revista cncsis b+ · neonatologie. este recomandată şi administrarea corticoterapiei la naşterea...

I

Nr. 2 aprilie - iunie 2014Serie nou@ Vol. LXII(2014)Publica]ie trimestrial@

Pre}edintele Societ@]ii Prof. Dr. F. Stamatian

Pre}edintele Colegiului de Redac]ie

Prof. Dr. F. Stamatian

Secretar {tiin]ificConf. Dr. D. OnaConf. Dr. N. Suciu

Secretari de redac]ieProf. Dr. R. Vl@d@reanuProf. Dr. D. NanuProf. Dr. {t. Bu]ureanuConf. Dr. D. Mure}an

Comitet {tiin]ific Interna]ional

Prof. Dr. Gian Carlo Di Renzo (Italia)Prof. Dr. Bulent Tiras (Turcia)Prof. Dr. S. Zervoudis (Grecia)Prof. Dr. Valentin Friptu (Rep. Moldova)

Revista CNCSIS B+

Responsabili }tiin]ifici

Medicin@ fetal@Prof. Dr. D. PelinescuProf. Dr. M. Onofriescu

Reproducere asistat@Prof. Dr. B. Marinescu

Planificare familial@Prof. Dr. D. Cr@iu]Conf. Dr. Neagu

Patologie obstetrical@Prof. Dr. D. AnastasiuProf. Dr. F. Dumitrache

Chirurgie endoscopic@Prof. Dr. A. StreteanProf. Dr. Ivona Lupa}cuConf. Dr. P. Chitulea

GinecologieConf. Dr. N. Poian@Conf. Dr. Anca Stãnescu

Oncologie ginecologic@Prof. Dr. Gh. PeltecuProf. Dr. B. Szabo

Endocrinologie ginecologic@Conf. Dr. Manuela RussuConf. Dr. F. Anca

Imagistic@Prof. Dr. V. Tic@

NeonatologieProf. Dr. Silvia StoicescuProf. Dr. Gabriela Zaharie

III

OBSTETRICA {I GINECOLOGIA

Serie nou@, vol.LXII Num@r 2 aprilie - iunie 2014

CUPRINS

Referate generale

Sindromul Apert 67I.Goidescu, Lucia Maria Procopciuc, Gabriela Caracostea, F. Stamatian

Predicţia răspunsului ovarian şi succesul fertilizării in vitro 73Anca Burnei-Rusu, Radu Vlădăreanu

Encefalopatia neonatală: o nouă paradigmă 77Anca Maria Panaitescu, L. Zăgrean, Ana Maria Zăgrean, Mihaela Demetrian,Gh. Peltecu

Complicaţiile obstetricale la gravidele cu mutaţii ale Lipoprotein lipazei 83I.Goidescu, Cerasela Goidescu, F. Stamatian, Lucia Maria Procopciuc

Utilitatea administrării antenatal şi postnatal a corticoterapiei pentru prevenţia 89şi atenuarea manifestărilor patologice respiratorii neonataleRuxandra Stănculescu, Elvira Bratila, Catalin Coroleucă, Ciprian Coroleucă

Articole originale

Tratamentul chirurgical laparoscopic al chistelor ovariene - Experienţă personală 101în perioada 1997-2012A. Stretean

Streptococ grup B - Factor de risc pentru infecţia perinatală 105Doina Broscăuncianu, G. Bănceanu, Silvia-Maria Stoicescu

Histerectomia laparocopică - Experienţă personală în perioada 1997-2011 113A. Stretean

IV

Rolul ecografiei în sarcina cu hygroma chistică – prezentare de caz 119Claudia Mehedintu, Marina Antonovici, C. Todea

Rezecţii multiviscerale în citoreducţia primară pentru neoplasmul ovarian avansat - 123prezentare de cazN. Bacalbaşa, Irina Bălescu

SIMPOZIOANE ŞI CONGRESE 129



V

INSTRUC[IUNI PENTRU AUTORI

Autorul va trimite 2 exemplare din manuscrisul s@u }i o dischet@ cu textul la urm@toarea adres@:

REDACTIA REVISTEI DE OBSTETRIC~-GINECOLOGIE,400500 Cluj-Napoca, str. Observatorului, bloc OS3 telefon/fax: 0264/594244, 450115

Manuscrisul trebuie prezentat pe hârtie de format A4, cu spa]iu dublu ^ntre aliniate, cuo margine lateral@ de 2 cm. Fiecare pagin@ trebuie numerotat@.

Referatele generale nu vor avea mai mult de 8 pagini, articolele originale 4 pagini, iarprezent@rile de caz 3 pagini.

Prima pagin@ a manuscrisului trebuie s@ cuprind@ titlul, numele autorilor, num@rul detelefon }i faxul prim autorului sau al persoanei responsabile cu manuscrisul.

Pagina a doua va cuprinde, din nou, titlul manuscrisului, autorii ^n ordinea contribu]ieilor la redactarea lucr@rii. Nu se vor admite mai mult de 5-6 autori la un articol.

Autorii sunt responsabili de ceea ce au publicat sub semn@tura lor.Pentru autori, numele de familie va fi precedat de ini]iala prenumelui (ex. I.Ionescu) iar

pentru autoare, prenumele scris ^n ^ntregime (ex. Maria Ionescu).Titlurile autorului, func]iile sale }i denumirea institu]iei unde ^}i desf@}oar@ activitatea

vor fi trecute printr-un asterix, la sfâr}itul paginii. Aceast@ pagin@ a doua va cuprinde }i unrezumat concis, care s@ nu dep@}easc@ 250 semne, rezumat ce va fi tradus }i ^n limba englez@, }icare descrie obiectivul studiului, metoda utilizat@ }i principalele rezultate; concluziile }iparticularit@]ile metodei trebuie s@ fie subliniate.

