semnificaţia diagnostică şi prognostică a profilului imunologic în
TRANSCRIPT
1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
FACULTATEA DE MEDICINĂ
SEMNIFICAŢIA DIAGNOSTICĂ ŞI PROGNOSTICĂ A
PROFILULUI IMUNOLOGIC ÎN AFECTAREA RENALĂ DIN
BOLILE CONJUNCTIVO-VASCULARE INDUSE IMUN
-REZUMAT-
Conducător ştiinţific, Prof. univ. dr. PAULINA CIUREA Doctorand, OURANIA DRAKOULOGKONA
CRAIOVA 2010
2
CUPRINS
Introducere.................................................................................................................3
Stadiul cunoaşterii.....................................................................................................4
Material şi metodă...................................................................................................11 Rezultate şi discuţii..................................................................................................13 Concluzii .................................................................................................................23 Bibliografie selectivă ..............................................................................................27
Cuvinte cheie Boli conjunctivo-vasculare induse imun; afectare renală,
autoanticorpi; biopsie renală.
3
INTRODUCERE
Abordarea actuală a bolilor de colagen este complexă sub raportul
heterogenităţii factorilor etiologici, de cele mai mult ori neidentificaţi, a afectării
sistemice, a evoluţiei şi prognosticului acestora. O importanţă deosebită însă în
etiologia bolilor reumatice este atribuită factorilor imunogenetici implicaţi în
apariţia unor boli autoimune cum ar fi lupusul eritematos sistemic, sclerodermia
sistemică, poli/dermatomiozita, boala mixtă de ţesut conjunctiv, ce prezintă unele
caracteristici comune: titruri crescute ale autoanticorpilor, niveluri scăzute ale
complementului seric, creşterea valorilor imunoglobulinelor şi leziuni tisulare
rezultate prin reacţii imune cum ar fi cea de citotoxicitate sau depunere de
complexe imune.
Afectarea renală reprezintă adesea cea mai severă şi potenţial letală
complicaţie a bolilor conjunctivo-vasculare mediate imun iar mecanismele de
intervenţie patogenică sunt diferite. În funcţie de locul depunerii complexelor
imune circulante (în glomeruli, subendotelial, mezangial, subepitelial), de
intensitatea procesului inflamator şi de răspunsul proliferativ celular, au fost
identificate şi acceptate diferite tipuri de afectare renală prin examinarea în
microscopie optică, imunofluorescenţă şi microscopie electronică.
Multe din tipurile de afectare renală sunt rapid progresive, impunându-se
astfel recunoaşterea precoce a simptomelor şi semnelor de boală pentru crearea
cadrului de intervenţie terapeutică. Mortalitatea şi morbiditatea asociată cu bolile
reumatismale sistemice este în mare parte datorată afectării renale. Îmbunătăţirea
permanentă a modalităţilor de diagnostic precoce, monitorizarea pacienţilor şi
noile abordări terapeutice au permis reducerea mortalităţii pentru multe din aceste
afecţiuni. Cu toate acestea, prezenţa afectării renale reprezintă un factor de
prognostic rezervat pentru pacienţii cu boli conjunctivo-vasculare imun induse.
4
STADIUL CUNOAŞTERII
Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezintă prototipul bolilor autoimune,
caracterizat prin producţia excesivă de autoanticorpi, formarea complexelor imune
şi afectarea tisulară imun mediată. Modificările histopatologice de la nivelul
tuturor organelor reflectă varietatea mecanismelor autoimune implicate.
Majoritatea formelor de glomerulonefrită sunt boli autoimune, o mare
varietate de agenţi etiologici inducând pierderea toleranţei la self antigene.
Răspunsul imun responsabil de apariţia nefritei foloseşte atât componente celulare
cât şi umorale.
Manifestările renale din LES, denumite "nefrită lupică", sunt extrem de
heterogene . Toate cele patru compartimente renale-glomerulii, tubii, interstiţiul şi
vasele-pot fi afectate.
În vederea stabilirii diagnosticului, criteriile revizuite pentru afectarea renală
din lupusul eritematos sistemic presupun prezenţa:
proteinuriei > 0,5g / 24 ore, sau un scor dipstick calitativ > 3+ sau
cilindruriei – prezenţa cilindrilor hematici, hialini, granuloşi, tubulari sau
micşti.
Suplimentar, alte modificări care definesc prezenţa afectării renale în lupusul
eritematos sistemic sunt:
hematurie > 5 hematii/câmp cu magnificaţie înaltă , sau
leucociturie > 5 leucocite/câmp cu magnificaţie înaltă, sau ambele în absenţa
infecţiei
creşterea valorilor serice ale creatininei.
Diagnosticul de certitudine al tipului de afectare renală se stabileşte în urma
puncţiei biopsie renală care în microscopie optică, imunofluorescenţă sau
5
microscopie electronică poate vizualiza modificările glomerulare, cu impact în
stabilirea prognosticului şi în abordarea terapeutică.
O nouă clasificare a nefritei lupice a fost propusă în 2004, de către un grup
de anatomo patologi, reumatologi şi nefrologi. Această clasificare împarte
modificările renale în 6 clase, bazate pe biopsia renală:
Tipul I –glomerulonefrita minimă mezangială proliferativă –se evidenţiază
prin imunofluorescenţă prezenţa depozitelor imune la nivelul mezangiului, dar
fără modificări în microscopie optică. Reprezintă cea mai precoce şi uşoară formă
de afectare glomerulară.
Tipul II- glomerulonefrita mezangial proliferativă pură-microscopia
electronica relevă hipercelularitate mezangială minimă sau moderată şi largirea
mezangiului. Caracteristic claselor I şi II de nefrită lupică este limitarea leziunilor
la mezangiu.
Tipul III- glomerulonefrita focală- mai putin de 50% din glomeruli prezintă
în microscopia optică nefrită endocapilară sau extracapilară segmentară activă sau
inactivă, depozitele imune fiind situate de obicei subendotelial; există de asemenea
şi modificari ale mezangiului.
