Secretia gastrica – acidul clorhidric

Stomacul joaca roluri de o deosebita importanta in nutrititie. Acestea sunt: rol secretor, motor si umoral. Principalii produsi de secretie sunt: acidul clorhidric, pepsinogen, mucus, bicarbonat, factor intrinsec si apa. Aceste substante continua digestia initiata prin masticatie si actiunea enzimelor salivare la nivelul cavitatii bucale.

Structura mucoasei gastrice

Mucoasa gastrica este compusa din :

- Epiteliu de acoperire;- Corion (= glande inconjurate de tesut conjunctiv bogat vascularizat si inervat);- Musculara mucoasei

Corionul este format din tesut conjunctiv dispus intre tubii glandulari, mai abundent imediat sub epiteliu si intre cripte, dar mai ales la baza glandelor. Insa cea mai mare parte a corionului este formata din glandele mucoasei gastrice, ce se clasifica in functie de localizarea acestora la nivelul stomacului in doua mari categorii:

1. Glande cardiale: sunt situate imediat dupa jonctiunea gastroesofagiana si nu secreta acid, ci doar mucus si putini electroliti;

2. Glandele fundice (principale): localizate in zona fundica si corpul stomacului; ele secreta HCl, principalele enzime gastrice, mucus. In structura acestora intra urmatoarele tipuri de celule:

- Celule mucoase ce prezinta in citoplasma granule mari de mucus;- Celule parietale (oxintice): au o pozitie periferica la nivelul glandelor, in jumatatea superficiala a

glandelor fundice. Ele secreta HCl, o mare parte din apa si electroliti si factorul intrinsec (necesar absorbtiei de vitamina B12). Sunt celule triunghiulare, cu nucleu central, contin multe mitocondrii si prezinta un sistem microcanalicular secretor in jurul caruia exista numeroase tubulovezicule formand un sistem tubulovezicular;

- Celule principale (zimogene) ce secreta pepsinogen, renina si gelatinaza;- Celule endocrine;- Celule stem regeneratoare pentru mucoasa gastrica.

3. Glande antropilorice: reprezinta o zona de tranzitie intre glandele regiunii fundice si cele ale regiunii pilorice. Ele au caracteristicile ambelor tipuri de glande (secreta atat mucus si pepsinogen, dar si gastrina si serotonina).

Sucul gastric se secreta in cantitate de 1.2-1.5 l/zi si reprezinta 99% apa si 1% reziduu uscat (0.4% substante organice, 0.6% substante anorganice).

Secretia de acid clorhidric

Secretia de acid clorhidric este realizata de catre celulele parietale (oxintice). In acestea exista un sistem format dintr-o retea de canalicule secretoare si tubuli delimitati de membrane permeabile unidirectional pentru H si Cl (sistem tubulovezicular). Celula oxintica este capabila sa-si modifice morfologia in functie de starea secretorie prin intermediul acestei structuri specializate. Astfel, distingem doua situatii:

1) Celula parietala este in repaus:- Rata secretiei gastrice este scazuta;- La polul apical al celulei sunt prezente membranele tubuloveziculare, repartizate difuz in

citoplasma. Aceste membrane contin pompa H-K (ATPaza).2) Celula parietala este stimulata:

- Se produce o rearanjare citoscheletala: membranele tubuloveziculare ce contin pompe H-K fuzioneaza cu membranele canaliculare, realizandu-se o marire de 20 de ori a suprafetelor membranare de schimb si aparitia microvililor. Fuziunea implica asadar si insertia pompelor H-K, precum si a canalelor de K si Cl in structura canaliculelor.

- pHul celulei parietale este cuprins intre 7.02 si 7.20 ceea ce dovedeste ca H si Cl sunt secretati activ, fiecare separat, in canalicule.

Mecanismul secretiei de HCl

Acidul clorhidric este format la nivelul microvililor canaliculelor intracelulare a celulei parietale unde este eliminat la exterior. Pompa de H-K este responsabila de secretia acida a celulelor oxintice (parietale).

Surse ionice:

- Clorul provine din lichidul extracelular;- Hidrogenul provine din hidroliza apei intracelulare, din disocierea acidului carbonic

(reactie catalizata de anhidraza carbonica prezenta de-a lungul canaliculelor secretoare).

Mecanismele de transport implicate sunt:

- La nivel bazal: influx de Cl si K prin antiport Cl/HCO3 si pompa Na/K ATPaza

- La nivel apical: efluxul de H si influxul de K (prin pompa H-K ATPaza); efluxul de K si Cl, prin difuziune (transport pasiv).