Dup@ rezumat vor fi precizate "cuvintele cheie" ale articolului.Textul nu trebuie s@ ^nceap@ decât pe pagina a treia, dup@ ce va fi trecut, din nou, titlul

complet, f@r@ indicarea autorilor.Titlul capitolelor trebuie s@ apar@ clar ^n text (introducere, material }i metod@, rezultate,

discu]ii, concluzii).%n textul lucr@rii, orice referire bibliografic@ comport@ prezen]a referirii ^n bibliografia

prezentat@. Orice referire ^n afara bibliografiei prezentate nu este valabil@, la fel nici prezentareaunei bibliografii f@r@ leg@tur@ cu textul.

Toate materialeleadresate redac]iei vor fi trimise }i pe suport electronic (discheta,CD, e-mail).

Bibliografia

Materialul bibliografic se va dactilografia la dou@ rânduri pe o pagin@ separat@ ^n ordinealfabetic@ dup@ urm@torul exemplu: Adam B., Cornea A.

Pentru reviste se vor preciza: numele autorilor, titlul articolului ^n limba original@, revistacu prescurt@rile interna]ionale admise, anul, volumul (tomul), num@rul, pagina de ^nceput }i desfâr}it a articolului.

Pentru c@r]i: se vor preciza autorii, titlul original, editura, ora}ul, anul, num@rul paginii.Exemplu pentru revist@:Laros R.K., Pregnancy and valve prothesis, Obstet-Gynecol, 1991, 35, 247Exemplu pentru c@r]i:Miller G.E., Teaching and learning In Medical School, University Press, Cambridge,

Harvard, 1991, pp. 89-93.



VI

AUTOR

Redac]ia Revistei de Obstetric@-Ginecologie

Form@ neacceptabil@ Form@ acceptabil@

2 referen]i

Analiza concluziilor Comitetului de lectur@

Acceptare Recomand@ri pentru Respingere modific@ri

Tehnoredactare Minore Majore

Corectur@

Publicare

Materialul iconografic (tabele }i figuri) va fi prezentat separat, pe un borderou. Astfel, peo pagin@ vor fi prezentate separat num@rul tabelelor }i figurilor }i legendele lor.

Tabelele vor fi numerotate cu cifre latine, iar graficele, schemele, fotografiile cu cifrearabe.

Legenda materialului iconografic trebuie s@ apar@ separat }i nu pe spatele fotografiilor,schemelor, etc.

%n text trebuie s@ apar@ clar locul unde vor trebui inserate figurile }i tabelele.Materialul iconografic va fi trimis ^ntr-un plic separat; pe spatele fiec@rui tabel sau figur@

se va scrie primul autor }i titlul articolului, cât }i o s@geat@ de orientare.Comitetul de redac]ie ^}i rezerv@ dreptul de a nu accepta articolele necorespunz@toare sau

a le ^napoia autorilor pentru revizuirea lor.

Iconografia



VII

Adresa .................................................................................................................................................................Cod po}tal ............................. Telefon ......................

Data ............................Semn@tura ...............................

Talonul se va completa, se va decupa }i se va ^napoia redac]iei prin fax, ^mpreun@ cu dovada efectu@rii pl@]ilor.

REDAC[IA REVISTEI DE OBSTETRIC~-GINECOLOGIE 400500 Cluj-Napoca, str. Observatorului bloc OS3 Tel/Fax 0264-594244

MEMBRII SOCIET~[II DE OBSTETRIC~ {I GINECOLOGIE DIN ROM#NIACotiza]ia de membru al Societ@]ii de Obstetric@- Ginecologie............ 150RONCont: RO 60 RNCB 0072 0496 7458 0001, BCR Bucuresti, sector ISOGR, Bucuresti, Str. Polizu 38-58, CUI 10141368

TALON DE ABONAMENT PENTRU REVIST~

Plata abonament revist@ Modul ^n care s-a efectuat plata:V@rs@m$nt bancar la:

Mandat po}tal - pentru PROVITA - CUI 5360434 RO 13 CECE CJ 0643 RON 055 5580

CEC Bank Cluj Napoca

Nume ..........................................................................

ABONAMENT 2014 - INFORMA[II

OBSTETRICA {I GINECOLOGIA este revista oficial@ aSociet@]ii Române de Obstetric@ }i Ginecologie, }i are o apari]ie [email protected] anualeMembrii Societ@]ii de Obstetric@-Ginecologie ............................... 120 RONOrganiza]ii, biblioteci, persoane juridice........................................ 150 RONStuden]i, reziden]i ( cu adeverin]@ justificativ@ )........................... 50 RONAbonamente pentru str@in@tate ......................................................... 50 EURO

Abonamentele ^ncep cu primul num@r al anului.Abonamentele devin valabile la 4 s@pt@mâni dup@ primirea de c@tre

redac]ie a talonului }i a confirm@rii achit@rii taxelor.Num@r separat al anului p$n@ la epuizarea stocului se poate ob]ine prin

cerere direct@ la redac]ie. Pre]ul actual 25RON / num@r.

Revista este CNCSIS B+



Obstetrica }i Ginecologia 67

Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 67-71 Referate generale

CORESPONDEN[~: Gabriela Caracostea, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE: craniosinostoze, sindrom Apert, sindactilie

SINDROMUL APERT

I.Goidescu*, Lucia Maria Procopciuc**, Gabriela Caracostea*, F. Stamatian*

*UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca, Clinica Obstetrică Ginecologie I** UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, Disciplina Biochimie Medicală

Rezumat

Sindromul Apert este un sindrom malformativ rar, aparţinând grupului craniosinostozelor. Acest sindromreprezintă cea mai severă formă de craniosinostoză, asociind şi hipoplazie mediofacială şi sindactilie simetrică atuturor membrelor. Diagnosticul precoce este esenţial în aceste cazuri, ajutând părinţii în luarea deciziei decontinuare sau nu a sarcinii, dar şi în stabilirea conduitei terapeutice şi a secvenţelor operatorii după naştere.

