s-a ales continuitatea continuity was chosen · ia completa a durerii. În referat sunt prezentate...

Valer Teu dea Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (2) 2011, December

1

S-a ales continuitatea

Continuity was chosen

Prof. Dr.Teusdea Valer Director executiv ANFPUVR

Este prezentat noua componen a Consiliului director a Asociatiei Nationale a Fabricantilor de Produse de Uz Veterinar votat la edin a din 15 noiembrie 2011 a adun rii generale a Asocia iei. It presented the new composition of the Board of the National Association of Manufacturers of Veterinary products voted at the general meeting of the Association in 15 November 2011

Ca urmare a expirarii mandatului de cinci ani a Consiliului director a Asociatiei Nationale a Fabricantilor de Produse de Uz Veterinar, a c rui presedinte a fost Dr. Sorin P. St nescu, in data de 15 noiembrie a.c. a avut loc la sediul acesteia Adunarea Generala a Asocia iei de alegere a noii structuri de conducere.

Cei zece membri ai Asociatiei: 1. A & S International 2000, 2. SC. Crida Pharm, 3. SC. Delos Impex, SC. 4. Institutul de Cercetare Dezvoltare

pentru Apicultura, 5. SC. Pasteur, Filiala Filipesti de P dure, 6. SN. Institutul Pasteur SA, 7. SC. Romvac Co SA, 8. SC Vanelli, 9. SC Vetorex, 10. SC Zoovet au hotarat prin vot, in unanimitate

urmatorea componen a Consiliului director în structura:

- Presedinte - Dr. Sorin P. ST NESCU (A & S

International 2000) (reales). - Prim vicepresedinte Ing. Chim. CHIURCIU C. (SC. Romvac

Comp) SA (reales). - Vicepresedinte - Dr. ROMAN M. (S.C. Delos Impex)

(reales). - Membrii Biochim. Dr. MATEESCU C. (Institutul de

Cercetare Dezvoltare pentru Apicultura) (nou ales).

- Ing. ONCERU C. (SC Vanelli) (nou ales). Ca director executiv a fost reconfirmat in

functie de catre noul Consiliu director Prof. univ. dr. Valer TEUSDEA.

Dintre primele hotarari luate de noul Consiliu director se men ioneaza în principal:

1. sponsorizarea in continuare a publicarii

revistei Asocia iei: Medicamentul Veterinar/ Veterinary Drug;

2. continuarea demersurilor pe plan international pentru afilierea la IFAH si ECVAM.

Cosmin I. Tuns et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (2) 2011, December

2

Educatie continu / Continuous education


3

Durerea – Partea I. Managementul farmaco-terapeutic

Pain – Part I. Pharmaco-therapeutic management

Cosmin I. Tuns, C lin I. Hulea, Romeo T. Cristina Facultatea de Medicin Veterinar Timi oara

Rezumat

Complexitatea mecanismelor durerii impune tratamente variate, care s se adreseze etapelor de producere, transmisie, modulare si control ale durerii i în acela i timp s poata fi individualizate în functie de pacient. În acest sens multe substan e cu activitate specific antiinflamatorie, analgezic , antipiretic , tranchilizant etc. sunt folosite cu succes în durere, la acestea se adaug i mijloacele fizice i chimice. Tratamentul durerii se realizeaz prin înl turarea cauzei care a produs-o. Eliminarea inflama iei, combaterea ischemiei, infec iei sau a compresiei nervoase de foarte multe ori poate duce la dispari ia completa a durerii. În referat sunt prezentate sintetic grupele de substan e cu implica ii în durere. Sunt prezentate: aminele, grupele antihistaminice, medicamentele antiinflamatorii nesteroidice clasice i moderne, grupele anestezice i tranchilizante etc. Sunt prezentate de asemenea i alte mijloace de terapie a durerii (electroterapia de tip analgetic: curen i de joas frecven cu efect analgetic, curen ii: diadinamici, Trabert, stohastici, stimularea nervoas electric transcutan (TENS), stimularea analgetic prin curent galvanic.

Cuvinte cheie: durere, farmacoterapie, management.

Abstract The complexity of pain mechanisms require different treatments that address to the differend stages of pain production, transmission, modulation and control and at the same time can be individualized according to each patient. In this respect several substances with specific anti-inflammatory, analgesic, antipyretic activity, tranquilizers, etc. are successfully used in pain, they are supplemented by physical and chemical means. Treatment of pain is achieved by removing the cause that produced it. Elimination of inflammation, ischemia control, of infection or nerve compression, many times can lead to complete disappearance of pain. In the present referate groups of substances with implications in pain are presented. Are presented sintheticaly: amines, antihistamines group, anti-inflammatory nonsteroidic drugs (classic and modern), anesthetics and tranquilizers groups etc. Are also presented other means of pain therapy (analgesic electrotherapy: low frequency effect analgesic currents: diadynamic, Trabert, stochastic, transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS), pain stimulation by galvanic current.

Keywords: pain, pharmacotherapy, management.

Complexitatea mecanismelor durerii impune tratamente variate, care s se adreseze etapelor de producere, transmisie, modulare si control i în acela i timp s poata fi individualizate în functie de pacient.

În acest sens multe substan e cu activitate specific antiinflamatorie, analgezic , antipiretic , tranchilizant , (ca de exemplu, salicila ii (acidul acetilsalicilic i salicilatul de sodiu), P-aminofenolul (fenacetina, paracetamolul, aminofenazona, noramidopirina, metansulfanatul de sodiu, fenilbutazona si oxifenilbutazona); deriva ii pirazolidinici (indometacina, tolmetina); acizii arilalifatici (ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, diclofenac), fenama ii (acidul flufenamic); oxicamii (piroxicamul) etc. sunt folosite cu succes în durere, la acestea se adaug i mijloacele fizice i chimice.

Tratamentul durerii se realizeaz prin înl turarea cauzei care a produs-o.

Eliminarea inflama iei, combaterea ischemiei, infec iei sau a compresiei nervoase de foarte multe ori poate duce la dispari ia completa a durerii. Analgeticele prin definitie fiind medicamente care înlatur durerea sunt eficiente în înlaturarea durerii nociceptive si mai putin efective in durerea neuropata, in care caz se va utiliza alte grupe de preparate (antidepresive, antiepileptice s.a.).

Analgeticele opioide reprezint cele mai potente analgetice i se utilizeaz în special în tratamentul durerii severe, cum ar fi durerea datorat cancerului, fracturilor, arsurilor etc.

Multe opioide sunt medicamente derivate i înrudite cu morfina de aceea tratamentul cu

analgetice opioide se va ini ia cu doze mici care ulterior se vor majora pân la reducerea durerilor sau aparitia efectelor adverse.

Opioidele sunt mai eficiente daca sunt administrate la fiecare 3-4 ore.


4

Uneori opiodele sunt asociate cu analgeticele neopioide. Odat ce intensitatea durerii scade se recomanda reducerea treptata a dozelor pân cînd este posibil schimbarea cu un analgetic neopioid.

Neajunsul major al acestor medicamente este posibilitatea de dezvoltare a dependentei, care impune restrangerea duratei tratamentului.

Analgeticele neopioide numite si antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt utilizate în tratamentul durerii de intensitate medie si mica. Acestea nu provoaca dependen si efectul acestora nu scade cu timpul. Deasemenea, AINS pe lânga efectul analgetic mai reduc si inflama ia care acompaniaza i accentueaz frecvent durerea. Principalele reactii adverse ale analgeticelor neopioide sunt efectele iritative asupra mucoasei tractului gastrointestinal i cresterea riscului de hemoragii.

Inhibitorii COX-2 sunt medicamente cu actiune selectiva asupra ciclooxigenazei-2, ceea ce le face mai putin predispuse la producerea de efecte adverse gastro-intestinale care sunt determinate de inhibarea COX-1. In grupul acesta intra coxibii (rofecoxib, celecoxob).

Analgeticele adjuvante sunt preparate care de obicei nu se utilizeaza in alevierea durerii ins sunt folosite pentru tratamentul unor tipuri specifice de durere cum ar fi durerea neuropata.

Din acest grup fac parte antidepresantele (amitriptilina, desipramina, fluoxetina), anticonvulsivantele (gabapentina, pregabalina) si anestezicele (lidocaina).

Substan e active implicate în durere

Aminele

Histamina poate fi un factor major în

apari ia unor modific ri locale sau la apari ia durerii. Administrarea histaminei este urmat la majoritatea speciilor de modific ri clinice care se observ i în cursul apari iei ocului anafilactic, traumatic sau chirurgical.

Oricum se tie c pe lâng histamin sunt implica i i al i factori. În organismul animal, histamina se g se te complexat cu heparina iar proteinele în granula iile mastocitelor i bazofilelor. Histamina se formeaz prin decarboxilarea histidinei prin intermediul histidin-decarboxilazei, o enzim prezent în special în mastocite.

Ea se mai produce i în tractul intestinal ca urmarea a activit ii bacteriene.

Histamina este prezent în: piele, mucoas gastointestinal , esuturi i în SNC.

Absorb ia histaminei este restric ionat prin prezen a în peretele tractului intestinal a enzimelor care oxideaz i metileaz histamina. Inactivarea ei mai poate avea loc în ficat i în rinichi.

Principalele enzime implicate sunt: - diamin-oxidaza (histaminaza) i - imidazol-N-metil transferaza. Acetilarea histaminei poate avea loc în

lumenul tractului intestinal i în esuturi dup absorb ie (fig 1).

Histidinã

Histidin-decarboxilaza

Histamina

Metil-histamina

Imidazol-N-metil transferaza

Diamin-oxidaza(histaminaza)

Acidul imidazol-acetic

Fig. 1. Biosinteza i degradarea histaminei

În unele esuturi cum ar fi mucoasa stomacului (unde men ine secre ia bazal de acid), histamina are un turn-over rapid, deci este sintetizat i ac ioneaz imediat.

În alte locuri, cum este pielea, histamina poate fi sintetizat i depozitat în mastocite i de aici va fi eliberat din granula iile

mastocitelor prin competi ia cu situsurile de legare a heparinei, prin exocitoz 1 din mastocit. Distrugerea mastocitelor are loc ca urmare a factorilor fizici care ac ioneaz asupra esuturilor sau legarea antigenului cu anticorpii reaginici pe suprafa a celulei (cu implicarea i activarea fosfolipazei A), astfel crescând permeabilitatea membranei.

Agoni tii -adrenoceptorilor inhib activitatea secretorie a mastocitelor, cum fac drogurile care blocheaz -adrenoceptorii i agen ii care chelateaz Ca2+.

Ac iune. Histamina produce contrac ia musculaturii netede a tractului digestiv, uterului i bronhiilor. Capacitatea histaminei de a relaxata musculatura bronhial la ovine

1 Exocitoza este un proces activ care necesit interven ia Ca2+ care contribuie la eliberarea histaminei indus de unele substan e (morfina, curara, penicilina, tetraciclina) la fel i unele toxine veninuri i alte componente.


5

serve te la accentuarea diferen elor interspecifice în ceea ce prive te r spunsul la existen a histaminei.

Histamina, de asemenea, antreneaz contrac ia musculaturii netede a vaselor (ex: venele hepatice ale ficatului la câine, arteriolele pulmonare ale pisicilor) dar duce la relaxare în alte locuri cu ar fi venulele i arteriolele mici având rol în mecanismele durerii.

Vasodilata ia asociat cu extravazarea de fluid i protein , datorat permeabilit ii crescute a venulelor, duce la o sc dere a presiunii sangvine, hemoconcentrare i tahicardie.

Schimbarea permeabilit ii depinde de contrac ia i distan area celulelor endoteliale.

Administrat intradermic provoac a a numitul triplu-r spuns:

Vasele mici de la locul inject rii se dilat , apoi se dilat vasele din vecin tate pe calea unui reflex axonal. În final, plasma extravazeaz pere ii majorit ii vaselor dilatate considerabil, zona central de reac ie devine edema iat i apare mai ridicat . Aceast secven de rev rsare, umflare, ridicare care constituie triplul r spuns, apare dup o în ep tur de ac (ce con ine histamin ) i a sugerat denumirea medical de urticarie pentru a identifica fenomenul.

Histamina poate stimula termina iile nervoase, ceea ce se tie de la durerea i usturimea care apare ca urmare a în ep rii cu un ac, ceea ce a dus la presupunerea faptului

histamina este mediatorul periferic al durerii i usturimii.

Ca r spuns la histamin glandele exocrine secret , în special în stomac unde este produs o secre ie acid , astfel medulo-suprarenala elibereaz catecolaminele.

În sistemul nervos, histamina poate stimula termina iile senzitive i faciliteaz transmiterea ganglionar , i func ioneaz ca transmi tor pentru neuronii histaminergici în SNC .

Histamina ac ioneaz pe calea receptorilor de membran i produce depolarizarea membranelor i ridicarea concentra iei de calciu liber. În unele locuri produce de asemenea acumularea de AMPc.

Receptorii se divizeaz în subpopula ii H1 i H2 care pot fi blocate sau stimulate relativ

selectiv. De exemplu 2-metil-histamina este un agonist H1 în timp ce betazolul, analogul pirazolic al histaminei, este un agonist H2.

Betazolul se utiliza pentru a testa capacitea secretorie a mucoasei gastrice.

Pe lâng utilizarea în scop de diagnostic, histamina nu are alte aplica ii medicale.

Semnele clinice produse de aceasta sunt saliva ia, voma (la specii capabile s vomite), durere abdominal (colic ) i diaree, dilata ia capilarelor de la nivelul pielii i pierdere însemnat de c ldur , puls slab dar rapid, sc derea volumului de sânge circulant cu pierdere de fluid i posibil protein , cre terea frecven ei respiratorii cu dispnee acut .

Efectele histaminei pot fi comb tute prin utilizarea antagoni tilor farmacologici sau fiziologici. Antagoni tii fiziologici aihistaminei sunt aminele simpaticomimetice:

adrenalina, noradrenalina, efedrina etc.

Aceste medicamente sunt înc utilizate în combaterea semnelor cardiovasculare.

Antagoni tii farmacologici includ antihistaminicele clasice care sunt antagoni ti ai ac iunii histaminei la nivelul receptorilor H1.

Aceste substan e nu antagonizeaz unele activit i ale histaminei cum ar fi capacitatea de stimulare a secre iei gastrice. Asemenea ac iuni urmeaz activ rii receptorilor H2 pentru care exist antagoni ti specifici .

Antihistaminicele clasice

În utilizarea clinic aceste substan e nu

au fost pe deplin eficiente. Acest lucru, acum tim, c se datoreaz

num rului mare de mediatori implica i în reac iile alergice, dureroase i în cele inflamatorii. Oricum, aceste medicamente au fost de mare ajutor în l murirea deplin a procesului inflamator, care decurge în faze i care are complexitate variabil , i poate avea utilitate clinic la acele specii la care histamina este un mediator major cum ar fi omul i câinele.

Majoritatea antihistaminicelor sunt baze slabe care conform structurii de baz sunt similare histaminei:

R X C1 C2 N

,

În prima formul , R este compus din una sau mai multe grup ri ciclice, care pot fi aromatice, heterociclice sau amândou i în care X poate fi încorporat (prometazina).

Locul lui X din formula general poate fi luat de un atom de azot (tripelenamin ); oxigen (difenhidramin ), respectiv carbon (clorfeniramin )(fig. 2).


6

CH2 CH2 NH2

HN N Histamina

CH2CH3

CH3

CH3

NS N CH

Prometazina

CH2

CH3

CH3

CH2 CH2 NCH3

CH3CH3O

N

Mepiramina

N

CH3

CH3

CH2 CH2HC O

Difenhidramina

N

OHC CH2CH2CH3

CH3

N

Cl

Clorfenhidramina

NCH3O

CH2

CH2

N

HN

Antazolina

Fig. 2. Histamina i principalele antihistaminice

Terapia antihistaminic este un tratament simptomatic i trebuie continuat pân cauza primar înceteaz s mai ac ioneze.

Dac alergiile sunt acute i severe, antihistaminicele ac ioneaz prea lent pentru a fi utilizate deci, se recomand ca prima dat

se utilizeze adrenalina, urmat de administrarea oral sau intramuscular a unui antihistaminic. Terapia sistemic se va continua pân la trei zile.

Calea intravenoas comport riscul stopului cardiac deci mai bine se evit .

Administr rile topice pot determina sensibiliz ri. Condi iile în care anti-

histaminicele sunt foarte eficiente sunt cele care sunt asociate cu congestia alergic , edemul, pruritul (cum ar fi urticaria), alergia la ser i la mu turile de insecte.

În plus, st rile asociate cu distruc ii tisulare masive sunt men ionate ca beneficiatoare ale utiliz rii antihistaminicelor prin combaterea cantit ilor mari de histamin eliberate i absorbite care ar putea fi în detrimentul animalului cum ar fi cazurile de mastit gangrenoas septic acut , metrita septic , reten ie placentar , mioglobinuria, azoturia. Ac iunile asupra SNC s-au dovedit a fi sedative, supresia tusei i controlul oboselii la câini. Utilizarea antihistaminicelor în combaterea problemelor bine cunoscute au dat adesea rezultate dezam gitoare, i este unanim acceptat c aceste substan e sunt mult mai valoroase în scop preventiv decât în scop curativ.

Efectele secundare ale antihistaminicelor

- Depresia SNC care rezult în urma

sc derii sed rii, în timpul tratamentului, putând fi de valoare. Acest efect se însumeaz cu cel al altor depresivi al SNC, i a dus la c utarea unui antihistaminic lipsit de efecte sedative.

- Efecte anestezice locale de 3-4 ori mai mari decât cele ale procainei dar numai în cazul dp irii concentra iei sau dozei terapeutice.

- tulbur ri gastro-intestinale la monogastrice când se prelunge te administrarea p.o.

- Perioade prelungite de excita ie poate apar ca urmare a administr rii

intravenoase i poate necesita sedare cu barbiturice.

- Interferen marcant cu procedurile de diagnostic alergic cum ar fi tuberculinarea. Antihistaminicele trebuie evitate în cursul unor asemenea test ri.

- Antagonizeaz activitatea: acetilcolinei, adrenalinei, 5-hidroxitriptaminei.

Blocan ii H1

Antazolina clorhidric Este un compus mai pu in activ dar i mai

pu in iritant local decât multe alte antihistaminice. Acest fapt se poate valorifica în cazurile oftalmologice (instila iile conjunctivale).

Difenhidramina clorhidric Este un agent mult mai activ decât

precedentul efectele apar mult mai rapid iar


7

ac iunea dureaz mai mult. Este un sedativ destul de puternic, iar propriet ile sale antiemetice pot fi utilizate în prevenirea r ului de ma in . Efectul s u anestezic local este util în combaterea pruritului dureros.

Ac iunea asem toare atropinei poate fi util în cazul combaterii irita iei c ilor respiratorii superioare.

Dozele la animalele mici este 1 mg/kgc., iar la animalele mari 0,25-0,5 mg/kgc.

Maleatul de mepiramin Este antihistaminicul cu timpul de ac iune

mai scurt decât precedentul i un efect mai slab sedativ i anestezic local.

Clorfeniramina Este un antihistaminic activ îns cu efect

sedativ mai slab decât difenhidramina. Durata mai scurt de ac iune nu are însemn tate practic dac se ob ine eliberarea sus inut prin administrare oral .

Doza pentru câini este 0,4-2 mg/kgc., o administrare o dat la 12 ore.

Clorura de prometazin Are o ac iune intermediar între

clorfeniramin i difenhidramin dar are efectul cel mai depresant asupra SNC.

Deasemenea, are cel mai bun efect în prevenirea r ului de ma in i cel mai mare efect atropinic dintre toate antihistaminicele.

Doza pentru cai i bovine este 1,5-2 mg/kgc., în administr ri i.m. o dat pe zi.

Tripelenamina clorhidric Are o durat de ac iune scurt , spre

medie. De i are efecte sedative la om, pare a avea efecte stimulative asupra vacilor cu febr de lacta ie dac s-a administrat lent intravenos.

Dozajul pentru bovine i cabaline este de 0,5 mg/kgc., i.m. o dat la 8 ore, cu o doz maxim care s nu dep esc 240 mg. La multe antihistaminice moderne s-a încercat excluderea componentei sedative cum ar fi terfenazina, astemizolul. Acest efect se poate ob ine prin utilizarea unor substan e care nu pot sau au penetrabilitate sc zut a barierei H.E. De re inut c depresia SNC nu este tot timpul un dezavantaj în terapia veterinar .

Blocan ii H2 Una din pu inele utilit i clinice pe care

histamina le are este testul de diagnostic care determin capacitatea secretorie a mucoasei gastrice i se m soar dup administrarea subcutanat a histaminei.

spunsul stomacului la histamin nu este blocat de alte antihistaminice, ceea ce a

dus la recunoa terea existen ei a dou tipuri de receptori pentru histamin .

Secre ia crescut de acid, stimularea altor secre ii exocrine, unele cazuri de inhibare a contrac iei musculaturii netede, intensificarea func iei caridace i contribu ia la dilata ia sus inut a vaselor de sânge de calibru mic sunt schimb ri importante mediate de c tre receptorii H2. Alte ac iuni ale histaminei, exceptând cele blocabile de antihistaminice, sunt cele mediate de receptorii H2.

Medicamentele care posed propriet i care previn ac iunea H2 ale histaminei au fost prima oar prezentate în anii 70 i s-au denumit blocan i H2.

Primul dintre reprezentan ii grupului a fost buriamida, dar a avut dezavantajul c se absoarbe greu din tractul intestinal i de aceea a fost urmat în scurt timp de al i analogi mai eficien i cum ar fi metiamida (dar dup o vreme s-a dovedit c i aceasta ar produce agranulocitoz ), cimetidina i ranitidina (Fig. 3 i 4).

CH2 CH2CH2CH2CH2

CH3

CH3

N S NHO

HN

CH

C

NO2 Fig. 3. Ranitidina

CH2CH2 CH3

N N

S NH NH

CN

HN

H3C CH2 C

Fig. 4. Cimetidina

La amândou substan ele moleculele sunt asem toare cu cele ale histaminei , aceste substan e ac ionând ca antagoni ti competitivi ai histaminei. Aceste substan e sunt importante când este necesar controlarea produc iei de acid în mucoasa stomacal hiperproduc toare de acid. Ulcerul duodenal este un exemplu elocvent în acest sens. Lipsa efectelor secundare grave se datoreaz slabei penetr ri a SNC i prin lipsa importan ei func ionale a altor structuri decât receptorii H2 din mucoasa gastric .

Medicamentele H2 blocante sunt utilizate în mod curent în cadrul mai multor studii i a urm rit o în elegere cât mai bun a rolului histaminei în anumite procese fiziologice i patologice i f dubiu în urma acestor studii vor avea aplicabilitate terapeutic mult mai larg . De exemplu s-a demonstrat c ac iunile histaminei asupra vaselor de sânge au fost mai complet i mai durabil supresate prin combinarea antihistaminicelor H1 i H2 blocante.


8

Inhibitorii eliber rii histaminei

Cromoglicatul de sodiu (Sodium cromolin) Este un medicament utilizat în prevenirea

astmului la om dar poate avea poten iale utiliz ri la animale (Fig. 5).

O OO O

OO

CH2 CH2CH

CONaNaOC

OH

Fig. 5. Cromoglicatul de sodiu

Ac iune. Compusul nu are nici efecte antihistaminice i nici propriet i de relaxare ale musculaturii netede îns previne eliberarea histaminei i a altori mediatori care intervin în reac iile alergice pulmonare. Acest efect este mediat prin intermediul mastocitelor pulmonare. În urma expunerii la medicament mastocitele înceteaz s se mai degranuleze în prezen a antigenului.

Mai mult decât atât, nu se activeaz trunderea calciului în mastocite ca urmare

a expunerii la antigen i se presupune c acest medicament mai limiteaz i disponibilitatea calciului pentru mastocite.

Oricum, modul lui de ac iune recunoscut este stabilizarea mastocitelor. Studiile recente au ar tat capacitatea cromoglicatului de a inhiba eliber rile care sunt dependente de IgE a radicalilor liberi din plachete care duc la suferin e tisulare.

Prezen a masiv a plachetelor în pl mân determin reac ii de hiperestezie în paralel în bronhii. Medicamentul se g se te sub form de pulbere i se administreaz prin inhalare i nu se absoarbe complet din intestin, alt valoare decât profilactic nu are.

Fire te, efectul cromoglicatului de sodiu este specific pulmonului. Se mai poate aplica local la nivelul ochiului i nasului.

Acest agent este valoros mai nou este util în controlul bolilor respiratorii alergice la cabaline. Solu ia cu medicament se va pulveriza cu un dispozitiv portabil prin intermediul unei m ti faciale. Se vor utiliza doze zilnice de 80 mg.

5-Hidroxitriptamina (5-HT)(Enteramine, Thrombocytin) (fig. 6).

Este 3-(2-Aminoethyl)-1H-5-indololul

CH2 NH2CH2HO

NH

Fig. 6. Serotonina (5-HT)

Aceast substan cunoscut i sub denumirea de serotonin sau vasotonin .

Substan care a fost cristalizat în 1948 i sintetizat în 1951, fiind încadrat ca

substan vasoconstrictoare eliberat din plachetele expuse trombinei în cadrul procesului de coagulare. Acum se tie c 5-HT apare în celulele argentafine ale tractului gastrointestinal. De asemenea a fost identificat i în mastocitele obolanilor, oarecilor i bovinelor, specii la care se

elibereaz în cadrul rec iilor anafilactice. Serotonina este prezent i în alte

esuturi i este o substan transmi toare inhibitoare SNC, (în neuronii care regleaz nivelurile hormonilor pituitari care intervin în eliberare. Producerea în celulele argentafine i în neuronii triptaminergici ai SNC prin

hidroxilarea triptofanului la 5-hidroxi-triptofan i apoi decarboxilarea la 5-HT este redat în

figura 7. 5-HT sangvin este stocat în plachete doar

ca ganula ii ale celulelor argentafine i ale mastocitelor, care pot acumula 5-HT împotriva gradientului de concentra ie.

Eliminarea 5-HT are loc ca urmarea unei reac ii de oxidare catalizat prin intermediul monoamin-oxidazelor la acidul 5-hidroxiindolacetic i excre ie prin urin . Mai poate urma i calea acetil rii la N-acetil 5-hidroxitriptamin sau metilare la 5-metoxitriptamin . Acetilarea urmat de metilare converte te 5-HT în melatonin în glanda pineal .

Triptofan

Triptofanhidroxilaza

5-Hidroxi-triptofan

Dopa-decarboxilaza(decarboxilaza acidului 1-aromatic)

5-Hidroxitriptamina (SEROTONINA)

MAO (Monoaminooxidaza)+ aldehid-dehidrogenaza

5-Metoxitriptamina

Acidul 6-Hidroxi-indolacetic (5HIAA)

Fig. 7. Biosinteza i degradatea serotoninei

Reserpina Eliberatoare de noradrenalin , elibereaz

i 5-HT-ul stocat i, se presupune, c


9

epuizarea 5-HT din creier este responsabil de producerea depresiei de c tre reserpin .

În mod asem tor, antidepresivele triciclice inhib rep trunderea neuronal atât a noradrenalinei cât i a 5-HT.

Ac iunea 5-HT determin contrac ia majorit ii mu chilor netezi din vasele de sânge îns dilat arteriolele i astfel permite extravazarea plasmei, efect dat de cre terea permeabilit ii.

Prin ac iunea direct se va produce i contrac ia musculaturii netede intestinale, uterine i a arborelui bronhic.

Neuronii din SNC pot fi stimula i sau inhiba i iar adrenalina va fi eliberat din medulosuprarenal . Eliberarea noradrenalinei în schimb este inhibat presinaptic.

Multe din efectele 5-HT sunt urmarea ac iunilor reflexe datorate stimul rii termina iilor nervoase senzitive, cum ar fi reflexul peristaltic al intestinului i sc derea motilit ii cardiace.

Interac iunea dintre posibilit ile variate de ac iune este probabil baza pentru varia iile individuale i interspecifice ale r spunsului la 5-HT.

Ac iunea 5-HT este consecutiv leg rii la receptorii membranari, iar efectele care urmeaz se vor r sfrânge asupra permeabilit ii membranare i a mesagerilor secundari.

Subdiviziunea unor asemenea receptori în dou tipuri a fost f cut pe baza studiilor

spunsurilor agoniste/antagoniste.

Antagoni tii 5-hidroxitriptaminei

Se cunosc antagoni ti competitivi ai efectelor vasculare ale 5-HT.

Mul i dintre ace tia pot fi utiliza i în controlarea anafilaxiei la bovine.

Majoritatea sunt membri ai grupei ergotaminelor (cum ar fi dihidroergotamina) sau deriva i simpli ai acidului lisergic (LSD) cum este dietilamida acidului lisergic, acidul 2-bromolisergic i metisergidul.

La om aceste structuri sunt utilizate ca halucinogene în psihoterapie, în tratamentul migrenelor i în cotrolul preoperator al esutului tumoral argentafin.

Ciproheptadina Este o structur care antagonizeaz

competitiv atât histamina cât i serotonina (Fig. 8).

Unele antihistaminice derivate din fenotiazin au de asemenea efecte anti 5-HT, cum ar fi trimeprazina o substan util în controlul pruritului din bolile pielii la câini.

N CH3

Fig. 8. Ciproheptadina

Peptidele Bradikinina a fost descris înc din 1960

ca fiind o nonapeptid cu lan ul drept, care este produs de activitatea enzimatic a unui precursor circulant inactiv al 2–globulinei denumit bradikininogen.

Enzimele (kininogenazele, kalicreinele), sau precursorii enzimelor (kalicreininogene, pre-kalicreine) sunt prezen i în sânge, fecale, urin i majoritatea secre iilor glandulare.

Ei pot fi elibera i în unele reac ii antigen-anticorp.

Kalicreina plasmatic i enzima proteolitic , tripsina, pot scinda kininogenul cu greutate molecular mare în bradikinin . Concentra ia de precursori este mult sc zut dup o alergie sever i prelungit cum este de exemplu astmul la om.

Contactul cu suprafe ele str ine cum ar fi sticla, sau expunerea la colagen ca urmare a unor leziuni, converte te pre-kalicreinele în kalicreine prin activarea factorului de proteaz Hageman a a numitul ini iator al mecanismului de coagulare (factorul XII).

Kalicreina poate activa i plasminogenul i sistemul complement putând contribui în

diferite moduri la procesul inflamator i cel al coagul rii. (Fig. 9).

Inhibitorii kalicreinei pot fi extra i din sânge i din diferite esuturi, de exemplu produc ia din pulmonii bovinelor a unei polipeptide cu lan drept cu 58 aminoacizi numit aprotinin dar identic cu -antitripsina.

Trimeprazina i ciproheptadina au de asemenea efecte anti-bradikinin .

Bradikinina este cel mai eficient vasodilatator i duce la o sc dere a presiunii sângelui i la o cre tere a permeabilit ii capilare. Venele se contract la fel ca i arterele mari. Aceste schimb ri i cre terea activit ii i a debitului cardiac vor duce la instalarea edemului.

Substan a i-a primit numele datorit contrac iei u oare a musculaturii netede intestinale i contrac iei produse în musculatura uterin i cea bronhial .


10

Apari ia sa în asociere cu glandele exocrine presupune un rol func ional secretor poate chiar o modulare local a circula iei sângelui prin gland .

În plus, bradikinina produce eliberarea adrenalinei din medulo-suprarenale i stimularea ganglionilor autonomi.

Fact. Hageman (Factorul XII)

Bradikininogen

Tripsina

PlasminaXIIa Pre-kalicreina

(Factorul Fletcher)Kalicreina (plasma)

Bradikinina

Peptide

Kalidina

suprafataincarcatanegativ

Aminopeptidaza Kininaze

Produse alesistemului imunitar determina liza

kalicreinei

GM= 110.000

KininogenGM=70.000 (Fact. Fitzgerald)

Pre-kalicreina(celule secretorii)

Fig. 9. Etapele eliber rii kininei

Toate evenimentele metabolice, cu excep ia activ rii pre-kalicreinei au loc în plasm , kalicreinele exercitând un feed-back pozitiv asupra factorului Hageman (XII).

Ac iunile cele mai marcante sunt cele din procesul inflamator timpuriu (vasodilata ia, permeabilitatea vascular crescut , durerea i acumularea leucocitelor).

Abilitatea de a cre te nivelurile prostaglandinelor prin intermediul activ rii fosfolipazei A2 probabil, contribuie la aceste efecte. Ca la acetilcolin , efectul vasodilatator este dependent de endoteliu.

Kalidina Este kinina specific glandelor salivare,

pancreasului, rinichilor format din kininogen cu greutate molecular mic . Este lisil bradikinina, care este o decapeptid .

În glande sau în plasm poate fi transformat în bradikinin prin ac iunea kinazelor sau prin aminopeptidaza plasmatic .

Kininaza II, este considerat identic cu angiotensina I. Ea converte te 90% din kinine printr-un singur pasaj prin pulmon.

O leg tur cu func ia renal s-a identificat prin nivelele de kalicrein din urin care pot cre te ca urmarea ac iunii aldosteronului.

Amândou kininele au timp de înjum ire plasmatic foarte scurt, de 20 secunde i ambele ac ioneaz prin receptorii de membran utilizând mesagerii secundari.

Substan e asem toare kininelor au fost extrase din veninurile viespilor, erpilor i scorpionilor.

Apari ia lor în corela ie cu glandele exocrine presupune existen a unui rol func ional în secre ie, poate modularea fluxului sangvin prin gland .

Oricum, în ciuda activit ii lor, r spândirii largi i a efectelor relevante în multe esuturi, rolurile fiziologice i patologice au fost atribuite kininelor i altor peptide cu ac iuni similare.

Substan a P A fost extras prima oar din creierul i

intestinul calului. Molecula e o undecapeptid i se g se te format în masa intestinal în

asociere cu elementele neuronale. Are acelea i efecte asupra tractului intestinal ca i bradikinina dar aceste efecte se instaleaz mai rapid.

Substan a P poate ac iona asupra men inerii peristaltismului intestinal sau ca un transmi tor în sistemul nervos periferic sau în SNC. În acest cotext s-a ar tat c mediaz bronhoconstric ia vagal , transmiterea senza iei dureroase i vasodilata ia.

Angiotensinele

Celulele juxta-glomerulare elibereaz

renin , ca r spuns la existen a ischemiei, hiponatriemiei sau dup activarea -adrenoceptorilor. Aceasta separ angiotensina din precursorul -globulinic din plasm (angiotensinogen).

Enzima convertoare a angiotensinei (ACE) prezent în endoteliul vaselor mici de sânge ale pulmonului, rinichiului i din alte

i va transforma angiotensina I în octapeptida specific , angiotensina II.

Aminopeptidaza elimin reziduul pentru a forma heptapeptida specific mai pu in activ : angiotensina III.

Angiotensina II este un vasoconstrictor puternic având putere de 40 de ori mai mare decât noradrenalina i produce cre terea presiunii sângelui datorit ac iunii directe asupra mu chilor netezi din pere ii vaselor.

Ac iunea va fi înso it de eliberarea adrenalinei, facilitarea eliber rii i ac iunii sau eliberarea noradrenalinei i stimularea ganglionilor (Fig. 10).

Angiotensina nu este un mediator al inflama iei i este inclus în aceast grup datorit leg turii chimice cu kininele.

Ac iunea sa se termin rapid datorit prelu rii i activ rii proteazelor, timpul s u de înjum ire fiind sub un minut.

Poate func iona bine dac se men ine un flux sangvin adecvat. Alt rol fiziologic este stimularea secre iei aldosteronului ceea ce


11

cauzeaz reten ia sodiului i cre terea volumului plasmei deci este responsabil pentru men inerea volemiei.

