar format de C12EO8

este consecinta a interactiei dintre ibuprofen si capul surfactantului polietilenoxidic, iar acest

surfactant neionic prezinta avantajul ca are o CMC scazuta si o toxicitate mai scazuta. Astfel

cel mai avantajos sistem micelar de dizolvare a ibuprofenului pare a fi cel obtinut prin

utilizarea surfactantilor neionici.12)

Un alt studiu publicat in 2009, Bhattamishra et al., arata ca solubilitatea ibuprofenului, in

sistemul format cu surfactanti anionici (SDS) si cationici (bromura de cetiltrimetilamoniu

CTAB) creste liniar cu cresterea concentratiei de surfactant si inainte de a se atinge CMC. In

ambele cazuri, sub concentratia critica micelara se inregistreaza o crestere initiala a

solubilitatii cu cresterea concentratiei de surfactant pana la un nivel maxim dupa care are loc o

scadere si apoi doar la momentul la care este atinsa CMC solubilitatea incepe sa creasca din

nou. Pentru CTAB insa la nivele de concentratie mai mici decat CMC se inregistreaza si un

al doilea maxim. Acest fenomen este explicat prin formarea unui complex intre ibuprofen si

monomerul surfactantului care duce la crestrea initiala a solubilitatii. Pe masura ce miceliile

incep sa se formeze, odata cu crestrea concentratiei de surfactant, complexul se rupe si

solubilitatea scade.13)

3. Formarea unui complex de incluziune cu o ciclodextrina

Ciclodextrinele(CD) sunt oligozaharide ciclice alcatuite din unitati de α-D-glucopiranoza

legate

α-1,4. Cele mai cunoscute sunt α-CD, alcatuita din sase unitati de glucoza, β-CD alcatuita din

sapte si γ-CD din opt astfel de unitati. Datorita structurii scaun ale unitatilor de glucopiranoza,

molecula de ciclodextrina are conformatia unui con truncat, cu o cavitate hidrofoba la interior

si o suprafata hidrofila la exterior.

Fig.5. Conformatia moleculei de β-cicliodextrina, daca R este -CH2CHOHCH3 vorbim de

hidroxipropil β-cicliodextrina (HP-β-CD), iar daca R este -CH3 se numeste metil β-

cicliodextrina14)

Pentru a identifica stoechiometria complexului format de ibuprofen si β-CD, di

Cagno et al. (2011), au efectuat studii de solubilitate in solutii tampon isotone si isohidrice ,

tampon fosfat (73mM). Plecand de la solubilitatea in tamponul ca atare de 5 mg/mL, s-a

observat ca aceasta creste proportional cu cantitatea de β-CD adaugata pana la o concentratie

de 7-8 mg/mL pentru HP-β-CD, dar acest fenomen nu are loc si pentru β-CD datorita propriei

solubilitati scazute in apa. S-a propus o stoechiometrie de 1:1 pentru ibuprofen si derivatii de

β-CD. Substituentul legat la molecula de glucopiranoza joaca un rol important in interactiile

dintre ciclodextrine si molecula de ibuprofen, asftel substituentii mari de exemplu

hidroxipropil legati la intrarea in cavitatea ciclodextrinei maresc solubilitatea ciclodextrinei

dar in acelasi timp limiteaza adancimea pana la care poate patrunde ibuprofenul in cavitate.14)

O formulare cu complexul ibuprofen- β-CD utilizat intr-o formulare orala a fost patentata inca

din anul 1997. Formularea este pentru consum oral in care complexul format se administreaza

cu apa calda. O crestere a solubilitatii de 30 de ori a fost inregistrata prin dizolvarea

complexului de ibuprofen cu β-CD in apa la temperaturi ridicate. Concentratia maxima ce

poate fi atinsa este de 600 mg in 200 mL. Complexul ramane stabil pana la temperaturi de

100ºC si la pH intre 2.5 si 7.0.15)

Concluzii

Pornind de la ideea de a obtine o cale mai rapida, cu mai putine efecte adverse de a asigura

efectul analgezic al ibuprofenului, solubilitatea scazuta a acestuia a fost depasita si deja exista

pe piata produse injectabilie cu ibuprofen. Astfel concluziile care se trag din cele de mai sus

sunt urmatoarele:

-prin formarea de saruri ale unor cationi sau cu aminoacizi bazici, solubilitatea ibuprofenului

creste considerabil, pana la 100 mg/mL in cazul arginatului, si astfel pe aceasta cale apare

primul produs injectabil cu ibuprofen;

-prin incorporarea lui intr-un sistem de micelii solubilitatea creste de peste 16 ori, dar studiile

continua pentru a intelege pe deplin fenomenele care au loc inainte de atingerea CMC si

pentru a identifica un surfactant satisfacator si din punct de vedere ar toxicitatii;

-prin formarea de complexe cu molecule din clasa ciclodextrinelor solubilitatea este

imbunatatita si astfel exista deja produse pe piata dar toate cu administrare orala, fie

comprimate care au ca si excipient solid ciclodextrina, fie pulberi pentru administrare orala cu

apa calda.

Eforturile de a creste solubilitatea ibuprofenului nu numai ca au dus la dezvoltarea unor

produse cu efect mai rapid, mai sigure, cu mai putine efecte adverse dar au si deschis usa

pentru o serie de alte imbunatatiri ale formulelor pe baza de ibuprofen.

Bibliografie

1) Bramlage P., Goldis A., “Bioqequivalence study of three ibuprofen formulations after single dose

administration in healthy volunteers”, BMC Pharmacology, 2008, doi:10.1186/1471-2210-8-18

2) http://www.chemicalland21.com/lifescience/phar/IBUPROFEN.htm

3) Sinatra R., Jahr J., Watkins-Pitchford M. “The Essence of Analgesia and Analgesics”, Cambridge

University Press, 2010

4) http://www.drugbank.ca/drugs/DB01050

5) Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L.T., Evanson N.K., Tomsik J., Elton T.S., Simmons D.L.

“COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/anthipyretic

drugs: Cloning, structure, and expression”, PNAS, 2002, doi:10.1073/pnas.162468699

6) Savjani K.T., Gajjar A.K., Savjani J.K. “Drug Solubility:Importance and Enhancement

Techniques”, ISRN Pharmacuticals, 2012, doi:10.5402/2012/195727

7) Application patent EP 1863460 A2 “Solubilized ibuprofen”, data Dec 12, 2007

8) Rainsford K.D. “Ibuprofen: A Critical Bibliographic Review”, CRC Press, 2003

9) Ortega-Alvaro A., Berrocoso E., Rey-Brea R., Leza J.C., Mico J.A. “Comparison of the

antinociceptive effects of ibuprofen arginate and ibuprofen in rat models of inflammatory and

neuropathic pain”,Life Sciences, Elsevier, 2012, doi:10.1016/j.lfs.2011.10.002

10) Formasini G., Monti N., Brogin G., Gallina M., Eandi M., Persiani S., Bani M., della Pepa C.,

Zara G., Strolin Benedetti M., “Preliminary Pharmacokinetic Study of Ibuprofen Enantiomers After

Administration of a New Oral Formulation (Ibuprofen Arginine) to Healthy Male Volunteers”,

Chirality, 1997

11) Application patent US 6727286 B2 “Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl)

propionic acid”, data Apr 7, 2004

12) Rangel-Yagui C.O., Ling Hsu H.W., Pessoa-Jr A., Costa Tavares L. “Micellar solubilization os

ibuprofen – influence of surfactant head groups on the extent of solubilization”, RBCF, 2005

13) Bhattamishra S.D., Padhy R.K. “ Estimation of ibuprofen solubilization in cationic and anionic

surfactant media: Application of micelle binding model”, Indian Journal of Chemical Technology,

2009

14) di Cagno M., Stein P.C., Skalko-Basnet N., Brandl M., Bauer-Brandl A. “ Solubilization of

ibuprofen with β-cyclodextrin derivatives: Energetic and structural studies”, Journal of Pharmaceutical

and Biomedical Analysis, Elsevier, 2011, doi:10.1016/j.jpba.2011.02.022

15) Application patent US 5597583 A “An ibuprofen-β-cyclodextrin complex for oral consumption in

a solution comprising hot water, obtainable by crystallisation from aqueous solution”, data Ian 28,

1997