Abstract: Apert Syndrome

Apert syndrome is a rare malformative syndrome, belonging to the group of craniosynostosis. This syndromeis the most severe form of craniosynostosis, associating midface hypoplasia and symmetric syndactyly of all limbs.Early diagnosis is essential in these cases, helping parents in the decision to continue or not the pregnancy, but alsoin determining the therapeutic management and the surgical sequences after birth.

Key words: craniosynostosis, Apert syndrome, syndactyly

INTRODUCERE

Alături de sindroamele Cruzon şi Pfeiffer,sindromul Apert face parte dintr-o grupă rară demalformaţii, denumită craniosinostoze. Descris pentruprima data de Eugčne Apert în 1906 [1], acestsindrom plurimalformativ se datorează unei închideripremature a suturilor, lucru care împiedică o creşterenormală a craniului, afectând forma capului şi feţei.De asemenea se asociază cu malformaţii ale linieimediene a capului şi cu sindactilie atât la nivelulmembrelor superioare cât şi inferioare.

Sindromul Apert este transmis autosomaldominant, având o prevalenţă de 1/65000 de naştericu feţi vii [2].Nu s-a putut demonstra o afectarepredominantă a unuia dintre sexe, incidenţa fiindinfluenţată mai mult de rasă [3]. Se estimează că,craniosinostozele afectează aproximativ 1 din 2000-

2500 de nou-născuţi la nivel mondial, cea mai frecventăfiind sinostoza sagitală (40-55%), urmată de ceacoronală (20%) şi cea metopică (5-15%) [4].

Din punct de vedere genetic majoritateacazurilor de sindrom Apert se datorează unor mutaţiisporadice. În ultimul timp este incriminat tot mai multfactorul patern, relaţionat mai ales cu vârsta înaintatăa tatălui [5]. Acest sindrom apare în 98% din cazuridatorită a 2 mutaţii genice Ser252Trp (S252W) în 64%din cazuri, în care apare o substituţie a serinei cutriptofanul în poziţia 252 şi Pro253Arg (P253R) în 33%din cazuri, în care apare o substituţie a prolinei cuarginina în poziţia 253 [6, 7]. Aceste mutaţii sunt situatela nivelul braţului lung al cromozomului 10 (10q26),care codifică Receptorul Factorului de CreştereFibroblastică tip 2 (FGFR2) [8, 9].

68 Obstetrica }i Ginecologia

Sindromul Apert

La specia umană factorii de creşterefibroblastică fac parte dintr-o famile compusă din 22de membrii, avînd roluri multiple în regenerareaţesuturilor, angiogeneză şi în dezvoltarea embriologicăcontrolând numeroase procese de proliferare şidiferenţiere celulară [8]. Cele 2 mutaţii determinădereglarea migrării, proliferării şi diferenţierii celulare,având ca şi consecinţă osteogeneza prematură şianomaliile scheletale specifice acestui sindrom [10].

ASPECTE CLINICE

Sindromul Apert este caracterizat de triada:anomalie a formei craniului, hipoplazie mediofacialăşi sindactilie simetrică a extremităţilor. Tabloul cliniceste completat de anomalii nervoase, cardiovasculare,urogenitale şi mai puţin digestive, respiratorii şidermatologice [11].

I. Craniosinostoza- se datorează închideriipremature a suturilor coronale, acest lucru conferindun aspect brahiocefalic al craniului, cu o frunteproeminentă şi o regiune ocipitală mai plată. Altesemne asociate ale craniosinostozei sunthipertelorismul şi orbitele puţin proeminente.

II. Anomaliile mediofaciale: mijlocul feţei areun aspect adâncit, maxilarul superior alunecă înapoi,dinţii de jos sunt situaţi înaintea dintilor de sus.

III. Sindactilia – este o caracteristică esenţialăa sindromului Apert, aceasta diferinţiindu-l de altesindroame genetice care se manifestă princraniosinostoză. De obicei sindactilia este simetricăşi apare la toate membrele, afectând cu precăderedegetele 2-4, care sunt fuzate complet într-o masăcentrală [12].

Fig.1 Mitten hands [18]Conform clasificării lui Upton, pot fi descrise

3 tipuri de sindactilie [13]:

1. Sindactilia degetelor 2-5, policele fiind liber,mâna având formă de “cazma”;

2. Sindactilia degetelor 2-5, policele asociindsindactilie simplă, mâna având formă de “linguriţă”sau “mănuşă de box”.

3. Sindactileie complex a degetelor 1-5, mânaavând formă de “boboc de trandafir”.

IV. Alte anomalii: cele mai frecvente suntcele ale sistemului nervos central (hidrocefalie,ventriculomegalie, agenezie/hipoplazie a corpuluicalos) [14], malformaţii cardiace (DSA, DSV,coarctaţie de aortă, prolaps de valvă mitrală, ventriculunic, etc) [15, 16], malformaţii reno-urinare (rinichipolichistic, hidronefroză) şi într-o mai mică proporţiemalformaţii digestive, respiratorii şi genitale [16, 17].De asemenea malformaţiile orale de t ipulcheilopalatoschizisului, uvulă bifidă, malocluzie severă,erupţie dentară întârziată şi dinţii ectopici.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul prenatal al craniosinostozeloreste o adevărată provocare pentru toţi ecografiştii,fiind mai uşor de realizat atunci când există şi altemalformaţii care pot facilita încadrarea într-unsindrom. Deoarece sindromul Apert are o incidenţăscăzută există puţine cazuri relatate în literatura despecialitate, iar acestea sunt mai mult axate pediagnosticul imagistic şi tratamentul neurochirurgicalşi ortopedic.