Tipul IV -glomerulonefrita difuză- poate fi focală sau segmentară în funcţie
de procentul de glomeruli care prezintă leziuni segmentare sau focale. Mai mult de
50% din glomeruli prezintă leziuni endo şi extracapilare, ca şi anomalii la nivelul
mezangiului (94). Aceste leziuni sunt de obicei asociate cu depozite
subendoteliale. Clasa IV de glomerulonefrită lupică este cea mai frecventă şi cea
mai severă formă de nefrită lupică.
Tipul V-glomerulonefrita membranoasă difuză- este asociată cu depozite
imune subepiteliale (globale sau segmentare) sau leziuni sclerozante observate în
microscopie optică şi în imunofluorescenţă sau microscopie electronică.
6
Tipul VI-glomerulonefrita sclerozantă avansată: >90% din glomerului sunt
sclerozaţi, ca răspuns la modificările inflamatorii.
Prognosticul afectării renale se corelează cu clasa de nefrită, cu activitatea şi
cronicitatea leziunilor. Este excelent la clasele I şi II de nefrită, mai prost la clasele
III şi V, şi foarte prost la clasa IV (în special la pacienţii la care există un grad
mare de cronicitate al leziunilor şi o activitate de boală persistentă, rezistentă la
tratament).
Metode de monitorizare a nefritei lupice
Examenul sumar de urină: Este cea mai importantă şi eficientă metodă de
detectare şi monitorizare a activităţii bolii în nefrita lupică.Rezoluţia unui sediment
urinar activ este trăsătura caracteristică a remisiunii, dar pentru a fi semnificativă
trebuie să se menţină mai multe luni consecutiv. Reapariţia cilindrilor celulari şi a
proteinuriei semnificative este un indicator precoce al declinului funcţiei renale şi
la majoritatea pacienţilor este precedat de obicei de creşteri ale titrurilor
anticorpilor anti-ADNdc şi scăderi ale C3 timp de mai multe săptămâni
Funcţia renală: Creatinina serică este un indicator precoce foarte practic dar
puţin sensibil al anomaliilor ratei de filtrare glomerulară.
Proteinuria/24 ore: Determinare proteinuriei pe 24 ore şi a clearanceului
creatininei în două sau trei ocazii reprezintă standardul de aur. Se determină înainte
de iniţierea terapiei şi apoi periodic, pentru a putea monitoriza răspunsul şi
modificările survenite după tratament.
Serologia: Anticorpii anti-ADNdc, C3 şi C4 sunt utili în monitorizarea
activităţii nefritei lupice şi în ghidarea tratamentului. În general, modificări ale
titrurilor anticorpilor anti-ADNdc sunt mai semnificative decât valoarea lor
absolută.. Deoarece deficitul C4 este frecvent întâlnit, valorile C3 şi C4 sunt rareori
discordante şi nivelele C3 se corelează cel mai bine cu modificările histologice
renale, C3 este preferat pentru a monitoriza evoluţia bolii.
7
SCLERODERMIA
Criza renală sclerodermică (CRS) apare la 10-20% din pacienţii cu
sclerodermie sistemică, aproape în exclusivitate la cei cu formă difuză şi este mult
mai rară la pacienţii cu sclerodermie formă limitată. În ciuda tratamentului cu
inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei, acum foarte larg utilizat în
tratamentul crizei renale sclerodermice, mortalitatea şi morbiditatea sunt foarte
mari.
Criza renală sclerodermică este definită ca hipertensiunea nou instalată
(tensiune sistolică ≥ 140mmHg şi tensiune arterială diastolică ≥ 90mmHg) sau o
creştere a tensiunii sistolice anterioare cu mai mult de 30mmHg sau a tensiunii
diastolice cu mai mult de 20mmHg (150) în asociere cu una din următoarele
caracteristici :
sediment urinar normal, sau cu proteinurie minimă, sau, epitelii plate şi
cilindrurie, sau hematurie;
insuficienţă renală progresivă;
trombocitopenie (<100.000/mmc);
hemoliză definită prin anemie cu schizocite sau reticulocite crescute fără
alte cauze.
Există mai mulţi factori de risc implicaţi în apariţia CRS, cu dovezi fiind
afectarea cutanată difuză, prezenţa crepitaţiilor tendinoase, anemia cu debut recent,
pericardita, folosirea corticoterapiei sau prezenţa anticorpilor anti-ARN
polimerază III.
CRS este caracterizată prin:
insuficienţă renală acută, de obicei în absenţa oricărei afectări renale
anterioare;
8
debut brusc al hipertensiunii arteriale moderate sau severe, adesea
acompaniată de manifestări de hipertensiune arterială maligne, cum ar fi
retinopatia hipertensivă (hemoragii şi exudate) şi encefalopatia hipertensivă.
Într-un studiu realizat pe 145 de pacienţi, 85% au prezentat creşterea
tensiunii arteriale diastolice, cu un maxim al valorilor de 172/102mmHg
(162).
CRS reprezintă o complicaţie majoră a sclerodermiei sistemice şi totodată o
urgenţă medicală. Pacienţii cu formă difuză de sclerodermie la debut sunt cei mai
expuşi riscului de CRS, în mod special când afectarea cutanată este extinsă.
Monitorizarea pacienţilor este foarte importantă în primii 4-5 ani de evoluţie
deoarece CRS apare cu predilecţie în această perioadă a bolii.
Modalităţi de screening:
monitorizarea tensiunii arteriale la toţi pacienţii cu sclerodermie sistemică; la
pacienţii cu risc înalt (cei cu debut precoce al afectării cutanate difuze sau cu
evoluţie rapidă a afectării cutanate) se recomandă măsurarea zilnică a
tensiunii arteriale, iar la ceilalţi măsurarea de 2 ori pe săptamână. La
pacienţii cu valori ale tensiunii arteriale ≤120/70mmHg la început, o creştere
persistentă cu mai mult de 20 mmHg a tensiunii arteriale sistemice sau cu
mai mult de 10 mmHg a tensiunii arteriale diastolice reprezintă un factor de
risc. La pacienţii aflaţi în tratament antihipertensiv, tensiunea arterială
persistent peste 150/90mmHg, care nu scade la ajustarea dozelor şi la regim
igieno-dietetic corect necesită evaluare suplimentară (153).
monitorizarea creatininei serice şi a proteinuriei la fiecare 3-6 luni, o creştere
a creatininei serice sau proteinurie nou apărută, persistent peste 500mg/zi
reprezintă un semn predictiv pentru apariţia CRS.
pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sunt recomandaţi IECA,
principalul scop fiind reducerea TA cu maxim 20mmHg/zi.
