SEROTONINA

Istoric - 1930, enteramina – Erspamer- 1940, serotonina - Rapport- 1951, 5- hidroxitriptamina- sinteză- 1952 s-a stabilit că enteramina = 5- hidroxitriptamină = serotonină

Răspândire Regnurile vegetal şi animal Importană prezenţă în:

fructe, (banane,ananas etc.) - veninuri (viespe,scorpion etc.)Localizare în organism (Distribu ţie )

A. Structuri nervoase- s.n.c. ( neuronii rafeului median);- ganglionii vegetativi (incluzînd gg. intramurali);- gg.nodos al vagului; - ganglionii senzitivi de pe rădăcina posterioară a nervilor spinali; B. Structuri endocrine şi sanguine- celulele endocrine APUD (amine precursors reuptake and decarboxilation) ;- celule endocrine (enterocromafine) în intestin;- mastocite (rozătoare, concentratii mici la om);- trombocite ( captare)

Stocare celulară- granule citoplasmatice;- formă liberă în citoplasmă

Eliberare stimulare nervoasă;mediatori şi modulatori ai eliberării;medicamente ( rezerpină );toxineCaptare Prin mecanism activ, similar cu cel adrenergicCaptată în - neuroni triptaminergici

- trombocite,dar şi în - neuroni adrenergici - celule cromafine

- celule enterocromafine - mastocite

- celule endoteliale (intestinale, pulmonare)Biosinteză

Triptofan 5- hidroxitriptofan 5-hidroxitriptamina ( serotonină) 1 21 - etapa limitantă

2 – decarboxilare, catalizată de L aromatic acid decarboxilază (similară cu DOPA decarboxilaza)

Biotransformare ( Metabolizare) 5 – OH triptamina 5-OH indolacetaldehida 5 – OH indolacetic MAO aldehid dehidrogenaza 10 mg/zi în urină), eliminarea creşte în carcinoid)

5-OH indolacetaldehida 5 OH triptofol ( liber sau conjugat) aldehidreductaza

Eliminarea creşte după consum de etanol. Se elimină liber sau conjugat cu acid glucuronic sau acid sulfuric În epifiză

Serotonină 5 metoxitriptamină melatonină Hidroxindol-O- Serotonin – acetil- Metiltransferaza transferaza

Turnover-în s.n.c. ~ 1 oră- celule enterocromafine, aprox ~ 17 ore- mastocite - foarte lent

Rol fiziologic- Funcţiile organismului influenţate de serotonină sunt modificate şi de alţi

mediatori chimici cu care serotonina acţionează concertat.În s.n.c.- reglare somn-veghe;- reglarea comportamentului;

- alimentar ( anorexigen);- sexual;- conflictual;

- învăţare;- reglare tonus muscular ( sistem extrapiramidal);- reglarea tensiunii arteriale şi a excitabilităţii miocardice;- reglarea secreţiei de liberine, cu creşterea eliberării

-ACTH-STH-prolactină

cu reducerea eliberării- FSH- TSH

- precursor melatonină

Periferic – influenţează eliberarea

- catecolamine;- acetilcolină;- alţi mediatori chimici;- hormoni polipeptidici( favorizează eliberarea insulinei);

- stimulează aferenţe senzoriale; - creşte peristaltismul intestinal ( nu este absolut indispensabilă); - rol minim în coagulare, dar

- factor perturbator- vasoconstricţie

Rol în patologieBoli psihice şi neurologice

- depresii;- autismul infantile;- tulburările psihice din fenilcetonurie şi sindom Down- mioclonus;

Iatrogen- sindromul (toxicitatea) la serotonină- carcinoid ( flushing,hiperperistaltism intestinal, fibroză subendocardică).- fibroza subendocardiacă după consum de fructe bogate în serotonină- sindroame postprandiale după intervenţia chirurgicală pentru boala ulceroasă- embolismul pulmonar ( după destrucţii trombocitare)- ateroscleroză ( tot dupa eliberare din trombocite si mastocite)- sindromul Raynaud

Efectele serotonineiCaracterizarea efectelor - deosebit de variate şi variabile prin:

- efecte directe pe organe efectoare;- acţiune pe ganglionii intramurali;- efecte post şi presinaptice;- modularea eliberării şi a efectelor unor mediatori chimici;- efecte reflexe;- apariţia desensibilizării receptorilor-

Acţiune pe receptoriA. Iniţial, 3 tipuri de receptori după liganzii - antagonici

- D ( dibenzilină) pe musculatura netedă- M ( morfina) pe elemente nervoase- T ( tipindol) pe chemoceptori

B. la ora actulă după:- afinitatea pentru liganzi- localizarea în diverse organe şi - clonare.

7 tipuri cu subtipuri:- 5 HT1 ( cu 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1D, 5 HT1E,5 HT1F )- 5 HT2 (5 HT2A, 5 HT2B,5 HT2C)

- 5 HT3

- 5 HT4

- 5 HT5

- 5 HT6

- 5 HT7

-Receptorii pentru serotonină:- cuplaţi cu proteine G- inhibiţie adenilciclaza:5HT1A, 5HT1B ,5HT1D , 5 HT1E

- stimularea adenililciclazei: 5 HT4

- stimularea fosfolipazei C cu hidroliza fosfotidilinozitolului: 5HT2 - pe canale ionice: 5 HT3

Presinaptic sunt localizaţi receptorii 5 HT1A ( somatodendritici) şi 5 HT1B si 5 HT1D

la om (pe terminaţiile triptaminergice). Aceste 2 grupe de autoreceptori inhibă eliberarea serotoninei. 5 HT1B si 5 HT1D sunt situaţi şi postsinaptic.