Diagnosticul prenatal este compus din 2 părţi:1. Examinările imagistice, care ridică

suspiciunea de sindrom Apert2. Examinarea genetică care are drept scop

confirmarea diagnosticului.

1. Examinările imagistice - au avutdintotdeauna scopul de a realiza un diagnosticprecoce, oferind astfel cuplului posibilitatea de adecide dacă doreşte sau nu continuarea sarcinii. Ceamai folosită metodă de diagnostic rămâne ecografiadatorită beneficiului cost-eficienţă şi datorităaccesibilităţii mai uşoare. RMN-ul este folosit doarîn situaţiile în care ecografia nu poate demonstraprezenţa unor anomalii şi are scopul de a completaexaminarea ecografică.


I. Goidescu

a. Diagnosticul ecografic: Semneleecografice suggestive pentru sindromul Apert suntreprezentate de: craniu în formă de “trifoi”, hipoplaziemediofacială şi sindactilie simetrică a memmrelorsuperioare şi inferioare [11]. Asociat mai pot apăreaîn proporţii variabile ventriculomegalie, hidrocefalie,hipertelorism, malformaţii cardio-vasculare.

În prezent datorită îmbunătăţirii rezoluţieiaparatelor ecografice şi a introducerii examinării 3Dexaminarea este mult mai precisă, iar diagnosticulpoate fi pus la vârste gestaţionale tot mai mici, chiarla 21-22 de săptămâni de amenoree (Fig 2)[18].Tehnicile ecografice 3D permit vizualizarea osificăriinormale a oaselor frontale începând cu 9-10 SA,osificarea progresând din regiunea supraorbitală şiavansând spre linia median şi spre fontanelaanterioară, astfel încât la 16 săptămâni regiuneasupranazală este închisă, iar sutura metopică esteaproape complet închisă la 32 de săptămâni [19].

Fig. 2 Aspectul ecografic al suturii metopice [18]

În sindromul Apert apare o închidereprematură a suturilor coronare datorită unei osificăripremature. Acest lucru determină apariţia unui aspectparticular al suturii metopice, datorită întârzieriidezvoltării şi închiderii sale, având o formă de “U”,“V” sau “Y” [20].

Al doilea semn ecografic caracteristicsindromului Apert, este sindactilia diagnosticată deobicei spre sfârşitul trimestrului 2 sau începutultrimestrului 3 de sarcină. Una din cele mai precoceraportări ale sindactiliei în sindromul Apert aparţinelui Stamatian şi colaboratorii în 2014, care descrie la22 de săptămâni de amenoree prezenţa craniului înformă de “treflă”, oase frontale proeminente, urechi

jos inserate, sutură metopică lărgită şi sindactiliadegetelor 2-5, în frmă de “mănuşă de box” [18].

Fig.3 Mitten hands- aspect eografic [18]

Într-un alt caz raportat la 21 de săptămânide amenoree, de Giancotti şi colaboratorii în 2014, sedescrie un craniu dolicocefal, cu frunte proeminentă,regiune occipital aplatizată, ventriculomegaliebilaterală moderată, suspiciune de agenezie parţialăa corpului calos, hipertelorism, hipoplazie mediofacialăasociind sindactilie a membrelor inferioare şiisuperioare [21].

b. RMN-ul are un rol important în diagnosticulprenatal al acestui sindrom, deoarece oferă posibilitateavizualizării cutiei craniene şi asuturilor dar şi a unormalformaţii ale sistemului nervos central carecompletează prognosticul fetal [22].

2. Diagnosticul genetic – Suspicionareaecografică a sindromului Apert necesită confirmareainvazivă a diagnosticului, prin amniocenteză sau biopsiede vilozitate corială. În prezenţa asocierii modificărilorimagistice, prezenţa uneia dintre cele 2 mutaţii,Ser252Trp sau Pro253Arg, stabileşte cu certitudinediagnosticul de sindrom Apert [23] . De obicei seprelevează lichid amniotic prin amniocenteză, şi seextrage ADN-ul din celulele fetale, fiind analizat braţullung al cromozomului 10 (10q26), la acest nivel gasindu-se cele 2 mutaţii ale RFGF implicate în etiologiasindromului Apert la 97-98% din cazuri [22, 23].

TRATAMENT

Tratamentul copiilor cu sindrom Apert esteo provocare, necesitând o bună colaborareinterdisciplinară şi o planificare exactă în timp a


Sindromul Apert

intervenţiilor chirurgicale. Echipe interdisciplinareformate din neurochirurgi, chirurgi buco-maxilo-faciali, ORL-işti, ortopezi trebuie să stabileacăsecvenţele operatorii necesare corectăriimalformaţiilor, dar şi asupra perioadelor în careacestea trebuie să fie efectuate. Deoarecemajoritatea intervenţiilor, perioada de spitalizare şirecuperare au loc în copilărie, dar se prelungesc şi înperioada şcolară este importantă şi influenţa societăţiiasupra părinţilor şi copiilor cu acest sindrom, [13,24, 25].

Dacă pacienţii nu prezintă hipertensiuneintracraniană, reconstrucţia chirurgicală a cutieicraniene este necesară în primele 6-8 luni de viaţădeoarece în această perioadă capacitatea dereosificare este crescută[26]. Scopul intervenţieichirurgicale este de a scădea presiunea craniană,astfel permiţând o dezvoltare normală a creierului,însă efectul cosmetic nu trebuie neglijat [27].