Angiotensina(alfaglobulina)

Renina

Angiotensina I

Angiotensina II

Angiotensina III

10 aminoacizi

7 aminoacizi

8 aminoacizi

Peptidaze

Peptide

Enzima convertoare a angiotensinei (ACE)

Aminopeptidaza

Fig. 10. Biosinteza i degradarea angiotensinelor

Traseul renin -angiotensin -aldosteron este inclus în etiologia hipertensiunii.

Angiotensina va cre te volumul de sânge circulant, va stimula central activitatea simpatic , va cre te consumul de ap i eliberarea hormonului antidiuretic i produce constric ie în majoritatea patului vascular.

Prin eliberarea aldosteronului se produce reten ia de ap i sodiu i ca urmare formarea edemului.

Analogii agoni ti ai angiotensinei II sunt disponibili pentru reglarea hipotensiunii de (angiotensinamida) i analogi antagoni ti (saralasina).

Captoprilul Este un antagonist administrat pe cale

oral cu afinitate mare pentru enzima convertoare a angiotensinei.

Este un medicament demonstrat pentru controlul hipertensiunii i nu are efecte secundare. În mod normal bradikinina este inactivat de c tre enzima convertoare a angiotensinei i astfel captoprilul are doi componen i puternici în ac iunea sa antihipertensiv .

Peptida vasoactiv intestinal (eng. Vasoactive Intestinal Peptide) Este o peptid compus din 28

aminoacizi izolat în 1972. Ca alte peptide s-a izolat prima dat din tractul intestinal i mai apoi a fost g sit în sistemul nervos.

Ea relaxeaz musculatura neted , spore te secre iile exocrine, i este eliberat de neuronii VIP-ergici, e un neurotransmi tor din creier i produce glicogenoliz .

Peptida poate s apar i în celulele care con in atât 5-HT cât i substan a P, caz în care eliberarea lor simultan produce cotransmisie.

Mediatorii deriva i ai fosfolipidelor Fosfolipidele sunt elemente structurale

prezente în stratul lipidic al celulelor mamiferelor. Ele con in un acid gras nesaturat format din 20 atomi de carbon denumit acid arahidonic. Acesta, plus micii deriva i ai acizilor dihomolinolenic i eicosapentanoic contribuie la producerea arelui grup al mediatorilor numi i eicosanoide.

Rata de producere este dependent de rata deesterific rii fosfolipidelor de c tre enzima membranar fosfolipaza A2.

Enzima este activat de cre terea nivelului calciului liber intracelular i include proteina transportoare de calciu (calmodulina).

Diacilglicerolul eliberat din fosfatidil-inozitol prin ac iunea fosfolipazei C, poate fi clivat de c tre DAG lipaz , pentru producerea glicerolului i acidului arahidonic pe o cale secundar . Din descompunerea acidului arahidonic deriv dou clase de mesageri eicosanoidici i anume:

- prostanoizii i - leucotrienele.

Prostanoizii deriv din acidul prostanoic i sunt reprezenta i de PGI2 anti-agregant i vasoconstrictorul proagregant TXA2.

Prostaglandinele

Sunt sintetizate din arahidonat pe calea

endo-peroxizilor ciclici cu via scurt cu interven ia unui sistem de enzimatic care necesit oxigen, denumit prostaglandin sintetaza.

Prostaglandinele cercetate intens din clasa E i F2 sunt cunoscute ca prostaglandine primare.

Timpul de înjum ire foarte scurt al prostaglandinelor se datoreaz conversiei lor complete la 15-keto deriva i de c tre enzima prostaglandin 15-dehidrogenaza în pulmon i în alte p i. Acest produs se va reduce i oxida înaite de a fi excretat prin urin .

Prostaglandinele determin ac iuni care sunt de o relevan imediat în durere, alergie, anafilaxie, inflama ie.

PGF2 Determin efecte constrictoare asupra

venelor i vaselor pulmonare dar poate cauza vasodilata ie în alte locuri.


12

De i prostaglandinele în sine nu cresc permeabilitatea, prostaglandinele stimuleaz atât permeabilitatea cât i ac iunile produc toare de durere a altor mediatori cum ar fi histamina i kininele.

Musculatura neted a tractului digestiv este contractat de seriile E i F ale prostaglandinelor exceptând musculatura circular pe care PGE o relaxeaz .

Colica este un posibil efect secundar al PGF administrat la cal.

PGE i PGA inhib secre iile gastrice dar stimuleaz produc ia de suc intestinal.

Musculatura neted bronhial se relaxeaz ca r spuns la PGE .

PGF pe de alt parte este un bronhoconstrictor puternic i se elibereaz în cadrul reac iilor alergice i anafilactice. Atât tipul E cât i tipul F produc umfl turi, arsuri i durere prin administrarea intradermic , iar PGE1 determin leucotaxia i elibereaz eritropietina.

PGE2 determin supresia limfociteloe i diminueaz participarea fibroblastelor în inflama iile cronice.

Eicosanoizii Pot modula func ia neuronal iar în SNC,

sinteza de PGE probabil precede resetarea la nivel mai crescut a termoregl rii i producerea febrei.

Prostaglandinele func ioneaz la nivelul unor receptori de membran specifici conducând la schimb ri ale permeabilit ii pentru calciu. Modificarea concentra iei intracelulare de AMPc a fost i ea demonstrat .

Factorul determinant al biosintezei de prostaglandinelor este sistemul de enzime care elibereaz acidul arahidonic.

Fosfolipaza A2 este activat de o varietate de stimuli, incluzând injuriile tisulare dar i de mediatori chimici cum sunt:

- complementul pentru neutrofile, - bradikinina pentru fibroblaste sau - trombina pentru plachete. O cale minor în dou etape elibereaz

arahidonatul i diaciglicerolul din fosfolipidele membranare prin ac iunea succesiv a fosfolipazei C i a diacilglicerol lipazei.

A fost posibil g sirea unor substan e care interfereaz cu ac iunea fosfolipazelor (mepacrina, quinacrina, clorpromazina, lipocortina indus de glucocorticoizi) i a ciclooxigenazelor (aspirina, fenilbutazona, indometacina).

Într-adevar aceast ac iune se tie acum explic efectul benefic al NSAID (Non Steroidic

Ant Inflamator Drugs = medicamente anti inflamatorii nesteroidice) asupra febrei, durerii i inflama iei.

Mai mult decât atât, s-au descoperit analogi structurali ai acidului arahidonic, care inhiba calea prostaglandin-ciclo-oxigenazic .

Leucotrienele (LT)

Substan a lent reactiv a anafilaxiei

(SRSA = Slow Reacting Substance of Anaphylaxis) este numele dat activit ii identificate în perfuzatul pulmonar în urma stimul rii antigenice.

S-a presupus c aceasta ar fi responsabil pentru faza sus inut a anafilaxiei care nu ar fi putut fi suprimat de

tre antihistaminice, a a cum puteau fi suprimate fazele timpurii.

Numele SRSA descrie defapt declan area lent a contrac iilor pe care tranzitul intestinal l-ar putea produce în ileonul izolat de cobai, îns toate încerc rile de a caractreriza molecula responsabil au

uat pân în anii 70. Apoi s-a identificat calea pe care s-a putut

reproduce activitatea SRSA din acidul arahidonic prin intermediul polimorfo-nuclearelor în cultur .

Mediatorii care s-au descoperit s-au denumit leucotriene i se formeaz prin ac iunea neutrofil 5-lipooxigenazei asupra acidului arahidonic. Acestea intr împreun cu prostaglandinele în familia, în continu cre tere, a eicosanoizilor i sunt acizi gra i hidroxila i cu caten dreapt .

Cei mai activi membri sunt leucotrienele: LTC4, LTD4 i LTE4 care sunt peptide conjugate i care probabil, intervin în activitatea SRSA.

O caracteristic important , care contrasteaz cu prostaglandinele, este faptul

NSAID nu inhib conversia lipo-oxigenazic a acidului arahidonic în derivatul

u 5-hidroxiperoxid. Din acest derivat se formeaz 5,6-epoxidul, LTA4 de unde deriv toate leucotrienele. LTB4 este 5,12-dihidroxi-ETE, în timp ce LTC4 este un glution conjugat. În continuare, eliminarea reziduului -glutamil din LTC4 duce la formarea LTD4,

iar eliminarea reziduului glicil va conduce la formarea LTE4.

Cele trei substan e produc la majoritatea speciilor bronhoconstric ie puternic i cre terea secre iei de mucus a SRSA.

Musculatura neted vascular i a organelor interne se contract i ea, îns efectul final asupra sistemului circulator este


13

hipotensiunea acompaniat de cre terea marcant a permeabilit ii capilarelor.

LTB4 produs în principal în neutrofile este o leocotaxin puternic i astfel leag fazele umoral i celular a unui r spuns inflamator, asigurând în acest fel prelungirea timpului de dilatare i de extravazare a venulelor.

Contribu ia SRSA la bronhoconstric ie în cadrul reac iei alergice induse experimental, atât in vivo cât i in vitro poate fi antagonizat de c tre salicila i i de mult mai puternicul meclofenamat de sodiu.

Antihelminticul dietilcarbamazina, poate inhiba elaborarea SRSA în timpul anafilaxiei, proprietate care ar putea contribui la tratarea bron itei parazitare acute la bovine.

Factorul de activare plachetar

(eng. Patelet Activating Factor) Plachetele au abilitatea de a interveni

împreun cu celulele endoteliale în coagularea sângelui i de a converti PGH2 în prostaciclin la nivelul celulelor endoteliale sau în tromboxan A2 la nivelul plachetelor.

Corela ia este i mai stâns prin faptul c celulele endoteliale produc de asemenea factorul de activare a plachetelor. Acest lipid activ poate produce vasodilata ie, cre terea permeabilit ii, hiperalgie i bronhoconstric ie.

Aceast substan poate fi produs de celulele albe la locul inflama iei i este o chemotoxin puternic , ducând la aderarea leucocitelor la endoteliu. Ea este produs de substan a derivat din membrana celular numit alchilacil-glicero-fosforilcolin sub ac iunea fosfolipazei A2.

PAF este un mediator puternic al inflama iei i este substan a cea mai recent descoperit ca participând la declan area chimic a astmului, f când ca plachetele i eozinofilele s migreze în esutul pulmonar i hiperexcitabilitate bronhial .

Nu se cunosc antagoni ti PAF cu utilizare clinic , de i s-au testat multe medicamente i s-au g sit a fi valoroase, de exemplu prevenirea i treatamentul ocului septic i anafilactic.

Compu ii adenilici

Adenozina Este un nucleozid identificat în tot

organismul i are multe func ii importane. Prezen a ubicvitar în celule semnaleaz

faptul c este eliberat oriunde sunt injurii în organism.

Adenozina se elibereaz sub form de AMP, ADP i ATP la nivelul suprarenalelor.

De asemenea poate fi eliberat i de tre celulele depolarizate din creier.

ATP-ul este considerat ca fiind o substan transmi toare a nervilor purinergici, iar eliberarea lui se asociaz cu vasodilata ia local , care este un proces mediat de reflexele antidromice din nervii senzitivi.

Compu ii adenilici, în special ATP-ul, produc relaxarea musculaturii netede a organelor interne i exercit o ac iune vasodilatatoare. Excep ia o constituie rinichii, unde se constat anurie i vasoconstric ia, mimând schimb rile care apar în st rile severe de oc. Presiunea sângelui scade, fiind prezent i bradicardia (cu componente mediate direct sau neuronal).

Concentrarea sângelui este accelerat mult de c tre ADP-ul eliberat în caz de traumatisme i hemoliz , deoarece conduce la agregarea plachetelor.

Între compu ii adenilici i medicamente se cunosc interac iuni specifice (de exemplu papaverina blocheaz înglobarea adenozinei i metilxantinele au fost propu i ca fiind

antagoni ti de receptori pentru adenozin ) îns înc nu exist un antagonist universal pentru efectele farmacologice variate ale adenozinei.

Adenozina ac ioneaz la nivelul receptorilor A1 i A2 din membrane.

Ac iunea sa este exercitat la nivelul canalelor pentru potasiu i calciu. Ac ionând la nivel intracelular poate inhiba adenilciclaza.

Medicamentele antiinflamatorii

nesteroidice (eng. NSAID Non Steroidic Ant Inflamatory Drugs)

Primele substan e care au fost

descoperite ca având un efect sigur i puternic au fost glucocorticoizii.

Ac iunea acestor substan e include diminuarea elementelor fibroblastice i celulare vasculare ale proceselor inflamatorii prin reducerea concentra iei mediatorilor inflama iei, prin supresarea eliber rii de enzime lizozomale, prin contracararea vasodilata iei i prin reducerea tendin ei celulelor de a migra la locul leziunii.

În acest fel, faza acut a inflama iei este atenuat i nu se instituie faza cronic .

Oricum, glucocorticoizii exogeni, administra i în doze terapeutice duc rapid la apari ia unei serii de efecte negative nedorite i periculoase.

Din acest motiv, metodele alternative de controlare a variatelor manifest ri ale


14

procesului inflamator au fost urm rite. În trecut, deoarece remediile specifice lipseau, medicii s-au limitat la tratamentul simptomatic.

Primele substan e antipiretice s-au sintetizat în încercarea de a furniza analogi ai fenolului, apoi în metodele chirurgicale aseptice, cazuri în care s-a dovedit a fi relativ lipsit de toxicitate, în cazul utiliz rii interne.

Aceast descoperire i încerc rile paralele de a g si o alternativ sintetic pentru chinine, a dus la dezvoltarea familiei analgezicelor antipiretice non-narcotice, al

ror mod de ac iune sfideaz cercet rile efectuate chiar i în zilele noastre.

În mod curent, interesul s-a concentrat mai mult asupra ac iunii antiinflamatorii a

analgezicelor antipiretice decât asupra activit ii lor antipiretice, acest grup de substan e fiind redenumit ca: substan e aniinflamatorii nesteroidice.

Având în vedere rolul major al prostaglandinelor ca mediatori ai r spunsului inflamator, al febrei i al percep iei durerii, i cunoscând activitatea NSAID de a diminua produc ia prostaglandinelor s-a g sit explica ia unanim acceptat a modului de ac iune al acestor substan e. (fig. 11).

Primele antipiretice sintetice au fost deriva ii acidului salicilic (salicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic, salicilamina), ai anilininei (acetanilida, fenacetina, paracetamolul), sau ai pirazolului (fenazona, amidopirina i fenilbutazona).

COOH

OH

Acidul salicilic

COONaOH

Salicilatul de sodiu

COOH

OCOCH3

Aspirina

NH2

Anilina

ONH

NH

Pirazolona

NNO

CH3

Fenazona

OCH2CH3

NHCOCH3Fenacetina

NHCOCH3

OH

Paracetamol

NNO

OCH2 CH2CH2CH3

Fenilbutazona

Fig. 11. Deriva ii de acid salicilic, anilin i pirazolon i deriva ii lor antipiretici

Salicila ii Salicilatul de sodiu S-a utilizat timp de decenii ca ingredient

activ antipiretic în practica veterinar . Are propriet i de solubilitate în ap i se absoarbe mult mai rapid decât mai pu in solubilul s u congener, acidul acetisalicilic.

Substan a mam este acidul salicilic, un puternic iritant folosit ca i cheratolitic.

Metilsalicilatul Este principiul activ al uleiului de peri or,

o substan cu ac iune rubefiant . Este posibil absorb ia prin pielea intact ,

ceea ce a dus la penaliz ri în urma detect rii în urina cailor de curse.

Salicila ii se administraz pe cale oral când este necesar efectul sistemic i tinde s ias din solu ie în stomac chiar dac se administraz sub form tamponat .

Absorb ia este rapid deoarece ionizarea esrte suprimat de aciditatea stomacului.

În intestin, unde pH-ul este alcalin i suprafa a de absorb ie este mare este posibil ionozarea substan ei i continu absorb ia rapid . În timpul absorb iei i dup , acetilsalicilatul este hidrolizat i elibereaz acidul salicilic, care produce efectul antiinflamator i analgezic.

Amândou sunt larg distribuite în organism, iar acidul salicilc se leag puternic la albuminele plasmatice.


15

Metabolismul salicila ilor se bazeaz pe conjugarea cu acidul glucuronic sau glicina,îns când urina este alcalin , salicilatul se excret repid i neschimbat (timpul de înjum ire este în jur de o or , în timp ce la pisic e de 36 de ore):

Ac iunea. Extinderea larg a utiliz rii salicila ilor la om a dus la efectuarea multor studii asupra ac iunii lor. S-au semnalat multe ac iuni relevante pentru efectul antiinflamator al acestor medicamente. Oricum, exist dovezi solide asupra rolului major al propstaglandinelor în medierea pirexiei în etilogia durerilor de cap, în sensibilizarea receptorilor pentru durere, în stimularea histaminei sau bradikininei i în medierea

spunsului inflamator, indiferent de etiologie. Aspirina i mul i al i compu i s-au dovedit

a fi capabil s inhibe sistemul prostaglandin-sintetaza la nivelul ciclooxigenazei.

Aspirina va inhiba ciclooxigernaza ireversibil, prin acetilarea radiacalului serinei în situsul s u activ. Prin acest mecanism, aspirina va reduce sinteza prostaglandinei proagregatorii (tromboxanul) i astfel scade coagulabilitatea sângelui la nivelul de stadiu de agregare a plachetelor.

Deoarece plachetele sunt incapabile s sintetizeze mai mult enzim , efectul persist toat via a plachetelor.

O compara ie a spectrelor de ac iune a NSAID a.u.v. este dat în tabelul 1.

Tabelul 1. Indica iile NSAID cu indica ii i auv

(dup Brander)

Ac iunea

Substan a Ana

lgez

ic c

entr

al

Ant

ipire

tic

Ant

i-inf

lam

ator

Uric

ozur

ic

Aspirina + + + ± Paracetamol + + 0 0

Fenilbutazon 0 ± + + Sulfinpirazona 0 0 0 + Meclofenamat 0 + + -

Naproxen 0 + + - Flumixin + + + -

Glucocorticoizi 0 0 + Inhibi ie

Efectele NSAID

Temperatura corporal cre te în febr , ca spuns la doze mici de substan e pirogene.

Endotoxinele bacteriene pot determina eliberarea pirogenului endogen (interleukina

II) de c tre neutrofile i alte tipuri de celule, în hipotalamus, inducând sinteza de PGM.

Ac ioneaz asupra centrului termoregulator hipotalamic i va rezulta la cre terea temperaturii. Efectul antipiretic al NSAID depinde de abilitatea lor de a inhiba ciclooxigenaza hipotalamic .

Acest lucru este urmat de activarea mecanismelor de pierdere a c ldurii, manifestat prin transpira ie, frisoane, vasodilata ie periferic i inhibarea termogenezei.

Dozele reduc toare de temperatur nu au efect asupra organismelor cu temperatura normal . Efectul analgezic este mai slab decât al analgezicelor narcotice, ele fiind mult mai utile pentru algiile post operatorii, musculare, osoase, decât pentru durerea visceral . Oricum, ele sunt libere de riscul dependen ei i toleran ei i au efect sc zut sau chiar nu au efect asupra func ion rii SNC. Mare parte din efectul analgezic poate depinde de ac iunea lor de prevenire a sensibiliz rii receptorilor durerii, iar unele pot fi urmarea efectului antiinflamator.

Efectul acut antiinflamator este evident prin sc derea vasodilata iei i permeabilit ii vasculare. Formarea edemului este redus dac exist participare celular la procesul inflamator. Inhibarea hialuronidazei limiteaz

rimea unei leziuni, în timp ce inhibi ia plasminei scade producerea chininelor i astfel reduce contribu ia la r spunsul inflamator. Inhibi ia biosintezei de colagen limiteaz fibrozarea.

Medicamentele antipiretice reduc foarte pu in starea de disconfort la pacien ii febrili, dar pot fi de importan vital în hiperpirexie.

Tranchilizantele derivate din fenotiazin sunt foarte utile în ocul caloric.

Hiperpirexia malign indus de c tre anestezice (care apare îndeosebi la porcii din rasa Pietrain când se utilizeaz Halotanul) este greu de comb tut, îns dexametazonul intravenos, procaina i compresele cu ghea pot fi valoroase.

Efectul analgezic al salicila ilor în dureri i traumatisme minore este foarte adecvat, îns NSAID sunt mai des utilizate în remiterea injuriilor cronice i lipsite de durere ale oaselor ligamentelor, tendoanelor sau mu chilor la caii de competi ie sau de munc .

Altfel, animalele neobi nuite ar putea altfel s concureze în curse de vitez , s rituri de obstacole, sau la cros.

Medicamentele pot fi utilzate în scop profilactic deoarece s-a ar tat c injuriile


16

minore apar mai pu in frecvent iar simptomele dispar mult mai rapid în cursul tratamentelor cu salicila i.

Utiliza i pentru efectul antiinflamator aceste droguri reduc rapid edemul post operator sau poat traumatic reduc unele entit i patologice cum ar fi bursita , laminita i inflama iile induse de agen i patogeni .

Efecte secundare i toxicitate

NSAID produc frecvent irita ie, sângerare,

ulcer ri ale mucoasei gastrice. Acest fapt se datoreaz probabil

concentra iei mari în celulele mucoasei datorit efectului de parti ie pH-pKa cuplat cu secre ia crescut de acid care urmeaz consecutiv îndep rt rii influen ei modulatorii a PGE în acest proces.

PGE2 i PGI2 promoveaz secre ia mucusului protector de-a lungul masei intestinale. Inhibarea sintezei de PGI contribuie probabil la injuria evident intim i tromboz la vasele mici.

Pentru aspirin aceast problem are însemn tate mai mic cu preparatele tamponate i dispersibile. Salicila ii pot produce probleme de auz, vertij iar dozele terapeutice efecte alergice.

Noseea i voma nu se întâlnesc în mod obi nuit iar hemostaza este inhibat datotrit aspirinei. Dozele toxice determin tahipnee central , alcaloz urmat de depresie respiratorie, acidoz , colaps circulator, hiperpirexie, convulsii, com i moarte.

Toxicitatea se întâlne te la pisici probabil datorit timpului de înjum ire lung a salicilatului la aceast specie unde poate conduce la toxicitate cumulativ .

Dozajul pe termen lung duce la apari ia nefropatiei ireversibile la om.

Se tie c rata elimin rii aspirinei este dependent de concentra ie la câine i pisic .

Când se întâmpl acest lucru, cinetica elimin rii se schimb prima dat de la zero i este aparent la un timp de înjum ire care cre te odat cu cre terea dozei sau frecven ei administr rilor.

Terapia poate astfel s conduc la cre terea rapid a acumul rii medicamentelor din organism i la apari ia prematur a semnelor adverse ale toxicit ii.

Tratamentul în intoxica ia cu aspirin trebuie s remit problemele de deshidratare, echilibrul acido-bazic, hipoglicemie, hipertermie, depresia respira iei i s reduc absorb ia gastrointestinal i s gr beasc eliminarea acestuia prin diurez for at .

Deriva ii anilinei Membrii acestei familii sunt mai toxici

decât salicila ii, dar sunt mai interesan i prin faptul c sunt mai pu in iritan i pentru mucoasa gastric i de i sunt lipsi i de efectul antiinflamator pe care îl au salicila ii, sunt la fel de puternici ca i analgezice antipiretice.

Acest lucru poate fi explicat prin gradul înalt de specificitate pentru izoenzima PG-ciclooxigenaz în SNC.

Acetanilida, fenacetina i într-o mai mic sur paracetamolul ac ioneaz prin

metaboli ii lor oxidând hemoglobina la methemoglobin sau sulfhemoglobin scurtând astfel via a eritrocitelor i cauzând hemoliz .

Fenacetina a fost asociat cu necroza papilelor renale la om astfel încât nu mai este disponibil pe pia .

S-a descoperit c un metabolit propriu, o hidroxilamin electrofil poate determina leziuni severe renale i hepatice în cazul în care nu este conjugat cu glutationul a a cum se întâmpl în cazul supradoz rii.

Acest efect nu apare în cazul doz rii terapeutice a paracetamolului acesta fiind cel mai pu in toxic membru al familiei.

De asemenea el este liber de toate efectele secundare i de reac iile adverse ale aspirinei i este excretat sub form de conjugat în urin . Cu toate acestea, în special la pisici, intoxica ia poate fi posibil în urma tratamentelor proprietarilor.

Metionina i cisteina sunt precursori ai glutationului în timp ce cisteina este un compus alternativ sulfhidril nucleofil.

Toate au valoare de antidot în intoxica ia cu paracetamol.

Deriva ii pirazolonici

Ace tia sunt substan e analgezice

antipiretice i antiinflamatoare mai putenice, popularitatea lor fiind datorat solubilit ii în ap i posibilit ii de administrare în injec ii; cauzeaz reac ii de hipersensibilizare tremur turi, transpira ie, agranulocitoz .

Deriva ii pirazolonici ini iali, fenazona, amidopirina i dipirona au fost sco i din uz, cu toate c dipirona mai este utilizat ca agent spasmolitic în managementul colicilor spastice. Agranulocitoza a reprezentat o problem în domeniul veterinar; pân la apari ia fenilbutazonei i oxifenbutazonei, disponibile i cu o utilizare larg .

Cu toate acestea timpul de înjum ire plasmatic a fenilbutazonei este de numai


17

câteva ora la animale în timp ce la om este de 72 ore. La cal timpul de înjum ire este de 3,5-8 ore. Medicamentul se leag intens la proteinele plasmatice putând înlocui total sau par ial alte substan e cuplate, cum este de exemplu warfarina, (ceea ce înseamn c are un poten ial crescut contracararea toxicit ii acesteia.

O alt problem care apare în utilizarea fenilbutazonei este reprezentat de gradul de elimin rii, dependent de concentra ie.

Din acest motiv recomand rile referitoare la dozaj trebuie s fie respectate atât în ceea ce prive te cantitatea cât i durata. În timp ce inhibarea ciclooxigenazei, fie ireversibil (legarea covalent a aspirinei la enzime), fie reversibil (competi ia cu arahidonatul pentru enzime), pot exista i alte mecanisme responsabile pentru efectele NSAID.

Paracetamolul Este un slab inhibitor al ciclooxigenazei i

un slab antiinflamator datorit ac iunii antioxidante. Oxigenul este esen ial pentru biosinteza prostaglandinelor i pe m sur ce oxigenul toxic sau radicalii liberi sunt elibera i de c tre macrofagele sau polimorfonuclearele activate, se va declan a un mecanism prin care pere ii celulari ai celulelor patogene sau ai celulelor gazd vor fi distru i prin peroxidare lipidic .

Fenilbutazona Are, pe lâng capacitatea de a inhiba

ciclooxigenaza i capacitatea de a lega sau de a elimina oxigenul toxic.

În timp ce asemenea radicali liberi apar în timpul metabolismului normal, mecanismele de eliminare vor avea loc la un nivel sc zut i la o concentra ie minim . În zonele afectate de inflama ie, celulele fagocitare creaz o concentra ie local crescut de peroxizi.

Fenilbutazona se distinge prin ac iunea sa puternic antiinflamatoare.

Aceasta poate s datoreze capacit ii de a interfera sinteza prostaglandinelor din dou direc ii (blocaj enzimatic i reducerea tensiunii oxigenului). În plus, eliminarea oxigenului toxic poate s reduc gradul de distrugere suferit de celulele gazd , limitând astfel ac iunea procesului inflamator asupra celulelor gazd .

Aceast ac iune va contribui la remiterea accelerat a pneumoniei, bacteriolizei i ocului endotoxic, în cazul în care se

utilizeaz un NSAID adecvat ca i adjunct al terapiei specifice la animale. Fenilbutazona i substan ele înrudite cu aceasta sunt foarte diferite în sensul c au o puternic ac iune

antiinflamatoare (dar au o ac iune analgezic mult mai redus decât medicamentele descrise anterior). Ele m resc de asemenea i eliminarea acidului uric, o ac iune

important mai ales în tratamentul gutei. Între substan ele NSAID, ac iunea

uricozuric nu este neobi nuit . De exemplu sulfinpirazona este o pirazolon care nu are ac iune antiinflamatorie, dar are o puternic ac iune uricozuric . Efectele secundare ale pirazalonelor la om includ reac ii de hipersensibilizare (în special cutanate), reten ia sodiului, cu edeme i volum plasmatic crescut, leziuni hepatice sau renale i leucopenie.

La cabaline pot fi întâlnite: edemul, eroziunile mucoasei orale, ulcera iile intestinului i necrozele venelor hepatice, care au fost semnalate în special în cazul dep irii dozajului.

Poneii sunt mult mai susceptibili la ac iunea fenilbutazonei, probabil datorit eficien ei sc zute a absorb iei de la nivelul intestinului sub ire.

Ulcera ii gastrointestinale, hemoragii, staz biliar i afectarea tubulilor proximali sunt leziuni care au fost semnalate la câine.

Fenilbutazona este larg utilizat pentru a trata sau ameliora simptomele durerilor musculare, osoase sau articulare la cai.

Detectarea fenilbutazonei sau a metabolitului s u oxifenbutazona în probele de urin provenite de la caii de curse a dus la apari ia a a numitei „regule de opt zile”.

Aceasta înseamn c sunt necesare minim opt zile între ultimul tratament aplicat i curs în vederea asigur rii unui test de urin negativ. Durata detectabilit ii este mai mare în cazul urinei acide la caii afla i în perioadele de antrenament deoarece aceasta favorizeaz resorb ia substan elor u or acide.

Din aceast cauz , medicul veterinar se poate confrunta cu o decizie dificil în cazul în care trebuie s prescrie medicamente unui cal aflat în perioada premerg toare unei curse deoarece reglement rile legale nu permit o alternativ real retragerii cailor din curs .

Medicamentul este contraindicat în cazul prezen ei afec iunilor cardiace, hepatice sau renale. În SUA, pe considerente de bun stare, se preconizeaz ca în viitor medica ia permis pentru caii de curs va permite administrarea dozelor mici zilnice de fenilbutazon Fenilbutazona exemplific cel mai bine nevoia stabilirii unor parametri farmacocinetici pentru fiecare specie int


18

datorit varia iilor interspecifice identificate i pentru evitarea extrapol ril rilor interspecifice, adesea nefericite.

NSAID moderne

Antipireticele ini iale sunt marcate de

numeroase efecte secundare, unele dintre ele deosebit de grave.

Datorit dimensiunilor pie ei pentru medicamente antireumatice la om, industria produc toare de medicamente este adesea tentat s furnizeze numeroase alternative.

Din nefericire, niciuna dintre aceste altrenative nu este lipsit de inconveniente, afirma ie foarte bine ilustrat de e ecul i de retragerea for at de pe pia a produsului benoxaprofen.

Totu i se cunosc numeroase formul ri disponibile a.u.v. Toate medicamentele acide sunt substan e care cupleaz la proteinele plasmatice. Aceast proprietate va permite medicamentelor s persiste la concentra ii active în esuturi, în momentul în care concentra ia plasmatic este deja sc zut .

În mod similar, aceast propriatate poate, în cazul fenilbutazonei, s întârzie absorb ia unor doze administrate i.m., calea de administrare oral devenind astfel calea de elec ie în ceea ce prive te rapiditatea absorb iei.

Persisten a benefic a unei doze unice este explicat pe baza leg turilor strânse ale majorit ii NSAID-urilor la ciclo-oxigenaze.

Cele mai importante antiinflamatorii nesteroidiene moderne sunt (Fig. 12).

Acidul meclofenamic Este un derivat al acidului 2-amino

benzoic (acidul salicilic este acidul 2-hidroxibenzoic), comercializat a.u.v. sub form granulat pentru administr ri la cai.

Actiune. Acidul meclofenamic are efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatorii.

Efectul analgezic este mai slab decât efectul aniinflamator, care este mai puternic decât cel al fenilbutazonei.

Timpul de înjum ire plasmatic al acidului meclofenamic permite administrarea zilnic , cu rezultate satisf toare.

Toxicitate. Unul dintre efectele secundare posibile ale administr rii acestor deriva i (ex. acizii mefenamic si flufenamic) este diareea sever , iar în cazul în care se constat prezen a îndelungat a acestor efecte se impune retragerea medicamentului.

Acidul meclofenamic este de asemenea un antagonist al PGF i poate proteja bovinele împotriva anafilaxiei experimentale.

Flunixina Este disponibil în formul ri care se

preteaz administr rilor i.m., i.v., sau de granule orale.

Ac iune. Flunixina are un puternic efect analgezic i este de aproximativ patru ori mai puternic din punct de vedere al efectului antiinflamator decât fenilbutazona (la cabaline). În ciuda timpului de înjum ire de numai 1,6 ore la cal, durata de ac iune lung de 24-36 ore îl face adecvat administr rii într-o injec ie zilnic unic .

Se recomand ca durata tratamentului s nu fie mai lung de cinci zile.

Precau ii. Similar altor medicamente, flunixinul nu poat fi administrat animalelor care sunt destinate abatoriz rii i respectiv consumului uman.

Valoarea lui ca i tratament adjuvant în terapia bolilor infec ioase i a colicilor a fost demonstrat deja în numeroase experimente.

HN

COOHCl

Cl

CH3

COOHCH3

CH3

CH

O

COOHCH3

HN

F3C

N

COOH

CH3

CH3

CO

N

Cl

O CH2

Acidul meclofenamic

Flunixina

Indometacin

Naproxen

Fig. 12. Antiinflamatorii nesteroidiene moderne

Naproxenul Este foarte asem tor din punct de

vedere structural cu al i deriva i NSAID ai acidului propionic. Se presupune c naproxenul este mult mai pu in predispus reac iilor adverse i de aceea este frecvent utilizat în medicina uman , dar înc nu este


19

disponibil pentru uzul veterinar larg (cum ar fi de exemplu ibuprofenul i alclofenacul).

Totu i naproxenul se comercializeaz sub form de granule, destinate administr rii la cabaline. Este analgezic, antipiretic i are efecte antiinflamatorii, dar efectul analgezic este consecin a efectelor antiinflamatorii.

Timpul de înjum ire este în jur de 4 ore, de aceea necesit administrarea de dou ori pe zi. Este de utilitate în afec iunile esuturilor moi, ca de exemplu miozitele, conferind ameliorarea simptomelor în 5-6 zile.

Toxicitate. Naproxenul este considerat a fi prea toxic pentru a putea fi utilizat la câini, în special la cei din rasa Beagle.

Similar administr rii aspirinei la pisici, se presupune c la baza efectelor adverse se

se te dozajul inadecvat. Timpul de înjum ire lung al substan ei

se preteaz administr rii lui o dat la dou zile. În utilizarea la om produce deranjamente gastrointestinale, care sunt totu i mai pu ine decât la aspirin , în ciuda faptului c este de 20 de ori mai activ, în ceea ce prive te inhibarea ciclooxigenazelor.

Membrii acestei familii inhib de asemenea migra ia leucocitelor.

Indometacina Este un antiinflamator puternic i un i

mai activ inhibitor al ciclooxigenazei in vitro. Este mult mai utilizat în reumatologia

uman dar nu este disponibil pentru uzul animalelor. Aceast ac iune întârziat st la baza abilit ii sale de a prelungi durata gesta iei la animalele de laborator i de a inhiba efectul diuretic al furosemidului.

Pe lâng efectele adverse obi nuite, indometacina poate provoca cefalee, diaree, i discrazii ale sângelui.

La câine, are un efect ulcerogenic mai puternic decât al i NSAID.

Alte utiliz ri În plus, pe lâng rolurile bine cunoscute

în managementul traumatismelor tisulare sau bolile oaselor, articula iilor sunt asocia ii valoroase pe lâng terapia primar .

ocul septic sau endotoxic descrie spectrul schimb rilor identificate la un animal suferind de o infec ie general .

De-a lungul acestor schimb ri împiedicarea rela arii prostaglandinei, leucotrienelor i kininei vor duce la eliberarea cascadei coagul rii.

Fluxinina a fost studiat i în cazul mastitelor coliforme induse experimental, în cea viral i în pneumonii la bovine i în colic la cal.

