SARCOMUL EWING

PRELIMINARII Sarcomul Ewing este o tumora maligna osoasa, ce se poate ntinde si la tesuturile moi din jur. A fost descrisa pentru prima data de catre James Ewing n 1921, fiind cunoscuta si sub denumirea de PNET (Peripheral primitive neuroectodermal tumors). Sarcomul Ewing poate afecta orice os din organism, dar se localizeaza mai frecvent la nivelul oaselor pelvisului, coapsei, extremitatii proximale a membrului superior, extremitatii distale a membrului inferior si la nivelul coastelor.

INCIDENTA Este mai frecvent la copii si adolescenti, raportul barbati:femei fiind de 1,6:1. Vrful de incidenta este cuprins ntre vrsta de 10 si 20 de ani, fiind foarte rar la copiii mai mici de 5 ani si la adultii cu vrsta mai mare de 30 de ani. Ca frecventa, este a doua tumora maligna la tineri, cu cel mai mare risc de mortalitate dintre tumorile osoase. Rasa alba este mai afectata dect rasele neagra si galbena.

ETIOLOGIE Nu s-a descoperit cauza aparitiei aceste tumori osoase. Dezvoltarea sarcomului Ewing poate fi asociata cu cresterea osoasa rapida, ceea ce dovedeste si incidenta crescuta la tineri. Cazurile cu sarcom Ewing s-au dovedit a fi sporadice. Cu toate acestea, s-a obseravt ca tumorile maligne neuroectodermale si gastrice au o frecventa crescuta n familiile cu membri afectati de sarcomul Ewing. Tumorile familiei sarcomului Ewing au fost rar observate dupa tratamentul altei forme de cancer (ca tumora secundara).

FIZIOPATOLOGIE Desi tumora deriva din maduva osoasa, sarcomul Ewing este nrudit histologic cu sarcomul cu celule reticulare, fiind alcatuit din celule rotunde mici. Sarcomul Ewing deriva din celulele crestei neurale, probabil din neuronii colinergici pstganglionari. Originea exacta a celulelor tumorale nu s-a stabilit. Cercetatorii au descris proteina de fuziune EWS-F11, care are un rol important n transformarea si cresterea celulara, dar si n chemosensibilitate. Tinta mai multor proiecte de cercetare este reprezentata de proteina de fuziune codificata de t (11;12). n peste 90% dintre tumorile familiei sarcomului Ewing s-a evidentiat prezenta unei translocatii a secventei t (11;12).

Sarcomul Ewing si neuroepiteliomul periferic fac parte din familia tumorala Ewing, fiind considerate tumori neurale. Sarcomul Ewing este o tumora putin diferentiata spre deosebire de neuroepiteliomul periferic, care reprezinta o forma mai bine diferentiata. Aceste tumori neurale nu sunt derivate din sistemul simpatic, n urina neevidentiindu-se metaboliti ai catecolaminelor. In vitro, aceste tumori prezinta diferentiere neurala si caracteristici neurale. Testele cu ENS (enolaza neuronala specifica) si proteina S-100 sunt pozitive. n plus, microscopia electronica evidentiaza structuri neurale (granule cu particule dense). Granulele de glicogen sunt prezente, iar fosfataza alcalina absenta.

SIMPTOME > durere locala > masa tumorala palpabila, la prezentarea la medic > fracturi n os patologic > dureri de spate, n cazul localizarilor vertebrale, retroperitoneale sau pelvice > febra, scadere n greutate - semnifica prezenta metastazelor > purpure si petesii datorate trombocitopeniei, n cazul metastazelor medulare > alte simptome asociate localizarii tumorale

DIAGNOSTIC Diagnosticul se pune n urma examenului clinic si testelor paraclinice (n special radiografie osoasa). n afara radiografiei osoase se practica si CT si RMN, n scopul delimitarii tumorii, dar si evidentierii metastazelor. Pentru diagnosticul precis se va face biopsie osoasa si examen anatomopatologic. Pentru descoperirea metastazelor medulare se va practica biopsia medulara. Deoarece sarcomul Ewing este asociat cu metastazele pulmonare se va efectua si o radiografie pulmonara. Diagnosticul diferential se face cu: osteomielita, osteosarcoamele (n special osteosarcomul telangiectatic) si granulomul eozinofil.