Deşi majoritatea părinţilor şi unii chirurgidoresc corectarea malformaţiilor craniene înainte deînceperea şcolii, până la vârsta de 4-6 ani, conformAllam KA şi colaboratorilor, este de preferat să seaştepte până la apariţia dentiţiei mixte [25]. Aceastăabordare are două mari avantaje şi anume: a) laaceastă vârstă cutia craniană şi orbitele au atinsaproximativ 85-90% din volumul din perioada adultăşi incisivii au erupt [28, 29]; şi b) în al doilea rândcopii mai mici de 6 ani nu au sinusul frontalpneumatizat integral, acest lucru putând determinainfecţii severe [30]. După alţi autori este preferabilca uneori să se aştepte trecerea puseului de creşterepubertală şi intervenţia chirurgicală de reconstrucţiea cutiei craniene să aibă loc după 10-12 ani [31].

Tratamentul sindactiliei este dificil şi se faceîn mai multe etape, toţi chirurgii fiind de accord căsepararea degetelor trebuie începută cât mai rapidpentru a creşte potenţialul funcţional şi estetic al mâinii[24]. Utilizarea unui angioCT determină o mai bunădocumentare a vascularizaţiei mâinilor, astfel crescândşansele redării unei funcţionalităţi cât mai aproapede normal [13].

De asemenea tratamentul trebuie să seadreseze şi restul claselor de malformaţii care pot fiprezente la aceşti copii, lucrul în echipă fiind esenţialpentru antingerea scopului final şi anume de a asigura

o dezvoltare cât mai aproape de normal şi o integraresocială cât mai adecvată.

CONCLUZII

Deşi reprezintă o patologie rară, sindromulApert rămâne în continuare o provocare atât din punctde vedere diagnostic cât şi din punct de vedereterapeutic. Diagnosticul precoce al acestei afecţiunieste esenţial, atât pentru decizia oportunităţiicontinuării sarcinii, cât şi pentru stabilirea conduiteiterapeutice şi a secvenţei în care intervenţilechirurgicale vor avea loc. De asemenea un rol esenţialîn recuperarea şi integrare îl are societatea, fiindbinecunoscut faptul că pacienţii cu sindrom Apert auşi un retard intelectual destul de sever şi cămajoritatea intervenţilor chirurgicale au loc în primiiani de viaţă, făcând dificilă o bună adaptare socială aacestora.

REFERINŢE

[1] Apert M. De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem SocMed Hop Paris. 1906;23:1310–1313.[2] Cohen MM, Jr., Kreiborg S, Lammer EJ, Cordero JF,Mastroiacovo P, Erickson JD, et al. Birth prevalence studyof the Apert syndrome. Am J Med Genet. 1992;42(5):655-659.[3] Wilkie AO. Craniosynostosis: genes and mechanisms.Hum Mol Genet. 1997;6(10):1647-1656.[4] Slater BJ, Lenton KA, Kwan MD, Gupta DM, Wan DC,Longaker MT. Cranial sutures: a brief review. PlastReconstr Surg. 2008;121(4):170e-178e.[5] Allanson JE. Germinal mosaicism in Apert syndrome.Clin Genet. 1986;29(5):429-433.[6] Yeh E, Fanganiello RD, Sunaga DY, Zhou X, Holmes G,Rocha KM, et al. Novel molecular pathways elicited bymutant FGFR2 may account for brain abnormalities in Apertsyndrome. PLoS One. 2013;8(4):e60439.[7]Slaney SF, Oldridge M, Hurst JA, Moriss-Kay GM, HallCM, Poole MD, et al. Differential effects of FGFR2mutations on syndactyly and cleft palate in Apertsyndrome. Am J Hum Genet. 1996;58(5):923-932.[8] Ornitz DM, Itoh N. Fibroblast growth factors. GenomeBiol. 2001;2(3):REVIEWS3005.[9] Kan SH, Elanko N, Johnson D, Cornejo-Roldan L, CookJ, Reich EW, et al. Genomic screening of fibroblast growth-factor receptor 2 reveals a wide spectrum of mutations inpatients with syndromic craniosynostosis. Am J HumGenet. 2002;70(2):472-486.[10] Anderson J, Burns HD, Enriquez-Harris P, Wilkie AO,Heath JK. Apert syndrome mutations in fibroblast growthfactor receptor 2 exhibit increased affinity for FGF ligand.Hum Mol Genet. 1998;7(9):1475-1483.


I. Goidescu

[11] David AL, Turnbull C, Scott R, Freeman J, BilardoCM, van Maarle M, et al. Diagnosis of Apert syndrome inthe second-trimester using 2D and 3D ultrasound. PrenatDiagn. 2007;27(7):629-632.[12] Cohen MM, Jr., Kreiborg S. Hands and feet in theApert syndrome. Am J Med Genet. 1995;57(1):82-96.[13] Harvey I, Brown S, Ayres O, Proudman T. The Aperthand—angiographic planning of a single-stage, 5-digitrelease for all classes of deformity. J Hand Surg Am.2012;37(1):152-158.[14] Cohen MM, Jr., Kreiborg S. The central nervous systemin the Apert syndrome. Am J Med Genet. 1990;35(1):36-45.[15] Ferreira JC, Carter SM, Bernstein PS, Jabs EW,Glickstein JS, Marion RW, et al. Second-trimester molecularprenatal diagnosis of sporadic Apert syndrome followingsuspicious ultrasound findings. Ultrasound ObstetGynecol. 1999;14(6):426-430.[16] Cohen MM, Jr., Kreiborg S. Visceral anomalies in theApert syndrome. Am J Med Genet. 1993;45(6):758-760.[17] Aldridge K, Hill CA, Austin JR, Percival C, Martinez-Abadias N, Neuberger T, et al. Brain phenotypes in twoFGFR2 mouse models for Apert syndrome. Dev Dyn.2010;239(3):987-997.[18] Stamatian F, Kovacs T, Militaru M, Caracostea G.Apert syndrome in the era of prenatal diagnosis – a casereport. DSJUOG. 2014 [Epub ahead of print][19] Faro C, Benoit B, Wegrzyn P, Chaoui R, NicolaidesKH. Three-dimensional sonographic description of thefetal frontal bones and metopic suture. Ultrasound ObstetGynecol. 2005;26(6):618-621.[20] Chaoui R, Levaillant JM, Benoit B, Faro C, WegrzynP, Nicolaides KH. Three-dimensional sonographicdescription of abnormal metopic suture in second- andthird-trimester fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol.2005;26(7):761-764.[21] Giancotti A, D’Ambrosio V, De Filippis A, Aliberti C,Pasquali G, Bernardo S, et al. Comparison of ultrasoundand magnetic resonance imaging in the prenatal diagnosisof Apert syndrome: report of a case. Childs Nerv Syst.2 0 14 h t t p : / / www. n cb i . n l m . n i h . g ov/ p u bm e d /24566675;10.1007/s00381-014-2377-8.