În mod curent, beneficiul terapeutic ob inut din utilizarea NSAID într-un regim cu mai multe medicamente se explic probabil ca limitarea injuriilor produse de activarea excesiv a reac iei inflamatorii cuplat cu accesul crescut al substan elor din medica ia primar asupra microorganisme acolo unde perfuzia a fost compromis de inflama ie.

În acest sens, ca o m sur a ac iunii anti oc, ac iunea antiinflamatoare a corticosteroizilor poate fi o posibilitate de tratament alternativ.

Dozaj

Salicilatul de sodiu: - Animale mari: 15-120 g pe cale oral . Aspirin : - Pisic 10 mg/kgc., la interval de 2 zile. - Câine 10 mg/kg la interval de 12 ore. Fenilbutazon : - Câine: ini ial o doz p.o. de 20 mg/kgc.,

doza reducându-se progresiv, pe cale i.v., 20mg/kg zilnic .

- Cabaline: 2g de dou ori pe zi pe cale oral timp de 4 zile, apoi 2g pe zi, timp de 4 zile cu reducere progresiv a dozei.

În administr rile i.v. lent, 2-4 mg/kgc pentru maxim 5 zile .

Acid meclofenamic: - Cabaline: 2,2 mg/kgc., pe cale oral

zilnic, timp de 5-7 zile, cu reducerea progresiv a dozei.

Flunixina: - Cabaline: 1,1 mg/kgc., i.m. sau i.v.,

zilnic timp de maxim 5 zile. - Bovine: 2,2 mg/kgc., i.v., zilnic, 5 zile. Naproxen: Cabaline: 10mg/kgc. pe cale oral de

dou ori pe zi timp de 14 zile . În tabelul 2. sunt redate principalele

antiinflamatorii nesteroidiene utilizate în medicina uman dar care pot fi utilizate i la animalele de companie.

Tabelul 2. NSAID umane cu posibile utiliz ri a.u.v.

(dup Brander, 1991)

Grupa Substan a

Salicila i Diflunisal Benorylat

Pirazolone Azapropazona (Apazone) Fenama i Acidul niflumic

Propiona i Flurbiprofen Fenbufen Ketoprofen Fenoprofen

Aceta ii Sulindac Fenclofenac Tolmetin

Oxicami Piroxicam


20

Agen i diver i

Resturile radicalilor liberi Orgoteina (Ontosein, Palosein, Peroxinorm)

Este o superoxid-dismutaz a ficatului de bovine i s-a utilizat pentru tratarea problemelor inflamatorii ale articula iilor i ale esutului moale la cabaline i câine.

Enzima converte te radicalii liberi de superoxid în oxigen molecular i peroxid de hidrogen. Apoi peroxidul de hidrogen va fi convertit de c tre catalaza endogen în oxigen molecular i ap .

Totu i, orgoteina administrat injectabil nu a dat înc rezultate satisf toare.

Dimetilsulfoxidul (DMSO) Este un solvent organic ce este rapid

absorbit ca urmare a aplic rii pe piele. Efectul antiinflamator al DMSO este cunoscut de 25 de ani.

Aceast proprietate este utilizat datorit ratei mai mari de p trundere prin bariera epidermal fa de alte medicamente (ex. dietilcarbamazina).

Este utilizat pentru combaterea timpurie a durerii i umfl turilor membrelor la cai i la câini. Aplicarea topic prin pensulare sau îmb iere sau sub form de geluri poate produce irita ii i cre terii ale temperaturii pielii. Ac iunea sa analgezic poate fi explicat în parte, de interferen a cu transmisia în nervii periferici. Utilizarea pe termen scurt este de obicei lipsit de efecte adverse, dar utilizarea prelungit a fost corelat cu producerea cataractei la câine.

Acidul hialuronic Glicozaminoglicanul este adi ionat de

sinovite care se afl în interac iune cu diazilatul plasmatic care d lichidului sinovial propriet ile vâscoase, proprietate care lipse te în articula iile inflamate.

Efectul protector al lichidului sinovial în aceste circumstan e poate fi reinstituit prin injectarea intraarticular a hialuronatului de sodiu în condi ii de antisepsie.

Un num r de date clinice denot un spuns bun în ceea ce prive te

reîntoarcerea la activitatea normal a calului dup o singur injec ie. Sarea sodic se nume te Healonid.

Glicozaminoglicanii polisulfura i Aceast substan este înrudit cu

substan a matricial a esutul cartilaginos i se injecteaz intrarticular sau intramuscular.

În plus, pentru a spori caracteristicile substan ei sinoviale, medicamentul inhib

enzimele specializate în degradarea proteoglicanilor de pe suprafa a articular .

Se pare c stimuleaz metabolismul condrocitelor i a celulelor sinoviale. Injec ia aplicat în articula ia inflamat din st rile acute este contraindicat .

Medicamentele din artritele reumatoide De o utilitate major este utilizarea

NSAID în încerc rile de a opri bolile progresive i pe termen lung care sunt asociate cu imobilitatea pentru a opri sau ameliora durerea.

Când aceste tratamente e ueaz , sau când boala evolueaz rapid, exist droguri care induc remisiuni.

Pe lâng acestea, produsele organice din aur sunt asociate cel mai des de succes terapeutic, de exemplu:

Aurotioglucoza (Aureotan, Solganal, Oronol) Este 1-(thio-D-glucopyranosato)-auratul

(Fig.13).

H

OH

OHHO

OH

SAu

CH2OH

H

H

H

Fig. 13. Aurotioglucoza

Compusul long-acting este Solganal B oleosum.

Aurotiomalatul de sodiu (Fig. 14.) Efectul specific este oprirea progresului

leziunilor articula iilor.

C CNaOOC COONa

H

H S Au

H

Fig. 14. Aurotiomalatul

Mecanismul de ac iune este necunoscut de i se utilizeaz de sute de ani.

Ele au ac iune antiinflamatorie slab sau absent în alte circumstan e iar efectul se instaleaz încet. Calea i.m. este calea obi nuit de administrare.

Dup absorb ie, aurul se concentraz în membranele sinoviale, pe lâng macrofage i alte loca ii cel mai adesea ficatul sau rinichiul. Prevalen a reac iilor adverse este de 20% la om i multe din acestea sunt severe.

Auranofinul (Ridaura) Este (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-beta-

D-glucopyranosato-S)-(trietilphosphin)-auratul. (Fig. 15).


21

H

O

H

H

H

OCCH3

OCCH3

CH2

O

CO

O

CH3 R

R = OCOCH3

S Au P(C2H5)3

Fig. 15. Auranofinul

Penicilamina (Cuprenil,Cuprimine, Depamine, Emtexate, Mercaptyl) Este 3-Mercapto-D-valina (Fig. 16). Prezint avantajul administr rii orale, dar

este ceva mai pu in eficient în oprirea leziunilor articulare evolutive.

CCC

H

OH

HS NH2

H3C

H3C

Fig. 16. Penicilamina

Efectele terapeutice se instaleaz prea încet iar modul de ac iune nu este complet elucidat. S-a presupus c exist o interferare cu biosinteza colagenului i un efect asupra celulelor T. Cloroquina, hidroxiclorchina i sulfasalazina sunt utilizate cu succes ca antiinflamatorii. Glucocorticoizii i imunosupresorii sunt eficien i dar toxicitatea ridicat nu permite utilizarea lor în practic .

Anestezia i anestezicele Prevenirea percep iei dureroase este

justificarea primordial a folosirii anestezicelor.

Un stimul dureros este definit ca fiind un stimul care poate provoca distrugerea unor esuturi.

Durerea este un mecanism senzorial nedorit, fiind de natur perceptiv i nu entitate fizic . Durerea este cauzat de func ionarea cortexului cerebral.

Percep ia durerii depinde i de existen a receptorilor pentru durere care sunt distribui i în tot organismul (viscerali i somatici, pielea, musculatura, oasele, articula iile i fasciile).

Anestezia poate fi chimic (medicamentoas ) sau fizic (distrugerea nervilor senzoriali) i cu ac iune local sau general .

Calea de administrare poate fi cea injectabil (intravenoas , subcutanat , intramuscular , intraperitoneal , intraosoas , intrarahidian , intraarticular ), cea percutanat , oral , rectal i respiratorie.

Deriva ii barbiturici

Barbitalui i fenobarbitalul au fost primele barbiturice folosite în medicin pentru anestezie. In prezent exist sute de deriva i ai acidului barbituric, dar pu ini au ac iune clinic . Durata de ac iune a barbituricelor variaz foarte mult de la o substan la alta (tabelul 3.)

Tabelul 3. Durata de ac iune a barbituricelor clasice

Barbituricul Durata ac iunii

Fenobarbital Barbital Scurt

Amobarbital Medie Pentobarbital Secobarbital

Thiopental Thialbarbital

Lung

Barbituricele au un gust amar, sunt higroscopice, se descompun în contact cu aerul, c ldura i lumina.

Ac iune principal a substan elor barbiturice se manifest asupra SNC pe care îl depreseaz . Gradul de depresie depinde de doz , timpul necesar manifest rii efectului, durata de ac iune i metoda de administrare.

Ac ioneaz asupra SNC prin descre terea aportului de oxigen (cu pân la 55%) la nivelul creierului, astfel încât transmitearea impulsului nervos la nivelul sinapsei este încetinit .

Efectele secundare ale substan elor barbiturice sunt diferite în func ie de locul de ac iune. Astfel la nivelul:

sistemului respirator are loc o depresie usoar (excep ie pisica unde barbituricele produc o depresie accentuat );

sistemului circulator produc tahicardie; gastrointestinal scad motilitatea; hepatic i renal nu se produc modific ri semnificative dup administrarea de barbiturice;

uterului, doar în momentul parturi iei, determin sc derea motilit ii;

la fetus determin inhibarea complet a contrac iei musculaturii respiratorii, f fenomene de hipoxie a femelei;

muscularura scheletului se relaxeaz a fi anestesiat !

Barbituricele se absorb repede din tubul digestiv, iar administrate i.v. ajung la niveluri plasmatice corespunz toate în 3-4 minute.

Distribu ia barbituricelor se realizeaz uniform i se elimin prin fecale i urin .


22

Limita de siguran este apropiat la toate barbituricele, 50-70% din DL50 fiind suficient pentru a induce anestezia. Barbituricele pot produce fenomene toxice când sunt administrate în doze crescute, manifestate prin depresia centrului respirator, care duce în final la moartea animalului.

Barbituricele cele mai folosite sunt: - pentobarbital - thiopental - thiabarbital - thiamilan - metohexital - hexobarbital

Sunt greu solubili în ap , de aceea absorb ia este lent i instalarea tardiv a efectului farmacodinamic.

Eliminarea este lent , creând condi ii de acumulare la noi administr ri.

rurile de sodiu sunt u or solubile în ap , alcaline, nestabile i iritante (nu se administreaz s.c.).

Barbituricele sunt depresoarele cortexului i regiunii subcorticale, în func ie de doz

având rol lini titor, hipnotic sau narcotic. Se cunoa te un efect analgezic, dar de

intensitate mic , îns acest poten ial activeaz analgezia antipireticelor.

Foarte multe barbiturice sunt anticonvulsive, fiind antagoniste ale excita iei S.N.C., antispasmodice fa de musculatura neted a vaselor, intestinului, uterului i antidiuretice, ac ionând central, indirect, prin sc derea vitezei circula iei sângelui.

Distribu ia se face bine la toate esuturile, la nivelul creierului trecerea barierei fiind dependent de coeficientul de partaj (gr sime/ap ), cel mai repede trecând cele cu ac iune de scurt durat .

Datorit marii solubilit i în gr simi cel mai încet trec cele de lung durat .

Sc derea excre iei barbituricelor (ex. insuficien a renal ) duce la prelungirea efectului depresor asupra nevraxului, insuficien ele hepatice i renale favorizeaz intoxica ia (medica ia cu barbiturice este contraindicat ).

Barbitalul (Veronalul) Este acidul dietil-barbituric. Se prezint

sub form de cristale incolore sau pulbere, inodor , cu gust amar, solubil în ap . De la administrarea medicamentului efectul apare în 3-5 minute i dureaz 2-3 ore.

Eliminarea se face greu. Se folose te ca sedativ i hipnotic în epilepsii, eclampsie, în forma nervoas a bolii lui Carre, în doze de 0,05 – 0,3g, rezultând un somn îndelungat.

Preparatul comercial: Veropirin comprimate con ine i aminofenazon , având efect analgezic, antipiretic, antimigrenos, slab psihomotor.

Barbitalul sodic (Medinal) Este oficinal, se p streaz la Separanda,

se administreaz i.v.

Fenobarbitalul (Luminal) Se prezint sub form de cristale incolore

sau pulbere cristalin , alb , cu gust amar, solubil în alcool. Se p streaz la Separanda, este oficinal. Se prezint sub form de solu ie injectabil 10% sau comprimate 0,10g.

Este un foarte bun sedativ, hipnotic, anticonvulsiv, antispasmotic. Fenobarbitalul sodic determin un somn de 8 ore, are rol periferic de vasodilatator. Se administreaz i.m., existând formul ri i cu administrare i.v.

Amobarbitalul (Amytal) Este folosit doar sarea sodic care este

foarte higroscopic , inodor , cu gust amar, or solubil în ap . Se p streaz la

Separanda. Sunt folosite comprimate de 0,1 g. cu ac iune sedativ , hipnotic , cu o durat de 4-6h.

Hexobarbitalul (Hexenal) Este folosit sarea sodic care este

pulbere cristalin , alb , cu gust amar. Se streaz la Separanda. Se administreaz

i.v., în solu ii care se prepar ex-tempore, în concentra ie de 10%. Se folose te cel mai adesea ca i “conten ie chimic ”.

Doze: 0,02 g la animalele mari i 0,04-0,06 la câine, având durata de 30-60 min.

Pentotal (Tiopentalul, Trapanalul, Nesdonalul) Este o sare de sodiu, are induc ie rapid

de 30-40 secunde. Are calit i anestezice generale, faza de excita ie aparent este minim , analgezia este moderat i miorelaxarea slab . Somnul post narcotic este foarte scurt, iar la cabaline lipse te.

Pernoctoul (Sonbuttal) Se utilizeaz atât substan a de baz , cât

i sarea de sodiu, administrându-se i.v. în concentra ii de 10%. Administrarea se face maxim 1 ml/min.

Producerea narcozei superficiale este excelent , de 1-3 ore, mai ales la câine. La acesta dac se administreaz i morfin , faza de excita ie aparent lipse te.

Eunarconul (Pronarcon) Este folosit sarea sodic , în solu ii 10%,

administrându-se i.v., lent. Nu apare excita ie aparent , narcoza durând 15 minute. Dozele sunt: 0,01-0,02 la suine i 0,03 la câine.


23

Ciclobarbitalul (Fanodorm) Se prezint sub form de cristale, pulbere

alb , cu gust amar, f miros, având solubilitate mare în ap . Este oficinal, hipnotic de scurt durat . Se prezint sub form de comprimate (0,2g).

Brevinarconul (Inactin, Venobarbital) Este o sare sodic , producând anestezie

general de foarte scurt durat . Administrat i.v. efectul apare dup 15-20 de secunde i dureaz 15-20 de minute. Dozele sunt: 0,010-0,020 g/kg corp la animalele mari i 0,020-0,040 la câine.

Tialbarbitalul (Intranarcon, Chemital) Este folosit în solu ii de 10% cu

administrare i.v. Anestezia general se realizeaz în 10-15 minute, f excita ii aparente. Dozele sunt: 0,02-0,04 g/kgc, la pisic 0,01 g/kgc. la animalele mari se asociaz cu Anavenol, rezultând o anestezie general cu ac iune asupra m duvei spin rii.

Baytinal Este o sare sodic foarte eficient la

câine în doz de 0,05 g/kg corp.

Propofol Este un anestezic injectabil administrat

i.v. continuu sau în bol, insolubil în ap care se comercializeaz sub form de emulsie.

Etomidat Administrat i.v. induce rapid anestezia.

Guaiafenezina Determin poten area barbituricelor. Produce o bun relaxare muscular prin

blocarea transmiterii impulsului nervos.

Alehezina Preparat steroidic, ce induce o anestezie

rapid , dar de scurt durat , f complica ii.

Fencyclidina Nu dispare reflexul cornean i pupilar,

induce stadiul 1 i 2 al anesteziei, dar nu i stadiul 3. In func ie de specie poate produce depresia sau stimularea SNC.

Tiletamina Produce efecte asem toare cu

Ketamina, dar anestezia este de 3 ori mai lung .

Uretanul Este utilizat doar la animalele de

laborator, anestezia este de lung durat . Produce afec iuni hepatice.

Propanidida Se folose te foarte rar la animale, mai

frecvent fiind utilizat la om. Produce spasme musculare i mi ri necoordonate,

recuperarea din anestezie este rapid (9 minute).

Deriva ii magneziului

Ac ioneaz hipnotic sau narcotic datorit cationilor pe care-i con in.

rurile de magneziu administrate per os aproape c nu se absorb i de aceea în astfel de administr ri nu sunt efecte depresoare.

Magneziu în doze terapeutice administrat pe alte c i deprim encefalul i m duva spin rii, fiind inhibitor direct sau indirect ai musculaturii striate, determinând oprirea stimulului de contrac ie la nivelul pl cu elor motorii. Ace ti ioni m resc i sensibilitatea inimii la ac iunea acetilcolinei, determinând hipotensiune (datorit efectului depresor asupra musculaturii vasculare, deci în final vasodilatator). Mai pot ac iona ca i inhibitori ai func iilor secreto-motorii din sfera digestiv .

Deoarece dozele toxice sunt apropiate de cele terapeutice depresoare, nu se recomand decât asocierea deriva ilor magneziului, cel mai adesea sulfatul de magneziu, cu alte somnifere sau narcotice.

Sulfatul de magneziu Este folosit în anestezia animalelor de

talie mare. Produce blocaj neuromuscular - relaxarea musculaturii scheletice, iar în doze toxice induce asfixie i moarte.

Are ac iune hipnotic sau sedativ . Se folosesc solu ii 255 în administrare

s.c. în doze de 200 ml la animalele mari i 20 ml la animalele mici i câine. Este iritant, de aceea se administreaz în trei puncte.

La iepuri doza de 5 ml 25% produce o narcoz profund , f faza de excita ie, care apare dup 30-35 min. i dureaz 2-20 de ore. Se recomand în caz de colici în solu ii saturate 64-65%, i.v.

Se folose te în eutanasie la câine i pisic în doz de 5-15g solu ie saturat .

Analgezicele. Combat durerea prin depresarea centrilor durerii, a c ii talamo-subcorticale, r spunz toare de transmiterea durerii i a altor centrii.

Analgezicele mai pot avea i func ia de: antipiretice, antiflogistice, hipotensive i behice.

Opioidele

Folosirea lor este men ionat înc din anul 1500 ÎC, avînd rol analgezic (calmarea durerii). La om determin dependen .


24

Constituen ii activi ai opiumului sunt cei 24 de alcaloizi, din care doar morfina i codeina sunt folosi i în medicin .

Exist i substan e opioide endogene ce au rolul de a bloca temporar senza ia de durere sau stres:

- endorfinele - encefaline - dinorfine

Opiul (Laudanum, Meconium) Este latexul uscat la aer, provenit de la

capsulele imature de mac de gr din (Papaver somniferum).

Con ine 10-15% morfin , procentul fiind raportat la substan a uscat . Se prezint sub form de buc i brune, cu miros caracteristic i gust amar.

Este oficinal, se p streaz la Venena. La noi în ar intr în categoria stupefiantelor, eliberarea f cându-se cu re ete cu timbru sec. Dozele se elibereaz pentru maxim trei zile. Nu se admit pe re et termenii “sic volo” i “dup aviz”.

În compozi ia opiului intr numero i alcaloizi, substan e mucilaginoase, rezine i al i compu i indiferen i. Alcaloizii sunt deriva i de fenantren i izochinolein .

Din grupa fenantrenilor face parte: morfina, codeina, dionina, tebaina, heroina, apomorfina. Iar din grupa izochinoleinei: papaverina, narcotina i narceina.

În general, gruparea fenantren ac ioneaz asupra S.N.C. iar celelalte asupra musculaturii netede, ca antispasmotici sau asupra centrilor respiratori i ai tusei, ca depresori. În ansamblu, opiul exercit o ac iune de durat dar pu in intens , este un bun analgezic per os, un sedativ al tractului digestiv la toate speciile de animale, necontractând sfincterele.

Opiul ac ioneaz mai mult local decât general, datorit faptului c alcaloizii existen i se absorb lent, reduce secre iile digestive i gastrointestinale, din care cauz tulbur

digestia. De aceea drogul nu se recomand în inflama iile cronice de tub digestiv.

Induce un efect simptomatic i nu unul etiotrop pentru un interval de mai multe ore, de aceea se consider a fi unul dintre cele mai bune preparate constipante.

Se recomand ca adjuvant în enterite, diaree cu forme dizenterice, peritonite.

Dozele sunt: pân la 25 g la animalele mari, 2 g la animale mijloci, 0,5 g la câine i pân la 0,10 g la pisic .

Opioidele au diverse indica ii, putând fi utilizate ca anesteziante, antitusive, antidiareice, antidoturi în caz de intoxica ie cu heroin .

Dar opioidele sunt, înainte de toate, analgezice care ac ioneaz asupra sistemului nervos central. Printre ele se disting analgezicele minore i analgezice majore.

Ac iunea acestora este similar ac iunii unor substan e secretate de organismul uman în vederea autoregl rii percep iei senza iilor dureroase: opioidele endogene.

Opioidele endogene Opioidele endogene sunt cuprinse in trei

grupe de peptide: 1. Encefalinele, 2. Endorfinele, 3. Dinorfinele.

Aceste forma iuni sunt importante pentru: - percep ia senza iei dureroase, - reac iile afective, - reglarea func iilor vegetative, - reglarea func iilor neuroendocrine.

Principala lor ac iune este asupra S.N.C. dar au ac iune si asupra termina iilor nervoase, contribuind la modularea periferic a nocicep iei, mic orând excitabilitatea termina iilor nervoase pentru durere.

Cei mai importan i receptori opioizi sunt: receptorii m i k.

Afinitatea diverselor peptide opioide pentru unul sau altul dintre tipurile de receptori si capacitatea acestora este foarte variat (tabelul 4.)

Tabelul 4. Localizarea receptorilor opioizi i activitatea lor (Cristina, 2006)

Receptor Localizare Ac iuni Agoni ti Antagoni ti puternici medii/slabi par iali

m Hipotalamus analgezie

supraspinal , euforie, sedare

k duva spin rii

analgezie spinal , distrofie

morfin , hidromorfon oximorfon metadon ,

fentanil, piritramid

sufentanil, levorfanol, metadon

levorfanol, petidin ,

hidrododona oxicodona

pentazocin , codeina

buprenorfina naloxon , naltrexon


25

Opioidele endogene Sunt importante pentru func ionarea

sistemului nervos central. Ele reprezint , în primul rând, un mecanism fiziologic de protec ie fa de durere.

Durerea cronic poate fi asociat cu un deficit al sistemului de opioizi endogeni, pe când ac iunea analgezic euforizant a morfinei i a altor opioizi exogeni se datore te ac ion rii receptorilor specifici din sistemul nervos central.

Encefalinele sunt cuprinse în termina iilor axonilor din m duv . Ele deprim transmisia

informa iei senzitive, asociat durerii i emo iei. Interven ia opioidelor endogene în procesele psiho-emo ionale, cum sunt anxietatea i teama, este atribuit unor mecanisme a-adrenergice inhibitorii.

Beta-endorfina modific func ia centrului termoreglator hipotalamic i influen eaz procesele de reglare a secre iei hormonilor hipofizari. În afara sistemului nervos central a fost detectat o reactivitate enkefalinic în ganglionii simpatici, în medulosuprarenal i în diferite esuturi periferice.

Opioidele exogene Analgezicele opioide sunt substan e

exogene ce ac ioneaz asupra S.N.C., favorizând procesele care controleaz inhibitor durerea. Ca tip de propriet i au fost descrise substan e cu propriet i agoniste, agoniste par iale, agoniste-antagoniste si antagoniste fa de receptorii endorfinici.

În afara efectului analgezic, opioidele au numeroase alte efecte:

- sedare înso it de somnolen i efect anxiolitic,

- euforie/disforie. Efectul depinde de modul în care sunt stimula i receptorii opioizi afla i în forma iunile centrale ale afectului,

- morfina deprim respira ia, efect care cre te progresiv cu doza,

- bronhospasm (mai ales la doze mari) - hipotensiune arterial , - dependen (fizic , psihic ,

psihotoxicitate, toleran ). Utilizarea în terapeutica durerii a

opioidelor

Opioidele sunt indicate ca analgezice, în primul rând pentru calmarea durerii la neoplazici. Efectul antianxios i cel euforizant sunt avantajoase în aceast situa ie, iar limit rile derivate din riscul dependen ei sunt mai pu in importante.

Utilizarea opioidelor în durerile acute implic , în primul rând, un diagnostic corect.

În colicile biliare i nefritice trebuie încercate, la început, antispastice i, numai dac acestea nu sunt eficace, se administreaz un opioid în asocia ie cu antispastice.

O alt indica ie sunt durerile acute ale infarctului de miocard, unde beneficiul se datore te efectului analgezic i, pentru unele opioide, influen rii favorabile a unor factori hemodinamici.

Opioidele pot fi utile pentru efectuarea unor manevre diagnostice sau ortopedice. De asemenea se folosesc în cadrul preg tirii preanestezice, atât în scop analgezic cât i lini titor. Opioidele au i indica ii în afara celor legate de efectul analgezic.

Ele pot fi utile în edemul pulmonar acut, unde beneficiul terapeutic se datore te lini tirii anxiet ii, mic or rii dispneei acute i unor modific ri hemodinamice favorabile.

Riscul mare de dependen face ca opioidele cu ac iune analgezic intens s nu fie utilizate obi nuit pentru combaterea tusei, de i ele au un efect antitusiv marcat.

Opioidele în doze mici, sunt utilizate uneori pentru lini tirea peristaltismului intestinal în cazuri de diaree acut excesiv .

Tratamentul trebuie s fie de scurt durat pentru a mic ora riscul dependen ei. Folosirea morfinei i a celorlalte opioide impune individualizare i considerarea atent a situa iei clinice.

Vârsta bolnavilor poate constitui un factor important. Astfel la nou-n scu i i, în general tineretul, sunt foarte sensibili la deprimarea respiratorie, datorit penetrabilit ii crescute a barierei hematoencefalice i imaturit ii sistemului nervos central.

Toate situa iile caracterizate prin limitarea func iei respiratorii necesit mult pruden în folosirea opioidelor, deoarece acestea deprim respira ia i interfer mecanismele compensatorii declan ate de deficitul ventila iei pulmonare.

Ac iunea spastic asupra musculaturii netede este dezavantajoas la bolnavii cu colici, ceea ce face necesar asocierea de antispastice. Insuficien a hepatic sever mic oreaz poten ialul de epurare al opioidelor, le prelunge te efectul i le cre te toxicitatea. La cirotici acestea pot declan a coma hepatic .

Pulberea de opiu Con ine 11% morfin , se p streaz la

Venena. Este utilizat sub form de pilule i boluri. Extractul uscat de opium con ine 20% morfin i se administreaz per os, în doze de 2,5 ori mai mici decât la opium.


26

Tinctura de opiu Con ine 1% morfin . Se recomand sub

form de bruvaj, în doze de 2-3 ori mai mari decât la opium.

Siropul de opiu Con ine 5% morfin i se p streaz la

grupa Separanda.

Hexaponul Este o solu ie apoas injectabil , în

concentra ie de 1-2%, în fiole de 1 ml. E un analgezic puternic i un foarte bun euforizant.

Opiul concentrat (Pantopon, Omnopon) Con ine 50% morfin i nu este oficinal.

Morfina Opiumul con ine între 10 i 10,5%

morfin . La animale, acesta determin schimbarea comportamentului (depresie sau excita ie), vom la unele specii, iar la altele inhib aceast senza ie (ex. la porc i pas re).

Efecte principale: Determin inhibarea centrului tusei,

inducând varia ii ale temperaturii corporale în func ie de specie i doz :

- Hipotermie la: iepure, câine i maimu e - Hipertermie la: pisic , capr , vac i cal - Dozele crescute determin hipotermie

(iepure) - Dozele sc zute determin hipertermie

(porc, obolan i oarece)

La maimu e, pisic , oaie i cal produce midriaz , iar la câime, obolan, iepure i om mioz . Centrul respirator este ini ial stimulat, ulterior datorit depresiei SNC, se produce i depresia acestuia. Determin cre terea frecven ei cardiace, u oara cre tere a cantit ii de urin , blocheaz motilitatea gastro-intestinal determinând constipa ie i stimuleaz eliberarea hormonului de cre tere i a prolactinei.

Clorhidratul de morfin Este un derivat fenantrenic care se

prezint sub form de cristale aciculare, soase, u oare, pulbere alb-g lbuie,

inodor, cu gust amar. La lumin este fotosensibil, decolorându-

se sau decolorându-se. se solubilizeaz în alcool i ap . Solu ia este relativ instabil , de aceea se adaug fenol 0.25% i acid clorhidric, 5 pic turi la 10ml. Se p streaz la Venena, în vase colorate.

Ac iunea morfinei. Pe de o parte depreseaz centrii nervo i, iar pe de alt parte excit al i centri nervo i.

Este anticolinesterazic , se comport ca un parasimpaticomimetic indirect. Produce

vom i defeca ie, efecte contracarate cu un parasimpaticolitic (ex. atropina).

Ac ioneaz îns i ca simpaticomimetic, pentru c este o substan adrenalin-secretorie (de fapt este vorba tot de un proces colinergic anticolinesterazic).

Ac iunea farmacodinamic care intereseaz este ac iunea analgezic (la doze terapeutice minime).

Administr rile îndelungate produc morfinomanie care se datoreaz form rii în organism a unui factor antagonist fa de alcaloid, o nou doz fiind de aceea necesar mai mare ca s produc acela i efect, acest lucru perpetuându-se pân la apari ia intoxica iei cronice. La animale acest fenomen nu se întâlne te, decât la câine.

Intoxica iile acute sunt comb tute cu permanganat de potasiu 1% în sp turi gastrice, cu tanin, purgative. Este contraindicat stricnina (ambele sunt sinergice în ac iunea asupra scoar ei i

duvei spin rii, sco ând din func ie neuronii modulatori intercalari).

Analgezia morfinic apare repede i dureaz ore, alcaloidul fiind neutralizat în ficat i eliminat prin rinichi. Substan a

medicamentoas mai întâi stimuleaz centrul respirator, dup care îl deprim , producând asfixie (respira ie tip Cheyne-Stokes).

Depresiunea central morfinic apare în special la: cal, om, iepure, cobai, p ri.

La câine somnul este agitat, superficial. La pisic produce o excita ie dramatic ,

manifestat prin crize rabiforme, acela i efect întâlnindu-se i la suine i rumeg toare. Substan a contract i sfincterele

digestive, astfel încetinind tranzitul digestiv. De aici rezult meteoriza ii i rupturi

gastrointestinale cu sfâr it letal. Se contract i sfincterul vezical, de aceea trebuie s se

fac cateterismul vezical. Se indic în tratamentul adjuvant al

colicilor de natur nespastic , în doze de 0,003-0,004 g, repetat în administr ri s.c. în solu ii 5%.

La câine se folose te la producerea narcozei, dar în asociere cu atropina i scopolamina, dup care se administreaz substan e volatile sau nevolatile în doze de 5-10mg kg corp. Morfina este un bun antidot la intoxica iile cu plante ce con in atropin , datorit efectului anticolinesterazic i parasimpaticomimetic. Se prezint sub form de fiole de 1 ml i 5 ml, 2%, iar în alte ri i în concentra ie de 5%, cel mai folosit preparat fiind morfina-atropina în fiole de 1 ml 2%.


27

Clorhidratul de hidromorfon Este un analgezic de 5 ori mai potent

decât morfina. Este o pulbere alb , cristalin , inodor , sensibil la lumin , solubil în ap , se conserv la Venena.

Se folose te ca analgezic, dar este mai euforizant decât morfina. În comer se g sesc fiole de 1 ml 2% i 1 ml 2‰, de obicei asociat cu atropina. Se întâlne te i hidromorfon-scopolamina în fiole de 1 ml, la câine doza fiind de 0.5-1 ml/animal.

Oximorfona Este un analgezic de 10 ori mai potent

decât morfina. Poate fi folosit în combina ie cu anestezicele injectabile.

Clorhidratul de codein Opiumul con ine pân la 0,5% codein .

T1/2 este de 6-24 ore. Ac ioneaz asupra centrului tusei

determinând derpresia acestuia determin ca i morfina, fenomene de constipa ie. Se

prezint sub form de cristale aciculare, pulbere cristalin , alb , cu gust amar, solubil în ap în propor ie de 1:25. Medicamentul este oficinal, se p streaz la Separanda.

Codeina este de fapt eterul metilic al morfinei. Se poate ob ine din opiu i prin metilarea morfinei. Este foarte pu in solubil în ap . Se întâlne te fosfatul de codein , care este analgezic i behic, dar nu atât de intens ca i morfina. Întrebuin rile de baz sunt în afec iunile respiratorii, ca antitusiv, în laringite i bron ite.

Se administreaz per os, în doze de 0,1-0,3 g la animalele mari, mai rar la animale mijlocii i 0,02-0,1 g/zi la câine, de obicei sub form de sirop.

Clorhidratul de etilmorfin Este o pulbere cristalin , alb , cu gust

amar; este oficinal i se p streaz la Separanda. Este eterul etilic al morfinei.

Se poate ob ine i prin sintez . Are ac iune asem toare cu a codeinei, dar la om sunt mult mai intense. Se recomand ca behic i analgezic, în congestii respiratorii, mai ales la câine. Administr rile se fac per os în doze de 0,01 – 0,1 g/animal.

Se folose te i în oftalmologie în irite, conjunctivite, blefarite, în colire 2-5%.

Butorfanolul Este un analgezic opioid de tip morfinic. Din punct de vedere structural este

asem tor dextromorfanului, având propriet i asem toare pentazocinei: se comporta agonist fata de receptorii si agonist partial fata de .

Activitatea agonista pe receptorii opioizi duce la cresterea presiunii arteriale pulmonare si a activitatii cardiace. Comparativ cu morfina efectul butorfanolului apare la doze mult mai mici.

Durata analgeziei este de 3-4 ore. Efectul analgezic se instaleaza in 30 de min. de la injectarea intramusculara si foarte rapid dupa cea intravenoasa.

Indicatii: analgezia postoperatorie, pentru combaterea durerilor in afectiunile maligne si dureri post-traumatice, ca premedicatie pentru anestezia generala. Cea mai frecvent utilizare în terapie este în migrene, modul de utilizare fiind spray-ul nazal.

In medicina veterinara se foloseste ca sedativ si analgezic la câini, pisici i cai.

Contraindicatii: abdomen acut, hipersensibilitate la butorfanol.

Reactii adverse: Rareori sedare, greata, transpiratii, vertij, senzatie de plutire, letargie, confuzie, mai rar constipatie. Butorfanolul trece bariera placentara si se excreta in laptele matern. Deoarece in dozele terapeutice butorfanolul produce disforie, potentialul abuziv este mai scazut comparativ cu alti opioizi.

Forme de prezentare si comercializare - fiole pentru administrarea i.m. sau i.v.;-

spray nazal. Consumul cronic de butorfanol dependen psihica

Heroina Este un produs semisintetic. Se folose te

sarea clorhidric care este o pulbere cristalin , alb , inodor , cu gust amar, u or solubil în ap i alcool. Substan a determin o activitate analgezic prompt , îns nu tot atât de intens ca în cazul morfinei. Heroinomania este mai grav decât morfinomania!

Apomorfina Este o morfin care nu are o molecul de

ap , nu posed activitate analgezic ci o activitate expectorant în doze mici i vomitiv în doze mari.