9
BOALA MIXTĂ DE ŢESUT CONJUNCTIV
Boala mixtă de ţesut conjunctiv este o afecţiune conjunctivo-vasculară
caracterizată prin prezenţa titrurilor crescute de anticorpi anti-U1RNP împreună cu
diferite manifestări clinice întâlnite în lupusul eritematos sistemic (SLE),
sclerodermie (Scl) şi polimiozită (PM).
Din punct de vedere clinic, prezenţa anticorpilor anti U1-RNP se asociază cu
apariţia în stadiile precoce ale afecţiunii a edemul mâinilor, a fenomenului
Raynaud, artritei, miozitei sau sclerodactiliei.
Spectrul manifestărilor viscerale este pleomorf, fiind prezente: afectarea
pulmonară – fibroza pulmonară interstiţială, hipertensiunea arterială pulmonară ce
conferă caracterul de gravitate şi prognosticul nefavorabil, pneumonii acute
intersiţiale, boala tromboembolică, hemoragii alveolare, vasculită pulmonară;
afectarea cardiacă – insuficienţa cardiacă dreaptă, consecinţa hipertensiunii
arteriale pulmonare, mai rar pericardita, miocardita, prolapsul de valvă mitrală;
afectarea gastrointestinală – similară celei din sclerodermie de tip dismotilitate şi
mai rar hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă, vasculita mezenterică,
enteropatia exudativă, sindromul Budd-Chiari sau pancreatita; manifestări
hematologice de tip pancitopenie; manifestări neuropsihiatrice – rar, nevralgie
trigeminală sau cefalee.
Absenţa afectării renale severe este trăsătura distinctivă a BMTC. Este
posibil ca titrurile înalte de anticorpi anti-U1RNP sa fie protectori împotriva
dezvoltării glomerulonefritei proliferative difuze. Cu toate acestea, un grad de
afectare renală apare la aproximativ 25% din pacienţi . Nefropatia membranoasă
este cea mai întâlnită şi poate apărea proteinurie nefrotică . Au fost raportate cazuri
de criză hipertensivă asemănătoare cu criza renală sclerodermică.
10
SINDROMUL SJÖGREN
Sindromul Sjögren este o boală inflamatorie cronică autoimună, de etiologie
necunoscută, caracterizată prin distrugerea progresivă a acinilor glandulari
(exocrinopatie) secundar infiltrării limfo-plasmocitare a glandelor exocrine,
predominant lacrimale şi salivare. Atingerea de tip exocrinopatie autoimună se
poate distinge ca entitate primară, caracterizată în mod primitiv prin
keratoconjunctivită sicca şi xerostomie, sau formă secundară, rezultată din asocierea
cu o altă maladie autoimună.
Afectarea extraglandulară în sindromul Sjögren este variată, cu interesare de
tip vascular, neurologic, pulmonar, renal, mioarticulară sau hematologică, explicată
patogenic prin 2 tipuri de mecanisme: interesarea periepitelială - prin invazia
limfocitică a epiteliilor viscerelor de vecinătate sau afectarea extraepitelială – prin
depozitarea complexelor imune, rezultat al hiperreactivităţii limfocitelor B.
Prevalenţa afectării renale variază între 2 - 67% din cazuri.
Nefrita interstiţială în sindromul Sjögren este caracterizată histologic printr-
un infiltrat interstiţial care poate afecta tubii renali. În stadiile avansate de boală,
poate să apară o atrofie tubulară şi fibroză interstiţială. Glomerulii sunt de obicei
normali, deşi este descrisă în literatură glomerulonefrita imun-mediată determinată
de depunerea complexelor imune.
Manifestările clinice ale nefritei interstiţiale includ creşterea creatininei
serice, sediment urinar de obicei normal şi afectarea funcţiei tubulare, incluzând
sindromul Fanconi, acidoză tubulară renală tipul I (distală), diabet insipid (datorită
rezistenţei tubulare la hormonul antidiuretic) şi hipopotasemie.
Afectarea glomerulară: este mult mai puţin frecventă decât afectarea
interstiţială în sindromul Sjögren; glomerulonefrita membranoproliferativă şi
glomerulonefrita membranoasă sunt cele mai frecvente.
11
MATERIAL ŞI METODĂ
Am efectuat un studiu prospectiv pe un număr de 60 de pacienţi cu lupus
eritematos sistemic (LES), 50 de pacienţi cu sclerodermie sistemică (ScS), 10
pacienţi cu sindrom Sjögren primar (SS) şi 10 pacienţi cu boală mixtă de ţesut
conjunctiv (BMŢC), într-un interval de 2 ani, înrolarea pacienţilor în studiu
facându-se în perioada 2004 - 2007, în clinica Medicală I Reumatologie a
Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova.
Pacienţii au fost selectaţi pe baza unui protocol de studiu complex, care a
inclus date anamnestice (chestionar de studiu), date clinice obiective şi explorări
paraclinice de laborator şi imagistice. Determinările biologice au fost efectuate în
laboratorul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova, iar examenul
anatomopatologic în Clinica de Anatomie Patologică a Spitalului Clinic Judeţean
de Urgenţă Craiova. Toţi pacienţii incluşi în studiu au îndeplinit criteriile de
clasificare pentru afecţiunile menţionate.
Scopul studiului a constat în determinarea importanţei profilului imunologic
în afectarea renală întâlnită în cele mai frecvente boli reumatismale conjunctivo –
vasculare (LES, ScS, BMŢC, SS).
Obiectivele studiului au fost reprezentate de: diagnosticare a pacienţilor cu
boli conjunctivo-vasculare mediate imun; evaluarea profilului imunologic al
pacienţilor cu boli conjunctivo-vasculare; depistarea tipurilor de afectare renală la
pacienţii cu boli conjunctivo-vasculare; identificarea tipurilor de modificări
imunologice implicate în dezvoltarea manifestărilor renale al acestor pacienţi;
evaluarea afectării renale; stabilirea corelaţiilor între anumite modificări
imunologice şi dezvoltarea manifestărilor renale la pacienţii cu boli vasculor-
conjunctive mediate imun.