[22] Weber B, Schwabegger AH, Vodopiutz J, Janecke AR,Forstner R, Steiner H. Prenatal diagnosis of apert syndromewith cloverleaf skull deformity using ultrasound, fetalmagnetic resonance imaging and genetic analysis. FetalDiagn Ther. 2010;27(1):51-56.[23] Park WJ, Theda C, Maestri NE, Meyers GA, FryburgJS, Dufresne C, et al. Analysis of phenotypic features andFGFR2 mutations in Apert syndrome. Am J Hum Genet.1995;57(2):321-328.[24] Salazard B, Casanova D. [The Apert’s syndrome hand:therapeutic management]. Chir Main. 2008;27 Suppl1:S115-120.[25] Allam KA, Wan DC, Khwanngern K, Kawamoto HK,Tanna N, Perry A, et al. Treatment of apert syndrome: along-term follow-up study. Plast Reconstr Surg.2011;127(4):1601-1611.[26] Muenke M, Kress W, Collmann H, Solomon B.Craniosynostoses : molecular genetics, principles ofdiagnosis and treatment. Basel: Karger; 2011. 216-231 p.[27] Yamaguchi K, Imai K, Fujimoto T, Takahashi M,Maruyama Y, Sakamoto H, et al. Cranial distractionosteogenesis for syndromic craniosynostosis: long-termfollow-up and effect on postoperative cranial growth. JPlast Reconstr Aesthet Surg. 2014;67(2):e35-41.[28] Waitzman AA, Posnick JC, Armstrong DC, Pron GE.Craniofacial skeletal measurements based on computedtomography: Part II. Normal values and growth trends.Cleft Palate Craniofac J. 1992;29(2):118-128.[29] Waitzman AA, Posnick JC, Armstrong DC, Pron GE.Craniofacial skeletal measurements based on computedtomography: Part I. Accuracy and reproducibility. CleftPalate Craniofac J. 1992;29(2):112-117.[30] Marsh JL, Galic M, Vannier MW. Surgical correctionof the craniofacial dysmorphology of Apert syndrome.Clin Plast Surg. 1991;18(2):251-275.[31] Reitsma JH, Ongkosuwito EM, Buschang PH,Adrichem LN, Prahl-Andersen B. Craniofacial Stability inPatients With Crouzon or Apert Syndrome After Le FortIII Distraction Osteogenesis. Cleft Palate Craniofac J.2013;50(5):561-569.


PREDICŢIA RĂSPUNSULUI OVARIAN ŞI SUCCESULFERTILIZĂRII IN VITRO

Anca Burnei-Rusu, R. Vlădăreanu

U.M.F. Carol Davila Bucureşti, Spitalul Universitar de Urgenţă Elias

Rezumat

În domeniul infertilităţii au fost identificate numeroase mijloace de a prezice răspunsul ovarian la stimulareaovariană controlată. Dintre acestea, valorile bazale ale hormonului foliculostimulant (FSH), estimările ecograficeale numărului de foliculi antrali (AFC) si dozarea hormonului anti-Mullerian (AMH) sunt cele mai utile. În practică,este utilă adaparea puterii de stimulare la rezerva ovariana estimată. Cu toate acestea, rezerva ovariana este unpredictor relativ slab al potenţialului de a obţine o sarcină, cu excepţia cazului când aceasta este extrem de scăzută(caz mai rar întâlnit în practica generală). În cea mai mare parte a cazurilor, vârsta pacientei are o influenţăimportantă asupra potenţialului de a obţine sarcina si acţionează independent de rezerva ovariană (deşi cele douăse suprapun în multe cazuri).

În acest context, putem spune că cei mai buni predictori disponibili ai capacităţii de a produce ovocitesunt valorile anormale ale testelor pentru rezerva ovariană, dar nu sunt infailibili. Prin urmare, rezerva ovarianăredusă nu ar trebui să fie folosită ca un criteriu de excludere în cazul femeilor tinere deoarece, în general, ele autotuşi rate satisfăcătoare de obţinere a sarcinii, deşi riscul de anulare a ciclului de stimulare este crescut. În cazulfemeilor de peste 40 de ani, rezultatele normale ale testării rezervei ovariene nu asigură succesul, deoarece calitateaslabă a ovocitelor limitează posibilitatea de a obtine sarcina chiar şi atunci când sunt disponibile mai multeovocite.

Abstract: Prediction of ovarian response and in vitro fertilization success

Different means of predicting ovarian response have been identified. Of these, basal flicle-stimulatinghormone (FSH), ultrasound estimates of the number of antral follicles (AFC) and anti-Mullerian hormone (AMH)are most useful. In practice, it is useful to adjust stimulation strength to the expected ovarian reserve. However,ovarian reserve is a relatively poor predictor of the pregnancy potential, unless it is extremely low (less commoncase in general practice). In most cases, age has a significant influence on the pregnancy potential that actsindependent of ovarian reserve (although the two are in many cases confounded).