1. Efecte pe s.n.c. - serotonina administrată i.v. nu pătrunde în s.n.c.- efectele pe s.n.c. sunt apreciate prin:

- administrare intraventriculocerebrală (la animale)- tremor- slăbiciune musculară- catatonie- postură de somn- hipertermie - ( uneori hipotensiune arterială)

- aplicare prin microiontoforeză- de obicei inhibiţie pe neuronii triptaminoreceptivi

- procedee ce cresc concentraţia serotoninei în s.n.c.( excitarea capătului proximal al vagului )

- medicamente ce influenţează mecanismele triptaminergice.- unele efecte apar prin mecanisme periferice:

- fibre senzoriale- stimuli nociceptivi ( efect mediat prin 5 HT3 )- injectată s.c. produce durere şi prurit- administrarea sistemică potenţează reflexele vegetative ( stimulate de

aferenţele din cord şi plămâni)- inhibă transmiterea adrenergică ( presinaptic)- somn după

-excitarea baroceptorilor sino–aortici, probabil mecanism serotoninergic-excitare fibre vagale intestinale

- pe ganglionii vegetativi: doze mici – facilitează transmitereadoze mari – inhibă transmiterea

Efecte cardiovasculare Deosebit de complexeA. Pe cord izolat:- efecte inotrop şi cronotrop pozitive prin:

- efect direct ( receptorii 5 HT1A )- eliberare de noradrenalină in vivo, efecte în bună parte anihilate prin reflexele

iniţiate pe chemo- şi baroceptori prin receptori 5 HT3 , astfel că in vivo, efectele inotrop şi cronotrop pozitive sunt reduse.

Proprietăţile electrice ale cordului puţin influenţate.B. Pe vase:

- efecte directe ( pe diverse tipuri de receptori);- eliberarea de noradrenalină;- inhibiţia eliberării de noradrenalină ( receptori 5 HT1B sau 5 HT1D);- stimularea celulelor endoteliale cu:

- eliberarea factor relaxant de origine endotelială;- eliberarea de prostaglandine, prostacicline;

- activarea trombocitelor- efectul depinde de:

- patul vascular considerat;- diametrul vascular;- tonusul vascular;- specie;- doză

Cele mai multe vase sunt contractate ( artere splanhnice, renale – cu necroză corticală-, ombilicale, uterine- avort) cerebrale, pulmonare şi teritoriul venos ( în general)).

- vasoconstricţie- rec. 5 HT 2A şi 5 HT2C ( stimularea fosfolipazei C, cu activ. metab. PIP, creşte

Ca2+ intracelular);- rec. 5 HT1B (artera bazilară la om, anastomoze ale circulaţiei extracerebrale

intracraniene)- potenţarea efectelor

- noradrenalinei- angiotensinei II- histaminei ( vasoconstricţie venoasă?)

Vasodilatatie- vasele din musculatura striată şi cele cutanate sunt dilatate

- prin activ. rec. 5 HT1 cu eliberare de factor relaxant de origine endotelială şi prostaglandine. Pe arteriolele muşchiului striat efecte deosebit de evidente,

- efecte pe receptori presinaptici (5HT1B, 5 HT1D) cu inhibiţia eliberării noradrenalinei

- stimularea adenililciclazei ( rec. 5 HT4 )C. Permeabilitatea capilară de obicei nu este influenţată ( numai la şobolan)D. Pe plăcuţe, agregare prin 5 HT2. Trombocitele eliberează 5 HT. Dacă endoteliul este

intact – vasodilataţie (prin NO), dacă este lezat, vasul se contractă – (vase aterosclerotice, angina Prinzmetal).

E. T.A. se modifică prin- efecte cardiace directe- efecte vasculare directe- reflexe declanşate de serotonină.

La cele mai multe specii ( şi la om) se descrie o reacţie trifazică

1. Bradicardie + hipertensiune + hiperventilaţie prin reflex Bezold – Jarish, cu punct de plecare coronarian prin stimularea receptorilor2. Hipertensiune arterială, cu creşterea rezistenţei periferice (efecte directe, vasoconstrictoare pe vase).3. Hipertensiune arterială ( dar cu vasodilataţie); efecte pe vasele musculaturii striate. Serotonina participă şi la mecanismele centrale de reglare a T.A.

3. Efecte pe tractul digestiv - creşte peristaltismul;- stimulează la om motilitatea intestinului subţire;- pe ileon izolat de cobai:

- aplicat pe suprafaţa seroasă: inhibiţie- aplicat pe suprafaţa mucoasă: stimulează musculatura intest. longit.

- la om: pe colon izolat – relaxare directă;pe stomac de asemenea relaxare (dar, uneori, poate produce stimulare pe colon şi stomac;

4. Efecte respiratorii- Bronhoconstricţie la numeroase animale ( la om în astmul bronşic şi în sdr.

carcinoid)- La om ( şi câine) i.v. creşte minut – volumul cu modificarea frecvenţei resp.

(de obicei hiperventilaţie, ca şi componentă a reflexului Bezold –Jarisch)5. Efecte pe musc. uterină

- variabile;- la om pe uter izolat sau in vivo efecte nesemnificative;- pe uter de şobolan în estru – contraţie;

6. Efecte renale- reduce diureza

7. Efecte pe secreţii exocrine- în general inhibă;- deşi reduce secreţia gastrică, are efect ulcerigen

8. Efecte endocrine- există o eliberare continuă din celulele enterocromafine;- poate elibera catecolamine ( suprarenale);- efecte discordante asupra elib. de insulină;

- la doze mici eliberare;- la doze mari sau în prezenţa glucozei – inhibiţie

Alte efecte:- algogen, pruritogen