Produsele sintetice În practic morfina este înlocuit cu

substan e de sintez , analgezicele ob inute ne mai având inconvenientele morfinei.

Meperidina (Mialgin, Lidol, Petidina, Dolantin) Este un substituent de sintez al morfinei,

cel mai folosit fiind clorhidratul. Este o pulbere cristalin cu gust amar. Are caracteristicile unui analgezic de durat , folosindu-se în colici la cal.


28

Petidina este un analgezic opioid de sinteza, cu actiune rapid , utilizat în trecut pentru a trata durerile moderate sau severe.

Datorita neurotoxicitatii metabolitilor petidinei (caracteristica unica a acesteia, în comparatie cu al i opioizi) în prezent este utilizata rar, in cazuri speciale.

Efectele petidinei sunt asemanatoare morfinei, ac iunea antitusiva i antidiareic fiind mai redus . Durata efectului e de 120-150 min. (e mai liposolubila decat morfina) cu ac iune antimuscarinica redusa. Petidina isi exercita efectul analgezic prin acelasi mecanism ca i morfina, adic actionând la nivelul receptorilor .

În plus fa de efectele de tip opioid si anticolinergic, petidina actioneaza ca un anestezic local.

Asem tor altor opioide, petidina determin dependenta fizica si psihica. De fapt, petidina poate determina adictie mai puternica in compartie cu alte opioide datorit actiunii foarte rapide, "rush"-ului asociat si efectelor de tip stimulante ale

SNC asem toare cocainei. Dup absorbtie, petidina sufera hidroliza hepatica, cu transformare in acid petidinic care este apoi demetilat la norpetidina.

Metabolitii petidinei se conjuga cu acidul glucuronic si apoi sunt excretati in urina.

Efectele toxice ale metabolitilor (convulsivante si halucinogene) nu pot fi contracarate de antagonistii receptorilor opioizi (naloxon sau naltrexon).

Doze si mod de administrare: 2-10mg/kgc. i.m. la fiecare 2 ore la câine si 2-4mg/kgc. i.m. la fiecare 2 ore la pisica.

Se administreaz s.c., i.m., i.v., în solu ii 5%, dozele fiind 0,5-1 g la câine.

Sintalgonul (Dolofin, Polaridon, Amidone, Fenadon) Este o substan cristalin , alb , amar ,

solubil în ap . Activitatea analgezic este foarte asem toare cu a morfinei, chiar mai intens , în acela i timp depresând centrul respirator mult mai pu in.

Are ac iune antispasmotic moderat . Induce un efect excito-parasimpatico-

central, de aceea se asociaz cu parasimpaticolitice.

Fentanyl (Sublimaze) Este o pulbere alb , solubil în ap .

Fentanilul este un analgezic opioid, sintetizat in anii 1950 in Belgia de catre Paul Janssen, cu o potenta analgezica de aproximativ 80 ori mai mare decat morfina. fost introdus in practica medicala in anii 1960 ca anestezic intravenos sub denumirea Sublimaze.

Acest narcotic sintetic este folosit ca analgezic in procedurile chirurgicale datorita efectelor adverse minime la nivel cardiac.

Fentanilul este cel mai puternic opioid cunoscut în prezent (cel mai eficient in tratarea durerilor severe associate neoplasmelor). Este indicat pentru tratamentul durerii episodice intense (BTP) (BTP este o exacerbare tranzitorie a durerii, care apare pe fondul unei dureri persistente altfel controlate) în cancer.

Activitatea analgezic este mult mai puternic , dar mult mai scurt decât a morfinei. În N.L.A. (neuroleptanalgezie) se asociaz cu Droperidolul.

Dozele la câine sunt. 0,1 mg i.v. i 0,5 i.m. Studiile asupra grupei din ultimii ani au adus la lumin i al i compu i înrudi i, cu efecte similare, dar cu activitate analgezic amplificat , cu utiliz ri mai ales în NLA.

Acestea sunt:

Alfentanyl, Carfentanyl, Remifentanyl, Sufentanyl.

Pentazocina (Fortral, Talwin) Este un analgezic foarte energic, de dou

ori mai pu in intens decât morfina, nu produce obi nuin , având i rol sedativ central.

Pentazocina are un efect analgezic intens. Produce efecte psihice deosebite in parte de ale morfinei si ale celorlalte opioide as manatoare. La doze obisnuite produce sedare, euforie; la doze mari provoac anxietate, dezorientare, confuzie, halucinatii.

Aceste efecte sunt atribuite acidului glutamic pe care îl elibereaz .

Deprim respira ia ca si morfina dar efectul nu este proportional cu doza.

Creste presiunea arteriala pulmonara, la doze mari produce hipertensiune arteriala si tahicardie.

Actiunea spastica pe musculatura neteda a cailor biliare si gastrointestinala este mai slaba.

Pentazocina se absoarbe, bine dupa administrarea oral , are o biodisponibilitate de 47%; se leaga de proteinele plasmatice 60-70%, se metabolizeaza in ficat prin oxidare si glucuronoconjugare. Se excreta pe cale renala sub forma de metaboliti si in proportie de 15 % nemodificata. Trece prin bariera hemato-encefalica si prin placenta.

Indicatii terapeutice: ca analgezic, in durerile acute puternice si moderate, in anesteziologie, ca medicatie preanestezica si preoperatorie, pentru suplimentarea


29

analgeziei in timpul anesteziei generale, pentru analgezia obstetricala.

Nu este recomandabil in durerea din infarctul miocardic acut. Principalele efecte adverse: somnolenta, greata, voma, , ameteli, lipotimie. otentialul de a dezvolta toleranta si dependenta este redus.

Posologie. Preparatul comercial Fortral se prezinta sub forma de comprimate de 50 mg si fiole care contin 30 mg /l ml.

Pentru durerile mari se administreaza in injectii im sau iv lent, 30 mg odata, eventual, repetat la 3-4 ore.

Dozele maxime sunt 30-60 mg/doza si 360 mg/ zi.

Buprenorfina Este un analgezic opioid si un agonist

partial al receptorilor. Buprenorfina (agonist partial) determina

activarea receptorilor , activare ce creste odata cu cresterea dozei pana la atingerea unui platou. Agonistii totali opioizi ca metadona si heroina cresc activitatea receptorilor cu cresterea dozei, insa nu ating un platou.

Buprenorfina are o mare afinitate pentru receptorii opioizi si disociaza greu de acestia (buprenorfina are o actiune de 25-40 ori mai puternica decat a morfinei).

Din cauza acestei afinitati crescute, drogul desprinde opioizii de pe receptorii .

Buprenorfina se absoarbe la nivel gastrointestinal si la nivelul mucoaselor in general, insa administrarea orala presupune o biodisponibilitate scazuta datorita metabolismului de la nivelul tractului gastrointestinal.

Administrat sublingual atinge 30-50% din biodisponibilitatea intravenoasa, iar concentratia maxima plasmatica este atinsa in aproximativ 1 ora. Este biotransformat la nivelul ficatului, eliminarea compusului si a metabolitilor acestuia avand loc, in mare masura, prin fecale si mai putin de 30% pe cale urinara.

Are un timp de injumatatire plasmatic de 37 de ore.

Avantajele tratamentului de substitutie cu buprenorfina si respectiv metadona:

1. Buprenorfina - dozele mari au un risc mai mic de toxicitate;- simptomele sindromului de retragere sunt mai putin severe;- potentialul de abuz este mai mic;- mai accesibila in programele de tratament.

2. Metadona - cost mai mic;- mai eficienta la pacientii cu toleranta crescuta;- ratele tratamentului de intretinere sunt mai mari.

Exista pe piata comprimate ce contin naloxona in asociere cu buprenorfina (Suboxone) tocmai pentru a descuraja administrarea i.v. a drogului. Studiile au aratat ca asocierea dintre buprenorfina si naloxona in raport de 4:1 determin simptome nepl cute ale sindromului de retragere atunci cand sunt administrate i.v. de catre subiectii dependenti de opioide, dar fara a avea asemenea manifestari la administrarea sublinguala.

Studiile pe animale au demonstrat efecte adverse asupa f tului. Din aceste motive metadona este preferata in tratamentul de substitutie.

Buprenorfina se reg seste în laptele matern. Forme de prezentare si comercializare.

Buprenorfina se prezinta sub forma de: - comprimate pentru administrare

sublinguala; - plasturi pentru administrare transdermic

(eliberare 72 ore); - fiole pentru administrare parenterala - de obicei i.m. (uz veterinar) Administrare si doze: 0,005-0,03mg/kg iv,

im, sc la caine,0,005-0,01mg/kg im,iv la pisica

Nalbufina Este un derivat morfinic, cu efecte

similare cu ale pentazocinei, efectul analgezic este mai puternic, deprima respiratia, nu influenteaza cordul si poate declan a sindromul de abstinenta la morfina

Alte substan e opioide provenite din medicina veterinar , dar ce pot fi utilizate a.u.v. sunt:

Metadona, Etorfina i Propoxifenul.

Deriva i izochinoleinici

Narcotina (Noscapina) Este folosit clorhidratul. Are efect antitusiv

energic i stimulant al centrilor respiratori. Este antagonic cu morfina. Preparatul Tusan poate fi sub form de

comprimate de 0,01-0,05 g, fiind behic, slab vasodilatator. Stimuleaz respira ia.

Durata ac iunii fiind de patru ore. Doza la câine este de 2-10 mg/animal.

Papaverina Este cel mai important derivat al opiului. Se poate ob ine i prin sintez . Este

folosit clorhidratul care se prezint sub form de pulbere alb , inodor , cu gust amar arz tor, solubil în ap , oficinal , se

streaz la Separanda.


30

Se comercializeaz sub form de solu ii injectabile 4% în fiole de 1ml i comprimate de 0,1-0,2g. ac ioneaz ca antispasmotic direct a musculaturii netede din toate organele, totu i se pare c prestomacele nu sunt rela ate. Efectul antispasmotic cre te asupra musculaturii contractat a vaselor, inclusiv a coronarelor.

Administrat per os are activitate u or anestezic , analgezic central redus i poten eaz morfina. În organism perioada de descompunere este foarte rapid , administrat de mai multe ori în 24h. este pu in toxic.

Se administreaz s.c. în doze de 0,2-0,5 g la animalele mari i 0,05 g la câine, per os. În administr ri i.v. doza se mic oreaz de patru ori.

Medicamentele antagoniste opioide Antagonistele opioide anuleaz efectele

medicamentelor opioide. Din aceast categorie fac parte: Diprenorfina, Levallorfanul, Naltrexona i Nalmefena.

Au rolul de a ocupa sau/ i îndep rta substan ele analgezice de pe receptori,

când ca efectul acestora s diminueze, pân la dispari ie.

Nalorfina Este un derivat de semisinteza al

morfinei, cu propriet ti antagoniste la nivelul receptorilor , dar agoniste la nivelul receptorilor .

Nalorfina sufera un intens efect de prim pasaj hepatic la administrarea per os, dar difuzeaz bine în esuturi i p trunde în creier, în cazul administrarii parenterale. Ea este biotransformata prin N-dezalchilare si glucuronoconjugare si se elimina pe cale renala, predominant sub forma de metaboliti.

O doza de 10-15 mg nalorfina administrata la pacientii cu dureri postoperatorii are aproape aceeasi eficienta in producerea analgeziei ca si 10 mg de morfina. Efectele nalorfinei difera in functie de starea subiectului:

- la subiectii normali, nalorfina are efecte morfinomimetice (dar mai slabe decat ale morfinei), si anume: sedare, analgezie, mioz , grea , constipa ie, deprimare respiratorie, bradicardie si hipotensiune arteriala

- în cazul intoxicatiei acute cu morfina i morfinomimetice, nalorfina antagonizeaz

efectele opioide, in principal deprimarea respiratorie (restabilind respira ia normala in 3-4 minute).

Nalorfina are si efecte agoniste printre care insu i efectul deprimant respirator.

Doza letala minima de nalorfina este de aproximativ 200 mg.

Naloxona Este utilizat ca antidot in intoxicatia cu

morfina si heroina. Acesta inl tur deprimarea sistemului

nervos central si a celui respirator. Are o mare afinitate pentru receptorii

opioizi de tip de la nivelul sistemului nervos central i este un antagonist pentru acesti receptori, blocându-i rapid, genereaza un sindrom de retragere. Are de asemenea o actiune antagonist , dar de afinitate mai mica la nivelul receptorilor opioizi de tip si .

Este util in tratarea st rilor de oc de diverse etiologii (hemoragic, endotoxic, spinal) - observatiile pe animale de laborator sugereaz c efectul benefic ar fi datorat in acest caz antagonizarii efectelor opiaceelor endogene eliberate in aceste conditii.

Naloxona poate inhiba de asemenea efectele PCP, ketaminei si a dextrometorfanului.

Naloxona se comercializeaza sub forma de: comprimate; fiole pentru administrare i.v.

Naloxona se poate administra i.v., cu aparitia efectelor dupa 2 minute i avand o durata de aproximativ 45 minute.

In cazul administrarii orale se foloseste în sc derea acutiz rilor gastritelor i esofagitelor asociate terapiei cu opioide la pacien ii ventila i mecanic.

Farmacocinetica i efectele opioidelor

Majoritatea opioidelor sunt bine absorbite

dup administr rile subcutanate, intramusculare si dupa administrarea orala.

De exemplu: morfina este doar în procent de 25% biodisponibil în corpul uman dup administrarea orala. Efectele pot dura mai mult dup administrarea oral , decât dup administrarea parenteral . În medicina veterinara utilizarea opioidelor a fost limitat .

Naltrexona este un antagonist pur, similar în ac iune cu naloxona, care este deasemenea biodisponibila pe cale orala. Morfina se gaseste i sub form de preparate cu eliberare lenta.

Preparatele transdermale sunt folosite pentru produsele lipo-solubile (fentanyl).

Distributia opioidelor din sânge in SNC variaz . Cele mai multe opioide sunt suficient


31

de lipido-solubile pentru a fi distribuite in SNC., desigur c rata celor care intr sau ies la nivelul SNC este foarte variabil .

În general, debutul ac iunii apare cel mai rapid pentru medicamente foarte lipo-solubile (heroin , codein ) i efectele farmacologice sunt de asemenea, cele mai rapide pentru aceste medicamente. Unele opioide, cum ar fi loperamida, sunt concepute cu inten ia de a avea numai efecte periferice.

În dezvoltarea fatului, deriva i din opioide trec mai u or în SNC, deoarece bariera hematoencefalic nu este pe deplin dezvoltata. La oameni, dezvoltarea f tului poate suferi de depresie sever indus de opioide, cu nici o dovada de depresie la mama gravid .

Cele mai multe dintre opioide sunt biotransformate de ficat.

Glucuronoconjugarea este o cale metabolic comun . Pisicile pot fi în deficit în unele dintre aceste c i, care contribuie la riscul de supradozaj care poate avea loc la aceast specie.

Eliminarea hepatic pentru multe medicamente este redusa in sensul c fluxul sanguin hepatic determin rata de eliminare.

Astfel, bolile de ficat, în special cele asociate cu circulatia portala sau cu circulatia sistemica, face un pacient sensibil la reac ii adverse. Metaboli i hepatici sunt elimina i prin urin .Eliminarea prin bil i circuitul enterohepatic pentru unele medicamente pot, totu i, s prelungeasc efectele farmacologice.

În general, opioidele sunt foarte rapid eliminate la animalele s toase, timpul de înjum ire plasmatic prin eliminare variind de la 30 de minute la 2 ore i durata de ac iune fiind mai mica de 2 ore la multe specii de animale, pentru multe dintre medicamente.

Pentru medicamentele selectate (morfin , oximorfin , buprenorfina), efectele farmacologice pot r mâne timp de pân la 6 ore, în func ie de tipul de durere, specie i calea de administrare.

Formarea de metaboli i activi, prelungeste durata efectului.

spunsul modificat la opioide ar trebui fie de a teptat între specii, la pacien ii

foarte tineri i foarte b trâni (Cooper, 1989), i la pacien ii care sufer de insuficien

hepatic , cardiovasculara, sau boli respiratorii, hipotensiune arterial , traume, i hipertiroidism (la pisica).

Durata i nu extinderea analgeziei cre te odat cu vârsta (Reisine i Pasternak, 1996),

probabil din cauza schimb rilor de metabolism hepatic i a fluxului de sânge de la nivel hepatic.

Dozele sunt sc zute cu pân la 75%, la unii pacien i, în special la cei batrani sau la cei cu boli de ficat.

Prelungirea intervalului de eliminare, mai bine decât s descreasc doza poate fi un mijloc mai eficient de compensare pentru efectele unei eliminari prin injumatatire.

La pisica opioidele produc excitatii la doze mari (mania morfinica), dar actioneaza eficient daca se folosesc in doze corecte. In cazul in care apar fenomene excitatorii se administreaza un tranchilizant, de exemplu: acepromazina, care va calma animalul.

Atât afectiunile hepatice cat i afectiunile renale pot modifica dispunerea opioidelor in organism, fenomen care duce la aparitia de efecte adverse.

Bolile renale au un impact asupra eliminarii de morfina, codeina, meperidin i, în parte, din cauza acumul rii de metaboli i activi (Reisine i Pasternak, 1996)

Tractul gastrointestinal Adi ional efectelor asupra zonelor

chemoreceptoare, opioidele au un efect direct asupra tractului gastrointestinal. În general, secre ia de acid clorhidric este sc zut dar, ocazional, poate fi ridicat (Reisine i Pasternak, 1996).

Tonusul musculaturii netede a por iunii antrale a stomacului cât i a duodenului superior va cre te, în ciuda sc derii motilit ii peristaltismului gastric.

Trecerea endoscopului sau oric rui alt echipament medical prin stomac trebuie fi exclus pe o perioad de pân la 12 ore post-administrare. De asemenea, trecerea medicamentelor sau hranei prin stomac poate fi înt rziat (Reisine i Pasternak, 1996).

În intestinul sub ire, i în special în intestinul sub ire superior, tonusul relaxat (segmental) este crescut, i activitatea propulsiv este sc zut marcant (Reisine i Pasternak, 1996).

Stimularea ini ial a motilit ii gastrointestinal poate duce la defecare: depresarea ulterioar a motilit ii gastrointestinal poate cauza constipa ie îndelungat . Opioidele scad, de asemenea, secre iile din intestinul sub ire, iar absorb ia apei cre te.

În cazul diareilor secretoare, opioidele morphine-like inhib trecerea electroli ilor i a apei, prin lumen, probabil prin inhibarea efectelor stimulante ale prostaglandinei E2 ,


32

acetilcolinei sau a peptidelor intestinale vasoactive (Reisine i Pasternak, 1996).

Din cauza cre terii timpului de tranzit care permite o absorb ie complet a con inutului luminal, opioidele pot fi contraindicate la pacien ii cu afec iuni gastrointestinale obstructive sau afec iuni asociate cu bacterii sau producere de toxine. Opioidele, de asemenea, reduc secre iile biliare i pancreatice (Reisine i Pasternak, 1996).

Opioidele morfine-like cauzeaz constric ia sfincterului Oddi i reduc presiunea din conductul biliar (Reisine i Pasternak, 1996; Vieira i col., 1993; Roebel i col., 1979).

Alte efecte Tonusul uretral poate cre te i reflexul de

golire al vezicii biliare poate fi diminuat datorit cre terii tonusului sfincterului extern i a volumului vezicii urinare.

Morfina pare a avea efecte antidiuretice (Reisine i Pasternak, 1996).

Efectele inhibitoare asupra tonusului uterin pot prelungi travaliul; hiperactivitatea indus oxitocin poate fi normalizat cu ajutorul morfinei.

tatea neonatal poate fi afectat de utilizarea unor substan e medicamentoase morfine-like, administrate în timpul parturi iei;

tul pare a fi în special susceptibil la depresia respiratorie indus de opioide, pe o parte datorit slabei dezvolt ri a barierei hemato-encefalice (Reisine i Pasternak, 1996).

La oameni, opioidele cauzeaz vasodilata ia vaselor sanguine cutanate, determinat probabil de eliberarea de histamine.

În general, fenomenele alergice (inclusiv bronhoconstric ia) cât i cele manifestate în piele, pot fi exacerbate de utilizarea opioidelor în cazul în care sunt utilizate medicamente morfin -like. Pruritul poate ap rea fie datorit rela rii histaminei, fie datorit efectelor directe asupra neuronilor (Reisine i Pasternak, 1996).

Opioidele par s inhibe activitatea citotoxic a celulelor natural killer.

Compu ii opioizi selecta i, totu i par a cre te activitatea macrofagelor i a celulelor killer, cel mai probabil printr-un nou receptor opioid (Reisine i Pasternak, 1996).

Modific rile temperaturii corporale reflect alterarea r spunsului termo-reglator. Hipotermia este mult mai comun în cazul câinilor, pe când hipertermia apare mai

frecvent în cazul pisicilor (Branson i col., 1996)

Efectele adverse ale opioidelor Dezavantajele majore ale opioidelor sunt

legate de depresia generala asupra SNC, inclusiv depresie respiratorie dependent de doz i, într-o m sur mai mic , depresie cardiac .

Opioidele sintetice au fost concepute pentru a induce analgezie, far efecte secundare nedorite, de exemplu: sedare, depresie respiratorie.

Depresia respiratorie, de obicei, este cauza de deces la om i animale.

Depresia se manifesta primtr-un ritm respirator lent, este sesizabil la doze mai mici decât cele asociate cu sedare. Rata, volumul repirator i minut volumul toate descresc.

Depresia respiratorie este, totu i, rareori o problem clinic , cu excep ia cazurilor de supradozaj, sau în cazul prezen ei unor disfunc ii pulmonare determinate de doze standard (Reisine i Pasternak, 1996).

Opioidele trebuie utilizate cu aten ie la pacien ii cu func ie respiratorie compromis . Concentra ia de CO2 poate cre te, iar centrii respiratori pot fi mai pu in sensibili la CO2.

Administrarea unui opioid poate fi periculoas în astfel de situa ii.

Opioidele au favorizat apari ia crizelor asmatiforme la pacien ii umani sub influen a anesteziei, probabil desc rc rilor de histamine.

La animale acest efect nu a fost suficient studiat. În cazul fetu ilor, utilizarea opioidelor, la animalele gestante, poate duce la depresia respiratorie cu un efect minim sau absent asupra femelei, datorit dezvolt rii insificiente a barierei hemato-encefalice la f t (Reisine i Pasternak, 1996).

Depresia cardiac (în special bradicardia) este determinat de unele medicamente; administrarea atropinei înaintea opioidului poate reduce inciden a acestei depresii.

Riscul apari iei hipotensiunii este crescut în cazul medicamentelor care mai produc eliberarea de histamine, cum este morfina (dar nu i oximorfina)(Robinson i col., 1988).

Antagoni tii histaminei (H1) blocheaz par ial hipotensiunea indus de morfin ; naloxona o blocheaz complet la pacien ii umani (Reisine i Pasternak, 1996; Muldoon i col., 1983).

Fentanilul i congenerii s i sunt mai pu in probabil implica i în apari ia hipotensiunii asociate cu interven iile chirurgicale, datorit


33

faptului c ace tia nu determin eliberarea de histamine (Reisine i Pasternak, 1996).

Depresia sistemului nervos central tinde exclud utilizarea opioidelor în sindroame

cum ar fi ocul, traumatisme craniene severe i afec iunile asociate func iei respiratorii

compromise. Opioidele m resc presiunea intracranian

datorit cre terii concentra iei de CO2 i a vasodilata iei cerebrale.

Presiunea lichidului cerebrospinal este de asemenea m rit (Reisine i Pasternak, 1996). Aceste efecte pot fi exacerbate de existen a unui traumatism cranian.

Asupra presiunii intraoculare, efectele nu sunt clare i sunt în func ie de specia animalului. La oameni, acomodarea este

rit de sc derea presiunii intraoculare. Opioidele cauzeaz mioz la oameni, iar

la unele specii de animale determin midriaz . Convulsiile apar la unele specii, când opioidele sunt administrate în doze mari. Mecanismele includ probabil inhibarea acidului gamma-aminobutiric i apar mai frecvent în cazul substan elor morfin -like (Reisine i Pasternak, 1996).

Efectele convulsive ale unor opioide pot fi inversate de naloxon (Reisine i Pasternak, 1996), fapt ce sugereaz c , substan ele cu ac iune antagonist (ex., butorfanolul, buprenorfin ) la unii receptori, sunt de preferat în cazul pacien ilor cu accese convulsive. Impactul opioidelor la pacien ii epileptici nu este suficient elucidat. Utilizarea opioidelor este înso it de sedare, în func ie de substan i de specie (ex., la câine) i poate constitui un avantaj sau un dezavantaj, în func ie de situa ia clinic .

La pisici, opioidele pot cauza disforie i activitate psihomotorie (datorit stimul rii receptorilor sigma).

Unele dintre aceste efecte pot fi evitate prin administrarea de tranchilizante.

Morfina i opioidele înrudite acesteia deprim centrul tusei. Depresia respiratorie i supresia tusei nu par a fi legate între ele. Astfel, opioidele antitusive nu determin neap rat depresia respiratorie (Reisine i Pasternak, 1996).

În contrast cu depresia respira iei, opioidele stimuleaz în mod direct zona de declan are chemoreceptoare i astfel apari ia noseei i a vomei.

Diferen ele individuale ale r spunsului emetic la opioide sunt marcante în cazul oamenilor, dar nu suficient studiate la animale (Reisine i Pasternak, 1996).

În cazul pacien ilor, la care opioidele determin emez , dup o administrarea ulterioar , acestea ac ioneaz ca antiemetice, blocând viitoarele r spunsuri ale zonei chemoreceptoare la opioide.

Ac iunea asupra aparatului vestibular poate fi responsabil de apari ia vomei. Efectele emetice care tipizeaz administrarea de opioide ca agen i unici, nu apar de obicei, la pacien ii supu i interven iilor chirurgicale, bolnavi sau cu dureri.

Butorfanolul a fost utilitat la unele specii ca i antiemetic pentru controlul vomei induse de cispralin (Schuring i col., 1982).

Pot ap rea fenomenele de toleran , dependen fizic i abstinen dar nu trebuie considerate ca i efecte secundare ale utiliz rii de opioide.

În ciuda lipsei corela iei dintre toleran i dependen fizic i inciden a abuzului de medicamente, temerile legate de aceste dou

spunsuri fiziologice au dus la o reticen a practicienilor de a utiliza aceste substan e la capacitatea complet de a controla durerea la pacien ii umani.

Toleran a apare dac sunt necesare doze mai mari pentru producerea aceluia i efect (analgezic), pe când dependen a fizic necesit o administrare continu pentru evitarea semnelor clinice caracteristice abstinen ei. Atât toleran a cât i dependen a fizic reflect adaptarea celulelor int .

Schimb rile din oxidul nitric sau la nivelul neurotransmi torilor sau c ilor acestora au fost implicate ca i contribuitori la apari ia fenomenului de toleran (Reisine i Pasternak, 1996).

Toleran a apare cel mai frecvent în cazul analgeziei, euforiei, sed rii, depresiei respiratorii, noseei sau vomei i a supresiei tusei. Dependen a fizic apare atunci când opioidele exogene înlocuiesc pe cele endogene.

Opioidele afecteaz numeroase sisteme fiziologice aflate în dezechilibrul anterior administr rii. Apari ia toleran ei i dependen ei fizice a dus la clasificarea multor membrii ai analgezicelor din clasa opioidelor ca substan e cu poten ial abuziv.

Încadrarea actual a unor substan e mai pu in riscante variaz de la un stat la altul.

Agoni tii puri tind s fie încadra i în clasa II sau III; agoni tii par iali sau în combina ie, tind s fie încadra i în clasa IV sau V, în func ie de poten ialul abuziv.

Butorfanolul a fost reîncadrat de exemplu, din Clasa V, în Clasa IV.


34

Nu este clar înc , cât de lung trebuie s fie administrarea pentru a ap rea toleran a, dependen a fizic i abstinen a.

Dependen a de morfin a fost descris la câini (Martin i col., 1976).

La câini, totu i, agoni tii/antagoni ti sau agoni tii par iali sunt asocia i cu cel mai sc zut risc de apari ie a fenomenului de dependen ; dintre opioidele studiate, buprenorfina, pare a fi cea mai pu in probabil

cauzeze dependen a (Jacob i col., 1979).

Antipireticele Sunt acele substan e care provoac

sc derea temperaturii prin deprimarea centrului termoregulator din creier i apoi a centrului vaso-motor, producându-se vasodilata ie periferic i iradierea c ldurii (acest lucru nu se întâlne te la normotermie).

Febra reprezint un mecanism de protec ie a organismului, de aceea antipireticele se administreaz doar în hipertermii exagerate care sunt d un toare

ii. Antipireticele naturale pot avea efecte

analgezice pentru c deprim centrii durerii De asemenea este stimulat diaforeza. Deriva ii acidului salicilic, în plus de

aceast activitate, sunt i etiotropi. Al i deriva i (chinina) sunt inhibitori ai oxid rii intracelulare.

Deriva i ai pirazolonului

Sunt antitermici mai slabi dar cu calit i

analgezice importante.

Fenazona (Antipirina, Analgezina). Este o pulbere alb , cristalin , lamele

fiind incolore, cu gust amar, solubil în ap , alcool, cloroform. Este oficinal .

Determin multe incompatibilit i, de aceea se prescrie singur . Pe cale general are efect antipiretic pentru 2-4 ore i efect analgezic rapid dup câteva minute. Are calit i antireumatice i antispasmotice.

Dozele sunt: la animalele mari, per os, 15-30 g, la animalele mijlocii 2-5 g, iar la câine i pisic 0,2-2 g.

Salipirina. Este sarea salicilic a fenazonei. Este

oficinal . Se prezint sub form de pulbere cristalin , alb , amar , solubil în ap . Dozele sunt similare cu cele de la fenazon .

Aminofenazona (Pyramidon, Amidopirin) Este o dietilaminopirin . Se prezint sub

form de cristale incolore, pulbere cristalin , alb , f miros, cu gust am rui.

Este oficinal . Ac iunea este de câteva ore mai intens decât cea a fenazonei, fiind neiritant pentru esuturi.

Este un antireumatic excelent, mai bun chiar decât acidul salicilic (nu produce deranjamente gastrointestinale).

Se poate asocia cu barbituricele, acestea poten ându-i propriet ile analgezice, chiar antipiretice. În doze mari ,administrate timp îndelungat, poate provoca agranulocitoza.

Noraminofenazona (Algocalmin, Novalgin, Metamizol, Novamisulfon) Este o pulbere alb-g lbuie, amar ,

solubil în ap fiart i r cit . Este oficinal . Se prezint sub form de supozitoare de 0,3-1g, comprimate de 0,5g i fiole de 2 ml 20%.

Este un bun analgezic, de dou ori mai intens decât Pyramidonul; este antispasmolitic, antipiretic i antiinflamator. În colici la cal se administreaz i.v. sau mai rar i.m. 15-20 ml 50%.

Izopirina (Reumazol, Butalgin) Este o pulbere cristalin , alb-g lbuie, cu

gust slab am rui. Este oficinal . Se cunosc drajeuri de 0,2 g, supozitoare

de 0,25 g i unguente. Este un bun antiinflamator, intens antireumatic, slab analgezic, antipiretic i antispasmotic.

Deriva ii acidului salicilic Sunt antipiretici, analgezici i

antireumatici. Aceasta se datoreaz faptului au activitate antiflogistic produs de

corticosteroizi, secreta i de suprarenale. Sub controlul ACTH sunt elabora i de hipofiza anterioar . La acestea se adaug ac iunea de inhibare a hialuronidazei i a proceselor proteolitice de diminuare a eliber rii histaminei.

Acidul salicilic ac ioneaz intens iritant asupra mucoasei, producând nozee i vom .

Pe cale reflex , prin adaus de bicarbonat de sodiu, toleran a cre te, eliminarea acidului salicilic prin urina alcalinizat fiind mai

oar . Se prezint sub form de cristale aciculare, f miros, gust dulceag-acri or, solubil în ap .

Este oficinal. În general se folose te extern ca i anti-pruriginos, cheratolitic, chiar caustic. Este folosit i ca antiseptic i fungicid în solu ii alcoolice 5-20% (în dermatomicoze) i amestecuri pulverulente 2-5%.

Pasta Lassari Con ine: acid salicic 2g, oxid de zinc 25g

i excipient. Este folosit adesea în sclerodermii i bleime.

Clavusinul se folose te în clavus.


35

Salicilatul de sodiu Este hidroxibenzoatul de sodiu,

prezentând acelea i caracteristici ca i acidul salicilic. Este oficinal. Produce efecte antitermice, analgezice, antireumatice, numai dup eliberarea acidului salicilic. Ca antireumatic se administreaz i.v. sol. 20%. E folosit ca sclerozant al varicelor.

Glucosalilul Este un amestec de salicilat i glucoz în i egale. Se administreaz i.v.

Salicilatul de metil Este eterul metil al acidului salicilic. Este

un lichid incolor, cu miros caracteristic aromatic. Este oficinal. Se absoarbe u or prin piele, utilizându-se sub form de solu ii alcoolice, linimente, unguente 5-20%. Se folose te în tendinite, mialgii i în reumatismul articular la cabaline.

Salicilamida Este o hidroxibenzamid . Se prezint sub

form de cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalin , alb sau roz-g lbuie, f miros, cu gust amar sau slab amar, solubil în ap . Este oficinal . Se prezint sub form de comprimate de 0,5g. Este neiritant pentru stomac.

Acidul acetilsalicilic (Aspro, Colfarit) Se prezint sub form de cristale

incolore, aciculare, pulbere fin . Este oficinal . Are gust acru, f miros, în aerul umed hidrolizeaz , este solubil în ap . Este incompatibil cu urotropina, orice tip de alcali, antipirina, piramidonul. Se prezint sub form de comprimate de 0,5g sau comprimate efervescente, tamponate cu citrat de sodiu.

Nu se descompune în stomac ci în intestin, de unde se absoarbe ca atare sau sub form de al i salicila i.

Ac iunea antipiretic este foarte puternic pentru c produce vasodilata ie periferic , urmat de transpira ie abundent . Este un analgezic intens i un antireumatic slab.

Pisica este sensibil la acidul acetilsalicilic !

Deriva ii de anilin

De i anilina este antipiretic i analgezic,

are i poten ial toxic i nu se folose te ca medicament, dar deriva ii din anilin , a c ror toxicitate este mai redus , se utilizeaz curent ca excelen i antipiretici, mai pu in analgezici.

Antifebrina (Acetanilida) Se prezint sub form de lame cristaline,

albe, lucioase, pulbere alb , f miros, gust

am rui, slab arz tor. Se solubilizeaz greu în ap . Este incompatibil cu antipirina, cloralhidratul, rezorcina, timolul, s rurile de piperazin . Este cel mai puternic antipiretic, adesea fiind folosit la animalele mari.

În organism se transform în para-amino fenol i para-acetamino fenol, metaboli i activi

spunz tori de antipirexie. Efectul antipiretic maxim se instaleaz dup 1-2 ore, dar dureaz 10 ore în 2 administr ri pe zi.

Fenacetina Este o pulbere cristalin . alb , cu gust

slab amar, se solubilizeaz foarte greu în ap , este oficinal . Ac ioneaz prin metabolitul para-acetamino fenol, având efect analgezic i antipiretic. Datorit propriet ilor analgezice acest produs intr în compozi ia unor preparate antinevralgice care au în componen aspirin , cofein , fenacetin . Are activitate antiinflamatoare, antipiretic , analgezic , psihomotorie, antimigrenoas .

Paracetamol (Panadol, Acetofen, Acetaminofen) Este o hidroxiacetanilid . Se prezint sub

form de pulbere cristalin , alb , f miros, gust amar, solubil pu in în ap . Este oficinal.