TRATAMENT Tratamentul este combinat: tratament chirurgical asociat cu radio si chimioterapie. n trecut, tratamentul chirurgical era mutilant, fiind necesara amputarea membrului afectat. n prezent, s-au descris tehnici chirurgicale care presupun rezectia tesutului tumoral si amplasarea unor proteze osoase (izogrefe,

homogrefe sau heterogrefe). Din nefericire, exista cazuri diagnosticate tardiv, n care este necesara amputatia. Cura chimioterapica se face preoperator n scopul micsorarii marimii tumorii si evitarii amputatiei. Chimioterapia continua si postchirurgical, n scopul distrugerii celulelor canceroase restante. Dintre chimioterapicele folosite n cazul acestei tumori pot fi amintite: ciclofosfamida, vincristina, dactinomicina, doxorubicina, ifosfamida, etoposid. Sarcomul Ewing este o tumora radiosensibila, radioterapia folosindu-se ca metoda adjuvanta pre si post operator sau dupa chimioterapie. n unele cazuri (localizarea vertebrala), tratamentul chirurgical nu este posibil, iar radioterapia se substituie chirurgiei. Un tratament posibil l reprezinta oligodeoxinucleotidele antisens, care au efect de downregulation asupra expresiei oncogenelor de codifica proteina de fuziune asociata dezvoltarii sarcomului Ewing.

PROGNOSTIC Prognosticul depinde de mai multi factori: localizarea tumorii, diagnosticarea precoce sau tardiva, prezenta metastazelor. Cel mai frecvent, metastazele apar la nivel toracic, osos si medular. n cazul tumorii localizate, n absenta metastazelor, rata de supravietuire depaseste 50%. Sarcom Ewing IntroducereDiagnosticTratamentSarcomul Ewing este o tumora osoasa primitiva inalt neoplazica derivata din maduva osoasa. Este observata mai ales la copii si adolescentii intre 4-15 ani si se dezvolta rar la adultii peste 30 de ani. Sarcomul Ewing numara peste 33% dintre tumorile osoase. Este cea de-a doua tumora maligna a osului la pacientii tineri si cea mai letala tumora osoasa. Exista o asociere intre sarcomul Ewing si tumorile neuroectodermice primitive periferice.

Simptomul de debut este durerea intermitenta care devine intensa. Durerea iradiaza in membre mai ales in tumorile vertebrale si pelvice. Semnele neurologice cum sunt cele radiculare si compresia medulara sunt prezente cu afectare a scheletului axial. Tabloul clinic poate fi similar cu cel a osteomielitei cronice sau acute si include febra remitenta, anemie usoara, leucocitoza si rata de sedimentare eritrocitara ridicata. Unii pacienti pot prezenta mase palpabile, care cresc rapid, cu tumefiere locala si sensibilitate. Pacientii cu metastaze pulmonare se pot prezenta cu zgomote respiratorii asimetrice, semne pleurale sau raluri. Pacientii cu metastaze in maduva hematogena pot prezenta petesii sau purpura prin trombocitopenie.

Rata de supravietuire a pacientilor cu Ewing sarcom depinde de manifestarea initiala a bolii. Peste 80% dintre pacientii prezinta boala localizata in timp ce 20% prezinta boala metastatica detectabila clinic in plamini, oase si maduva osoasa. Rata de supravietuire este 60%, iar pentru cei cu tumora locala de 70%. Pacientii cu boala metastazica au supravietuire de 25%. Datorita prognosticului limitat pentru sarcomul Ewing este importanta acuratetea diagnostica prin metode morfologice imagistice, proceduri functionale si analiza histologica. Diferentierea sarcomului Ewing de osteomielita necesita examen histologic. Extinderea tumorii trebuie recunoscuta.

Patogenia sarcomului Ewing Tumora este derivata din maduva osoasa dar histologic este asociata cu sarcomul celular reticular. Este diagnosticata frecvent ca leziune monoostotica in metafiza sau diafiza oaselor lungi ale extremitatilor. Tumora poate apare mai rar in zona pelvina, coaste si scapula. De fapt orice os poate fi afectat. Tipic reactia periosteala si formarea de os nou cu aspect de bulb de ceapa sugereaza diagnosticul de sarcom Ewing. Aspectul radiografic variaza de la unul litic pina la dominant sclerotic. Sarcomul Ewing si neuroepiteliomul periferic apartin familiei Ewing tumorale si sunt considerate tumori neurale. Sarcomul Ewing reprezinta o forma tumorala mai putin diferentiata, in timp ce neuroepiteliomul o forma diferentiata. Fata de neuroblastoame aceste tumori neurale nu sunt derivate din sistemul simpatic, iar matabolitii catecolaminici nu sunt excretati in urina. In vitro aceste tumori prezinta diferentiere neurala si caracteristici neurale.