12
Criteriile de includere în studiul de faţă presupun îndeplinirea cumulativă
a următoarelor argumente:
diagnostic cert de LES/ scleroză sistemică/ BMŢC/ sindrom Sjögren primar,
conform criteriilor ACR uzitate actual;
vârstă peste 18 ani;
semnarea consimţământului informat al pacientului.
Criterii de excludere din studiu:
pacienţi cu alte boli conjunctivo-vasculare autoimune;
pacienţi cu infecţii severe: stare septică, abcese, tuberculoză activă, infecţii
oportuniste;
pacienţi cu afectare renală sau insuficienţă renală de alte cauze (afecţiuni
renale preexistente, diabet zaharat);
paciente în perioada de sarcină şi alăptare;
afecţiuni maligne;
pacienţi necooperanţi sau care nu semnează formularul de consimţământ
informat.
Diagnosticul pozitiv s-a formulat pe baza elementelor complexe de
anamneză analizate, a informaţiilor furnizate de examenul obiectiv complet şi a
datelor de laborator şi imagistice, coroborate.
Evaluarea activităţii bolii a fost efectuată prin calcularea scorurilor SLEDAI
şi SLAM (LES) şi a scorului Rodnan modificat (mRSS) (scleroza sistemică).
13
REZULTATE ŞI DISCUŢII
LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC
S-a observat că pacienţii cu LES şi nefrită au fost tineri la momentul
diagnosticului, fapt concordant cu studiile efectuate anterior care au demonstrat
faptul că nefropatia lupică este mai puţin întâlnită la pacienţii cu vârsta înaintată la
momentul diagnosticului (6,7). Vârsta de debut a bolii lupice la pacienţii incluşi în
studiul nostru este de 34.43±9.51 ani. Raportat la sex, vârsta de debut a bolii este
similiară: 34.4±10 ani pentru femei şi 33.8 ±4.44 ani pentru bărbaţi.
La momentul includerii în studiu, titrul anticorpilor anti-ADNdc la
pacienţii cu manifestări renale a fost de 117.51±69 EU/ml, variind de la 32EU/ml
la valori maxime de 290EU/ml, cu o valoare mediană de 97.5EU/ml, ceea ce arată
că prezenţa ac anti-ADNdc reprezintă un factor asociat în mod direct cu nefrita
lupică, valorile crescute ale acestora fiind asociate cu puseele de activitate ale
bolii. În concordanţă cu titrul crescut al anticorpilor anti-ADNdc, la momentul
iniţial, fracţiunea C3 a complementului este scăzută la pacienţii cu nefropatie
lupică, înregistrându-se o valoare medie de 38.11±19.47mg/dl. Cele mai scăzute
valori ale C3 se observă la pacienţii cu valori mari ale anticorpilor anti-ADNdc.
Există o corelaţie strânsă între fracţiunea C3 a complementului şi valoarea
anticorpilor anti-ADNdc, ca urmare a determinării statistice a unui coeficient de
corelaţie r de -0.665 şi a valorii p de 0.003 sugerând o variaţie invers proporţională
a celor doi parametrii. Fracţiunea C4 a complementului este de asemenea scăzută
la pacienţii incluşi în studiu, înregistrându-se o valoare medie de 9.52±1.25mg/dl,
valori similare atât la femei cât şi la bărbaţi. Valoarea complementului total,
CH50, la pacienţii cu nefropatie lupică, a înregistrat o valoare medie de
14
36.44±9.25mg/dl, 55 de pacienţi (91.66%) având valori scăzute ale CH50, şi doar 5
pacienţi (8.33%) prezentând valori normale.
Explorarea funcţiei renale a aratat o valoare medie a ureei serice de
49,90±35,94mg/dl. Creatinina serică înregistrează o valoare medie de
1.35±0.89mg/dl, find mai mare la bărbaţi (1.55mg/dl), decât la femei (1.39mg/dl).
Proba ADDIS la aceşti pacienţi arată valori medii ale hematuriei de
3200±5500.56/minut, cu o valoare mediană de 1500/minut, în timp ce valoarea
maximă este de 25000/minut. Se constată o valoare superioară a hematuriei la
bărbaţi (6900/minut), comparativ cu femeile (3100±5350/minut). Leucocituria
medie a fost de 2800±1520/minut. Proteinuria/24ore avut o valoare medie de
1.09±0.8g/dl.
SLEDAI mediu a fost de 12.16±6.4, prezentând o valoare mai mare la
bărbaţi (13.2) decât la femei (12.16±6.59), fapt ce se poate datora numărului mic
de subiecţi de sex masculin în lotul studiat. Valoarea medie a SLAM la pacienţii
cu nefropatie lupică a fost de 7.45±3.14, valorile fiind similare pentru barbaţi şi
femei. Din studierea datelor centralizate anterior se constată diferenţe în ceea ce
priveşte variaţia titrului anticorpilor anti-ADNdc şi evoluţia scorurilor de activitate
a bolii lupice la aceşti pacienţi. Astfel, coeficientul de corelaţie r are o valoare de
0.648, iar valoarea p este de 0.01, sugerând existenţa unei corelaţii puternice între
valoarea cantitativă a anticorpilor anti-ADNdc şi gradul de activitate al bolii. Spre
deosebire de acesta, scorul SLAM nu se corelează cu titrul anticorpilor anti-
ADNdc.
Fracţiunea C3 a complementului pare a fi strâns corelată cu valoarea titrului
anticorpilor anti-ADNdc, ca urmare a determinării statistice a unui coeficient de
corelaţie r de -0.665 şi a valorii p de 0.003 sugerând o variaţie invers proporţională
a celor doi parametrii.
15
Spre deosebire de fracţiunea C3 a complementului, nu s-a putut stabilii
existenţa unei corelaţii între titrul atc anti-ADNdc şi VSH.
La 12 luni de la includerea în studiu, titrul anticorpilor anti-ADNdc a
fost de 130.36±63.88 EU/ml, variind de la 35 Eu-ml la valori maxime de
240Eu/ml. În concordanţă cu titrul anticorpilor anti-ADNdc, fracţiunea C3 a
complementului este scăzută, având o valoare medie de 39.43±8.91mg/dl.