Se comercializeaz sub form de comprimate de 0,3-0,5g i supozitoare de 125-250mg. Este de fapt metabolitul antifebrinei i fenacetinei. Are toxicitate redus , dar este antitermic energic.

Deriva ii de chinolein

Atofalul (Cincophen). Denumirea sa sugereaz tratamentul

gutei, pentru c u ureaz eliminarea acidului uric. Este excelent medicament antipiretic, colagog, antireumatic la câine.

Chinina Este unul din alcaloizii din Chinae cortex.

Este oficinal . Cuicanina, cinconidina i cupreina sunt izomerii cu activitate maxim .

Chinina sulfuric i clorhidric sunt oficinale, comercializate sub form de drajeuri de 0,25- 0,50 mg. La om este folosit ca antimalaric, având ac iune etiotrop , antipiretic, analgezic (ac iune simptomatic ).

Ac iunea antipiretic se datoreaz influen ei inhibatorii asupra oxid rii intracelulare. În doze mari este toxic protoplasmatic, deprim centrul termoreglator. Este o substan analgezic activ în caz de nevralgii.

În doze m rite stimuleaz uterul gestant, determinând spasme de câteva ore. Rezultate bune d în tahicardia paroxistic . În medicina veterinar este mai pu in utilizat .


36

Acalorul (Chinoseptol, Antigermin, Germicid) Este o combina ie a oxichinidinei sulfat cu

aminofenazona. Se comercializeaz sub form de comprimate de 0,5 g i supozitoare de 0,2 g. Este un bun antipiretic i analgezic care adesea este asociat cu cofeina. În organism comprimatele hidrolizeaz în componentele din care provin.

Anestezicele locale

În esen anestezia local este de mai multe tipuri:

de suprafa (a mucoaselor), de infiltra ie (printr-un strat anatomic) i regional (pe traiectul nervilor).

Exist mai multe forme: epidural i subarahnoidian .

În tabelul 5. sunt prezentate principalele recomand ri ale anestezicelor.

Tabelul 5. Principalele recomand ri ale anestezicelor (Cristina, 2006)

Anestezicul Piele sau mucoase

Infiltra ii locale

Nervi periferici Intravenos Epidural Spinal

Procaina Nu Da Da Nu Nu Da Clorprocaina Nu Da Da Nu Da Nu

Tetracaina Da Nu Nu Nu Nu Da Lidocaina Da Da Da Da Da Da

Mepivacaina Nu Da Da Nu Da Nu Bupivacaina Nu Da Da Da Da Da

Etidocaina Nu Da Da Nu Da Nu Prilocaina Nu Da Da Da Da Nu

Ropivacaina Nu Da Da Nu Da Da

Cocaina Este un alcaloid care se ob ine din

frunzele plantelor din familia Eritroxilaceae. Este folosit sub form de clorhidrat. Se

prezint sub form de pulbere cristalin , alb , miros, cu gust amar; pe limb produce

anestezie trec toare. Este solubil în ap . Este oficinal i se

streaz la Venena. Se distruge prin fierbere i de aceea se prepar aseptic.

Pe mucoase se folosesc solu ii de 1,2 i 5%, determinând insensibilizare puternic , înso it i de anemie local intens . Instilat în sacul conjunctival va produce midriaz activ , are activitate parasimpaticomimetic antiamino-oxidazic , ac iunea durând 10 minute.

Este considerat cel mai bun anestezic local de suprafa (mucoase, mu chi, piele).

Pe traiectul nervilor determin insensibilizarea în regiunea anatomic inervat de ace tia.

La locul inject rii substan a se absoarbe, se descompune în parte la nivelul ficatului i restul va determina în doze moderate surescitare, tahipnee, midriaz , chiar convulsii i în final, blocarea centrului respirator i moartea prin asfixie.

Cabalinele sunt mai sensibile decât rumeg toarele mari (invers ca la morfin ).

La oameni surescitarea este înso it de euforie, senza ii subiective de mare amplitudine. Produce cocainomanie.

Se recomand în oftalmologie, O.R.L., ca anestezic de suprafa în colire (1-2%); este

vasoconstrictor local. Are activitate antipruriginoas în tratamentul eczemelor (în unguente 2-3%). De asemenea combate durerea produs în arsuri.

Succedaneele cocainei nu produc manie, sunt mai pu in toxice, se administreaz în doze mai mici, sunt stabile în solu ii, se sterilizeaz prin fierbere, dar sunt mai slabe în intensitate, producând vasodilata ie local . Din aceast cauz durata ac iunii anestezicului se mic oreaz , fiind nevoie de asocierea cu adrenalina. Acest lucru va determina vasoconstric ie local i deci prelungirea efectului de insensibilizare (nu trebuie uitat faptul c vasoconstric ia adrenalinic este urmat la scurt timp de vasodilata ie).

Succedaneele se întrebuin eaz cel mai adesea pentru diagnosticul chiop turilor, dar în aceast situa ie nu se asociaz cu adrenalina care ar putea prelungi nedorit activitatea anestezicului.

Anestezina (Benzocaina, Norcaina, Ethophorm) Este eterul etilic al acidului para

aminobenzoic. Se prezint sub form de pulbere cristalin , alb sau cristale incolore,

miros, cu gust slab amar, pe limb producând anestezie pasager .

Este foarte greu solubil în ap . Se streaz la Separanda.

Este foarte eficient în aplica ii locale antipruriginoase, sub form de pulberi, supozitoare sau unguente 3-10%. Se mai folose te i pentru prevenirea vomei, la câine, în administr ri per os, x 2-3 ori pe zi.


37

Procaina (Novocaina) Se folose te clorhidratul care este

oficinal. Se prezint sub form de pulbere alb , cristalin , f miros, cu gust amar.

Este incompatibil cu alcalii, de aceea se evit p strarea substan ei în flacoane de sticl alcalin , ci iodul, taninul, s rurile de argint i mercur, sulfamide (are structur asem toare).

S-a sintetizat pentru prima oar în anul 1905. Se folose te cu succes ca anestezic local în principal ca analgezic simpaticolitic i antispasmotic. Chiar i ast zi se consider c procaina este cel mai bun anestezic local pentru toate tipurile de anestezic.

Toate celelalte medicamente din acest tip, chiar dac sunt mai intense, dep esc procaina în toxicitate.

Se absoarbe la locul de ac iune, trece în sânge i se descompune în cei doi componen i, prin ac iunea de catalizator a procainesterazei (o pseudocolinesteraz ), metaboli ii ac ionând ca analgezici i antispasmodici. În doze i în concentra ii mici, introdus lent i.v., determin o activitate depresoare central ganglioplegic moderat , antispastic , vasodilatatoare, hipotensiv .

Pentru acela i efecte se folose te i în boala de hipertensiune i ulcer, aritmii cardiace, colici la cal.

In blocajele tronculare se folosesc solu iile de 3-6%, cu adaus de adrenalin 1‰; în anestezia epidural solu ii de 2% i.v.,

adrenalin , în infiltra ii solu ii de 2%. Anestezicul se asociaz cel mai adesea

cu glucocorticoizi i cu antibiotice, asociere recomandat mai ales în tratamentul artrozelor.

Alte preparate (comerciale):

Clorhidrat de procain 1%, 2%, în fiole de 2-20 ml;

Denervin. Con ine fenol, glicerin . Este un anestezic

local, având o ac iune analgezic de durat . Se administreaz pe traiectul nervilor, prin integrarea mielinei.

Gerovital H3. Se folose te procain hidrocloric , acid

benzoic, metasulfit de potasiu, fosfat de sodiu.

Panthocaina (Tetracaina, Dicaina) Este un anestezic local mai puternic

decât procaina, dar mai toxic. Se asociaz întotdeauna cu adrenalina. Se prezint sub form de solu ie de 0,5-1%.

Tutocaina Un anestezic local foarte bun pentru

mucoase; se asociaz cu adrenalina. Se prezint ca solu ii 1-2%.

Maxicaina (Paretoxicaina) Este înrudit cu procaina. Este o pulbere

alb , cristalin . Are urm toarele avantaje: - ac iune eficace i asupra mucoaselor, - nu este antagonist cu sulfamidele, - nu produce vasodilata ie local . Se prezint sub form de solu ii 0,5-2,5%.

Percaina (Sovcaina, Dibucaina, Supercaina) Este considerat cel mai activ anestezic

local, de 20 de ori mai activ ca procaina; este mai toxic, chiar decât cocaina, toxicitatea ap rând i la 4mg/kg corp. Produce anestezie de lung durat . Nu este recomandat pentru diagnosticul chiop turilor.

Stovaina (Amilocaina) Anestezia local ce o produce este

asem toare cu cea produs de cocain ; toxicitatea este mai slab . Se prezint sub form de solu ii de 1-4%.

Xilina (Lindocaina, Xilocaina) Este o pulbere alb , cu miros slab,

caracteristic, gust amar, pe limb produce anestezie trec toare. Este aproape insolubil în ap . Este oficinal. Se prezint sub form de solu ii injectabile de clorhidrat de xilin 0,5-2-4%. Solu iile sunt termostabile.

Este de câteva ori mai intens toxic decât procaina, mai prompt i mai durabil .

Produce efecte anestezice de suprafa similare cocainei. Se asociaz cu adrenalina.

Nu se administreaz i.v., deoarece toxicitatea este mare de 5-6 ori mai mare decât procaina. Se comercializeaz sub form de fiole de 1-2-4%, de 2-10ml i sub form de spray 10% pentru anestezia local a mucoaselor i pielii.

Carbocaina (Mepivacaina) Este asem toare cu xilina, fiind derivat

al acetanilidei. Se utilizeaz sarea clorhidric . Are activitate mai puternic decât xilina. Este singurul anestezic local care produce vasoconstric ie. Se prezint sub form de solu ii 0,5-1%.

Tranchilizantele (Neurolepticele)

În 1950 au fost introduse în medicina

veterinar primele tranchilizante (deriva ii fenotiazinici).

Tranchilizantele se numesc i neuroleptice, deoarece principala lor ac iune e lini tirea SNC.


38

Deriva ii fenotiazinici

Ac iunea principal al deriva iilor fenotiazinici este de a bloca efectele dopaminei (neurotransmi tor al SNC).

Efectul deriva ilor fenotiazinici se concretizeaz printr-o stare de seda ie datorit depresiei SNC i conexiunii cu cortexul cerebral. Toate fenotiazinele scad spontan activitatea motorie a animalului. La doze foarte mari, animalele pot r mâne într-o pozi ie fix perioade lungi de timp.

Clorpromazina Blocheaz receptorii catecolaminici

centrali.

Promazina Este foarte des folosit la toate speciile

(excep ie cele ale c ror produse i subproduse intr în consumul uman).

Acepromazina Este foarte utilizat , efectul este mai

potent decât al clorpromazinei i promazinei.

Proclorperazina Are un bun efect antiemetic, dar efectul

sedativ este destul de redus.

Trimeprazina Pe lâng efectele sedative mai are i

efecte antipruriginoase, anticonvulsive i antihistaminice.

Antagoni tii 2 adrenergici

Au ac iune sedativ , analgezic i relaxant asupra musculaturii. Modul de ac ine a fost descoperit în 1981, constând în stimularea receptorilor centrali 2 adrenergici.

Xylazina Este o substan potent antagonist 2

adrenergic . Ac ioneaz asupra SNC prin activarea sau stimularea adenoreceptorilor .

Detomidina Determin efect sedativ i analgezic, fiind

mult mai potent decât xylazina. Determin sc derea contractilit ii

cordului ca xylazina.

Medetomidina Este cea mai puternic substant din

aceast grup . Produce seda ie, relaxare muscular i analgezie.

Yohimbina Induce seda ie i analgezie. Poate fi folosit ca antagonist al

anesteziei combinate cu xylazina.

Tolazolina Este un antagonist al xylazinei, dar cu un

efect tranchilizant mai potent decât al yohimbinei

Deriva i benzodiazepinici

La ora actual nu se cunoa te mecanismul intim de ac iune al deriva ilor benzadiazepinici.

Se presupune c datorit cre terii ac iunii neurotransmi torului: ac. gamaaminobutiric (GABA) se produce hipnoz , seda ie, efecte anxiolitice, anticonvulsive i relaxarea musculaturii.

Diazepam Este insolubil în ap . La animale produce

dezinhibarea comportamental (“îmblânzire”), modificând comportamentul. Are efecte miorelaxante, anticonvulsive, anxiolitice, hipnoz somnolen , dar i ataxie.

Clonazepam Este un produs asem tor cu

diazepamul are i o ac iune anticonvulsiv dar mult mai redus decât a fenobarbitalului. In plus, apar fenomene de toleran în decurs de o s pt mân (la fel i la diazepam).

Midazolam Este solubil în ap . Efecte asem toare

cu cele ale diazepamului.

Flumazenil Este un antagonist competitiv

benzodiazepinic.

Deriva ii butirofenonici Sunt substan e neuroleptice similare

fenotiazinelor, dar efectul de blocare a receptorilor dopaminici este predominat.

Droperidol Administrat la câine este de 400 de ori

mai activ decât clorpromazina. Este un antiemetic puternic. Durata de ac iune este de aproximativ 2 ore.

Este utilizat ca medicament de prim urgen în ocul traumatic (scade i presiunea arterial ).

Azaperona Este un bun neuroleptic pentru suine.

Recomandat în diminuarea stresului de transport, în rcare, lotizare, interven ii chirurgicale, etc.)

Anticonvulsivantele

Depolarizarea rapid a membranei

neuronale determin o alterare a func ion rii pompei potasiu-calciu, schimbarea permeabilit ii membranei celulare, schimbarea concentra iei substan elor inhibitorii sau exitatorii neuronale i schimbarea metabolismului celular.


39

Crizele convulsive pot fi primare (genetice) sau secundare (dobândite).

Pot fi generale sau locale (focalizate). Originea acestor crize convulsive este în

cortexul cerebral. Epilepsia precum i alte boli cu

manifest ri similare sunt datorate unor leziuni sau tumori la nivelul SNC, traumatisme craniene, toxice exogene sau endogene, dezechilibru electrolitic, hipoglicemie, blocaj renal i hepatopatii. Crizele convulsive pot fi declan ate prin 4 mecanisme:

1. Alterarea func ional a membranei neuronale, permi ând depolarizare excesiv ;

2. Sc derea neurotransmi torilor inhibitori (GABA);

3. Cre terea neurotransmi torilor excitatori (glutamat);

4. Alterarea concentra iei extracelulare a potasiului i calciului;.

Epilepsia poate fi controlat , dar nu poate fi tratat . La câini epilepsia poate fi inut sub control în 60-70% din cazuri, cu tratament pe toat durata de via .

Fenobarbital Deprim centrul motor din cortexul

cerebral, fiind unul dintre cele mai potente medicamente anticonvulsive.

Pentobarbital Administrat i.v., este cel mai eficace

medicament la câinii cu epilepsie la care alte medicamente nu au avut rezultatele scontate.

LC50 difer de la un animal la altul i de la o specie la alta, fapt ce determin ca pentobarbitalul s fie administrat cu pruden .

Primidonul Ac iune similar cu a fenobarbitalului, dar

hepatotoxicitatea este mai ridicat .

Fenitoina Deprim centrul motor din cortexul

cerebral, dar f s afecteze i area senzorial din cortex.

În tabelele 6. i 7. sunt prezentate medicamente i doze folosite în controlul algiei precum i receptorii specifici selectivi pentru produsele opioide din terapia veterinar .

Tabelul 6. Medicamente i dozele folosite în controlul durerii

Substan a medicamentoas Doza Mod de administrare

Butorfanol 0,2-1,0 mg/kg 0,2-1,0mg/kg 0,1-1,0mg/kg

po la fiecare3-6 ore la câine po la fiecare 1-6 ore la câine la fiecare 12 ore la pisic

Fentanyl 0.04-0.08 mg/kg 0,005-0,04mg/kg 0,005-0,04 mg/kg

im,sc,iv la fiecare dou ore la câine iv la fiecare 0,5-1,0 h la câine Epidural

Fentanyl plasture 5-10 kg,25µg/h 10-20kg,50µg/h 20-30kg,75µg/h

Aplicat 12-24 ore, înainte de anestezie, cu efect pentru 72-120 ore

Meperidina 2-10 mg/kg 2-4mg/kg

im la fiecare dou ore la câine im la fiecare 2 ore la pisic

Morfina

0,1-0,5mg/kg 0,3-3,0mg/kg 0.05-0,5mg/ kg 0,1-0,5mg/kg/h

im,po la fiecare 8-4 ore la câine po la fiecare 4-8 ore la câine po la fiecare 4-8 ore la pisic Perfuzie

Nalbufina 0,1-1,0 mg/kg im,iv la fiecare 1-6 ore la câine Naloxona (antagonist opioid) 0,04mg/kg im,sc,iv la fiecare 2 ore la câine i pisic

Nalorfina 11-22mg/kg la fiecare 2-3 ore im, sc, iv, la câine (doza se dilueaza cu 10 ml sol salina)

Oximorfina 0,02-0,2mg/kg 0,02-0,1mg/kg

im, sc, iv, la fiecare 2-6 ore,max 60 mg la câine im, sc, iv, la fiecare 2-6 ore la câine

Pentazocina 2-3mg/kg im la fiecare 2 ore la câine i la fiecare 4-5 ore la pisic

Analgezice adjuvante Acepromazina 0,02-0,10mg/kg iv,sc

Amitripilina 2,2-4,4mg/kg po la fiecare 24 de ore la câine Diazepam 0,1-0,2mg/kg Iv

Analgezice epidurale sau analgezice regionale Bupivacaina 0,2ml/kg Epidural

Buprenorfina 0,005mg/kg Morfina 0,1-0,3mg/kg epidural la câine la fiecare 4-8 ore

Lidocaina 0,2ml/kg Oximorfina 0,1mg/kg


40

Tabelul 7 Receptorii specifici selectivi pentru produsele

opioide din terapie

Substan a/ Receptorul Mu Delta Kappa

Buprenorfina Butarfanol

Codeina Fentanilul

Morfina Nalorfina Nalbufina Naloxona

Naltrexona Pentazocina

Sufentanil

P P -

Ag Ag Ant Ant Ant Ant P

Ag

- - - - - - -

Ant Ant

- Ag

Ant Ag - -

Ag Ag Ag Ant Ant Ag Ag

Ag = agonist; Ant = antagonist; P = partial agonist

Alte mijloace de terapie a durerii Electroterapia de tip analgetic

Stimularea analgetic reprezint un

domeniu vechi al electroterapiei, la om dar care poate fi aplicat cu succes la animalele de companie i de sport.

Electroterapia urm re te controlul i modularea durerii, prin utilizarea anumitor forme de curent:

- curentul galvanic, - curen i de joas frecven , sau - curen ii de medie frecven modula i în

joas frecven , în formule analgetice.

Efectele generale pe care le produc ace ti curen i, i pe care se bazeaz electroanalgezia ob inut , sunt:

- efectul hiperemiant, vasodilatator, - efectul de acoperire (Lullies), care se

bazeaz , la rândul s u, pe : - blocarea aferenta iei algice i a

receptorilor, - modific ri fizice în transmisia informa iei

(impulsurilor) algice pe c ile nervoase.

Curentul galvanic ac ioneaz prin mai multe mecanisme, dezvoltând efecte analgezice:

- ac iunea asupra fibrelor nervoase senzitive: dezvolt ac iune analgetic prevalent la polul (-), datorit faptului c la trecerea curentului galvanic la polul (+) cre te pragul sensibilit ii tactile i dureroase i se modific excitabilitatea neuromuscular , ap rând electrotonusul;

- la polul (+) datorit anelectro-tonusului, membranele celulare sunt hiperpolarizate i scade excitabilitatea, rezultând efectul antialgic.

- Efectul analgetic al curentului galvanic, ap rut prin ac iunea asupra fibrelor senzitive, este determinat de: modific rile ionice ce apar între electrozi, ac iunea asupra SNC (sistemului nervos central) pe care curentul galvanic o determin la trecerea sa, ac iunea asupra sistemului circulator- local, regional i la distan ;

- ac iunea asupra SNC, dovedit i de sc derea reflexelor osteotendinoase la aplica iile descendente de curent galvanic; sc derea tonusului SNC a fost dovedit de c tre Koeppen pentru aplica iile descendente de curent galvanic, inclusiv sub form de b i galvanice;

- ac iunea asupra fibrelor vegetative vasomotorii se exprim prin efectul hiperemizant, de activare a circula iei prin vasodilata ie reactiv care determin eritem cutanat i cre terea temperaturii locale; se

constat c efectul este mai puternic la polul negativ, are o remananen de câteva ore i se produce:

- la nivelul vaselor superficiale cutanate - cre tere cu 500 % a circula iei cutanate,

- la nivelul vaselor profunde, musculare - cre tere cu 300% a circula iei musculare;

- activarea circula iei loco-regionale determin i efecte biotrofice favorabile, crescând nutri ia tisular i accentuând rezorb ia exsudatelor i edemelor;

- ac iunea asupra sistemului neurovegetativ, pe care curentul galvanic o dezvolt la trecerea sa, este inconstant i puternic dependent de reac ia individual a fiec rui subiect;

- la toate ac iunile, se adaug influen a curentului galvanic asupra sistemului circulator.

În concluzie, efectul analgetic dezvoltat de curentul galvanic este indus prin:

- sc derea excitabilit ii nervoase la polul (+),

- resorb ia metaboli ilor din procesele inflamatorii,

- reglarea tulbur rilor de excitabilitate ale SNC,

- reglarea neurovegetativ , - efectul vasodilatator prin hipermie activ ,

superficial i profund .


41

Curen i de joas frecven cu efect analgetic

Curen ii diadinamici

Curen ii diadinamici sunt curen i cu

impulsuri de joas frecven , impulsurile reprezentând semiundele pozitive ale unui curent alternativ sinusoidal.

Astfel, din curentul alternativ de re ea, care are frecven a de 50Hz (50 cicli/secund , adic 50 semiunde(+) i 50 semiunde(-) în unitatea de timp), prin redresare se ob in mai multe forme de curent.

Curen ii diadinamici2 au fost ob inu i pentru prima dat de Pierre Bernard în anii '30, pe baza curentului alternativ de re ea redresat.

Exist cinci forme de baz :

1. monofazatul fix (MF): - curent pulsatil care se ob ine prin

redresarea simpl a curentului alternativ (trecut printr-o diod simpl ), adic din curentul alternativ se p streaz doar semiundele(+), semiundele(-) disp rând i fiind înlocuite cu pauze egale cu impulsurile; frecven a este de 50Hz, curentul este pozitiv, unidirec ional, dezvolt o senza ie de vibra ie, de compresie, are un efect analgetic mai mic decât DF, care se instaleaz mai lent dar dureaz mai mult; în schimb, are un efect dinamogen mai important, exprimat printr-o stimulare motorie lent , nedureroas ;

2. difazatul fix (DF): - curent pulsatil ob inut prin dubl redresare

(prin trecerea curentului sinusoidal de la re ea prin dubl diod ); trec atât semiundele (+) cât i semiundele (-) care sunt r sturnate, devin i ele (+), în acest fel frecven a impulsurilor va fi de dou ori frecven a ciclurilor din curentul de baz ; în aceste condi ii, impulsurile se succed

pauz , cu frecven de 100 Hz, se ob ine un curent unidirec ional, pozitiv; se constat c acest curent scade rapid rezisten a cutanat , i prin aceasta, scade sensibilitatea cutanat ; prin cre terea intensit ii de câteva ori, se poate ajunge la contrac ie tetanic , dar nedureroas ;

3. ritmic sincopat (RS): - este o form de MF modulat:

alternan de MF – o secund i o secund 2 Termenul de "Dinamic", din structura denumirii acestui tip de curen i, provine de la mi carea unidirec ional a ionilor, sub ac iunea curentului: avem de-a face doar cu impulsuri (+). Termenul de "Dia" define te efecte contrare pe care le putem ob ine cu aceste forme de curent: pe de o parte pot avea capacitatea de inhibare sau adaptare la stimuli, deci pot determina sc derea sensibilit ii (efect analgetic), pe de alta parte au capacitatea de excitare, de facilitare a contrac iei, deci efect dinamogen.

pauz , apoi ciclul se reia; cel mai important efect ob inut este efectul electrodinamic;

4. de perioad scurt (PS): - reprezint o alternan MF i DF, câte o

secund fiecare, i ciclul se reia cât dureaz timpul de aplica ie; efectul acestei forme este predominant dinamogen, putând fi aplicat pe durate scurte în cazul hipotoniilor; duratele scurte permit ca efectele s fie cele dorite, nu apar efecte negative; se constat c aceast form stimuleaz i contrac ia musculaturii netede, oricum fiind contraindicat în toate suferin ele de tip spastic, la nivel abdominal;

5. de perioada lung (PL): - apare ca un tip de stimuli combina i: în

succesiune, exist o alternan de 10 sec MF, apoi 5 sec DF printre care se interfera sinusoide cu amplitudinea în cre tere sinusoidal de la 0 spre maxim, i apoi cu o descre tere de la maxim la 0, pantele sinusoidale de cre tere i descre tere fiind simetrice; efectul ob inut este un efect dinamogen mai pu in intens, dar i un efect de stimulare a musculaturii netede.

Efectele sunt influen ate de frecven a, de intensitatea i de durata stimulilor, precum i de propriet ile organelor str tute, sau de modific rile patologice locale ap rute:

• în func ie de frecven : - frecven a 50Hz (MF +derivatele lor) =

efect predominant dinamogen, excitator;

- frecven a 100 Hz = efectul inhibitor, predominant antialgic (DF i derivatele sale);

• în func ie de intensitate: - la intensitate mic prevaleaz efectul

inhibitor; - Ia intensitate mare prevaleaz efectul

dinamogen ;

Curen ii Trabert

Reprezint acea form de curen i de joas frecven cu impulsuri dreptughiulare. cu efect predominant analqetic si hiperemiant.

Electrodul activ este electrodul (-), care se aplic , de regul , pe locul dureros, în vreme ce electrodul (+) se aplic proximal la 3-5 cm.

Aplica ia atinge efectul analgetic estimat dac , la început, intensitatea stimulului este sub pragul excitomotor, pân la momentul atingerii acomod rii, pentru ca apoi, s creasc u or.


42

Curen ii stohastici

Curen ii stohastici sunt curen i cu stimuli aperiodici, neregula i, care au capacitatea de a diminua reac iile de adaptare, i astfel, de a cre te i men ine, pe perioade mai lungi de timp, efectul analgetic: se constat tendin a de cre tere a pragului la durere.

Cele mai eficace s-au dovedit impulsurile stohastice cu frecven a cuprins între 5-30 Hz.

Stimularea nervoas electric transcutan

(TENS)

Aceast form de electroanalgezie ( i ulterior, derivatele ei), a fost definit i introdus în practica terapeutic ini ial de Shealy, înc din anii 1970-1972.

Este vorba de curen i de joas frecven cu impulsuri dreptunghiulare, emise de aparate mici, cu 1 sau 2 canale de ie ire, deci beneficiind de 1 sau 2 circuite, putându-se aplica 2 sau 4 electrozi pe suprafa a de tratat.

Frecven a impulsurilor variaz între 15-500 Hz, durata impulsului variaz între 50-500 usec, j se utilizeaz electrozi-plac .

Intensitatea stimulilor se dozeaz , în func ie de toleranta fiec rui subiect, la nivelul la care se ob ine vibra ie de tip furnic tur , oricum la limita toleran ei.

Acest tip de aplica ie realizeaz stimularea selectiv a fibrelor Aa - groase, mielinizate - prin care impulsurile electrice ajung rapid la interneuronii din coarnele posterioare medulare, pe care îi activeaz i astfel, vor "închide" poarta pentru stimulii algici, care circulând pe c ile de tip C, nemielinizate, ajung la interneuroni tardiv,

sindu-i inhiba i de trecerea stimulilor anteriori.

Alte metode aplicabile

- electrostimularea nervilor periferici cu

electrozi implanta i (percutani), utiliza i pentru "controlul" durerii (Wall si Sweet);

- electrostimularea cordoanelor posterioare medulare pentru „controlul” st rilor dureroase cronice prin electrozi implanta i în dura mater, prin stimulare antidromic (Shealv si Martimer):

- electro-acupunctura (introdus în 1970). prin stimularea electric selectiv a fibrelor A-rapid conduc toare, care produc "închiderea" por ii pentru

fibrele pentru durere: aceast metod nu utilizeaz ace, ci electrozi ascu i (cu vârf de 1-2 mm), electrozi punctiformi, care se aplic pe punctele de acupunctura: parametri aplica i sunt: frecven a stimulilor între 1-50Hz., durata impulsului între 20-50 msec, intensitatea stimulului nu trebuie s dep easc senza ia de furnic tur

oar , durata aplica iei variind de la zeci de secunde la minute; în cadrul aceleia i edin e nu se permit aplica ii pe mai mult de 6-8 puncte.

Stimularea analgetic prin curent galvanic

Sunt curen i de joas frecven sau curen i

de medie frecven modula i în joas frecven . Curen ii de joas frecven i-au dovedit

experimental, i ulterior prin folosirea curent , efectul analgetic, dar mecanismele acestui efect nu s-au putut explica conplet nici pân ast zi.

Din punct de vedere cronologic, au existat mai multe etape de cercetare a efectului analgetic al electroterapiei, acestor etape corespunzându-le diferite teorii care au încercat

explice efectul. În prima etap , pentru a explica ac iunea

analgetic a curen ilor de joas frecven s-au emis mai multe teorii, unele dintre ele incomplete, nesatisf toare în explicarea tuturor aspectelor practice ap rute:

- teoria efectelor locale de decongestionare a zonelor tratate;

- teoria „înlocuirii senza iei de durere cu alt senza ie” (vibra ie, parestezie, .a., indus de excita ii tip „farado-vibratorii” locale);

- acreditarea ipotezelor "reflexe" prin care curentul de joas frecven ar dezvolta o ac iune hiperemizant , cu producere de substan e vasoactive (histamina, acetilcolina) care au capacitatea de a ac iona la distan , aceste fenomene fiind foarte asem tore cu fenomenele dezvoltate de masajul reflex;

- analgezia reflex la distan , dezvoltat prin arcurile reflexe scurte, în cadrul aceluia i segment medular pe care ace ti curen i îl activeaz ;

- analgezia reflex prin intermediul centrilor vegetativi supramedulari (hipotalamus, scoar a cerebral ), pe care curen ii de joas frecven reu esc s le activeze, prin reflexe supramedulare.


43

Un moment important în aprofundarea teoriilor neurofiziologice de explicare a efectului analgetic al procedurilor de electroterapie în general, i al procedurilor de joas frecven în special, a fost dezvoltarea teoriei privind efectul de acoperire - descris pentru prima oar de

tre Lullies. În cadrul acestei teorii, interven ia altor

excitan i (electrici, mecanici, termici, etc) se exprim la nivelul c ilor de transmitere a impulsurilor, mai ales a c ilor groase mielinizate, rapid-conduc toare de impuls nervos, transmiterea stimulilor durero i putând fi astfel întârziat , sau uneori, blocat .

De regul , este vorba de o inhibi ie a percep iei dureroase, prin excitarea altor c i, rezultând cre terea pragului sensibilit ii la durere în zona aferent .

Lipsuri: - nu se pot explica efectele analgetice prin

excitarea fibrelor nervoase rapid conduc toare de tip Aa (intensitatea la care se aplic ace ti stimuli ar trebui s declan eze senza ia algic );

- curen ii cu caracter analgetic - cu frecven ele cele mai analgetice (tip curen i diadinamici, curen i Trabert), nu pot ac iona direct pe fibrele lent conduc toare pentru c senza ia algic merge de regul pe c i foarte sub iri care nu r spund niciodat la frecven e relativ mari ale curen ilor analgetici de tip diadinamic/Trabert.

- Cercet rile ultimilor zeci de ani au adus unele corec ii privind interpretarea datelor clinice:

- transmiterea sinaptic , la nivelul releului medular, este influen at pentru stimulii algici i poate fi modulat prin influxuri de la periferie (inclusiv impulsuri terapeutice) dar i prin influxuri de la nivelul forma iunilor nervoase superioare;

- în aceast concep ie, durerea ar putea fi, mai mult consecin a pierderii capacit ii inhibitorii, decât consecin a stimul rii propriu-zise ;

- activitatea fibrelor de tip Aa blocheaz la nivel medular transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate pe fibrele A5 i C, i func ioneaz astfel teoria controlului de poart , bazat pe fenomenul de inhibi ie presinaptic , produs la nivelul cornului posterior medular.

În timp teoria a fost completat i corectat de mai mul i autori i s-a postulat

interven ia suplimentar a unor mecanisme inhibitorii ale etajelor supraspinoase :

- trunchi, - substan a cenu ie mezencefalic , - scoar a cerebral (Schmidt, Nathan, Wall, .a.).

Aceste mecanisme se exercit descendent, la nivelul releului medular, fiind activate de impulsurile electrice, i completând controlul de poart .

Aceste mecanisme se numesc mecanisme centrifuge de inhibi ie a transmisei i percep iei durerii, fiind confirmate de analgeziile prin stimulare electric a structurilor nervoase centrale supraspinale (Oliveiras i colab., Mayer i Liebeskind .a.), i sunt considerate similare

ac iunii opiaceelor, datorit producerii i eliber rii substan elor de tip enkefaline sau endorfine, substan e opioid-like de tip polipeptide endogene care blocheaz transmiterea informa iei nociceptive prin

duv (Hughes) . Bibliografia (vezi partea a II-a a articolului din Nr. 6 (1) / 2012)

lin I. Hulea & Romeo T. Cristina Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (2) 2011, December

44


45

Elemente introductive de acupunctura veterinar

Introductive elements of veterinary accupuncture

Hulea C lin Ioan, Romeo T Cristina Facultatea de Medicin Veterinar Timi oara

Rezumat

Prezentul referat este unul introductiv i prezint elementele definitorii ale acupuncturii veterinare o modalitatate relativ nou în Romania. Acupunctura reprezint un sistem complex de diagnosticare, tratare i prevenire a bolii, bazat pe ac iunea reflex a organismului, ca urmare a în ep rii pielii în anumite puncte cu ace metalice fine. Tratamentul presupune influen area unor puncte, pe suprafa a corpului, cunoscute sub numele de puncte de acupunctur aflate în corela ie cu anumite organe interne i func iile corpului. Scopul acupuncturii este acela de a consolida i de a stimula general organismul, propriile sale mecanisme adaptiv-homeostatice (echilibrul fiziologic). Acupunctura este una dintre cele mai sigure metode de tratament veterinar atunci când este practicat de c tre un acupuncturist competent. tiindu-se care sunt punctele de acupunctur i la ce nivel se poate ac iona, în sens benefic, rezultatele ob inute pot duce la: inhibarea durerii, cre terea debitului cardiac, suprimarea reflexului de tuse sau stimularea vindec rii osoase. Acupunctura determin efecte terapeutice favorabile într-o mare varietate de boli ale animalelor. Vorbind de indica iile terapiei prin acupunctur trei categorii principale sunt relevante: ca terapie primar , când e selectat ca modalitate principal de tratament, ca terapie adjuvant de sus inere, ca terapie back-up, alternativ atunci când tratamentele standard sunt insuficiente. Acupunctura poate fi folosit simultan cu mai multe terapii tradi ionale occidentale i este foarte compatibil cu multe abord ri netradi ionale i abord ri veterinare holistice, (de exemplu homeopatia i chiropractica). În ultimii 20 de ani numero i medici veterinari din Europa au început s practice în cabinetele lor numai acupunctura la animale. Din 1974, s-a constituit International Veterinary Acupuncture Society (IVAS), cu numeroase filiale în Europa i America. În referat se mai prezint aplicabilicatea acupuncturii din perspectiva asiatic i cea occidental , teoriile actuale din acupunctur (bio-electric , umoral i neurofiziologic ), direc iile, principalele indica ii, limitele i indica iile, avantajele i dezavantajele acupuncturii veterinare.