Semne si simptome Sarcomul Ewing apare mai ales la copiii intre 4-15 ani si rar la adulti. Desi este neobisnuit la virstinici s-a raportat si la persoane de 60 de ani. Este cea mai letala forma de neoplazie osoasa. Sarcomul Ewing este rar de aceea nu exista un program de screening. Simptomul de debut si cel mai important este durerea intermitenta care devine intensa. Durerea iradiaza in membre mai ales in tumorile vertebrale si pelvice. Semnele neurologice cum sunt cele radiculare si compresia medulara sunt prezente la 50% dintre pacientii cu afectare a scheletului axial. Rar pacientii pot prezenta fracturi patologice.

Ocazional tabloul clinic poate fi similar cu cel a osteomielitei cronice sau acute si include febra remitenta, anemie usoara, leucocitoza si rata de sedimentare

eritrocitara ridicata. Cresterea dehidrogenazei lactice serice si scaderea in greutate sunt de asemenea prezente. Simptomele dureaza citeva saptamini pina la citeva luni. Unii pacienti pot prezenta mase palpabile, care cresc rapid, cu tumefiere locala si sensibilitate. Tumora este clasificata ca fiind primitiva sau metastatica. Prognosticul este mediat de tipul tumoral. Tumorile Ewing pot apare virtual in orice localizare. Examinarea atenta a locurilor dureroase cu inspectie si palpare sunt critice. Deoarece pacientii pot prezenta boala adiacenta osului se poate descrie si durerea neuropatica. Se va efectua o examinare neurologica pentru prezenta de furnicaturi, slabiciune sau durere. Pacientii cu metastaze pulmonare se pot prezenta cu zgomote respiratorii asimetrice, semne pleurale sau raluri. Pacientii cu metastaze in maduva hematogena pot prezenta petesii sau purpura prin trombocitopenie.

Urmatorii factori sunt asociati cu prognostic negativ: -sex masculin, virsta peste 12 ani -anemie, nivel ridicat de lactic dehidrogenaza -radioterapie pentru control local -raspuns chimioterapic negativ.

Evolutia bolii: Rata de supravietuire a pacientilor cu Ewing sarcom depinde de manifestarea initiala a bolii. Peste 80% dintre pacientii prezinta boala localizata in timp ce 20% prezinta boala metastatica detectabila clinic in plamini, oase si maduva osoasa. Rata de supravietuire este 60%, iar pentru cei cu tumora locala de 70%. Pacientii cu boala metastazica au supravietuire de 25%. Diagnostic

Studii citogenetice si moleculare: -sunt utile pentru a confirma diagnosticul daca se descopera translocatii t (11, 22) -se foloseste tesut proaspat si tesut tumoral refrigerat cu nitrogen lichid. Biopsia: daca sarcomul Ewing este probabil necesita efectuarea unei biopsii. Specimenul bioptic trebuie evaluat imunohistochimic cu anticorpi pentru a diferentia leziunea de tumorile cu celule albastre precum rabdomiosarcomul si limfomul.

Studii imagistice: Radiografia: Ambele oase lungi si plate sunt afectate de sarcomul Ewing deoarece nici un os nu este imun la dezvoltarea tumorala. In oasele lungi tumora este intotdeauna metafizeala sau diafizala. Radiografia arata o leziune litica lunga, permeativa in metamifa si diafiza osului cu masa de tesut moale proeminenta extinzindu-se din os. Leziunile sclerotice sunt mai rare si apar la 25% dintre cazuri. Radiografia plana a oaselor lungi arata leziune cu margini rau delimitate care distruge osul. Leziunea poate invada osul cortical. Se observa reactie periostiala si model de bulb de ceapa care indica un proces agresiv. La unii pacienti pot fi prezente triungiurile Codman la marginile leziunii. Acestea apar prin ridicarea periostiumului si distructia centrala a osului. Rezonanta magnetica: sarcomul Ewing este vascular iar extinderea sa prin cavitatea medulara este mai mare decit o indica radiografiile. Se recomanda RMN pentru a stadializa tumora si a aduce informatii asupra adevaratei extinderi a leziunii, ca si implicarea structurilor adiacente. Scanarea tomografica a osului ajuta la definirea distructiei asociate cu sarcomul Ewing. Dimensiunea tumorala poate fi evaluata. Scintigrafia osoasa detecteaza tumora ca zona focala de activitate radionuclidica intensa. Scanarile intregului corp aduc informatii despre leziunea primara si detecteaza leziunile oculte. Scintigrafia este folosita pentru a localiza metastazele la distanta in timpul stadializarii tumorii. Diagnosticul diferential se face cu urmataoarele afectiuni: condrosarcomul, granulomul eozinofilic, limfomul osos, osteomielita, leucemie, neuroblastom metastatic, osteosarcom. Tratament