Fracţiunea C4 a complementului a avut o valoare medie de 8.45±1.54mg/dl,
similară la bărbaţi şi la femei (8.43±1.6mg/dl la femei şi 8.60 mg/dl la bărbaţi).
Valoarea complementului total, CH50, a avut o medie de 34.71±6.37 mg/dl, 55 de
pacienţi (91.66%) având valori scăzute ale CH50, şi doar 5 pacienţi (8.33%)
prezentând valori normale.
Explorarea funcţiei renale a arătat o valoare medie a ureei serice de
58,30±34.90mg/dl iar creatinina serică înregistrează o valoare medie de
1.18±0.52mg/dl, fiind mai mare la bărbaţi (1.35mg/dl). Proba ADDIS efectuată la
aceşti pacienţi arată valori medii a hematuriei de 9230±8200/min, cu o valoare
maximă de 39500/min. Se constată o valoare superioară a hematuriei la bărbaţi
(11200/min), comparativ cu femeile (10200/min). Leucocituria a avut o valoare
medie de 4600±2400/min. Proteinuria determinată la 12 luni de la includerea în
studiu la pacienţii cu nefropatie lupică a avut o valoare medie de 0.85±0.30g/dl,
valoare inferioară celei determinate la includerea în studiu. Analiza comparativă a
valorilor proteinuriei iniţiale şi proteinuriei la 12 luni arată valori constant crescute
ale acesteia, cu menţinerea afectării funcţiei renale, însă cu obţinerea unui răspuns
la terapia instituită, concomitent cu prezenţa valorilor crescute ale ac anti-ADNdc,
predictivi pentru afectarea renală în lupusul eritematos sistemic.
SLEDAI mediu la pacienţii cu afectare renală a fost de 15.75±8.25.
În urma rezultatelor obţinute la 12 luni, se constată valori crescute ale
anticorpilor anti ADNdc, concomitent cu valori constant crescute ale proteinuriei şi
16
scăderea tuturor fracţiunilor complementului seric (C3, C4, CH50), şi cu valori
superioare ale scorurilor de activitate a bolii lupice. Prin analiza statistică a datelor
anterioare, este evidenţiată corelaţia strânsă existentă între valorile titrului
anticorpilor anti ADNdc şi valorile C3 (r= -0,604271), C4 (r= -0,634500), CH50
(r= -0,657985), precum şi scorurile de activitate a bolii SLEDAI (r=0,623450),
SLAM (r=0,556754). Analiza statistică a evidenţiat de asemenea corelaţia între
valorile fracţiunilor complementului. Se observă de asemnea o corelaţie strânsă
între valorile ac anti-ADNdc şi proteinuriei (r=0,856748) şi între valorile
fracţiunilor complementului şi proteinurie: C3 (r= -0,756870), C4 (r= -0,765650),
CH50 (r= -0,712350).
La 24 de luni de la includere, valoarea ac anti-ADN dc a fost de
143.76±66.97 EU/ml, variind de la 33 EU/ml la valori maxime de 290EU/ml,
mediana fiind de 125EU/ml. În concordanţă cu titrul anticorpilor anti-ADNdc,
fracţiunea C3 a complementului este scăzută cu o valoare medie de
36.50±8.91mg/dl. Fracţiunea C4 a complementului a avut o valoare medie de
8.066±0.95mg/dl, iar fracţiunea CH50 a complementului a avut o valoare medie de
33.28±6.27mg/dl, cu o mediană de 32mg/dl.
Evaluarea funcţiei renale a arătat o valoare medie a creatininei serice
de1.10±0.55mg/dl. Proba ADDIS efectuată la aceşti pacienţi arată valori medii ale
hematuriei de 500±200/min, cu o valoare maximă de 2700/min iar leucocituria are
o valoare medie de 2200±1200/min. Proteinuria medie a avut a valoare de
0.52±0.37g/dl, cu o mediană de 0.7g/dl, valoare inferioară celei înregistrate la
includerea în studiu, respectiv la 12 luni de la includrea în studiu, valorile
menţinându-se însă între aceleaşi limite. Această scădere a proteinuriei se
datorează terapiei specifice, cu obţinerea unui răspuns la 12 luni, care se menţine şi
la 24 de luni de la iniţieire.
17
SLEDAI mediu la pacienţii cu afectare renală este de 16.75±8.25. Valoarea
medie a SLAM este de 11.43±5.46.
Evaluarea semnificaţiei anticorpilor anti-ADNdc la pacienţii cu lupus
eritematos sistemic şi afectare renală
La pacienţii cu nefropatie lupică, valoarea titrului anticorpilor anti-ADNdc
a variat pe parcursul studiului, menţinându-se însă la valori crescute, cu o uşoară
creştere constantă, de la valori de 117.51±69 EU/ml la130.36±63.88 EU/ml la12
luni de la includerea în studiu şi 143.76±66.97EU/ml, la evaluarea la 24 de luni.
Paralel cu aceştia, valorile fracţiunilor complementului au înregistrat o
uşoară scădere pe parcursul studiului, fapt explicat de consumul acestora în cursul
proceselor imunologice. Astfel, în cazul C3, de la valoarea iniţială de
38.11±19.47mg/dl, la evaluarea de la 24 luni valoarea a fost de 36.5± 8.91mg/dl.
Valoarea C4 a avut o scădere de la de 9.52±1.25mg/dl la 8.066±0.95mg/dl la 24 de
ani de la includerea în studiu. CH50 a înregistrat o scădere de la 36.44±9.25mg/dl
la 33.28±6.27mg/dl la evaluarea de la 24 de luni. VSH-ul a prezentat valori de la
42±20.11mm la evaluarea iniţială la 45.53±23 la evaluarea la 24 luni, fără a se
putea stabili existenţa unei corelaţii semnificative statistic între acesta şi titrul atc
anti ADNdc. Proteinuria medie, la 24 de luni de la includerea în studiu, a avut a
valoare de 0.52±0.37g/dl, cu o mediană de 0.7g/dl, valoare inferioară celei
înregistrate la includerea în studiu, respectiv la 12, valorile menţinându-se însă
între aceleaşi limite. Această scădere a proteinuriei se datorează terapiei specifice,
cu obţinerea unui răspuns la 12 luni, care se menţine şi la 24 de luni de la iniţiere.