In this context, we can say that the best predictors available of the capacity to produce oocytes areabnormal tests of ovarian reserve, but are not infallible. Therefore, reduced ovarian reserve should not be used as anexclusion criterion for young women because in general they still have satisfactory pregnancy rates, although therisk of cancellation of the cycle of stimulation is increased. For women over 40, normal results of ovarian reservetesting does not ensure success, because the poor quality of oocytes limits the ability to achieve pregnancy evenwhen many oocyte are available.

Key words: ovarian reserve, IVF, AMH


CORESPONDEN[~: Anca Burnei-Rusu, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:rezervã ovarianã, FIV, AMH

INTRODUCERE

Evaluarea optimă a femeilor şi tratamentuladecvat şi individualizat sunt esenţiale pentru succesultehnicilor de reproducere asistată (ART), iaridentificarea rezervei ovariene diminuate este ocomponentă tot mai importantă a evaluării iniţiale ainfertilităţii, întrucât pacienţii se prezintă tot mai târziu,

în raport cu vârsta fertilă, pentru stabilireadiagnosticului. Pentru a obţine rezultate bune, rezervaovariană trebuie evaluata înainte de planificareatratamentului. În practică, identificarea, înainte detratament, atât a celor care răspund nefavorabil („poorresponders”), cât şi a celor care răspund exagerat


(„high responders”) la stimularea ovariană controlatăpoate reduce rata de anulare a ciclului de stimulareşi efectele secundare, cum ar fi sindromul dehiperstimulare ovariană (SHSO).[1]

Fiziologia rezervei ovariene

Încă dinaintea naşterii, ovarele conţin unnumăr finit de ovocite. Numărul lor începe să scadăînaintea naşterii şi continuă să scadă până lamenopauză, când rezerva ovariană se epuizează. Ratade scădere este relativ constantă, dar accelerează, înmedie, în jurul vârstei de 37 de ani [2]. La începutulfiecărui ciclu menstrual un anumit număr din foliculiirămaşi răspund la hormonii gondotropi circulanţi. Deobicei, în ciclurile naturale, toţi foliculii recrutaţi, cuexcepţia unuia, suferă procesul de atrezie, dar numărulfoliculilor recrutaţi este corelat cu vârsta femeii. Astfel,în cazul femeilor tinere, numărul foliculilor recrutaţi vafi mult mai mare, întrucât numărul total al foliculiloreste mai mare decât mai târziu în cursul vieţii.

Pe măsură ce vârsta creşte şi numărulovocitelor scade, fertilitatea scade, iar acest lucru esteindicat de anumite modificări precum scădereanumărului de foliculi antrali şi a volumului ovarian, valoricrescute ale FSH-ului bazal şi scurtarea fazei foliculare.Scăderea fertilităţii este, de obicei, semnalată decreşterea nivelului bazal al FSHului [4] [Fig. 1].

Fig.1 Scăderea rezervei ovariene şi corelarea fertilităţii cuvârsta. Adaptat după J.P. Toner – “Testing ovarian reserve”în “IVF- A practical Approach”, Ed. Informa, N.Y. 2006

Hormonul foliculo-stimulant (FSH) estecel mai utilizat biomarker pentru screeningul rezerveiovariene în practica clinică actuală. Valorile sericeale FSH-ului cresc în zilele 2, 3 şi 4 ale cicluluimenstrual, odată cu înaintarea în vârsta fertilă [3].Deşi nu s-a ajuns la un consens în privinţa valorilor-

limită, o valoare de peste 12mIU/ml a FSH-ului bazal(conform standardului de referinţă al OrganizatieiMondiale a Sănătăţii) a fost corelată cu o rată foartescăzută de obţinere a sarcinii [5]. Studii mai recenteau arătat că o creştere uşoară a FSH-ului bazalasociază o scădere moderată a ratei de obţinere asarcinii în cazul femeilor sub 40 de ani. În schimb, încazul femeilor de peste 40 de ani, valorile crescuteale FSH-ul au un impact mai puternic asupra fertilităţii[3,6]. Valorea FSH-ului bazal are valoare predictivăasupra răspunsului ovarian şi astfel poate fi folositpentru a alege nivelul optim de stimulare. Răspunsulovarian variază invers proporţional cu valorile FSH-ului [5], de aceea, în cazul femeilor cu valori de peste10mIU/ml, trebuie ales un protocol adecvat pentru„poor responders”.

Valorile FSH-ului variază între oarecare limiteşi de la ciclu la ciclu. În principiu, se disting trei faze:

1. până în momentul când rezerva ovarianădevine limitată, FHS-ul nu este niciodată crescut;

2. odată ce menopauza este instalată, FSH-ul bazal este întotdeauna crescut;

3. o fază intermediară, când FSH-ul esteuneori crescut alteori normal. În timpul acestei fazeintermediare, potenţialul de reproducere este multredus, indiferent dacă FSH-ul este crescut sau nu încursul ciclului respectiv. Astfel, răspunsul ovarian şirata de obţinere a sarcinii sunt reduse în cicluri cuFSH bazal normal, dacă într-un ciclu anterior nivelulFSH-ului a fost anormal [2] [Fig. 2].

Fig. 2 Variaţiile FSH-ului. Adaptat după J.P. Toner –“Testing ovarian reserve” în “IVF- A practical Approach”,Ed. Informa, N.Y. 2006

Testul de provocare la clomifen citrat(CCCT) este un test de provocare pentru măsurareaFSH-ului. CCCT implică administrarea orală a 100 mgde citrat de clomifen între zilele 5 şi 9 ale cicluluimenstrual. Ulterior, se determină valorile FSH-ului înziua 3 şi ziua 10 ale ciclului menstrual şi nivelul de

Predic]ia rãspunsului ovarian }i succesul fertilizãrii in vitro


estradiol în ziua 3. Este folosit pentru a identificapacientele cu rezervă ovariană redusă şi prognosticnefavorabil dar cu valori normale ale FSH-ului bazal.Studii clinice au arătat că acest test nu oferă o predicţiemai bună a răspunsului ovarian decât asocierea FSH-ului bazal cu numărarea foliculilor antrali [9].