Se recomanda chimioterapie in diferite combinatii si regimuri. Tratamentul dureaza 6-9 luni si necesita doua regimuri terapeutice, primul cu vincristina, doxorubicina si ciclofosfamida, iar al doilea cu etoposid si ifosfamida. Controlul tumorii primare este critic pentru prognosticul pacientului. Se doresc margini chirurgicale definitive. Tehnicile chirurgicale trebuie efectuate in functie de localizarea si dimensiunea tumorii.

Reevaluarea se face la fiecare 5-6 ani dupa terminarea terapiei. Efectele secundare tardive ale chimioterapiei necesita evaluare. Recurenta tumorii primare este majora in primii 10 ani dupa diagnostic. Neoplaziile secundare apar la 2% dintre pacienti dupa 5 ani de la diagnostic. Cea mai comuna neoplazie este leucemia mieloida acuta. Toxicitatea terapeutica asupra cordului si a rinichilor

trebuie monitorizata. In general chimioterapia determina alopecie, greata si varsaturi, diaree. Sarcomul Ewing, o tumor malign primar osoas, a fost descris pentru prima dat de James Ewing n 1921. Tumora deriv din mduva roie osoas. Mai frecvent ea apare la copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 15 ani i mai rar la aduli peste 30 de ani. Sarcomul Ewing reprezint aproximativ 5% din totalul tumorilor osoase i aproximativ o treime dintre tumorile primare ale osului. Este a doua form de cancer osos la pacienii tineri dar este cea mai letal. Brbaii sunt afectai mai frecvent dect femeile, raportul fiind de 1,5:1. Sarcomul Ewing apare mai frecvent la americanii africani i la asiatici. Patologie: dei tumora deriv din mduva osoas, ea se nrudete cu sarcomul cu cellule reticulate. Cel mai frecvent tumora este diagnosticat ca leziune n metafiza i diafiza oaselor lungi ale membrelor. Ea mai poate aprea n aria pelvian sau la nivelul scapulei. De fapt, orice os poate fi afectat. Tipic, reacia periostului i apariia noului os cu aspect de foi de ceap poate sugera diagnosticul de sarcom Ewing. Radiologic aspectul variaz de la liz la scleroz. Frecvena acestei boli este de mai puin de 2 cazuri la 1 milion de copii. Mortalitate: Conform unui studiu supravieuirea la trei ani a a fost de 66% la pacienii cu tumori localizate, 43% la cei cu metastaze pulmonare n momentul diagnosticrii i de 29% la pacienii cu metastaze cu alte localizri. Un factor de prognostic negativ este localizarea tumorii primare la nivelul pelvisului. Simptomatologie: cel mai precoce simptom care apare n aceast afeciune este durerea care iniial este intermitent iar apoi devine intens durerea pote radia spre membre, mai ales n caz de afectare a coloanei vertebrale sau a pelvisului. Semnele neurologice cum ar fi compresia rdcinilor nervoase apar la jumtate dintre pacienii care prezint afectarea scheletului axial. Rar apar fracturile patologice. Rar apar anemia, leucocitoza, febra i VSH crescut. Uneori apare scdere ponderal. Uneori simptomele dureaz cteva sptmni sau chiar cteva luni. Pacienii pot avea mase osoase palpabile mari care cresc rapid cu ntinderea tegumentelor adiacente. Pacienii cu sarcom Ewing sunt clasificai n dou grupe n funcie de prezena sau absena metastazelor, prognosticul fiind stabilit n funcie de apartenena la una din aceste grupe. Sunt indicatori de prognostic negativ: -sexul masculin -vrsta peste 12 ani -anemia

-nivelul crescut al LDH -radioterapia aplicat doar pentru control local -ineficiena chimioterapiei. Tratamentul administrat n aceast afeciune aste o combinaie ntre chimioterapie, radioterapie i chirurgie. Chiar dac tumora este detectat la dimensiuni mici, pot exista diseminri microscopice i de aceea tratamentul este general. Acesta include chimioterapie pentru a distruge celulele rspndite n ntreg organismul.