Cuvinte cheie: Acupunctura veterinara, elemente, indica ii, limite

Abstract

This preliminary report is about veterinary acupuncture defining elements a relatively new method in Romania. Acupuncture is a complex system of diagnosis, treatment and prevention of disease, based on reflex action of the body, due to the skin’s with fine steel needles stinging. Treatment involves influencing of precise points on the surface of the body known as acupuncture points in conjunction with certain internal organs and body functions. The purpose of acupuncture is to strengthen and stimulate the body generally, its own homeostatic mechanisms adapted (physiological balance). Acupuncture is one of the safest methods of veterinary treatment when practiced by a competent acupuncturist. Knowing which are acupuncture points and at what level can act in good sense, the results can lead to: pain inhibition, increased cardiac output, suppression of cough reflex or stimulate bone healing. Acupuncture causes favorable therapeutic effects in a variety of animal diseases. Speaking about the indications of acupuncture therapy, relevant are three main categories: primary therapy when it is selected as the main method of treatment, as adjunctive therapy support, back-up therapy, ana as an alternative one, when standard treatments are insufficient. Acupuncture can be used simultaneously with traditional therapies and is very compatible with many non-traditional and holistic veterinary approaches (eg homeopathy and chiropractic one). In the past 20 years many veterinarians in Europe have started to practice in their offices only in animal acupuncture. Since 1974, International Veterinary Acupuncture Society was formed (IVAS), with numerous branches in Europe and America. In the report the aplicability of acupuncture is also presented from the Asian and Western perspective, are presented current theories of acupuncture (eg bio-power, humor and neurophysiological), directions, main indications, limitations and indications, advantages and disadvantages of veterinary acupuncture.

Key words: Veterinary acupuncture, elements, indications, limits.

Introducere

Acupunctura reprezint un sistem complex de diagnosticare, tratare i prevenire a bolilor, bazat pe ac iunea reflex a

organismului, ca urmare a în ep rii pielii în anumite puncte cu ace metalice fine.

Asemenea altor modalit i terapeutice veterinare, scopul acupuncturii este acela de a consolida i de a stimula general


46

organismul, propriile sale mecanisme adaptiv-homeostatice (echilibrul fiziologic).

Tratamentul presupune influen area unor puncte precise, pe sau aproape de suprafa a corpului, cunoscute sub numele de puncte de acupunctur aflate în corela ie cu anumite organe interne i func iile corpului.

Tradi ional, sunt inserate ace metalice fine solide, în punctele de acupunctur .

În general, se accept c acupunctura î i are originea în China, de i exist unele dat ri precum acesta ar fi fost practicat ini ial în nordul Indiei i în Tibet, de unde s-a extins în China [12].

Acupunctura veterinar

Se bazeaz pe teorii vechi din Medicina

Traditional Chinez (TMC), care identific animalul ca pe o fiin energetic unitar .

Aceasta a integrat, de asemenea, numeroase contribu ii de la teoriile i cercet rile tiin ifice moderne.

Dovezile arheologice sugereaz c aceast tehnic a fost utilizat înc de acum 3000 de ani î.Hh.

Una dintre cele mai vechi documente în domeniu ,,The Yellow Emperor’s Classic of International Medicine” este datat în jurul anilor 400-200 î.Hr., acesta con inând date despre utilizarea acupuncturii în cel mai mic detaliu, mai mult, explic marea circula ie cu 2000 ani înainte de a fi descoperit de medicina occidental .

Utilizarea la animale pare s fi fost folosit de la începututile acupuncturii [7].

Se spune c acupunctura veterinar a fost descoperit pe câmpul de lupt , atunci când caii cu afec iuni podale s-au îns to it dup ce au fost str pun i de s ge i în anumite puncte. De atunci, acest practic s-a dezvolta în mod continuu în China, cel mai frecvent fiind tratate c milele, caii i porcii.

Exist date care atest existen a practicii acupuncturii veterinare înc din timpul dinastiei Zang i Chow, în jurul 2000-3000 Î.Hr. În 650 î.Hr., Shun Yang devine primul veterinar chinez cunoscut care aplic medicina tradi ional , fiind considerat întemeietorul acestei practici.

De-a lungul ultimei dinastii men ionate în istoria Chinei, între anii 1644-1912, datele au înregistrat existen a unei epidemii la suine, boala fiind tratat i eradicat prin intermediul acupuncturii [1, 10].

Înc din timpul dinastiei Chow, medicina tradi ional chinez , începe s se

spândeasc , ini ial în Coreea i ulterior în

Japonia, amândou ri aducând numeroase contribu ii în evolu ia acupuncturii umane i veterinare, în special între anii 1100-1600.

Acupunctura veterinar a început s fie practicat pentru prima oar în Europa, în Fran a, din secolul a XVIII-lea, tehnicile fiind introduse de c tre c lug rii iezui i reîntor i din China, în anul 1836 semnalându-se primul caz de vindecare a unui bou paralizat dup ce i-au fost implantate ace de-a lungul coloanei vertebrale în regiunea lombar [1].

De-a lungul timpului acupunctura i-a dovedit eficacitatea în tratamentul a numeroase afec iuni, nu numai la oameni, ci i la animalele de rent sau de companie.

Efectul anestezic al acupuncturii a fost eviden iat ini ial la oameni, în anul 1958, fiind aplicat abia 11 ani mai târziu pe câini, cai i

gari [1]. Recent, s-a eviden iat posibilitatea

aplic rii electroacupuncturii ca mijloc analgezic unic în interven iile chirurgicale la vaci [9].

Aplicarea acupuncturii a f cut, de exemplu posibil vindecarea sindromului Horner la un câine [15] i a diminuat severitatea crizelor epileptiforme la aceea i specie [6].

Utilizat pentru reducerea durerilor cronice, acest metod a fost foarte util trat rii câinilor cu afec iuni de disc intervertebral în regiunea toracolombar , dar i în regiunea cervical atunci când e

asociat cu medica ia naturist [9]. În patologia ecvinelor, acupunctura i- a

dovedit de multe ori eficacitatea, în special în afec iunile cronice ale coloanei vertebrale, boli naviculare i ale esuturilor moi dar i în afec iunile gastrointestinale, respiratorii i reproductive [4, 11].

În ultimii 20 de ani numero i medici veterinari din ri avansate precum Fran a, Germania Anglia, Olanda i Austria au început s practice în mod oficial în cabinetele lor doar acupunctura animalelor.

Din 1974, s-a constituit International Veterinary Acupuncture Society (IVAS), cu numeroase filiale în Europa i America.

Medicii veterinari afilia i cu IVAS reprezint 14 na ionalit i, numeroase institu ii academice, precum i un spectru larg de interese practice [19, 20, 21, 22].

Aplicabilicatea acupuncturii

Pacientul astfel se vindec nu prin tratament paliativ sau suprimare, ci prin corectare a ceea ce este fundamental gre it.


47

a. Perspectiva asiatic

Medicina traditionala chinez descrie un sistem ordonat sau o re ea de canale de interconexiune i meridiane care exist în loca ii previzibile în întregul organism.

Exist 14 meridiane principale care desf oar fluxul de ,,qi “(chi).

Qi-ul este gândit ca o energie, o for vital sus inut care regleaz func iile organismului, deoarece circul continuu prin sistemul de meridiane. Pentru a se men ine starea de s tate este esen ial ca energia ,,qi” s curg într-un mod lin, armonios i liber [4, 12].

Pe plan intern meridianele majore se conecteaz i comunic cu organele specifice. Cele mai multe boli i accidente sunt cauzate sau înso ite de tulbur ri în fluxul i echilibrul de qi.

Tulbur rile func iei qi pot fi influen ate prin tratare la punctele de acupunctur .

Cele mai multe puncte de acupunctur sunt situate într-o zon anatomic specific unde un meridian vine aproape de suprafa a corpului.

Oamenii, în general, se consider c au 365 puncte de acupunctura clasice asociate cu meridianele majore.

Animalele domestice au puncte de acupunctura care sunt perfect corelabile cu cele de la om.

De i, cele mai multe dintre aceste puncte sunt utilizate în acupunctura veterinar modern este interesant de observat faptul c unele animale domestice exist unele neîntâlnite la oameni.

Cele mai multe puncte au un diametrul variabil de la 1,5 la 3,0 mm i sunt caracterizate prin conductivitate electric ridicat în compara ie cea a pielii [19].

Comportamentul i func ia ,,qi” este descris de teoriile TCM.

Aceste teorii reprezint baza care permite unui acupuncturist veterinar s identifice, localizeze i s caracterizeze punctele specifice ale dizarmoniilor energetice la animale [4, 12].

Exemple ale acestei teorii sunt: - teoria yin-yang, - teoria celor cinci elemente i - cele opt principii (ba-gang).

Înainte ca un animal s poat fi tratat, se face un diagnostic TCM.

Acest lucru este realizat printr-un proces sistemic de evaluare a unui pacient prin observare, atingere, ascultare i comunicare (istorie, comportament, etc).

Diagnosticul TCM (Traditional Chinese Medicine), la rândul s u, este baza pentru planificarea sau prescrierea tratamentului.

Un singur punct de acupunctura dintr-un grup de puncte va fi selectat pentru a corecta excesele i/sau deficien ele energetice ale pacien ilor. Actul acupuncturii, func ionez ca:

- deschiz tor/închiz tor de u i sau por i - ca blocant al unei c i navigabile.

Acul va inhiba sau va permite energiei s treac de la o traiectorie la alta.

Procesul de mai sus are inten ia de a corecta tulbur rile energetice i de a permite organismului s func ioneze el însu i într-o manier normal .

Pacientul astfel tratat se va vindeca nu prin tratament paliativ sau suprimare, ci prin corectarea func iei.

b. Perspectiv occidental

Investiga iile tiin ifice au dat unele indicii referitoare la modul de func ionare a acupuncturii.

Este important de recunoscut totu i, c pân în prezent, nici o teorie modern nu poate, prin ea îns i, explica în am nun ime toate fenomenele asociate vindec rii în acupunctur [4, 12].

Teoriile moderne din acupunctur

a. Teoria bio-electric

Aceast teorie sugereaz c baza de coordonare i reglementare a proceselor biologice este de natur fizic , într-o dimensiune electric i nu chimic .

Conceptul recunoa te c exist câmpuri de energie polarizate electric, în i în jurul organismului i în jurul fiec rei celule.

Mai mult, aceste câmpuri electrice sunt asociate cu o re ea de circuite care conduc continuu curent prin corp.

Acest curent este realizat de celulele care formeaz un sistem de conducere complet diferit - celulele perineurale, localizate lâng fibrele nervoase.

Spre deosebire de celulele nervoase, celulele perineuronale au o conductivitate cunoscut sub numele de semiconductivitate, mai lent decât impulsurile nervoase senzoriale sau motorii obi nuite.

Acest curent bioelectric este receptiv la for ele electromagnetice i este responsabil pentru ini ierea, coordonarea i reglarea a numeroase func ii ale organismului fiind deja demonstrat c este foarte susceptibil la


48

influen a prin câmpurile electromagnetice externe. În acest context:

- punctele de acupunctur sunt analoage amplificatoare;

- meridianele servesc drept i de conducere i

- qi-ul e comparabil cu bioelectricitatea. Acele de acupunctur , conform acestei

teorii, afecteaz bioelectricitatea organismului într-un mod benefic, asistând organismul la revenirea c tre condi ia în care acesta î i poate relua activitatea de reglare într-o manier normal .

b. Teoria umoral

Aceast teorie sugereaz c acupunctura func ioneaz prin eliberarea de substan e chimice specifice în sânge i în alte fluide ale corpului.

De exemplu, unele puncte de acupunctur , atunci când sunt stimulate, elibereaz o substan asem toare morfinei care poate atenua durerea.

Categoria cea mai bine studiat de substan e umorale analgezice (de reducere a durerii) sunt endorfinele.

Acupunctura este cunoscut pentru capacitatea de stimulare a sistemului imunitar. Anticorpii sunt produ i în cantit i mai mari. Celulele albe din sânge nu vor fi eliberate numai în num r mai mare, dar prezint i o func ie de fagocitoz mult amplificat în timpul infec iilor microbiene.

În plus, acupunctura poate fi eficient în tratarea multor reac ii asem toare celor alergice, precum i reac iilor nocive inflamatorii, bolilor autoimune i febrei.

Exist dovezi c acest lucru este posibil deoarece substan ele umorale sunt eliberate dup tratamentul prin acupunctur .

Al i factori umorali asocia i cu tratamentul în acupunctur sunt:

- neurotransmi torii, (ex. serotonina i epinefrina) i

- hormonii, (ex. cortizolul i tiroxina).

c. Teoria neurofiziologic

Aceast teorie se bazeaz pe ipoteza c acupunctura func ioneaz pentru c exist o rela ie fizic între punctele de acupunctur i nervii periferici.

Este bine cunoscut faptul c exist un num r mare de neuroreceptori (termina ii nervoase care transmit informa ii, cum ar fi durerea, c ldura sau presiunea), lâng sau aproape de cele mai multe puncte de acupunctur .

În plus, cele mai multe puncte de acupunctur au o rela ie fizic cu nervii periferici. De exemplu, punctele de acupunctur sunt adesea situate la locul unde nervii p trund în: mu chii majori, oase, tendoane sau vase de sânge.

Plasate în mod corespunz tor, acele de acupunctur comunic direct cu neuroreceptorii specifici, care, la rândul s u, trimit un mesaj specific prin intermediul sistemului nervos autonom al organismului.

Acest mesaj neurologic va modific în cele din urm mecanismele care au în mod obi nuit au rol de reglare i de control în fiziologia unui animal.

tiindu-se care sunt punctele de acupunctur i la ce nivel se poate ac iona, în sens benefic, rezultatele ob inute pot fi reprezentate de:

- inhibarea durerii, - cre terea debitului cardiac, - suprimarea reflexului de tuse sau - stimularea vindec rii osoase.

Noi direc ii în acupunctura contemporan

Pentru a practica corespunz tor

acupunctura veterinar sunt necesare numeroase cuno tin e de specialitate.

Din cei aproximativ 300 de acupuncturi ti veterinari din Statele Unite de ast zi, mai mult de jumatate au beneficiat de formare în domeniu dup absolvire, aceasta fiind certificat de Societatea Interna ional de Acupunctur Veterinar (IVAS = International Veterinary Acupuncture Society)

Certificarea în aceast specialitate necesit în elegerea principiilor i practicarea TMC, precum i integrarea teoriilor tiin ifice curente cu cuno tin e de acupunctur occidental , în domeniul medicinii veterinare [21, 22].

Pân în prezent exist numeroase abord ri i metodologii moderne pentru tratarea animalelor cu mijloacele acupuncturii.

În unele situa ii terapia necesit caldur pentru ob inerea rezultatelor dorite (moxibustion = moxa), în loc de inserarea unui ac steril metalic în punctele de acupunctura, presiunea manual (sau presopunctura), energia electric de joas tensiune (electroacupunctura) i sunetul (sonopunctura) au, de asemenea, aplica ii speciale [5].

În unele circumstan e, fire foarte mici, sterile de aur sau din argint sunt implantate în zone precise a punctelor de acupunctur .


49

Utilizarea luminii ca i de altfel utilizarea laserelor sunt metode foarte eficiente.

În cazul ,,aquapuncturii” un volum mic de lichid steril, cum ar fi vitamina B12 este injectat în puncte de acupunctur , în special atunci când este indicat o perioad de stimulare prelungit .

Ast zi, acupunctura veterinar presupune tot mai mult combinarea principiilor medicinei chineze clasice într-un fond clinic i tiin ific occidental.

Acest proces de integrare a avut numeroase rezultate pozitive, contribuind la aprofundarea i numeroase perspective în profesia de medic veterinar, precum i la existen a unor op iuni alternative puse la dispozi ia posesorilor de animale.

În ultimele dou decenii, dou dintre cele mai importante aplica ii ale acupuncturii la animale sunt:

- terapia auricular i - EAV (electro-acupunctura veterinar ).

a. Terapia auricular Implic utilizarea a numeroase puncte de

acupunctur situate pe urechile animalelor Aceste puncte auriculare sunt utilizate atât pentru diagnostic, cât i pentru tratament [19].

b. Electroacupunctura A fost dezvoltat de Rhinhart Voll, medic

i fizician german [5]. Acest instrument foarte util se bazeaz pe

modul previzibil de r spuns la condi iile de boli diferite. Prin m surarea rezisten ei electrice a pielii, peste punctele de acupunctur , pot fi ob inute mai multe tipuri de informa ii utile în ceea ce prive te starea i func ia fiec rui individ, meridianul de acupunctur , informa ii care cuantific , se calific , i localizeaz tulbur rile energetice ale unui pacient.

Aceast metodologie poate sugera informa ii despre ce substan e specifice (de mediu, medicamente i nutri ionale) pot dezavantaja sau avantaja efortul organismului pentru a restabili armonia i echilibrul s u, prin sistemul de meridiane.

În consecin , aceasta permite medicului veterinar s recunoasc substan ele benefice organismului.

Principalele indica ii pentru

acupunctura veterinar

Acupunctura este cunoscut c ar avea un efect terapeutic bun într-o mare varietate de boli ale animalelor.

De i durerea moderat este o aplica ie important în acupunctura veterinar ,

spectrul aplicatiilor este mult mai extins, fiind considerat a fi un benefic pentru cele mai multe tulbur ri func ionale.

De asemenea, abordarea prin acupunctur poate fi eficace pentru numeroase probleme structurale.

În afar de terapie, acupunctura este util în practica clinic ca instrument de diagnostic.

Multe afec iuni clinice pot fi diferen iate i localizate cu utilizarea examenelor manuale sau instrumentare.

Chiar i atunci când acupunctura este indicat , acesta trebuie pus în balans cu alternativele existente. În plus, obiectivele proprietarului, preferin ele i valorile personale trebuie s fie analizate cu aten ie.

Este interesant de observat c nu în toate situa iile r spunsurile sunt identice atunci când se face o compara ie între speciile de animale domestice. De exemplu la cai, câini i pisici poate fi util în special pentru multe

din afec iunile neurologice, algice i gastro-intestinale [10, 8, 9] .

Vorbind de indica iile terapiei prin acupunctur trei categorii principale sunt relevante:

1. ca terapie primar , când e selectat ca modalitate principal de tratament.

2. ca terapie adjuvant de sus inere, 3. ca terapie back-up, alternativ atunci

când tratamentele standard sunt insuficiente.

Acupunctura poate fi folosit simultan cu mai multe terapii tradi ionale occidentale.

În plus, acesta este foarte compatibil cu multe abord ri netradi ionale i abord ri veterinare holistice, cum ar fi de exemplu homeopatia i chiropractica [3].

Limitele acupuncturii

Exist circumstan e în care acupunctura

este inutil sau chiar contraindicat , aceast terapie neputând s înlocuiasc alte modalit i atunci când acestea sunt mai adecvate [19, 21].

Un fapt esen ial este legat de necesitatea îndemân rii i cunoa terii procedeelor de acupunctur din partea clinicianului.

Dac animalul are o fractur la unul din membre, acesta va avea nevoie de interven ii chirurgicale ortopedice, acupunctura în acest caz având rolul de a minimiza durerea post-operatorie, de a facilita vindecarea, precum i de a reduce inciden a artritelor postoperatorii.

În general practicienii acupuncturii pot înregistra eficacitate nul , sc zut sau


50

deturnat a procedeelor specifice în urm toarele situa ii: a. cazul femelelor în gestan ie avansat ; b. cazul unor medicamente veterinare care

pot modifica în mod semnificativ efectele tratamentului prin acupunctur , cum ar fi de exemplu: tranchilizantele, narcoticele, steroizii sau anticonvulsivantele.

c. animale cu febr mare nu pot fi tratate cu tehnici de acupunctur , infec iile bacteriene fiind mult mai bine tratate cu un antibiotic, acupunctura concomitent , putând doar atenua de multe ori disconfortul i s accelereze procesul de vindecare.

d. exist limite cu privire la stadiul evolutiv a bolilor degenerative, acestea putând progresa în continuare i sau evolu ia putând fi stompat prin acupunctura. Unele boli nu ar trebui s fie tratate prin acupunctur , cu excep ia terapiei de sus inere i simptomatice.

e. acupunctura nu este considerat tratament primar în cancer sau tumorile maligne.

Indica iile acupuncturii

Dup multipli autori foarte sintetic i întro ordine aleatorie indica iile acupuncturii pot fi reg site în numeroase afec iuni [2, 4, 7, 11, 14, 15, 17, 18]:

a. gastro-intestinale: hipomotilitate esofagian , gastrit , atonie, gastro-enterit , colit , megacolon, prolaps rectal, diaree idiopatic cronic sau vom ;

b. respiratorii: rinite, sinuzite, laringite, astm bron ic, tuse cronic , epistaxis, pneumonie;

c. neurologice: nevralgie de trigemen, paralizia nervilor periferici, nistagmus, sindrom vestibular, torticolis, mielopatie non-degenerativ , epilepsie, accident vascular cerebral, surditate, com ;

d. musculo-scheletice: boala cronic degenerativa a articula iilor, boli de disc intervertebral, spondiloze, displazie de old, degenerarea procesului anconat,

tendinite, entorse, spasme musculare exemplu spasmul mu chiului trapez;

e. de reproducere, endocrine i metabolice: chisturi ovariene, distocie, reten ii placentare, prolaps uterin, mastit , edem ugerului, hepatit , icter;

f. imunosupresive i alergice; g. dermatologice: dermatit neuro-

senzorial , dermatit alergic ;

h. ilor urinare: incontinen , cistit , reten ie urinar .

i. urgen e medicale: stop cardiac, stop respirator.

Avantajele tratamentelor prin

acupunctur

De obicei, durerea i disconfortul asociate cu tratamentul prin acupunctur este absent sau minim. De fapt, exist de obicei mult mai pu in disconfort asociat cu un tratament prin acupunctur decât printr-o vaccinare sau injec ie hipodermic . Ocazional, exist un scurt moment de sensibilitate când un ac pentru acupunctura penetreaza pielea în anumite zone sensibile.

Odat ce acele sunt la locul lor, majoritatea animalelor se relaxez . Unele chiar adorm în timpul tratamentului. Durata unui tratament poate varia de la 10 secunde pân la 30 de minute.

Pentru multe afec iuni, pacien ii sunt trata i o dat pân la de trei ori pe

pt mân , timp de patru pân la ase pt mâni. Un r spuns pozitiv poate fi

observat dup una sau dou tratamente. În unele cazuri, ameliorarea poate s nu

fie observat pân la tratamentul cinci sau a ase. Proprietarii sunt adesea solicita i, sau

cel pu in invita i, s fie prezen i.

Conduita înainte i dup tratament

Pentru a spori beneficiul tratamentelor sunt importante urm toarele aspecte:

1) Se va evita hr nirea, efortul, exerci iile fizice grele, sau îmb ierea imediat înainte sau dup tratamente;

2) Odihna dup tratamentele prin acupunctur va aduce un beneficiu maxim;

3) Dup efectuarea protocolului de acupuntur se poate administra orice medicament;

4) Dup tratamente este posibil s apar diverse modific ri, unele pot fi efemere i altele sus inute, unele subtile, altele evidente.

De exemplu, poate exista o perioad de schimbare a vigilen ei sau a st rii de emotivitate, cum ar fi lini tire, relaxare, modific ri de somn, sociabilitate crescut .

Alte modific ri pot include tulbur ri ale poftei de mâncare, precum i a tranzitului intestinal i ale c ilor urinare, procesele sunt importante în procesul vindec rii i


51

ar trebui s se permit timp pentru a- i desf ura cursul.

5) Principiile care stau la baza acupuncturii veterinare se bazeaz pe energiile proprii ale pacientului. Nimic nu poate înlocui alimenta ia corespunz toare, exerci iile fizice regulate i cu pruden (cu excep ia cazului în care acestea sunt contraindicate), i de odihn adecvat.

Posibile reac ii adverse i complica ii ale

acupuncturii

Acupunctura este una dintre cele mai sigure metode de tratament veterinar atunci când este practicat de c tre un acupuncturist competent [4, 7, 11, 15, 17].

Comparativ cu alte modalit i, reac iile adverse sunt rare. Cu toate acestea, urm toarele reac ii adverse, pot s apar :

1) Efectul rebound: Aceasta este agravarea simptomelor de pân la 72 de ore în urma unui tratament, urmat de o ameliorare. Acest lucru este neobi nuit i probabil s se întâmple la mai pu in de 5% din to i pacien ii. Acesta de obicei este considerat a fi un semn bun, deoarece aceste persoane se simt ulterior bine.

2) În func ie de tratament un animal poate manifesta fie un exces de energie, fie oboseal de pân la 48 de ore.

3) Rar, un ac se poate rupe la nivelul pielii i al esutului subcutanat. Acest lucru ar putea necesita interven ii chirurgicale minore pentru a se elimina, în cazul în care alte metode e ueaz .

4) Pot s apar leziuni la nivelul organelor subiacente ca o consecin a inser rii acelor, dar acestea sunt foarte rare. Uneori, poate ap rea un hematom în cazul în care un vas de sânge este penetrat.

Bibliografie 1. Amaro J. (2005) – Acupuncture in Veterinary

Medicine, Dynamic Chiropractic, 23(6): 1- 6. 2. Cantwell Shauna (2010) – Traditional Chinese

Veterinary Medicine: The mechanism and management of acupuncture for chronic pain. Topics in Companion Animal Medicine – Topical review. Vol. 25, No. 1, 53-58.

3. Cristina R. T. (2006) - Introducere în Farmacologia i Terapia Veterinar , Solness, Timi oara, pp. 199-209

4. Fleming P. (1994). Acupuncture for treatment of musculoskeletal and neurologic conditions in horses, 499–532. În Schoen A. M. – Veterinary Acupuncture: Ancient to Modern Medicine, American Veterinary Publ., California.

5. Giudice Elisabetta, Galia Silvia, Giannetto Claudia (2008). Electro-acupuncture in dog: diagnostic evaluation points. J. Appl. Biomed. 6: 147-152.

6. Goiz-Marquez G., Caballero S., Solis H. i colab. (2009). Electroencephalographic evaluation of gold wire implants inserted in acupuncture points in dogs with epileptic seizures, Res. Vet. Sci., 86: 152-161.

7. Haltrecht Helaine (1999). Veterinary acupuncture, Complementary and alternative veterinary medicine. Can Vet. J. Vol. 40. 401-403.

8. Hayashi A. M., Matera J. M., Brandao de Campos Fonseca Pinto A. C. (2007). Evaluation of electroacupuncture treatment for thoracolumbar intervertebral disc disease in dogs, J. Am. Vet. Med. Assoc., 231: 913-918.

9. Hayashi A. M, Matera J. M., Da Silva T. S., Pinto A. C., Cortopassi S. R. (2007). Electro-acupuncture and Chinese herbs for treatment of cervical intervertebral disk disease in a dog, J. Vet. Sci., 8(1): 95-98.

10. Kim D. H., Cho S. H., Song K. H. i colab. (2004). Electroacupuncture analgesia for surgery in cattle, Am. J. Chin. Med., 32(1): 131-140.

11. Klide A. (1994) - Acupuncture for treatment of chronic back pain in horses, pg 533–542. În Schoen A. M. – Veterinary Acupuncture: Ancient to Modern Medicine, American Veterinary Publ., California.

12. Jagger D. H. (1994) – History and concepts of veterinary acupuncture, pg 5-18. În Schoen A. M. – Veterinary Acupuncture: Ancient to Modern Medicine, American Veterinary Publ., California.

13. Pintea V., Cotru M., Manta D.A., S geanu G. (1982) – Fiziologie, Ed. Didactic i Pedagogic Bucure ti, pp. 36-43.

14. Schoen A. M. (2000). Equine Acupuncture: Incorporation into Lameness Diagnosis and Treatment. AAEP Proc. 2000/Vol. 46, 80-83.

15. Sung-Jin C., Okjin K. (2008). Acupuncture treatment for idiopathic Horner’s syndrome in a dog, J. Vet. Sci., 9(1): 117-119.

16. Tobin T, Harkins J.D., Sams R. A. (1999). Testing for therapeutic medications: Analytical/pharmacological relationships and “limitations” on the sensitivity of testing for certain agents. J Vet Pharmacol Therap, 22:220-233. [KY Ag Exp Sta 98-14-134]

17. Yin C. S., Jeong H. S., Park H. J., Baik Y., Yoon M. H., Choi C. B., Koh H. G. (2007). A proposed transpositional system in a mouse and rat model. Research in Veterinary Science, 84 (2008) 159-165.

18. Yu C., Zhang K., Lu G., Xu J., Xie H., LUI Z., Wang Y., Zhu J. (1994). Characteristics of acupuncture meridians and acupoints in animals. Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 13(3), 927-933

Web sites:

19. http://www.pirasan.ro/noutati/acupunctura.html (vizitat 09/10/2011.)

20. http://www.abva.co.uk/ (vizitat 09/10/2011). 21. http://www.ivas.org/AboutIVAS/VetAcupuncture/t

abid/83/Default.aspx (vizitat 08/10/2011) . 22. http://www.aava.org/ (vizitat 08/10/2011).

Ana Csuma & Cornelia Pârlog Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (1) 2011

52

Lucr ri originale / Original papers


53

Aspecte privind profilul impurit ilor din fipronil metoda HPLC

Some aspects regarding impurities profile in fipronil - HPLC method

Ana Csuma, Cornelia Pîrlog S.N. Institutul Pasteur S.A.

Rezumat

Utilizarea unei substan e ca ingredient farmaceutic activ la prepararea produselor medicamentoase, necesit caracterizarea acesteia atât în privin a con inutului de substan activ cât i în privin a profilului impurit ilor prezente. Fipronilul este un produs de sintez din clasa pesticidelor folosit în practica veterinar la prepararea unor produse de deparazitare administrate spot–on sau sub form de spray la câini i pisici. Impurit ile pot rezulta fie din procesul de fabrica ie (reac ii secundare) fie în urma unor procese de degradare datorate expunerii la mediu (reducere, oxidare, fotoliz , hidroliz ). S-a stabilit o metod HPLC apt pentru separarea fipronilului de impurit ile prezente. Separarea s–a f cut pe o coloan cu faz invers folosind ca faz mobil metanol–acetonitril–ap . Condi iile alese au permis separarea fipronilului de sulfon (principala impuritate) cu o rezolu ie (R) > 3,0 i un factor de asimetrie (T) < 2,0 pentru picul de fipronil. Impurit ile înrudite au prezentat spectre de absorb ie în aceia i band de lungimi de und cu a fipronilului. Compararea ariei picurilor de impurit i din solu ia de prob cu aria etalonului de fipronil diluat de 100 de ori a permis detec ia impurit ilor la concentra ii mai mici de 0,1 %. Separarea pe aceia i coloan cromatografic i detec ia la 280 nm a fost validat pentru determinarea con inutului de substan activ din fipronil.

Cuvinte cheie: Fipronil, impurit i i substan e înrudite, metoda HPLC.

Abstract

Using a substance as active pharmaceutical ingredient in veterinary drug formulation requires the characterization of this substance as content in active compound and so in terms of impurities possible present in it, the latter being a mandatory requirement for a drug application. Fipronil is a synthetic product belonging to pesticide class used in veterinary practice to manufacture of some products against fleas, given spot–on or in form of spray, in cats and dogs. The main impurities in fipronil include process related impurities and degradation products as a result of exposure to environmental conditions: reduction, oxidation, photolysis and hydrolysis. A HPLC method suitable for analytical separation of fipronil from its impurities was established. Separation was achieved on a reversed phase column using a mixture of methanol, acetonitrile and water as mobile phase. In the chosen chromatographic conditions the resolution between fipronil and its sulphone (the main impurity) was > 3 and the tailing factor (T) < 2.0. Related impurities have absorbed in the same band of UV wavelength as the main compound fipronil. Comparing the area of impurities obtained for sample solution with the area of the main peak in diluted standard solution allowed the detection of impurities at concentration < 0.1 %. Chromatographic separation on the same analytical column and detection at 280 nm was validated for assay of the content of active substance in fipronil used as ingredient in drug formulations.

Key words: Fipronil, impurities, related substances, HPLC method.

Introducere

În medicina veterinar , fipronilul, (±)–5–amino–1–(2,6–dichloro– –trifluoro–p–tolyl)–4–trifluoromethylsulphinylpyrazol–3–carbonitrile, un insecticid cu spectru larg de ac iune din clasa fenilpirazolului, este folosit în diferite formul ri (spot–on, solu ii de pulverizare), singur sau în combina ie cu insecticide din alt clas , pentru controlul ectoparazi ilor (purici, c pu e, p duchi) la animale de companie.

Fipronilul folosit ca materie prim poate con ine diferite impurit i care fie rezult din procesul de fabrica ie, fie sunt compu i de degradare prin expunere la factori de mediu.

Aceste impurit i pot influen a eficacitatea i siguran a produsului.

Impurit ile principale rezultate din procesul de fabrica ie sunt fipronil sulfona i fipronil sulfitul. Supus la condi ii de mediu molecula fipronilului poate suferi procese de degradare la desulfinil (fotoliz ) i desulfinil amid (hidroliz ).

Desulfinilul i sulfona manifest neuroactivitate ridicat asupra mamiferelor (de 10 ori mai mare decât fipronilul), îngustând pragul de ac iune dintre parazi i i mamifere. De aceea con inutul acestora în materia prim este limitat: impuritatea A (desulfinil ) 0,5%, impuritatea B (sulfon ) 2,5%, alte impurit i 0,2% i impurit i totale 3,0%.


54

Scopul lucr rii A fost stabilirea i validarea unei metode

specifice pentru identificarea i determinarea cantitativ a impurit ilor men ionate pentru caracterizarea fipronilului folosit ca materie

prim i determinarea stabilit ii în timp a produselor pe baz de fipronil.

În figura 1 se prezint schema cu impurit ile i produ ii de degradare înrudi i ce pot apare în materia prim i produsele pe baz de fipronil.

Fig. 1. Impurit i i compu i de degradare ai fipronilului

Material i metod

Reactivi, etaloane i solu ii S-au folosit substan e de referin Fipronil

i Fipronil sulfon , procurate de la Dr. Ehrenstorfer GmbH, cu puritate certificat .

Metanolul i acetonitrilul HPLC au fost procurate de la J.T. Baker. S-au preparat urm toarele solu ii etalon:

Solu ie de referin (a) prin dizolvarea a 10,0 mg fipronil substan de referin în acetonitril i diluarea la 10ml cu acetonitril (1 mg/ml).

Solu ie de referin (b) prin diluarea a 1,0 ml din solu ia de referin (a) la 100 ml cu acetonitril (0,01 mg/ml).

Solu ie de referin (c) prin dizolvarea a 5 mg fipronil substan de referin i 5 mg

fipronil sulfon substan de referin i diluarea la 50 ml cu acetonitril.

Solu ie de referin (d) prin dizolvarea a circa 1mg de fipronil sulfon în 1ml acetonitril.

Solu ia s-a folosit pentru identificarea picului datorat fipronil sulfonei (impuritate principal ).

Probe i solu ii de prob S-a folosit Fipronil, materie prim utilizat

la ob inerea produsului Pet Spot Forte din care s-a preparat:

Solu ie de prob (a) prin dizolvarea a 100 mg produs de analizat în acetonitril i diluarea la 100 ml cu acetonitril.

Aparatura Analiza s-a efectuat cu un cromatograf de

lichide de înalt performan Waters 2695


55

prev zut cu detector PDA Waters 2998 la 220 nm i 280 nm.

Separarea cromatografic s-a f cut pe o coloan ODS 2 (250 mm x 4,6 mm, 5 m), men inut la 40 C.

Faz mobil a constat din amestec ap /metanol/acetonitril (40:25:35), volumul de injec ie 20 l. Timpul de analiz de 2 ori timpul de reten ie al fipronilului.