Controlul secretiei acide

Stimulatorii celulei parietale

Acetilcolina, gastrina si histamina induc prin mecanisme directe si indirecte secretia acida a celulei parietale. Aceste mecanisme se produc in paralel. In cazul mecanismului direct, aceste substante se leaga fiecare de receptori din clase diferite de pe membrana plasmatica a celulei parietale. In cel de-al doilea mecanism, acetilcolina si gastrina induc in mod indirect secretia acida ca urmare a secretiei de histamina a celulelor ECL (enterochromaffin-like cells). Rolul histaminei si a celulelor ECL a fost demonstrat prin blocarea receptorilor H2 (histamina-2) cu substante precum cimetidina sau ranitidina; acestea nu numai ca blocheaza actiunea histaminei asupra celulelor parietale, dar inhiba si secretia acida stimulata de acetilcolina si gastrina.

Cele trei substante stimulante actioneaza fie prin intermediul ionului Ca2+/DAG fie prin intermediul AMP.

1. Acetilcolina – eliberata din sinapsele colinergice ale nervului vag. Stimuleaza secretia de HCl prin legarea sa la receptorii muscarinici M3 de pe membrana bazala a celulei parietale. Acesti receptori sunt cuplati cu proteine G care activeaza fosfolipaza C. Ea transforma fosfatidilinositolul 4,5bifosfat (PIP2) in inositol 1,4,5 trifosfat (IP3) si diacilglicerol (DAG). IP3 deschide canalele de Ca2+, acest ion patrunzand in celula. De asemenea, IP3 determina

eliberarea de Ca2+ din rezervele intracelulare. Concentratia crescuta de Ca2+ stimuleaza secretia de HCl.Rec. muscarinic M3Proteina G Fosfolipaza C PIP2 devine DAG si IP3 IP3 creste [Ca2+] intracelular secretie de HCl.

2. Gastrina – este eliberata de celulele G din mucoasa antrala si duodenala. Ea se leaga la un receptor specific numit CCKB (gastrin-cholecystokinin B). Gastrina creste nivelul Ca2+ in celula parietala prin intermediul inozitol fosfatului.

3. Histamina: receptorul histaminei este un H2 receptor ce este si el cuplat cu o proteina G. Activarea receptorului histaminic 2 duce la stimularea enzimei adenilat ciclaza, ce catalizeaza reactia de sinteza a AMPc. Acesta va activa o protein-kinaza A. Protein-kinaza A fosforileaza proteine ce regleaza secretia de HCl, inclusiv pompa H-K.Rec. H2 Proteina G Adenilat ciclaza AMPc Protein-kinaza A Fosforilarea unor proteine secretie de HCl.

Inhibitorii celulei parietale1. Somatostatina – reprezinta principala cale de inhibitie a secretiei acide. Somatostatina este

un hormon polipeptidic eliberat de catre celulele D din antrul si corpul stomacului. Ea este sintetizata si de celulele delta din pancreas si de neuronii hipotalamusului. Inhibitia se face atat prin cai directe, cat si indirecte.Calea directa – somatostatina se leaga la un receptor aflat pe membrana bazolaterala a celulelor parietale si inhiba adenilat ciclaza. Scopul este acela de a se opune efectelor stimulatoare ale histaminei. Sursa de somastatina poate fi:- Paracrina : celulele D din corpul stomacului, aflate in apropierea celulelor parietale;- Endocrina: de exemplu celulele D din antru.

Caile indirecte sunt de natura paracrina. In corpul stomacului, celulele D elibereaza somatostatina ce inhiba secretia de histamina din celulele ECL. In antrul stomacului, celulele D secreta somatostatina ce va inhiba eliberarea de gastrina din celulele G.

2. Prostaglandinele E si I se leaga de receptorii PGE2 de pe celula parietala. Efectul este inhibarea adenilat ciclazei. Misoprostalul, un analog al prostaglandinei, poate de asemenea inhiba secretia de HCl.

3. EGF (epidermal growth factor)4. Neurotensina (secretata in celulele endocrine din ileon)5. Calcitonina;6. Peptide opioide (beta endorfina, metenkefalina, dinorfina)7. Secretina – hormon secretat in celulele S in intestinul subtire; scade secretia acida prin trei

mecanisme: inhiba eliberarea de gastrina la nivelul antrului, stimuleaza eliberarea de somatostatina; al treilea mecanism se face prin reglarea directa a procesului secretor de protoni la nivelul celulelor parietale.

8. Colecistokinina

9. VIP (peptidul vasoactiv intestinal)10. GIP (gastric inhibitory peptide)11. Inhibitori ai pompei H-K ATPaza: omeprazol (medicament folosit pentru a controla

hipersecretia gastrica), inhibitori competitivi (medicamentul experimental Schering 28080).