Prelucrarea statistică a datelor prezentate anterior duce la concluzia existenţei unei
corelaţii cu semnificaţie statistică inaltă existentă între anticorpii anti-ADNdc şi
gradul de activitate al bolii, cunatificat prin SLEDAI, valoarea coeficientului de
18
corelaţie fiind de 0.903302, respectiv 0.893357, p=0.0005. De asemenea există o
corelaţie înalt semnificativă statistic între anticorpii anti-ADNdc şi proteinurie,
gradul de corelaţie fiind de -0.934569, p<0.0001. Astfel, anticorpii anti-ADNdc ar
putea fi utilizaţi în monitorizarea evoluţiei afectării renale la pacienţii cu lupus
eritematos sistemic.
ADNd
c
EU/ml
C3
mg/dl
C4
mg/dl
CH50
mg/dl
VSH
mm
SLEDAI SLA
M
P/24
h(g/dl
)
Evaluar
e
iniţială
117.51
±
69
38.11
±
19.47
9.52±
1.25
36.44±
9.25
42±
20.11
12.16±
6.47
7.45±
3.14
1.09±
0.48
Evaluar
e 12
luni
130.36
±
63.88
39.43
±
8.9
8.45±
1.54
34.71±6.3
7
36±
19.50
15.75±
8.25
10.43
±
5.46
1.22±
0.43
Evaluar
e 24
luni
143.76
±
66.97
36.5±
8.91
8.066
±
0.95
33.28±6.2
7
45.53
±
23
16.75±8.2
5
11.43
±
5.46
1.23±
0.43
Variaţia parametrilor imunologici, a VSH-ului, proteinuriei şi a scorurilor de
activitate ale bolii la pacienţii cu nefropatie lupică
19
SCLERODERMIA SISTEMICĂ
În ceea ce priveşte sclerodermia sistemică, până în momentul de faţă scorul
Rodnan modificat este singurul instrument validat pentru evaluarea afectării
cutanate deşi multe alte metode au fost propuse. Studiul a fost realizat pe un lot de
pacienţi cu câteva particularităţi care merită discutate, pornind de la caracteristicile
celor două subloturi în funcţie de extinderea afectării cutanate şi de corelaţiile
realizate între scorul Rodnan modificat (singurul instrument validat) si
manifestările viscerale, în mod particular cele renale decelate.
În cadrul grupului cu afectare cutanată limitată timpul mediu de la debutul
fenomenului Raynaud şi debutul celorlate manifestări de boală a fost de 7.5 ani,
mai mare decât durata medie raportată de EUSTAR, de 4.8 ani. Acest fapt ar putea
sugera că sclerodermia forma cutanată limitată este diagnosticată mai târziu în lotul
studiat, fără impact asupra afectării renale, criza renală sclerodermică nefiind
depistată la aceşti pacienţi.
În cadrul afectării renale, în ambele loturi studiate, atât forma cutanată
limitată cât şi difuză, procentul de pacienţi cu afectare renală a fost similar datele
raportate în literatură.
Dificultatea studiului de faţă a constat în numărul mic de pacienţi incluşi, în
recunoaşterea patologiei şi culererea retrospectivă a datelor privitoare la criza
renală sclerodermică din foile de observaţie, concomitent cu monitorizarea pe
parcursul celor 24 de luni de studiu. Singura corelaţie existentă privind acest tip de
manifestare este cu scorul Rodnan modificat, la aceşti pacienţi (14.7%) fiind
identificate valori medii mult mai mari comparativ cu pacienţii fără criză renală
sclerodermică.
20
Nu au fost identificate corelaţii cu afectarea digestivă, pulmonară, cu testele
de inflamaţie sau autoanticorpii, ca frecvenţă aceste manifestări fiind mai des
diagnosticate la lotul studiat.
Pentru pacienţii cu afectare cutanată difuză nu au fost găsite corelaţii ale
scorului Rodnan cu afectarea digestivă, musculoscheletală sau HTP.
La pacienţii care au prezentat criză renală sclerodermică s-a obţinut un scor
Rodnan mediu de 41.2 (SD 3.42) iar la pacienţii care nu au prezentat această
manifestare de boală a fost obţinut un scor Rodnan mediu semnificativ mai mic –
16.24 (SD 6.8). La testul de corelaţie statistică ANOVA a fost obţinut un
p=0.00001. Testul Barlett de verificare a arătat un p=0.38 (p>0.05) arată puterea
statistică mare a testului ANOVA aplicat pe lotul studiat.
Pentru lotul cu afectare cutanată limitată nu au fost obţinute corelaţii ale
scorului Rodnan cu afectarea digestivă, fibroza pulmonară, HTP, afectarea
musculoscheletală, disfuncţia diastolică, aritmiile. În schimb pacienţii ce au
prezentat palpitaţii aveau un scor Rodnan mediu de 12.44 (SD 4.28) iar pacienţii
care nu au prezentat palpitaţii au avut un scor Rodnan mediu de 6.79 (SD 3.5). La
testele de corelaţie statistică ANOVA s-a obtinut un p=0.0456 ceea ce arată că
diferenţa dintre mediile scorului Rodnan nu este întâmplătoare şi că există o
corelaţie pozitivă între cele două variabile; p>0.05 la testul Barlett. În acest sublot
nu a fost identificată criza renală sclerodermică, în concordanţă cu datele prezente
în literatura de specialitate.
21
BOALA MIXTĂ DE ŢESUT CONJUNCTIV
Boala mixtă de ţesut conjunctiv este o afecţiune conjunctivo-vasculară
caracterizată prin prezenţa titrurilor crescute de anticorpi anti-U1-RNP împreună
cu diferite manifestări clinice întâlnite în lupusul eritematos sistemic (SLE),
sclerodermie (Scl) şi polimiozită (PM). Absenţa afectării renale severe este
trăsătura distinctivă a BMŢC. Este posibil ca titrurile înalte de anticorpi ant-U1-
RNP sa fie protectori împotriva dezvoltării glomerulonefritei proliferative difuze.