Calculul impurit ilor Calculul impurit ilor s-a f cut prin

compararea ariei picului de fipronil din cromatograma solu iei de referin (b) de concentra ie 0,01mg/ml cu aria picurilor

impurit ilor din cromatograma solu iei de prob (a) de concentra ie 1 mg/ml.

Rezultate i discu ii

Adecvarea sistemului cromatografic S-a reglat compozi ia fazei mobile pentru

a ob ine o rezolu ie între picurile de sulfon i fipronil R 3,0 i un factor de asimetrie T 2,0 pentru picul de fipronil din cromatograma ob inut cu solu ia de referin (c).

Figura 2 reprezint cromatograma HPLC ob inut pentru solu ia de referin de concentra ie 0,01 mg/ml (b), iar figura 3 reprezint cromatograma ob inut pentru solu ia de prob de concentra ie 1 mg/ml (a).

AU

0.000

0.002

0.004

0.006

0.008

0.010

0.012

Minutes0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

Fipr

onil

- 15.

804

Name Retention Time Area % Area Height Start Time End Time Width Fipronil 15.804 311592 100.00 12020 15.248 16.855 96.400

Fig. 2. Cromatograma HPLC a solu iei de referin la 220 nm (b).

AU

0.000

0.002

0.004

0.006

0.008

0.010

0.012

0.014

0.016

0.018

0.020

Minutes2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00

Unk

. 1 -

4.60

0

Imp.

C (a

mid

a) -

6.23

2

Imp.

A (d

esul

finil)

- 7.

422

Unk

. 2 -

8.78

5

Unk

. 3 -

11.4

71

Imp.

D (s

ulfit

) - 1

2.66

4

Fipr

onil

- 15.

960

Imp.

B (s

ulfo

na) -

21.

594

Unk

. 4 -

23.8

47

Unk

. 5 -

25.3

07

Fig. 3. Cromatograma HPLC a solu iei de prob (fipronil–materie prim ) (a).


56

No. Name Retention Time Area % Area Height Start Time End Time Width 1 Unk. 1 4.600 29461 0.09 2706 4.433 5.202 46.100 2 Imp. C (amida) 6.232 21209 0.07 1708 5.973 6.737 45.800 3 Imp. A (desulfinil) 7.422 22310 0.07 1692 7.160 7.947 47.200 4 Unk. 2 8.785 9602 0.03 626 8.540 9.223 41.000 5 Unk. 3 11.471 2699 0.01 154 11.245 11.893 38.900 6 Imp. D (sulfit) 12.664 138516 0.45 5576 11.982 13.508 91.600 7 Fipronil 15.960 30183461 96.98 1132325 15.323 18.513 191.400 8 Imp. B (sulfona) 21.594 697832 2.24 21039 20.888 22.817 115.700 9 Unk. 4 23.847 6109 0.02 233 23.497 24.380 53.000 10 Unk. 5 25.307 12177 0.04 341 24.787 25.947 69.600

Identificarea impurit ilor

Identificarea impurit ilor prezente în

fipronil s-a f cut prin analiza spectrului de absorb ie în domeniul 210–400nm.

Impurit ile înrudite absorb la 280 nm. Alte impurit i s-au eviden iat la 220 nm. În condi iile de lucru, timpii de reten ie

relativi la fipronil ai impurit ilor eviden iate au fost:

Imp. 1 0,29 ± 0,20 Imp. C (amid ) 0,39 ± 0,20 Imp. A (desulfinil) 0,47 ± 0,20 Imp. 2 0,55 ± 0,20 Imp. 3 0,72 ± 0,20 Imp. D (sulfit) 0,73 ± 0,20 Fipronil 1,00 ± 0,20 (15,96 min) Imp. B (sulfon ) 1,35 ± 0,20

Calculul con inutului de impurit i i substan e

de degradare

Calculat ca suma ariilor tuturor impurit ilor raportat la aria picului de fipronil din cromatograma probei se ob ine un con inut de impurit i i substan e de degradare (substan e înrudite) cu 3,0%.

Limita de detec ie a metodei este <0,1%. Dac se compar cromatograma ob inut

pentru prob (figura 3) cu cromatograma ob inut cu solu ia de referin (b) (figura 2), aria picului impurit ii A (desulfinil) din cromatograma ob inut pentru prob (22310) este mai mic de 0,5 ori aria picului principal din cromatograma ob inut cu solu ia de referin (b) (0,5x311592) (<0,5%), aria picului impurit i B (sulfon ) (697832) este mai mic de 2,5 ori aria picului principal din cromatograma ob inut cu solu ia de referin (b) (2,5x311592) (<2,5%), toate celelalte impurit i au aria (60048) mai mic de 0,2 ori aria picului principal din cromatograma ob inut cu solu ia de referin (a) (0,2x311592) (<0,2%) i suma ariilor tuturor impurit ilor (939915) este mai mic de circa 3 ori aria picului principal din cromatograma

ob inut cu solu ia de referin (a) (3x311592) (<3 %).

Concluzii

1. Metoda descris permite eviden ierea i

determinarea cantitativ a impurit ilor inrudite (fipronil sulfon , fipronil sulfit, desulfinil fipronil i fipronil amid ) i a altor impurit i la concentra ii mai mici de 0,1 %.

2. Condi iile cromatografice descrise pot fi folosite pentru controlul calit ii produselor pe baz de fipronil.

3. Metoda poate fi folosit pentru urm rirea stabilit ii în timp a fipronilului ca materie prim i a produselor pe baz de fipronil.

Bibliografie 1 VICH Guide GL 11 (2007). Impurities in new

veterinary medicinal products. 2 Bieke Dejaegher, Yvan Vander Heyden, Melanie

Dumarey (2010). Method Development for Drug Impurity Profiling: Part 1. LCGC Europe, Volume 23, Issue 4,

3 Rafael LindenI, Ana Luiza ZiulkoskiI; Maína WingertI; Paula TonelloI; André A. SoutoII (2007). Simultaneous determination of omeprazole, hydroxyomeprazole and omeprazole sulphone in human plasma by isocratic HPLC–DAD: application to the phenotyping of CYP2C19 and CYP3A4 in brazilian volunteers, J. Braz. Chem. Soc. vol. 18 no. 4 São Paulo.

4 Takeba K, Fujinuma K, Sakamoto M, et al. (2000). Simultaneous determination of triclabendazole and its sulphoxide and sulphone metabolites in bovine milk by high–performance liquid chromatography. J. Chromatogr A Jun 16; 882(1–2) :99–107.

5 Guan Jun Chang, Lin Zhang, Run Xiong Lin (2011). Poly(aryl Imino Sulphone)s as Novel High Performance Polymers, Advanced Materials Research (Volumes 217–218), 1159–1164,


57

Elena G. Oltean Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (2) 2011, December

58

Dezvoltarea i validarea metodei RP–HPLC de determinare cantitativ a albendazol din suspensii de Rombendazol

Development and validation of a RP–HPLC method for the quantization

studies of albendazole suspensions dosage forms of Rombendazol

Elena Gabriela Oltean Romvac Company SA

Rezumat

A fost dezvoltat i validat o metod isocratic de lichid cromatografie de performan înalt pentru determinarea cantitativ a albendazol din suspensii ROMBENDAZOL. Separarea HPLC a fost realizat prin cromatografie în faz invers pe o coloana KROMASIL C18 (m rimea particulelor 5 µm; 150 x 4,6 mm diametrul intern), termostatat la 25 C. Faza mobil a fost metanol/ apa (65/ 35 v/ v), cu debit de 1,2 ml/ min. i detec ie UV la 308 nm. Pentru validarea metodei au fost urm ri i urm torii parametri–linearitatea

(r2=0,9999), intervalul, precizia, acurate ea, specificitatea, cantitatea minima decelabil LOD, cantitatea minim m surabil LOQ. Metoda descris poate fi utilizat cu succes pentru analiza compusului farmaceutic activ din suspensii.

Cuvinte cheie: albendazol, suspensie, UV–VIS cromatografie de lichide de performan ridicat de faz invers , validare

Abstract

An isocratic high–performance liquid chromatography (HPLC) procedure was developed for quantitative determination of albendazole in suspensions dosage forms of ROMBENDAZOL. HPLC separation was carried out by reversed phase chromatography KROMASIL C18 (150 mmx4.6 mm i.e.; 5 µm particle size), held at 25°C. The mobile phase consisted of Methanol/Distilled Water (65/ 35 v/ v), run at flow rate of 1.2 mL/ min and with UV detection at 308 nm. Method validation investigated parameters such as linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification. The described method can be successfully applied for the analysis of suspensions dosage forms.

Key words: albendazole, suspension, reversed phase high performance liquid chromatography RP–HPLC, UV–VIS, validation

Scopul lucr rii a fost dezvoltarea i validarea unei metode HPLC sensibile, aplicabile pentru determinarea cantit ii de albendazol din suspensii Rombendazol, contribuind la controlul de calitate i siguran a acestor tipuri de preparate farmaceutice.

Materiale i metode

Reactivii Albendazol standard de referin a fost

furnizat de Sigma. Metanolul i acidul clorhidric au fost

furnizate de c tre Merck. Suspensiile cu albendazol (Rombendazol

2,5%, Rombendazol 5%, Rombendazol 10%, Rombendazol plus) au fost furnizate de Romvac Company i au fost utilizate în timpul perioadei de valabilitate.

Toate substan ele chimice utilizate au fost de grad farmaceutic sau analitic.

A fost utilizat ap dublu distilat , filtrat pe membrane 0,45 µ.

Sistemul i condi iile cromatografice Metoda HPLC a fost realizat pe un LC

Surveyor (Thermo Electron Corporation) echipat cu pomp cuaternar , autosampler, bucl de 25 µl i detector UV–VIS–diode array (Thermo

Electron). Integrarea picurilor cromatografice a fost

realizat cu softul ChromQuest (Thermo Electron). Analizele au fost realizate prin utilizarea unei coloane Kromasil C18 (m rimea particulelor 5µm; 150x4,6mm diametrul intern).

Probele au fost eluate isocratic cu metanol si apa (65/35 v/v), cu debit de 1,2 ml/. Fiecare prob a fost filtrat înainte de injectare prin filtru de PVDF 0,45 µm (Thermo

Electron). Volumul de injectare al probelor a fost de 5µl, iar detec ia s-a realizat la 308 nm, la 25 C.

Prepararea solu iilor standard de referin Solu ia standard de lucru albendazol a

avut o concentra ie final de 0,2 mg/ml, preparat în faza mobil .


59

Solu iile standard pentru liniaritate s-au încadrat în domeniul 0,02–0,40 mg/ml pornind de la o solu ie stoc de albendazol de 1 mg/ ml preparat în 1% acid clorhidric in metanol. Toate probele au fost realizate în triplicat. Solu ia stoc de albendazol se

streaz la +4°C timp de o s pt mân . Prepararea solu iilor de probe Într-un balon cotat de 50 ml se cânt re te

o cantitate corespunz toare de suspensie pentru ob inerea concentra iei de 0,2 mg/ml albendazol, se dilueaz la volum cu metanol i se ultrasoneaz timp de 20 minute.

Înainte de injectare solu iile se filtreaz prin filtru PVDF de 0,45 µm.

Validarea metodei cromatografice Dup stabilirea condi iilor cromatografice

metoda a fost validat urm rind urm torii parametri: linearitatea, intervalul de lucru, precizia, acurate ea, limita minima de detective, limita minim de cuantificare, specificitatea i conformitatea sistemului, utilizând ghidul ICH.

Linearitatea i intervalul de lucru Curba analitic s-a ob inut cu ajutorul a 6

concentra ii diferite de albendazol situate în domeniul 0,02–0,4 mg/ ml, preparate in triplicat.

Linearitatea a fost evaluat prin analiza regresiei lineare. Sistemul a fost echilibrat timp de cel pu in 30 minute.

Au fost injectate câte 3 replicate din fiecare concentra ie de standard albendazol în volum de 5 µl, pentru verificarea reproductibilit ii r spunsului detectorului la fiecare nivel de concentra ie.

Precizia Precizia metodei a fost determinat prin

repetabilitate (în aceea i zi) i precizia intermediar (între mai multe zile).

Repetabilitatea a fost determinat prin 12 analize repetate ale aceleia i solu ii de prob , în aceea i zi, în acelea i condi ii experimentale.

Precizia intermediar a metodei a fost determinat prin analiza în 2 zile (între zile), respectiv i de c tre un alt analist în cadrul aceluia i laborator (între anali ti).

Acurate ea Pentru confirmarea acurate ei metodei

propuse au fost analizate 9 probe utilizând 3 nivele concentra ie care s acopere intervalul de lucru.

Conformitatea sistemului Pentru asigurarea validit ii metodei

analitice a fost realizat testul de conformitate a sistemului.

În acest scop au fost injectate 6 probe con inând 0,2 mg/ml albendazol, injectate în volum de 5µl.

Evaluarea conformit ii sistemului a fost realizat cu ajutorul softului ChromQuest, prin evaluarea parametrilor–arie, timp de reten ie, asimetrie.

Analiza albendazol din suspensie Analiza con inutului în albendazol din

suspensii Rombendazol a fost realizat pe baza metodei dezvoltate i propuse pentru validare utilizând standardul de referin .


Pentru determinarea cantit ii de albendazol din suspensii Rombendazol a fost propus o metod HPLC de faz invers , fiind selectate condi iile optime de separare cromatografic .

Din analiza cromatogramelor se constat nu exista interferente intre compusul de

interes i restul constituen ilor matricei, timpul de reten ie pentru albendazol fiind de 8,115 min. Asimetria peak–ului a fost bun , egal cu 1,0.

Curbele de calibrare pentru albendazol au fost construite prin reprezentarea ariei peak–ului fa de concentra ie.

A fost observat liniaritatea în domeniul de referin ales.

Intervalul de concentra ie a fost 10–200% fa de concentra ia de lucru. Aplicând regresia liniar pentru curba de calibrare, a fost stabilit un coeficient de determinare r2 = 0,999603.

Precizia metodei reprezint gradul de conformitate între rezultatele testelor individuale, prin aplicarea repetat a metodei pe probe multiple ale unei serii omologe.

Repetabilitatea a fost studiat prin calcularea devia iei relative standard (RSD) a 12 probe cu concentra ie 0,2 mg/ml albendazol, realizate în aceea i zi i în acelea i condi ii experimentale.

Precizia intermediar include estimarea variabilit ii analizei atunci când metoda este utilizat între laboratoare diferite, în zile diferite, de c tre anali ti diferi i sau cu echipamente diferite.

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 1.


60

Tabel1 Concentra ia, precizia i precizia intermediar în

metoda HPLC pentru albendazol

Parametru Valoare Concentra ia 0,2 mg/ ml

RSD% (aceea i zi) 0.219% RSD% (între zile) 0.574%

Acurate ea metodei este gradul de

apropiere a rezultatelor practic ob inute cu ajutorul metodei comparativ cu valoarea teoretic .

Acurate ea a fost determinat prin analiza a câte 9 probe con inând albendazol, în concentra ie de 80, 100, 120% fa de concentra ia de lucru propus (0,16, 0,20, 0,24 mg/ml).

Tabel 2 Recuperarea albendazol din probele analizate

prin RP–HPLC

Concentra ia teoretic a probei

mg/ ml %

Recuperare a Acurate ea %

0,16 104,04% 0,20 85,961% 0,24 80,238%

90,08%

amedia a 3 replicate

Din analiza datelor prezentate în Tabelul 2 se constat c metoda prezint acurate e în intervalul propus, procentul mediu de recuperare fiind de 90,08% pentru compusul de interes albendazol.

Pentru evaluarea rezolu iei i reproductibilit ii sistemului de analiz propus au fost realizate teste de conformitate.

Rezultatele prezentate în Tabelul 3 arat faptul c parametri sunt în limitele de conformitate.

Tabel 3 Rezultatele testului de conformitate a sistemului

pentru albendazol

Parametru Minim Maxim RSD (%) Status

Asimetrie 1,07941 1,08978 0,371 passed Timp de reten ie 8,083 8,135 0,254 passed

Aria 4019526 4107959 0,822 passed

Limitele de detec ie i de cuantificare au fost calculate, ob inându-se urm toarele valori:

Tabel 4 Limitele de detec ie i de cuantificare pentru

albendazol

Component LOD LOQ

Albendazol 0,000061 mg/ ml 0,000203 mg/ ml

Concluzii

Rezultatele prezentate în validarea

metodei RP–HPLC arat acurate ea, liniaritatea, precizia acesteia cât i limitele de detec ie i de cuantificare.

Metoda poate fi utilizat cu succes pentru cuantificarea albendazol ca substan activ în suspensie.

Metoda propus are avantajul utiliz rii unei proceduri analitice comode, care necesit o preparare simpl a probelor.

Metoda poate fi utilizat astfel pentru analiza de rutin . Bibliografie (în ordinea cit rii) 1. http://www.ich.org 2. http://www.waters.com 3. http://www.ncbi.nlm.gov.com 4. Valois, M.E., Takanayagui, O.M., Bonato, P.S.,

Lanchote, V.L., Carvalho, D., (1994). Determination of albendazole metabolites in plasma by HPLC. J. Anal. Toxicol., 18(2), 86–90.

5. http://www.thermoscientific.com 6. Kitzman, D., Cheng, K.J., Fleckenstein, L.,

(2002). HPLC assay for albendazole and metabolites in human plasma for clinical pharmacokinetics studies. Journal of Pharmaceutical and Biochemical Analysis, 30(3), 801–813.

7. http://www.inchem.org 8. Mahler, Graziela, Davyt, D., Gordon, Sandra,

Incerti, M., Nunez, Ivana, Pezaroglo, H., Scarone, Laura, Serra, Gloria, Silvera, M., de Manta, E., (2008). Synthesis of Albendazole Metabolites: Characterization and HPLC Determination. J. Chem. Educ., 85(12), 1652.


61


62

Dezvoltarea i validarea metodei RP- HPLC de determinare cantitativ a bromadiolone din produsul Ratitox F

Development and validation of a RP- HPLC method for the quantitation

studies of bormadiolone in Ratitox F


Rezumat

A fost dezvoltat i validat o metod isocratic de lichid cromatografie de performan înalt pentru determinarea cantitativ a bromadiolone din produsul RATITOX F–raticid. Separarea HPLC a fost realizat prin cromatografie în faz invers pe o coloana ODS 2 Hypersil C18 (m rimea particulelor 5 µm; 250 x 4,6 mm diametrul intern), termostatat la 25 C. Faza mobil a fost metanol/ acid fosforic 0.1% solu ie apoas (90/ 10 v/ v), cu debit de 1 ml/ min. i detec ie UV la 265 nm. Pentru validarea metodei au fost urm ri i urm torii parametri–linearitatea (r2=0,9999), intervalul, precizia, acurate ea, specificitatea, cantitatea minim decelabil LOD, cantitatea minim m surabil LOQ. Metoda descris poate fi utilizat cu succes pentru analiza compusului activ din produsul RATITOX F.

Cuvinte cheie: bromadiolone, Ratitox F, UV–VIS cromatografie de lichide de performan ridicat de faz invers , validare

Abstract

An isocratic high-performance liquid chromatography (HPLC) procedure was developed for quantitative determination of bromadiolone (hydroxycoumarins), in RATITOX F products–rodenticide. HPLC separation was carried out by reversed phase chromatography ODS 2 HYPERSIL C18 (250 mm x 4.6 mm i.e.; 5 µm particle size), held at 25 C. The mobile phase consisted of methanol/ 0.1% aqueous solution phosphoric acid (90/ 10 v/ v), run at flow rate of 1 mL/ min and with UV detection at 265 nm. Method validation investigated parameters such as linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification. The described method can be successfully applied for the analysis of RATITOX F–rodenticide.

Key words: bromadiolone, Ratitox F, reversed phase high performance liquid chromatography RP–HPLC UV–VIS, validation

Scopul lucr rii a fost dezvoltarea i validarea unei metode HPLC sensibile, aplicabile pentru determinarea cantit ii de bromadiolone din produsul Ratitox F, contribuind la controlul de calitate i siguran a acestui tip de preparat.

Materiale i metode

Reactivi Bromadiolone standard de referin a fost

furnizat de Sigma. Metanolul, dimetilformamida i acidul

fosforic a fost furnizate de Merck. Produsul Ratitox F a fost furnizate de

Romvac Company i utilizat în timpul perioadei de valabilitate.Toate substan ele chimice utilizate au fost de grad farmaceutic sau analitic. A fost utilizat ap dublu distilat , filtrat pe membrane 0,45 µm.


Surveyor (Thermo Electron Corporation, USA) echipat cu

pomp cuaternar , autosampler, bucl de 25µl i detector UV–VIS–diode array (Thermo

Electron Corporation, USA). Integrarea picurilor cromatografice a fost realizat cu softul ChromQuest (Thermo Electron).

Analizele au fost realizate prin utilizarea unei coloane ODS 2 Hypersil C18 (m rimea particulelor 5µm; 250x4,6 mm diametrul intern). Probele au fost eluate isocratic cu metanol i solu ie apoasa acid fosforic 0,1% (90/ 10 v/ v), cu debit de 1 ml/min. Fiecare prob a fost filtrat înainte de injectare prin filtru de PVDF 0,45 µm (Thermo Electron). Volumul de injectare al probelor a fost de 5µl, iar detec ia s-a realizat la 265nm, la 25 C.

Prepararea solu iilor standard de referin Solu ia standard de lucru bromadiolone a

avut o concentra ie final de 0,025mg/ ml, preparat în metanol. Solu iile standard pentru liniaritate s-au încadrat în domeniul 0,005–0,05 mg/ml pornind de la o solu ie stoc de bromadiolone de 1 mg/ml preparat în dimetilformamida.


63

Toate probele au fost realizate in triplicat. Solu ia stoc de bromadiolone se p streaz la +4°C timp de o s pt mân .

Prepararea solu iilor de probe Se cânt resc 30 g produs peste care se

adaug 5 ml dimetilformamida i se ultrasoneaz timp de 15 minute; se adaug 10 ml metanol si se ultrasoneaz 15 minute.

Se filtreaz pe hârtie de filtru. Înainte de injectare solu iile se filtreaz prin filtru PVDF de 0,45 µm.


metoda a fost validat urm rind urm torii parametri: linearitatea, intervalul de lucru, precizia, acurate ea, limita minim de detec ie, limita minim de cuantificare, specificitatea i conformitatea sistemului, utilizând ghidul ICH.


concentra ii diferite de bromadiolone situate în domeniul 0,005–0,05 mg/ ml, preparate in triplicat. Linearitatea a fost evaluat prin analiza regresiei lineare.

Sistemul a fost echilibrat timp de cel pu in 30 minute. Au fost injectate câte 3 replicate din fiecare concentra ie de standard bromadiolone în volum de 5µl, pentru verificarea reproductibilit ii r spunsului detectorului la fiecare nivel de concentra ie.



Repetabilitatea a fost determinat prin 12 analize repetate ale aceleia i solu ii de prob Ratitox F, în aceea i zi, în acelea i condi ii experimentale.

Precizia intermediar a metodei a fost determinat prin analiza în 2 zile (între zile), respectiv i de c tre un alt analist în cadrul aceluia i laborator (între anali ti).




analitice a fost realizat testul de conformitate a sistemului. În acest scop au fost injectate 6 probe con inând 0,025 mg/ml bromadiolone, injectate în volum de 5 µl.

Evaluarea conformit ii sistemului a fost realizat cu ajutorul softului ChromQuest, prin

evaluarea parametrilor–arie, timp de reten ie, asimetrie.

Analiza bromadiolonei din produs Analiza con inutului în bromadiolone din

Ratitox F a fost realizat pe baza metodei dezvoltate i propuse pentru validare utilizând standardul de referin .


Pentru determinarea cantit ii de

bromadiolone din Ratitox F a fost propus o metod HPLC de faz invers , fiind selectate condi iile optime de separare cromatografic .

Din analiza cromatogramelor se constat nu exist interferen e între compusul de

interes i restul constituen ilor matricei, timpul de reten ie fiind de 4,292 min. Asimetria peak-ului a fost bun , egal cu 1,0.

Curbele de calibrare pentru bromadiolone au fost construite prin reprezentarea ariei peak-ului fa de concentra ie. A fost observat liniaritatea în domeniul de referin ales. Intervalul de concentra ie a fost 20–200% fa de concentra ia de lucru.

Aplicând regresia liniar pentru curba de calibrare, a fost stabilit un coeficient de determinare r2=0,99929.


Repetabilitatea a fost studiat prin calcularea devia iei relative standard (RSD) a 12 probe cu concentra ie 0,1 mg/ml bromadiolone, realizate în aceea i zi i în acelea i condi ii experimentale.



Tabelul 1. Concentra ia, precizia i precizia intermediar în

metoda HPLC pentru bromadiolone



Acurate ea metodei este gradul de apropiere a rezultatelor practic ob inute cu ajutorul metodei comparativ cu valoarea teoretic .

Acurate ea a fost determinat prin analiza a câte 9 probe con inând bromadiolone în concentra ie de 80, 100, 120% fa de


64

concentra ia de lucru propus (0,02, 0,025, 0,03 mg/ ml).

Tabelul 2 Recuperarea bromadiolone din probele

analizate prin RP–HPLC


(mg/ml) %

Recuperare a Acurate e

% 0,02 106,666%

0,025 126,673% 0,03 116,516%

121,594% amedia a 3 replicate

Din analiza datelor prezentate în Tabelul 2 se constat c metoda prezint acurate e în intervalul propus, procentul mediu de recuperare fiind de 121,594% pentru compusul de interes, bromadiolona.




pentru bromadiolone

Parametru Minim Maxim RSD(%) Status Asimetrie 0,91104 0,91993 0,384 passed Timp de reten ie 4,282 4,292 0,105 passed

Aria 2013881 2032493 0,377 passed



bromadiolone

Component LOD LOQ Bromadiolone 0,000384 mg/ ml 0,001280 mg/ ml

Concluzii 1. Rezultatele prezentate în validarea


2. Metoda poate fi utilizat cu succes pentru cuantificarea bromadiolone ca substan a activ .

3. Metoda propus are avantajul utiliz rii unei proceduri analitice comode, care necesit o preparare simpl a probelor. Metoda poate fi utilizat astfel pentru analiza de rutin .

Bibliografie (în ordinea cit rii)

1. http://www.ich.org 2. http://www.waters.com 3. http://www.ncbi.nlm.gov.com 4. Jin, M.C., Chen, X. H. (2006). Rapid

determination of three anticoagulant rodenticides in whole blood by liquid chromatography coupled with electrospary ionization mass spectrometry. Rapid Communications in Mass Spectrometry., 20(18), 2741–2746.

5. http://www.thermoscientific.com 6. Jin, M., Ren, Y., Xu, X., Chen, X. (2006).

Determination of bromadiolonein whole blood by high–performance liquid chromatographycoupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Forensic Science International., 171(1), 52–56.

7. http://onlinelibrary.wiley.com 8. http://findarticles.com 9. http://medind.nic.in 10. http://www.inchem.org


65

Dezvoltarea i validarea metodei RP–HPLC de determinare cantitativ a fipronil din produsul Parakill

Development and validation of a RP–HPLC method for the quantitation

studies of fipronil in Parakill suspensions


Rezumat

A fost dezvoltat i validat o metod isocratic de lichid cromatografie de performan înalt pentru determinarea cantitativ a fipronil din suspensie PARAKILL. Separarea HPLC a fost realizat prin cromatografie în faz invers pe o coloana BETASIL C18 (m rimea particulelor 5 µm; 250 x 4,6 mm diametrul intern), termostatat la 25 C. Faza mobil a fost acetonitrill/ apa (60/ 40 v/ v), cu debit de 1 ml/ min. i detec ie UV la 220 nm. Pentru validarea metodei au fost urm ri i urm torii parametri–linearitatea (r2=0,9999), intervalul, precizia, acurate ea, specificitatea, cantitatea minim decelabil LOD, cantitatea minim m surabil LOQ. Metoda descris poate fi utilizat cu succes pentru analiza compusului farmaceutic activ din suspensie PARAKILL.

Cuvinte cheie: fipronil, Parakill, UV–VIS cromatografie de lichide de performan ridicat de faz invers , validare

Abstract

An isocratic high–performance liquid chromatography (HPLC) procedure was developed for quantitative determination of fipronil in suspensions dosage forms of PARAKILL. HPLC separation was carried out by reversed phase chromatography Betasil C18 (250 mm x 4.6 mm i.d.; 5 µm particle size), held at 25 C. The mobile phase consisted of acetonitrile/ distillated water (60/ 40 v/ v), run at flow rate of 1 mL/ min and with UV detection at 220 nm. Method validation investigated parameters such as linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification. The described method can be successfully applied for the analysis of PARAKILL suspensions.

Key words: fipronil, Parakill, reversed phase high performance liquid chromatography RP–HPLC, UV–VIS, validation

Scopul lucr rii A fost dezvoltarea i validarea unei

metode HPLC sensibile, aplicabile pentru determinarea cantit ii de fipronil din suspensia PARAKILL, contribuind la controlul de calitate i siguran a acestui tip de preparat farmaceutic.

Materiale i metode

Reactivi Fipronil standard de referin a fost

furnizat de Sigma (Germania). Acetonitrilul a fost furnizate de Merck

(Germania). Suspensiile de Parakill au fost furnizate de Romvac Company i au fost utilizate în timpul perioadei de valabilitate.

Toate substan ele chimice utilizate au fost de grad farmaceutic sau analitic. A fost utilizat ap dublu distilat , filtrat pe membrane 0,45 µ.


Surveyor (Thermo Electron Corporation, USA) echipat cu pomp cuaternar , autosampler, bucl de

25µl i detector UV–VIS–diode array (Thermo

Electron Corporation, USA) Integrarea picurilor cromatografice a fost

realizat cu softul ChromQuest (Thermo Electron).

Analizele au fost realizate prin utilizarea unei coloane Betasil C18 (m rimea particulelor 5 µm; 250x4,6 mm diametrul intern). Probele au fost eluate isocratic cu acetonitril i apa (60/40 v/v), cu debit de 1 ml/. Fiecare prob a fost filtrat înainte de injectare prin filtru de PVDF 0,45 µm (Thermo Electron).Volumul de injectare al probelor a fost de 6 µl, iar detec ia s-a realizat la 220 nm, la 25°C.

Prepararea solu iilor standard de referin Solu ia standard de lucru fipronil a avut o

concentra ie final de 0,1 mg/ml, preparat în amestec acetonitril/ ap 3/2. Solu iile standard pentru liniaritate s-au încadrat în domeniul 0,05–0,15 mg/ml pornind de la o solu ie stoc de fipronil de 1 mg/ ml preparat în amestec acetonitril/ ap 3/2. Toate probele au fost realizate in triplicat.

Solu ia stoc de fipronil se p streaz la +4°C timp de o s pt mân .


66

Prepararea solu iilor de probe Într-un balon cotat de 50 ml se cânt re te

o cantitate corespunz toare de suspensie pentru ob inerea concentra iei de 1 mg/ ml fipronil, se dilueaz la volum cu amestec acetonitril/ ap 3/ 2 i se ultrasoneaz timp de 20 minute (solu ia stoc). Solu iile de lucru se prepar zilnic, prin diluarea solu iilor stoc cu amestec acetonitril/ ap 3/ 2, pentru ob inerea solu iilor de lucru cu concentra ie de fipronil de 0,1mg/ ml. înainte de injectare solu iile se filtreaz prin filtru PVDF de 0,45 µm.


metoda a fost validat urm rind urm torii parametri: linearitatea, intervalul de lucru, precizia, acurate ea, limita minim de detective, limita minima de cuantificare, specificitatea i conformitatea sistemului, utilizând ghidul ICH.


concentra ii diferite de fipronil situate în domeniul 0.05–0.15 mg/ml, preparate in triplicat. Linearitatea a fost evaluat prin analiza regresiei lineare. Sistemul a fost echilibrat timp de cel pu in 30 minute.

Au fost injectate câte 3 replicate din fiecare concentra ie de standard fipronil în volum de 6µl, pentru verificarea reproductibilit ii r spunsului detectorului la fiecare nivel de concentra ie.



Repetabilitatea a fost determinat prin 12 analize repetate ale aceleia i solu ii de prob Parakill, în aceea i zi, în acelea i condi ii experimentale.

Precizia intermediar a metodei a fost determinat prin analiza în 2 zile (intre zile), respectiv i de c tre un alt analist în cadrul aceluia i laborator (între anali ti).




analitice a fost realizat testul de conformitate a sistemului. În acest scop au fost injectate 6 probe con inând 0,1 mg/ ml fipronil, injectate în volum de 6 µl. Evaluarea conformit ii sistemului a fost realizat cu ajutorul softului

ChromQuest, prin evaluarea parametrilor–arie, timp de reten ie, asimetrie.

Analiza fipronil din suspensie Analiza con inutului în fipronil din

suspensia Parakill a fost realizat pe baza metodei dezvoltate i propuse pentru validare utilizând standardul de referin .


Pentru determinarea cantit ii de fipronil

din suspensia Parakill a fost propus o metod HPLC de faz invers , fiind selectate condi iile optime de separare cromatografic .


interes i restul constituen ilor matricei, timpul de reten ie fiind de 16,518 min.

Asimetria peak-ului a fost bun , egal cu 1,0. Curbele de calibrare pentru fipronil au fost construite prin reprezentarea ariei peak-ului fa de concentra ie. A fost observat liniaritatea în domeniul de referin ales.

Intervalul de concentra ie a fost 50–200% fa de concentra ia de lucru.

Aplicând regresia liniar pentru curba de calibrare, a fost stabilit un coeficient de determinare r2 = 0,995708.


Repetabilitatea a fost studiat prin calcularea devia iei relative standard (RSD) a 12 probe cu concentra ie 0,1 mg/ml fipronil, realizate în aceea i zi i în acelea i condi ii experimentale. Precizia intermediar include estimarea variabilit ii analizei atunci când metoda este utilizat între laboratoare diferite, în zile diferite, de c tre anali ti diferi i sau cu echipamente diferite.


Tabel1 Concentra ia, precizia i precizia intermediar in

metoda HPLC pentru fipronil



Acurate ea metodei este gradul de apropiere a rezultatelor practic ob inute cu ajutorul metodei comparativ cu valoarea teoretic . Acurate ea a fost determinat prin analiza a câte 9 probe con inând fipronil, în concentra ie de 80, 100, 120% fa de concentra ia de lucru propus (0,08, 0,10, 0,12 mg/ ml).


67

Tabel 2 Recuperarea fipronil din probele analizate prin

RP-HPLC


(mg/ ml) %

Recuperare Acurate e

% 0,08 112.500% 0,10 110.318% 0,12 127.785%

119.052% amedia a 3 replicate

Din analiza datelor prezentate în Tabelul 2 se constat c metoda prezint acurate e în intervalul propus, procentul mediu de recuperare fiind de 119,052% pentru compusul de interes–fipronil.


Rezultatele prezentate în Tabelul 3 relev faptul c parametrii sunt în limitele de conformitate.


pentru fipronil

Parametru Minim Maxim RSD(%) Status Asimetrie 1,02859 1,03278 0,305 passed

Timp de reten ie 16.590 16.629 0.185 passed Aria 4554254 4566563 0.094 passed



fipronil

Component LOD LOQ Fipronil 0.003083 mg/ ml 0.010275 mg/ ml

Concluzii 1. Rezultatele prezentate în validarea


2. Metoda poate fi utilizat cu succes pentru cuantificarea fipronil ca substan a activa în suspensie.

3. Metoda propus are avantajul utiliz rii unei proceduri analitice comode, care necesit o preparare simpl a probelor.

4. Metoda poate fi utilizat astfel pentru analiza de rutin .

Bibliografie (în ordinea cit rii)

1 http://www.ich.org 2 http://www.waters.com 3 http://www.ncbi.nlm.gov.com 4 http://www.gilson.com 5 http://www.thermoscientific.com 6 Hadjmohammadi, M. R., Nikou, S. M.Kamel,

K. (2006). Determination of fipronil residue in soil and water in the rice fields in north of Iran by RP–HPLC methods. Acta Chim. Slov.,53, 517–520.