Functiile acidului clorhidric

1. Denatureaza proteinele si le pregateste pentru actiunea proteolitica a pepsinei;2. Transforma Fe3+ in Fe2+;3. Stimuleaza eliberarea de secretina in contact cu mucoasa intestinala;4. Regleaza ritmul evacuarii gastrice;5. Efect bactericid.

Fazele secretiei acide

Secretia acida are loc in patru faze: una bazala (interdigestiva) si trei faze digestive.

Faza bazala:

Secretia acida are loc atat pe timpul zilei cat si pe timpul noptii. Cresteri substantiale au loc dupa mese, pe cand in perioadele interdigestive secretia este scazuta. Aceasta perioada interdigestiva corespunde ritmului circadian: secretia acida este foarte scazuta dimineata (inainte de trezire) si foarte crescuta seara. De asemenea, secretia de HCl este direct proportionala cu numarul de celule parietale, si este influentata, intr-o anumita masura, de greutatea corporala.

Reglarea secretiei acide in timpul meselor este cel mai bine caracterizata prin 3 faze separate, dar interdependente:

Faza cefalica

Mirosul, vederea, gustul, inghititul mancarii initiaza faza cefalica. Aceasta faza este mediata in primul rand de nervul vag. Stimulii mentionati anterior activeaza nucleul motor dorsal al nervului vag, activand fibre parasimpatice preganglionare eferente. Stimularea nervului X are drept efect 4 evenimente fiziologice distincte:

1. La nivelul corpului stomacului, fibrele vagale postganglionare muscarinice elibereaza acetilcolina, ceea ce duce la stimularea directa a secretiei de H.

2. Acetilcolina eliberata declanseaza secretia de histamina din celulele ECL, deci se stimuleaza secretia acida.

3. In antru: fibrele parasimpatice postaganglionare peptidergice impreuna cu alti neuroni apartinand sistemului nervos enteric induc secretia de gastrina din celulele G antrale. Acest

lucru duce la cresterea secretiei de HCl dar si la stimularea secretiei de histamina la nivelul celulelor ECL.

4. Atat la nivelul antrului, cat si la nivelul corpului, nervul vag inhiba celulele D, reducand eliberarea de somatostatina.

Faza cefalica este raspunzatoare de 30% din totalul secretiei acide si are loc inainte ca mancarea sa fi ajuns in stomac.

De asemenea, in unele cazuri de ulcer peptic, una dintre metodele de tratament este taierea fibrelor nervului X pentru a inhiba secretia acida. Pentru ca nervul vag are efectele si asupra altor segmente ale tractului gastrointestinal, se incearca indepartarea anumitor fibre (doar acelea ce ajung la celula parietala).

Faza gastricaIncepe o data cu patrunderea bolului in stomac. In primul rand, mucoasa gastrica se

destinde, ceea ce duce la un reflex vagovagal precum si la reflexe locale. In al doilea rand, proteinele partial digerate stimuleaza celulele G antrale.

Destinderea peretelui gastric are loc atat la nivelul corpului, cat si la nivelul antrului, are drept consecinte:- Reflexul vagovagal: destinderea stimuleaza fibre vagale aferente, raspunsul eferent fiind

tot pe cale vagala.- Reflex local: se elibereaza acetilcolina.

Ambele reflexe duc la cresterea secretiei de acid clorhidric.Prezenta proteinelor partial digerate (sau a aminoacizilor) in antru stimuleaza in mod

direct celulele G sa elibereze gastrina. Proteinele intacte nu au niciun efect. Secretia acida si activarea pepsinogenului sunt legate printr-un mecanism de feedback pozitiv. pHul scazut duce la convertirea pepsinogenului in pepsina. Pepsina transforma proteinele in peptide, ceea ce duce la eliberarea gastrinei. In final, gastrina stimuleaza secretia acida.

In afara celor doua cai de stimulare a secretiei acide in timpul fazei gastrice, o a treia cale are rolul de a inhiba secretia acida gastrica, printr-un mecanism de feedback negativ clasic. Astfel, pHul intragastric scazut stimuleaza celulele antrale D sa elibereze somastostatina. Deoarece somatostatina inhiba secretia gastrinei, efectul final este reducerea secretiei acide gastrice.

Faza gastrica este raspunzatoare de 50-60% din totalul secretiei acide.

Faza intestinalaPrezenta aminoacizilor si a proteinelor partial degradate in portiunea proximala a

intestinului subtire stimuleaza secretia acida prin 3 mecanisme:1. Celulele G duodenale sunt stimulate eliberarea gastrinei2. Celule endocrine sunt stimulate pentru a elibera un semnal umoral aditional care a

fost denumit “entero-oxyntina”3. Aminoacizii absorbiti la nivel proximal stimuleaza secretia acida, printr-un mecanism

inca putin cunoscut.Faza intestinala e responsabila de 5-10% din totalul secretiei acide.