Datele obţinute în acest studiu, sunt în concordanţă cu cele din literatură, un singur
pacient prezentând proteinurie (la nivel subnefrotic) la includerea în studiu, iar la
evaluarea la 12, respectiv 24 luni, 2 pacienţi au prezentat proteinurie, la valori de
asemenea subnefrotice. S-a observat un titru mai scăzut al anticorpilor anti-U1-
RNP la aceşti pacienţi.
Cea mai comună manifestare a afectării renale în BMŢC este apariţia
proteinuriei, care răspunde de obicei rapid la corticoterapie în doze mari. Leziunea
renală caracteristică este depunerea complexelor imune. Criza renală este o
manifestare rară, dar trebuie suspicionată la un pacient cu valori tensionale mari,
nou apărute. În acest caz, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei poate fi eficient. Datorită spectrului larg al manifestărilor clinice şi
potenţialului de virare către altă boală conjunctivo-vasculară, pacienţii trebuie
monitorizaţi periodic, clinic şi paraclinic, în vederea prevenirii apariţiei
complicaţiilor severe şi potenţial letale.
22
SINDROMUL SJÖGREN
Evaluarea afectării renale în cadrul sublotului de pacienţi cu sindrom
Sjögren primar a constituit o provocare având în vedere controversele din
literatura de specialitate privind prevalenţa şi tipul afectării renale, imprecis
statuate. Prevalenţa variază în literatură în limite foarte largi 16 – 70%, datorită
dificultăţii aplicării criteriilor de clasificare, existenţei formelor secundare de
boală, problemelor ridicate de evaluarea completă a funcţiei renale.
În lotul de studiu analizat am remarcat apariţia afectării renale tubulare
şi/sau glomerulare la 70% din pacienţi (7 pacienţi), confirmând afectarea renală ca
manifestare extraglandulară frecventă a sindromului Sjögren primar. Majoritatea
acestor pacienţi au prezentat unul sau mai multe elemente de laborator care au
confirmat prezenţa disfuncţiei tubulare. Acidoza tubulară distală francă a fost
identificată la un singur pacient, defecte de concentrare a urinei s-au identificat la 4
pacienţi, în procente egale cu sau fără afectarea ratei de filtrare glomerulară. La
pacienţii luaţi în studiu capacitatea de a elabora o urină hipertonă a fost în general
conservată, în ciuda unei incapacităţi de concentrare maximă a nefronilor.
Capacitatea de concentrare a fost astfel redusă modest şi fără a determina
simptome severe de tipul poliuriei simptomatice.
Numărul mic de pacienţi luat în studiu nu a permis realizarea unor corelaţii
sau aprecieri privind impactul prezenţei autoanticorpilor la cei cu sau fără afectare
renală, ceea ce am putut concluziona este prezenţa anticorpilor anti-Ro/SSA la
80% şi a anticorpilor anti-La/SSB la 50% din pacienţi. Din punct de vedere clinic,
pacienţii cu sindrom Sjögren primar au fost pauci simptomatici, identificându-se
doar semnele sindromului nefrotic la doi pacienţi şi complicaţii ale nefrocalcinozei
23
la un pacient, altfel, la majoritatea pacienţilor cu această patologie afectarea renală
fiind de cele mai multe ori silenţioasă clinic
CONCLUZII
Rezultatele studiului evidențiază modificările imunologice și argumentează
semnificația lor în evoluţia şi prognosticul afectării renale din bolile
conjunctivo-vasculare imun mediate.
Afectarea renală este frecventă în LES, fiind o cauză majoră de morbiditate
şi mortalitate şi poate apărea la mai mult de 75% din pacienţi.
Factorul determinant în apariţia leziunilor renale l-a constituit depunerea
complexelor imune circulante în mezangiu şi spaţiul subendotelial, cu
apariţia unor modificări extrem de heterogene, ce afectează toate cele patru
compartimente renale-glomerulii, tubii, interstiţiul şi vasele.
Tipul afectării glomerulare în LES, ca şi în alte boli imun mediate, se
corelează cu formarea şi depunerea complexelor imune circulante, prin
intervenţia în principal anticorpilor anti-ADNdc.
Diagnosticul de certitudine, gradul de activitate, cronicitatea leziunilor
renale şi atitudinea terapeutică corespunzătoare se stabileşte cert în urma
puncţiei biopsie renală.
Majoritatea pacienţilor cu nefrită lupică prezintă titruri constant crescute de
anticorpi anti-ADNdc, concomitent cu valori direct proporţional scăzute ale
fracţiunilor complementului, fapt datorat probabil consumului acestora în
reacţiile imune în care sunt implicaţi anticorpii anti-ADNdc.
La pacienţii cu LES şi afectare renală există o corelaţie statistică înalt
semnificativă între titrurile anticorpilor anti-ADNdc şi gradul de activitate
24
al bolii obiectivat prin scorurile SLEDAI şi SLAM, coeficientul de
corelaţie fiind mai mare pentru SLEDAI.
Titrul anticorpilor anti-ADNdc poate fi util în managementul pacienţilor cu
LES, dat fiind observaţiile conform cărora titrurile lor înalte ale anticorpilor
s-au corelat cu boala activă, pe când titrurile scăzute au fost concordante cu
remisiunea.
Cea mai freventă modificare observată la pacienţii cu LES a fost
proteinuria asimptomatică, în relaţie înalt semnificativă statistic cu titrurile
anticorpilor anti-ADNdc.
Afectarea renală este relativ limitată la pacienţii cu scleroză sistemică, fiind
identificată predilect la pacienţii cu formă cutanată difuză.
Manifestarea principală s-a dovedit a fi criza sclerodermică renală, cu risc
vital alături de celelalte manifestări viscerale, care influenţează evoluţia şi
prognosticul.
Comparativ cu celelalte manifestări viscerale, criza renală sclerodermică
este o manifestare relativ rară; apare la ˂20% din pacienţii cu sclerodermie
sistemică forma cu afectare cutanată difuză; se caracterizează prin
insuficienţă renală acută, debut brusc al HTA, proteinurie uşoară şi
cilindrurie moderată sau sumar de urină normal şi/sau semne de anemie
hemolitică microvasculară.