7 http://onlinelibrary.wiley.com 8 http://findarticles.com 9 http://medind.nic.in 10 http://www.inchem.org


68

Dezvoltarea i validarea metodei RP–HPLC de determinare cantitativ a ivermectin din solu ii

Development and validation of a RP–HPLC method for the quantitation

studies of ivermectin in solutions dosage forms


Rezumat

A fost dezvoltat i validat o metod isocratic de lichid cromatografie de performan înalt pentru determinarea cantitativ a ivermectin din solu ii. Separarea HPLC a fost realizat prin cromatografie în faz invers pe o coloana KROMASIL C18 (m rimea particulelor 5 µm; 150 x 4,6 mm diametrul intern), termostatat la 25°C. Faza mobil a fost metanol/ ap (90/ 10 v/ v), cu debit de 1 ml/ min. i detec ie UV la 254 nm. Pentru validarea metodei au fost urm ri i urm torii parametri–linearitatea (r2=0,9999), intervalul, precizia, acurate ea, specificitatea, cantitatea minim decelabil LOD, cantitatea minim m surabil LOQ. Metoda descris poate fi utilizat cu succes pentru analiza compusului farmaceutic activ din solu ii.

Cuvinte cheie: ivermectin, Romivermectin, UV–VIS cromatografie de lichide de performan ridicat de faz invers , validare

Abstract

An isocratic high–performance liquid chromatography (HPLC) procedure was developed for quantitative determination of ivermectin in solutions dosage forms. HPLC separation was carried out by reversed phase chromatography KROMASIL C18 (150 mm x 4.6 mm i.e.; 5 µm particle size), held at 25°C. The mobile phase consisted of methanol/ water (90/ 10 v/ v), run at flow rate of 1 mL/ min and with UV detection at 254 nm. Method validation investigated parameters such as linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification. The described method can be successfully applied for the analysis of solutions dosage forms.

Key words: ivermectin, Romivermectin, reversed phase high performance liquid chromatography RP–HPLC UV–VIS, validation

Scopul lucr rii A fost dezvoltarea i validarea unei

metode HPLC sensibile, aplicabile pentru determinarea cantit ii de ivermectin din solu ii, contribuind la controlul de calitate i siguran a acestor tipuri de preparate farmaceutice.

Materiale i metode

Reactivi Ivermectin standard de referin a fost

furnizat de Sigma (Germania). Metanolul a fost furnizat de Merck

(Germania). Solu iile cu ivermectin (Romivermectin

1%, Endectocid) au fost furnizate de Romvac Company i au fost utilizate în timpul perioadei de valabilitate.




Surveyor (Thermo Electron Corporation, USA) echipat cu pomp cuaternar , autosampler, bucl de 25 µl i detector UV–VIS–diode array (Thermo

Electron Corporation, USA). Integrarea picurilor cromatografice a fost


Analizele au fost realizate prin utilizarea unei coloane KROMASIL C18 (m rimea particulelor 5 µm; 150 x 4,6 mm diametrul intern). Probele au fost eluate isocratic cu metanol i ap (90/ 10 v/ v), cu debit de 1 ml/.

Fiecare prob a fost filtrat înainte de injectare prin filtru de PVDF 0,45 µm (Thermo Electron).

Volumul de injectare al probelor a fost de 5 µl, iar detec ia s-a realizat la 254nm, la 25°C.

Prepararea solu iilor standard de referin Solu ia standard de lucru ivermectin a

avut o concentra ie final de 0,1 mg/ ml, preparat în metanol.


69

Solu iile standard pentru liniaritate s-au încadrat în domeniul 0,01–0,20 mg/ml pornind de la o solu ie stoc de ivermectin de 1 mg/ ml preparat în metanol.

Toate probele au fost realizate în triplicat. Solu ia stoc de ivermectin se p streaz la +4°C timp de o s pt mân .

Prepararea solu iilor de probe Într-un balon cotat de 50 ml se m soar

un volum corespunz tor de solu ie pentru ob inerea concentra iei de 0,1 mg/ ml ivermectin, se dilueaz la volum cu metanol i se ultrasoneaz timp de 10 minute. Înainte de injectare solu iile se filtreaz prin filtru PVDF de 0,45 µm.




concentra ii diferite de ivermectin situate în domeniul 0,01–0,2 mg/ml, preparate in triplicat. Linearitatea a fost evaluat prin analiza regresiei lineare. Sistemul a fost echilibrat timp de cel pu in 30 minute.

Au fost injectate câte 3 replicate din fiecare concentra ie de standard ivermectin în volum de 5 µl, pentru verificarea reproductibilit ii r spunsului detectorului la fiecare nivel de concentra ie.








analitice a fost realizat testul de conformitate

a sistemului. În acest scop au fost injectate 6 probe con inând 0,1 mg/ ml ivermectin, injectate în volum de 5 µl.


Analiza ivermectin din solu ii Analiza con inutului în ivermectin din

solu ii a fost realizat pe baza metodei dezvoltate i propuse pentru validare utilizând standardul de referin .


Pentru determinarea cantit ii de ivermectin din solu ii a fost propus o metod HPLC de faz invers , fiind selectate condi iile optime de separare cromatografic .


interes i restul constituen ilor matricei, timpul de reten ie pentru ivermectin fiind de 13,118 min. Asimetria peak-ului a fost bun , egal cu 1,0.

Curbele de calibrare pentru ivermectin au fost construite prin reprezentarea ariei peak-ului fa de concentra ie.

A fost observat liniaritatea în domeniul de referin ales. Intervalul de concentra ie a fost 10–200% fa de concentra ia de lucru.

Aplicând regresia liniar pentru curba de calibrare, a fost stabilit un coeficient de determinare r2 = 0,999619.


Repetabilitatea a fost studiat prin calcularea devia iei relative standard (RSD) a 12 probe cu concentra ie 0,1 mg/ml ivermectin, realizate în aceea i zi i în acelea i condi ii experimentale.



Tabel1 Concentra ia, precizia i precizia intermediar în

metoda HPLC pentru ivermectin


RSD% (aceea i zi) 0,809% RSD% (între zile) 1,526%


70

Acurate ea metodei este gradul de apropiere a rezultatelor practic ob inute cu ajutorul metodei comparativ cu valoarea teoretic .

Acurate ea a fost determinat prin analiza a câte 9 probe con inând ivermectin, în concentra ie de 80, 100, 120% fa de concentra ia de lucru propus (0,08, 0,10, 0,12 mg/ ml).

Tabel 2 Recuperarea ivermectin din probele analizate

prin RP-HPLC


mg/ ml %

Recuperare a Acurate ea

% 0,08 91,887% 0,10 94,189% 0,12 98,626%

95,466%


Din analiza datelor prezentate în Tabelul 2 se constat c metoda prezint acurate e în intervalul propus, procentul mediu de recuperare fiind de 95,466% pentru compusul de interes–ivermectin.



Tabel 3

Rezultatele testului de conformitate a sistemului pentru ivermectin


Aria 11133381 11425994 1,079 passed



ivermectin

Component LOD LOQ Ivermectin 0,00002 mg/ ml 0,000068 mg/ ml

Concluzii

1. Rezultatele prezentate în validarea


2. Metoda poate fi utilizat cu succes pentru cuantificarea ivermectin ca substan activ în solu ii.



Bibliografie (în ordinea cit rii) 1. http://www.ich.org 2. http://www.waters.com 3. http://www.ncbi.nlm.gov.com 4. http://www.thermoscientific.com 5. http://www.inchem.org 6. http://www.findarticles.com 7. Waldia, A., Gupta, S., Issarani, R., Nagori, B.

P. (2008). Validated liquid chromatographic method for simultaneous estimation of albendazole and ivermectin in tablet dosage form. Indian Journal of Chemical technology, 15, 617–620.

8. United States Departament of Agriculture Food Safety and Inspection Service, Office of Public Health Science (2011). Determination of ivermectin, doramectin, and moxidectin by HPLC. CLG–AVR.04, 1–13.

9. Alvinerie, M., Sutra, J.F., Galtier, P., Toutain, P.L. (1987). Determination of ivermectin in milk by high performance liquid chromatography. Ann. Rech. Vet., 18, 269–274.


71

Dezvoltarea i validarea metodei RP–HPLC de determinare cantitativ a metronidazolului din comprimate i pulberi

Development and validation of a RP–HPLC method for the quantization

studies of metronidazole in tablets and powders dosage forms


Rezumat

A fost dezvoltat i validat o metod isocratic de lichid cromatografie de performan înalt pentru determinarea cantitativ a metronidazol din comprimate i pulberi. Separarea HPLC a fost realizat prin cromatografie în faz invers pe o coloana Kromasil C18 (m rimea particulelor 5 µm; 250 x 4,6 mm diametrul intern), termostatat la 25°C. Faza mobil a fost metanol/ sol. apoas acid fosforic 0,1% (20/ 80 v/v), cu debit de 1 ml/ min. i detec ie UV la 317 nm. Pentru validarea metodei au fost urm ri i urm torii parametri–linearitatea (r2=0,9999), intervalul, precizia, acurate ea, specificitatea, cantitatea minim decelabil LOD, cantitatea minim m surabil LOQ. Metoda descris poate fi utilizat cu succes pentru analiza compusului farmaceutic activ din comprimate i pulberi.

Cuvinte cheie: metronidazol, Enteroguard, Columboviofort, Flagelstop, UV–VIS cromatografie de lichide de performan ridicat de faz invers , validare

Abstract

An isocratic high–performance liquid chromatography (HPLC) procedure was developed for quantitative determination of metronidazole in tablets and powders dosage forms. HPLC separation was carried out by reversed phase chromatography Kromasil C18 (250 mm x 4.6 mm i.e.; 5 µm particle size), held at 25°C. The mobile phase consisted of methanol/ 0.1% phosphoric acid aq. (20/ 80 v/v), run at flow rate of 1 mL/ min and with UV detection at 317 nm. Method validation investigated parameters such as linearity (r2=0.9999), range, precision, accuracy, specificity, limit of detection and limit of quantification. The described method can be successfully applied for the analysis of tablets and powders dosage forms.

Key words: metronidazole, Enteroguard, Columboviofort, Flagelstop, reversed phase high performance liquid chromatography RP–HPLC, UV–VIS, validation

Scopul lucr rii a fost: dezvoltarea i validarea unei metode HPLC sensibile, aplicabile pentru determinarea cantit ii de metronidazol din comprimate i pulberi, contribuind la controlul de calitate i siguran a acestor tipuri de preparate farmaceutice.

Materiale i metode

Reactivi Metronidazol standard de referin a fost

furnizat de Sigma (Germania). Metanolul i acidul fosforic au fost

furnizate de Merck (Germania). Comprimatele i pulberile cu metronidazol

(Enteroguard, Columboviofort, Flagelstop) au fost furnizate de Romvac Company i au fost utilizate în timpul perioadei de valabilitate.



Sistemul i condi iile cromatografice

Metoda HPLC a fost realizat pe un LC Surveyor (Thermo Electron Corporation, USA) echipat cu pomp cuaternar , autosampler, bucl de 25 µl i detector UV–VIS–diode array (Thermo

Electron Corporation, USA). Integrarea picurilor cromatografice a fost


Analizele au fost realizate prin utilizarea unei coloane Kromasil C18 (m rimea particulelor 5 µm; 250x4,6 mm diametrul intern).

Probele au fost eluate isocratic cu metanol si acid fosforic 0,1% sol. apoas (20/80 v/v), cu debit de 1 ml/min.

Fiecare prob a fost filtrat înainte de injectare prin filtru de PVDF 0.45 µm (Thermo

Electron). Volumul de injectare al probelor a fost de

5µl, iar detec ia s–a realizat la 317 nm, la 25°C.


72

Prepararea solu iilor standard de referin Solu ia standard de lucru metronidazol a

avut o concentra ie final de 0.1 mg/ ml, preparat în ap .

Solu iile standard pentru liniaritate s-au încadrat în domeniul 0,01–0,20 mg/ml pornind de la o solu ie stoc de metronidazol de 1 mg/ ml preparat în metanol.

Toate probele au fost realizate în triplicat. Solu ia stoc de metronidazol se p streaz

la +4°C timp de o s pt mân .

Prepararea solu iilor de probe Într-un balon cotat de 50 ml se cânt re te

o cantitate corespunz toare de pulbere sau mojarat de comprimate pentru ob inerea concentra iei de 1 mg/ml metronidazol, se dilueaz la volum cu metanol i se ultrasoneaz timp de 20 minute.

Se filtreaz pe hârtie de filtru i se dilueaz 1/10 la balon cotat cu ap .

Înainte de injectare solu iile se filtreaz prin filtru PVDF de 0.45 µm.




concentra ii diferite de metronidazol situate în domeniul 0,01–0,2 mg/ml, preparate in triplicat.

Linearitatea a fost evaluat prin analiza regresiei lineare. Sistemul a fost echilibrat timp de cel pu in 30 minute.

Au fost injectate câte 3 replicate din fiecare concentra ie de standard metronidazol în volum de 5 µl, pentru verificarea reproductibilit ii r spunsului detectorului la fiecare nivel de concentra ie.








analitice a fost realizat testul de conformitate a sistemului. În acest scop au fost injectate 6 probe con inând 0,1 mg/ ml metronidazol, injectate în volum de 5 µl.


Analiza metronidazolului din comprimate i pulberi

Analiza con inutului în metronidazol din comprimate i pulberi a fost realizat pe baza metodei dezvoltate i propuse pentru validare utilizând standardul de referin .


Pentru determinarea cantit ii de

metronidazol din comprimate i pulberi a fost propus o metod HPLC de faz invers , fiind selectate condi iile optime de separare cromatografic .


interes i restul constituen ilor matricei, timpul de reten ie pentru metronidazol fiind de 5 min. Asimetria peak–ului a fost bun , egal cu 1,0.

Curbele de calibrare pentru metronidazol au fost construite prin reprezentarea ariei peak–ului fa de concentra ie.

A fost observat liniaritatea în domeniul de referin ales. Intervalul de concentra ie a fost 10–200% fa de concentra ia de lucru.

Aplicând regresia liniar pentru curba de calibrare, a fost stabilit un coeficient de determinare r2=0,999698.


Repetabilitatea a fost studiat prin calcularea devia iei relative standard (RSD) a 12 probe cu concentra ie 0,1 mg/ml metronidazol, realizate în aceea i zi i în acelea i condi ii experimentale.



73


Tabel 1 Concentra ia, precizia i precizia intermediar în

metoda HPLC pentru metronidazol


RSD% (aceea i zi) 1,433% RSD% (între zile) 1,658%

Acurate ea metodei este gradul de

apropiere a rezultatelor practic ob inute cu ajutorul metodei comparativ cu valoarea teoretic . Acurate ea a fost determinat prin analiza a câte 9 probe con inând metronidazol, în concentra ie de 80, 100, 120% fa de concentra ia de lucru propus (0,08, 0,10, 0,12 mg/ ml).

Tabel 2 Recuperarea metronidazol din probele analizate

prin RP–HPLC


mg/ ml %

Recuperare a Acurate ea

% 0,08 105,499% 0,10 104,742% 0,12 102,667%

103,442%


Din analiza datelor prezentate în Tabelul 2 se constat c metoda prezint acurate e în intervalul propus, procentul mediu de recuperare fiind de 103,442% pentru compusul de interes–metronidazol.




pentru metronidazol


Aria 3813563 3977652 1,651 passed



metronidazol

Component LOD LOQ Metronidazol 0,000105 mg/ ml 0,000351 mg/ ml

Concluzii

1. Rezultatele prezentate în validarea


2. Metoda poate fi utilizat cu succes pentru cuantificarea metronidazol ca substan activ în comprimate i pulberi.



Bibliografie (în ordinea cit rii) 1. Emami, J., Ghasammi, N., Hamishehkar, H.

(2006). A rapid and sensitive HPLC method for the analysis of metronidazole in human plasma: application to single dose pharmacokinetic and bioequivalence studies. DARU., 14(1), 15–21.

2. Mustapha, K.B., Odunola, M.T., Garba, M. Obodozie, O. (2006). Rapid, cost effective liquid chromatographic method for the determination of metronidazole in biological fluids. African Journal of Biotechnology, 5(13), 1188–1191.

3. Wheeler LA, De–Meo M, Halula M, George L, Heseltine P. (1978). Use of high–pressure liquid chromatography to determine plasma levels of metronidazole and metabolites after intravenous administration. Antimicrob Agents Chemother. 13(2), 205–209

4. http://www.findarticles.com 5. http://www.inchem.org 6. http://www.ich.org 7. http://www.waters.com 8. http://www.ncbi.nlm.gov.com 9. http://www.inchem.org 10. http://www.thermoscientific.com

Monica C. Cara et al. Medicamentul Veterinar / Veterinary Drug Vol. 5 (2) 2011, December

74

Monitorizarea reziduurilor de antibiotice din miere

Monitoring antibiotic residues in honey

Drd.Ing. Monica Cristina Cara1, Drd.Med. Vet. Gheorghi a Simion 1, Drd.ing. Panfiloiu Mirabela2, Drd.Chim-Fiz. Harieta Pîrlea 3

1Direc ia Sanitar Veterinar i Pentru Siguran a Alimentelor Timi

2S.C. Antarctica, Timisoara

3Universitatea Politehnic Timi oara

Rezumat

Dup antibioticele pe baz de betalactamice, în medicina veterinar cel mai folosit antibiotic este streptomicina. Concentra iile mari de streptomicin pot avea efecte ototoxice i nefrotoxice. În concentra ii mici – g site în alimente – pot cauza alergii, pot distruge flora intestinal i pot da rezisten la anumite microorganisme. În 1948 clortetraciclina a fost izolat de Duggan i a fost primul antibiotic din clasa tetraciclinelor. În lucrarea de fa se prezint ca studiu de caz monitorizarea reziduurilor de antibiotice din mierea de albine în jude ul Timi , în perioada 2006-2008. S-au determinat reziduuri de tetraciclin i streptomicin din miere prin metoda Elisa, metod cantitativ de decelare. Godeurile prezente în kit sunt

ptu ite cu tetraciclin , respectiv anticorpi anti-streptomicin . Dup ad ugarea standardelor, probelor i a reactivilor necesari, antibioticul liber i cel imobilizat competi ioneaz cu anticorpul de antibiotic ad ugat (reac ie imunoenzimatic de competi ie). Orice anticorp nelegat este eliminat în faza de sp lare. Enzimele conjugate legate transform culoarea cromogenului în albastru. Ad ugarea solu iei de stopare, schimb culoarea din albastru în galben. Citirile se fac fotometric la lungimea de und de 450 nm. Absorban a este invers propor ional cu concentra ia de antibiotic din prob .

Cuvinte cheie: monitorizare, antibiotic, reziduu, miere

Abstract Next to the -lactam antibiotics in veterinary medicine, streptomycin is one of the mostly used antibiotics. High concentration of streptomycin could lead to ototoxic and nephrotoxic effects. Low concentration – as found in food – may cause allergies, destroy the intestinal flora and favor immunity to some pathogenic microorganisms. In 1948 chlortetracycline was isolated by Duggan as a metabolite and this was the first antibiotic substance of the group of tetracyclines. In the present paper there are presented the monitoring of the antibiotic residues in honey from Timi County. The residues of tetracycline and streptomycin in honey were determined by the method ELISA – a quantitative method of detection. The microtitre wells are coated with tetracycline and anti-streptomycin antibodies. Free antibiotic and immobilized antibiotic compete with the addeed antibiotic antibody (competitive immunoassay reaction). Any unbound antibody is then removed in a washing step. Bound conjugate enzymes convert the colorless chromogen into a blue product. The addition of the stop reagent leads to a color change from blue to yellow. The measurement is made photometrically at 450 nm. The absorption is inversely proportional to the antibiotic concentration in the sample.

Key words: monitoring, antibiotic, residues, honey

Introducere

Dup antibioticele pe baz de betalactamice, în medicina veterinar cel mai folosit antibiotic este streptomicina.

Concentra iile mari de streptomicin pot avea efecte ototoxice i nefrotoxice. În concentra ii mici, g site în alimente, pot cauza alergii, pot distruge flora intestinal i pot da rezisten la anumite microorganisme.

În 1948 clortetraciclina a fost izolat de Duggan i a fost primul antibiotic din clasa tetraciclinelor. Mierea este folosit cu prec dere în industria alimentar pentru

calit ile nutritive, terapeutice i dietetice cu valoare deosebit .

Mierea este cel mai dulce produs al naturii fiind realizat prin prelucrarea nectarului florilor sau a manei plantelor.

Compozi ia chimic a mierii const în: ap , glucoz , fructoz , zaharoz , dextrin , vitamine din grupa B, C, provitamina A, P, K, acidul pantotenic, folic, s ruri minerale de Ca, Na, P, Al, Fe, Si, Mg i unele microelemente ca: Ni, Ag, Vd, Cr.

Proteinele sunt prezente în miere în cantit i mici sub form de aminoacizi liberi cum ar fi: lizin , valina, treonina, triptofan, leucina .a [1].


75

Prin p strare mierea depune cristale care constau din levuloz , lichidul r mas constând mai ales din dextroz [4].

Toate aceste substan e bioactive au ac iune tonifiant , energizant în st ri de convalescen i anemii. Mierea este un aliment unic în ceea ce prive te acceptarea sa de c tre consumator.

Ea este privit ca un produs natural care nu sufer nici un alt tratament din partea omului [2].

Controlul calit ii este considerat marca industriei alimentare, condi ie esen ial pentru ca un produs s fie competitiv.

Cea mai mic abatere în ceea ce prive te gustul, culoarea, aroma sau consisten a mierii fa de calitatea obi nuit a unui sortiment îl va destina rebut rii sau declas rii.

Pentru a stabili norme care s asigure mierea de cea mai bun calitate posibil , trebuie luate în considera ie anumite propriet i fizice i chimice.

În ultimii ani s-a manifestat un interes crescut pentru compozi ia mierii române ti i locul care i-ar putea fi atribuit în raport cu normele propuse de U.E.

Exportul de miere în str in tate, mai ales în Uniunea European , a ridicat câteva probleme referitoare la alinierea la normele de calitate ale U.E. Astfel, procesatorii de miere au fost obliga i s solicite laboratoarelor sanitare veterinare autorizate efectuarea analizelor de calitate impuse pentru loturile destinate exporturilor, fiind stabilite m suri de supraveghere i control ale unor substan e: streptomicina, tetraciclina, sulfamide.

Caracteristicile mierii

Culoarea mierii este dat de pigmen ii

vegetali pe care îi con ine. Culoarea mierii se deschide în timpul

învechirii (pigmen ii î i accentueaz culoarea), sub influen a temperaturii crescute (lichefierea), prin p strarea îndelungat la lumin (ambalaje transparente) sau în ambalaje corodabile (din fier). Consisten a mierii (vâscozitatea) este determinat de rela ia substan e glucidice – ap , care la rândul ei este dependent de raportul dintre fructoz i glucoz .

La mierile florale, fluiditatea prelungit este consecin a predomin rii fructozei fa de glucoz . Cristalizarea mierii este determinat de cre terea ponderii glucozei, în sensul egal rii sau mai rar al dep irii fructozei.

Mierea de calitate superioar con ine 18% ap i 82 % substan uscat .

În componen a substan ei uscate 94,6% reprezint zaharurile i 3,6% alte substan e.

Din greutatea mierii florale zaharurile simple (fructoza i glucoza) reprezint 70-75 % pe când dizaharidele (zaharoza i maltoza) doar 5%.[3]

Bolile albinelor i tratarea lor cu

antibiotice

În apicultur prevenirea bolilor trebuie s corespund urmatoarelor principii:

1. Selectarea de rase rezistente 2. Aplicarea unor practici favorizând o

bun rezisten la boli i prevenirea infec iilor, ca de exemplu: înnoirea regulat a m tcilor, controlul sistematic al stupilor pentru a detecta orice form de boal , controlul puietului mascul din familiile de albine, dezinfectarea materialelor i a echipamentelor, distrugerea materialelor sau a surselor de contaminare, reînnoirea regulat a cerii de albine i constituirea unor rezerve suficiente de miere i polen în familiile de albine.

Antibioticele se folosesc la tratarea bolilor bacteriene. Bolile provocate de bacterii sunt: loca european , loca american , salmoneloza i septicemia. [8].

Loca european Etiologia acestei boli este complex , în

intestinul larvelor bolnave sau moarte de aceast boal se gase te o flor bacterian format din Bacilus Alvei, Bacilus Orpheus, Bacterium Eurydice, Streptococcus Pluton i Streptococcus Apis.

Aceast boal afecteaz puietul nec cit. Ea apare în principal prim vara înaintea culesului de salcâm. Infec ia apare pe cale bucal , prin intermediul hranei administrate puietului de c tre albinele doici.

Microbii introdu i în intestinul larvelor se înmul esc pe seama hranei existente în intestinul acestora i elimin toxine care se

spândesc prin peretele intestinal în tot organismul, provocând grave perturb ri fiziologice i în final moartea larvelor. În stupin boala poate fi transmis prin trântori, inventar nedezinfectat, etc.

În combaterea acestei boli se recomand : unificarea familiilor slabe, schimbarea

tcilor, dezinfec ia stupilor i efectuarea tratamentului medicamentos [6].

Aceast boal poate fi tratat cu una din urmatoarele substan e:

- Oxitetraciclina (tetraciclina) 0,5—0,75 g la litru de sirop; se fac câte 4-5 administr ri


76

de câte 250-500 ml sirop la interval de 4-5 zile.

- Locamicin se amestec 2,5 g la 1 kg zah r pudr ; const în pudrarea ramelor cu 80-100g amestec de 3 ori, la 3 zile i de înc 2 ori la interval de 5-7 zile [7].

- Streptomicina 0,5 g la litru de sirop; se administreaz ~ 100 ml sirop pentru o ram la 5-7 zile.

Datorit cre terii exigen ei privind nivelul antibioticelor din mierea destinat exportului folosirea acestora trebuie facut cu discern mânt, Uniunea European prin legisla ia în vigoare, coborând limitele maxime admise cât mai jos, asigurând astfel protec ia consumatorului.

Loca Americana Agentul etiologic al acestei boli este

Bacillus larvae care d na tere la spori când condi iile de via ale familiilor de albine sunt neprielnice.

Loca Americana afecteaz puietul cit. Ea apare dup culesul la salcâm.

Contaminarea se realizeaz prin hr nirea larvelor în varst de 2-3 zile de c tre albinele doici contaminate.

Combaterea bolii se face prin distrugerea familiilor slabe sau numai a fagurilor cu semn de boal din familiile puternice.

Tratamentul familiilor bolnave se face cu oxitetraciclin sau cu locamicin administrate ca i pentru loca europeana sau prin administrarea de negamicin i eritromicina. [5].

Pentru tratarea bolilor puietului de albine se aplic tratamente cu antibiotice. S-a constatat c antibioticele reduc rezisten a albinelor fa de bolile micotice.

Salmoneloza Agentul etiologic este Bacillus paratyphi

alvei întâlnit în tubul digestiv al albinelor toase i care devine patogen atunci când

rezisten a natural a familiei scade sub ac iunea unor factori neprielnici.

În aceste situa ii se înmul esc rapid, trunde în hemolimf i determin moartea

prin septicemia. Aceast boal apare de obicei primavara i mai rar vara. Albinele bolnave prezint abdomenul balonat, nu pot zbura, paralizeaz i mor.

Combaterea acestor boli se realizeaz prin m suri de igien , prin asigurarea unui cules abundant sau prin hr niri stimulative cu sirop de zah r precum i prin înt rirea periodic a familiilor de albine bolnave.

Tratamentul const în administrarea de oxitetraciclin sau streptomicin ca în cazul locei europene.

Vindecarea are loc în decurs de 10-20 de zile de la aplicarea tratamentului.

Septicemia Agentul patogen este Bacillus

apisepticus, care se întâlne te frecvent în interiorul stupilor, îns devine virulent numai în cazul când rezisten a natural a familiei scade.

Boala apare la albinele adulte în orice perioad a anului, fiind favorizat de umiditatea crescut din stupi, de lipsa de cules, etc. [7].

Boala poate fi prevenit prin îmbun irea condi iilor de între inere, prin înt rirea i stimularea familiilor de albine, precum i prin schimbarea m tcilor.

De i nu exist un tratament specific septicemiei, s-a constatat c antibioticele (oxitetraciclina) împiedic apari ia altor complica ii. [6].

Antibioticele pot fi administrate i în cazul virozelor. Se poate administra oxitetraciclin (teramicina), micocidin.

Scopul lucr rii

Scopul lucr rii îl constituie: - monitorizarea reziduurilor de antibiotic:

tetraciclina i streptomicina din mierea de albine.


Pentru efectuarea investiga iilor s-a

utilizat o mostr de miere de albine provenit din jude ul Timi .

Aceast prob a fost analizat timp de 30 de zile, cu testul screening Elisa furnizat de R-biopharm [10], urm rind evolu ia tetraciclinei în timp.

Probele s-au prelucrat în vederea analiz rii conform protocolului de lucru furnizat de c tre firma produc toare a chitului.

Cu ajutorul programului Ridawin s-au calculat valorile concentra iei în func ie de absorbant , înregistrând totodat graficul semilogaritmic i calculând concentra ia real de tetraciclin din prob .

Curba de calibrare ar trebui s fie liniar în domeniul 0,150-1,350 g/kg (ppb), iar concentra iile de tetraciclin în g/kg corespunz toare absorban ei fiec rei probe se pot citi de pe curba de calibrare [10].


77

Pentru a ob ine concentra ia real de tetraciclin în prob , valoarea ob inut trebuie multiplicat cu factorul de dilu ie conform metodei de lucru prezentate, respectiv cu 50 [10].

În tabelul 1 este prezentat concentra ia de tetraciclin detectat în func ie de timp.

Tabelul 1.

Concentra ia de tetraciclin în func ie de timp

Ziua Concentra ia tetraciclinei (ppb)

1 199.00 2 198.88 3 198.74 4 198.61 5 198.00 6 197.87 7 197.74 8 197.60 9 197.42 10 196.00 11 195.71 12 195.20 13 195.00 14 194.70 15 194.13 16 193.98 17 193.72 18 193.00 19 193.76 20 192.98 21 192.74 22 192.51 23 192.39 24 192.00 25 191.88 26 191.75 27 191.62 28 190.33 29 189.86 30 189.79

Rezultatele ob inute au fost reprezentate

grafic (fig.1), urm rindu-se evolu ia concentra iei de tetraciclin . Se poate observa c , concentra ia de tetraciclin scade liniar, având ecua ia de regresie liniar : y = - 0,322x + 199,5.

Fig. 1 - Evolutia concentratiei de tetraciclina

Pentru a urm ri evolu ia streptomicinei în func ie de temperatur s-a analizat o mostr

de miere, testat ini ial pentru a vedea dac este lipsit de substan e antimicrobiene.

Aceat prob a fost apoi fortificat cu 20 ppb, 30 ppb i 40 ppb de streptomicin . Dup pregatire, probele s-au p strat timp de 30 minute în condi ii diferite de temperatur (0, 10, 20, 30, 40, 50°C), analizându-se în continuare cu chitul Elisa pentru determinarea streptomicinei [9].

Preg tirea probelor, prepararea reactivilor i a standardelor s-a facut în conformitate cu

protocolul de lucru existent în chit [9]. Solu iile standard prev zute în kit sunt

concentrate i trebuie diluate 1:10 (1+9) cu solu ie tampon. Pentru determinarea propriu zis Elisa se respect protocolul de lucru i se m soar absorban a la 450 nm, fa de un blank de aer.

Valorile medii ale absorban ei standardelor i respectiv, probelor se împart la valoarea absorban ei primului standard (zero standard) i se înmul esc cu 100 [9].

Programul Ridawin va calcula valorile concentra iei în func ie de absorban , înregistrând i graficul semilogaritmic i calculând concentra ia real de streptomicin din prob în g/kg.

Curba de calibrare ar trebui s fie liniar în domeniul 2-32 g/kg (ppb), iar concentra iile de streptomicin în g/kg corespunz toare absorban ei fiec rei probe se pot citi de pe curba de calibrare.

Pentru a ob ine concentra ia real de streptomicin în prob , valoarea ob inut trebuie multiplicat cu factorul de dilu ie pentru miere, 20.[9]

Rezultatele experimentale ob inute sunt tabelate în tabelul 2.

Tabelul 2

Concentra ia de streptomicin în func ie de temperatur

Concentra ia de streptomicin (ppb)Temperatur (°C) 20 ppb 30 ppb 40 ppb

0(°C) 18.3 28.8 38.1 10(°C) 19.5 29.2 39.4 20(°C) 19.8 30.1 40.0 30(°C) 20.1 29.9 39.8 40(°C) 18.9 28.5 39.2 50(°C) 18.1 28.0 38.5

În figurile 2, 3 i 4 sunt reprezentate grafic

rezultatele experimentale pentru cele trei concentra ii de streptomicin luate în studiu.

Din figuri, se observ c cele trei curbe au alur polinomial cu R2 cuprins între 0,846 si 0,961.


78

Fig. 2 Evolu ia concentra iei de streptomicin (20 ppb) în func ie de temperatur

Fig. 3. Evolu ia concentra iei de streptomicin (30 ppb) în func ie de temperatur

Fig. 4. Evolu ia concentra iei de streptomicin (40 ppb) în func ie de temperatur

De asemenea, s-a urm rit evolu ia concentra iei de streptomicin în timp în func ie de temperatur , comparativ pentru 20 ppb, 30 ppb, respectiv 40 ppb de streptomicin .

05

1015202530354045

0 20 40 60

temperatura [oC]

conc

entr

atie

stre

ptom

icin

a [p

pb] 20 ppb streptomicina

30ppb streptomicina40 ppb streptomicina

Fig. 5. Evolu ia concentra iei de streptomicin în func ie de temperatur

Concluzii 1. Punându-le în acela i grafic se poate

observa un comportamet similar al curbelor pentru toate cele trei concentra ii de streptomicin urm rite, iar varia ia este de câteva unit i de ppb fa de concentra ia ini ial .

2. Datorit cre terii exigen ei privind nivelul antibioticelor din mierea destinat exportului folosirea acestora trebuie facut cu foarte mare discern mânt. În acest sens, s-a stabilit Planul Anual de Supraveghere Sanitar Veterinar a acestor reziduuri

3. Pentru a elimina riscul contamin rii produselor alimentare cu reziduurile de tetraciclin i streptomicin este necesar monitorizarea lor.

Bibliografie

1. B lan, O. (1999). Materii prime i materiale

pentru industria alimentar , Tipografia Universit ii Tehnice ,,Gh. Asachi” Ia i.

2. Bratu, Iuliana (1998). Studiu asupra factorilor ce influen eaz culoarea diferitelor sortimente de miere din România, Buletin tiin ific, Sibiu, vol.IV, p.27-30.

3. Bura, M., P truic , S., Bura, V.A. (2008). “Tehnologia apicola”, Editura Ferma, 2008

4. Ghimicescu, G. (1977) Chimia i analiza alimentelor, b uturior i condimentelor, Editura Junimea, Ia i.

5. Laz r, S., Vornicu, C. O. (2009) “Albinele si sanatatea lor”, Editura Alfa.

6. Ni , M., Dinu, L., Adriana Camelia Mitea (2010). “Apiterapia”, Editura Aius.

7. Ritter Wolfgang (2010). Bolile albinelor, Editura MAST.

8. St nescu, V. (1994). “Medicina Legala Veterinar ”, Editia I, Editura ALL, 1994

9. *** Rbiopharm - Protocol de lucru Elisa streptomicina.

10. *** Rbiopharm - Protocol de lucru Elisa tetraciclina.


79


80

s-a ales continuitatea continuity was chosen · ia completa a durerii. În referat sunt prezentate...

Documents