Deşi numărul de pacienţi şi frecvenţa crizei renale sclerodermice au fost în
procent scăzut, la toţi pacienţii identificaţi cu această patologie a fost
recunoscut ca factor de risc consumul de glucocorticoizi şi AINS în cele trei
luni premergătoare diagnosticului, iar la un singur pacient consumul de
ciclosporină.
25
Scorul Rodnan modificat este până în prezent singurul instrument validat
pentru evaluarea afectării tegumentare la pacienţii cu sclerodermie, de
asemenea, validat pentru valoarea predictivă a severităţii manifestărilor
viscerale;
Scorul Rodnan modificat se corelează semnificativ cu prezenţa crizei
renale sclerodermice la pacienţii cu sclerodermie cutanată difuză, scorurile
cele mai mari fiind identificate la pacienţii cu afectare renală;
Studiul demonstrează că absenţa afectării renale severe este trăsătura
distinctivă a BMŢC.
Titrurile înalte de anticorpi ant-U1RNP nu s-au corelat cu apariţia afectării
renale severe, de tipul glomerulonefritei proliferative difuze, cu evoluţie
spre insuficienţă renală cronică, ceea ce demonstrează rolul protector al
acestora.
Afectarea renală tubulară şi/sau glomerulară este frecventă la pacienţii cu
sindrom Sjögren primar (70% ), obiectivând implicarea extraglandulară
frecventă a acestei patologii conjunctivo-vasculare, de loc de neglijat,
alături de cea de tip exocrinopat.
Sindromul Sjögren primar a fost prezent la sexul feminin (80%), în decada
4 – 5 de viaţă, spectrul clinic variat, incluzând afectarea renală, ce s-a
conturat într-o perioadă relativ scurtă de timp, de 4.1 ± 1.75 ani de la debut,
limita minimă a intervalului menţionat în literatură.
Disfuncţia de tip tubular s-a întâlnit în procent de 10%, însă a fost
identificată şi prezenţa afectării de tip glomerular, imun-mediată, susţinută
de modificările serologice ale titrului complementului seric, de prezenţa
crioglobulinelor şi de modificările histopatologice.
26
Modificările urinare şi defectele tubulare în sindromul Sjögren primar au
fost depistate în absenţa unor manifestări clinice sugestive, fiind prezente
predilect simptomele şi semnele sindromului nefrotic şi ale nefrocalcinozei,
sugerând ca particularitate o afectare renală relativ silenţioasă clinic în
această patologie reumatismală conjunctivo-vasculară.
Cea mai frecventă manifestare a afectării renale din bolile conjunctivo-
vasculare este proteinuria, cu observaţia că, proteinuria persistentă, de nivel
nefrotic este un factor de prognostic nefavorabil, cu apariţia insuficienţei
renale progresive iar ameliorarea semnificativă şi constantă a proteinuriei s-
a corelat cu o rată mult mai scăzută de progresie spre insuficienţă renală.
Rezultatele cercetării aduc argumente de o certă valoare practică privind
severitatea şi potenţialul letal al afectării renale din bolile conjunctivo-
vasculare imun mediate, ce reprezintă un factor de prognostic nefavorabil,
cu implicaţii negative asupra evoluţiei.
27
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Isenberg, DA, Manson, JJ, Ehrenstein, MR, Rahman, A. Fifty years of anti-ds
DNA antibodies: are we approaching journey's end? Rheumatology (Oxford) 2007;
46:1052.
2. Kavanaugh, AF, Solomon, DH, American College of Rheumatology Ad Hoc
Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic
laboratory testing in the rheumatic diseases: anti-DNA antibody tests. Arthritis
Rheum 2002; 47:546.
3. Benito-Garcia, E, Schur, PH, Lahita, R, American College of Rheumatology Ad
Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for immunologic
laboratory testing in the rheumatic diseases: anti-Sm and anti-RNP antibody tests.
Arthritis Rheum 2004; 51:1030.
4. Vielhauer, V, Anders, HJ, Schlöndorff, D. Chemokines and chemokine receptors
as therapeutic targets in lupus nephritis. Semin Nephrol 2007; 27:81.
5. Poormoghim H, Lucas M, Fertig N et al. Systemic sclerosis sine scleroderma:
demographic, clinical, and serologic features and survival in forty-eight patients.
Arthritis Rheum 2000; 43: 444-451.
6. Steen, VD, Medsger TA, Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis
with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000; 43:2437.
7. Lundberg, IE. The prognosis of mixed connective tissue disease. Rheum Dis
Clin North Am 2005; 31:535.
8. Pope, JE. Other manifestations of mixed connective tissue disease. Rheum Dis
Clin North Am 2005; 31:519.
28
9. Celikbilek, M, Elsurer, R, Afsar, B, et al. Mixed connective tissue disease: a
case with scleroderma renal crisis following abortion. Clin Rheumatol 2007;
26:1545.
10. Yamaguchi, T, Ohshima, S, Tanaka, T, et al. Renal crisis due to intimal
hyperplasia in a patient with mixed connective tissue disease (MCTD)
accompanied by pulmonary hypertension. Intern Med 2001; 40:1250.
11. Pertovaara, M, Korpela, M, Pasternack, A. Factors predictive of renal
involvement in patients with primary Sjögren's syndrome. Clin Nephrol 2001;
56:10.
12. Bossini, N, Savoldi, S, Franceschini, F, et al. Clinical and morphological
features of kidney involvement in primary Sjögren's syndrome. Nephrol Dial
Transplant 2001; 16:2328.
13. Goules, A, Masouridi, S, Tzioufas, AG, et al. Clinically significant and biopsy-
documented renal involvement in primary Sjögren syndrome. Medicine
(Baltimore) 2000; 79:241.
14. Takemoto, F, Hoshino, J, Sawa, N, et al. Autoantibodies against carbonic
anhydrase II are increased in renal tubular acidosis associated with Sjogren
syndrome. Am J Med 2005; 118:181.
15. Abbott, KC, Trespalacios, FC, Welch, PG, Agodoa, LY. Scleroderma at end
stage renal disease in the United States: patient characteristics and survival. J
Nephrol 2002; 15:236.
16. Gliddon, AE, Doré, CJ, Black, CM, et al. Prevention of vascular damage in
scleroderma and autoimmune Raynaud's phenomenon: a multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme
inhibitor quinapril. Arthritis Rheum 2007; 56:3837.
29