Numărul foliculilor antrali (AFC) este untest ecografic care implică numărarea foliculilor cudiametrul între 2 şi 10 mm din ambele ovare laînceputul fazei foliculare [3]. Numărul foliculilorantrali scade gradual în mod normal, odată cuînaintarea în vârstă [10]. Un număr redus al foliculilorantrali, între 3 şi 10 foliculi, are valoare predictivăpentru un răspuns slab la stimularea ovariană [11] şi,implicit, un risc crescut de anulare a ciclului destimulare [2]. Mai multe studii şi meta-analize auindicat AFC ca fiind cel mai bun predictor unic alrăspunsului ovarian nefavorabil în cadrul FIV[11,12,13]. În schimb, nu există dovezi suficientepentru a folosi acest test ca indicator al eşecului de aobţine sarcina [2,3].

Volumul ovarian, un alt test ecografic, a fostcorelat cu numărul de foliculi şi de ovocite extrase,dar nu şi cu rata de obţinere a sarcinii [11,13]. Totuşi,numărul foliculilor antrali are o valoare predictivăasupra răspunsului ovarian superioară volumuluiovarian [3].

Hormonul anti-Mullerian (AMH)Nivelurile serice AMH au fost măsurate atât

în diferite cicluri menstruale, cât şi în diferite momenteale ciclului menstrual, iar rezultatele sugereazăabsenţa fluctuaţiei [3,15]. Lipsa de variaţii a nivelurilorserice AMH este legată de creşterea continuă, non-ciclică a foliculilor mici, pe tot parcursul ciclului [14].Prin urmare, AMH-ul poate fi determinat oricând peparcursul ciclului menstrual.

Ca şi în cazul FSH-ului, este dificil să stabilimvalori-limită pentru AMH. Este ideal să folosim acelaşitest şi chiar acelaşi laborator pentru dozare. Mai multestudii au arătat o corelaţie puternică şi pozitivă întrenivelul bazal seric al AMH-ului şi numărul de ovociteextrase în urma stimulării ovariene [14, 16, 17]. Totuşi,dozarea AMH-ului ca test de screening pentrurezerva ovariană este recomandat pentru populaţiagenerală sau pentru femeile cu risc crescut de a aveao rezervă ovariană diminuată. Acest test nu ar trebui

folosit în cazul femeilor cu risc scăzut de a avearezerva ovariană diminuată [3].

În urma studiilor efectuate, estradiolul nu afost corelat în nici un fel cu rezerva ovariană, indiferentdacă acestea au urmărit răspunsul ovarian sau rata deobţinere a sarcinii [13,18]. Cu toate acestea, asociereaFSH-ului şi estradiolului în screeningul rezervei ovarienediminuate pare să aibă o sensibilitate mai mare decâtfiecare test în parte [2].

Valorile inhibinei B variază semnificativ atâtintra-, cât şi între ciclurile menstruale [21]. Valoareainhibinei B este mai mică în cazul celor care răspundnefavorabil la stimularea ovariană decât în cazul celorcare au un răspuns normal [20], dar nu se coreleazăcu rata de obţinere a sarcinii [18,19].

DISCUŢII

Rezultatele fertilizării in vitro (FIV) suntinfluenţate semnificativ atât de numărul, cât şi decalitatea foliculilor ovarieni. Marker-ii rezerveiovariene, precum hormonul foliculo-stimulant (FSH),hormonul anti-Mullerian (AMH) şi numărul foliculilorantrali (AFC), sunt consideraţi predictori buni ainumărului de foliculi maturi care pot fi obţinuti prinstimulare ovariană.

În cazul femeilor sub 40 de ani, o valoareconstant crescută a FSH-ului asociază un prognosticmai prost, în ceea ce priveşte răspunsul la stimulare şirata de obţinere a sarcinii, decât o valoare unică crescutăîn contextul altor dozări normale în cicluri diferite [6,7].Mai multe studii au demonstrat că femeile cu valorivariabile ale FSH-ului nu trebuie să aştepte un ciclu cuvaloare normală a FSH-ului pentru face FIV, întrucâtnu există un beneficiu, ci se produce o întârzierenejustificată în acordarea tratamentului [2,3,8].

Vârsta pare să fie un factor de predicţieindependent al răspunsului ovarian în FIV, în specialcalitativ. Mai mult, vârsta influentează semnificativpotenţialul de a obţine o sarcină clinică. În cazulfemeilor peste 40 de ani, în general, ratele de succesale FIV sunt scăzute, chiar dacă se obţin mulţi foliculimaturi. În schimb, femeile tinere cu rezerva ovarianădiminuată pot avea rate de succes bune, chiar şi atuncicând se obţin puţini foliculi maturi, întrucat calitateaacestora este superioară. Ţinând cont de aceste

Anca Burnei-Rusu


aspecte, în cazul femeilor tinere cu rezerva ovarianădiminuată, nu trebuie limitat accesul la tehnicile dereproducere asistată, deoarece rata de obţinere asarcinii este satisfăcătoare, deşi riscul de anulare aciclului de stimulare este crescut. Pe de altă parte,valori normale ale testelor pentru rezerva ovarianăîn cazul femeilor peste 40 de ani nu asigură succesulFIV, deoarece calitatea slabă a foliculilor limiteazărata de obţinere a sarcinii, chiar în cazul în care seobţine un număre mare de foliculi prin stimulare [2,3].

CONCLUZII

Nu există dovezi suficiente care să susţinăutilizarea unuia dintre testele prezentate ca uniccriteriu pentru folosirea sau nu a FIV. Când sestabilesc valori-limită ridicate ale FSH-ului, acesta arespecificitate înaltă dar sensibilitate scăzută pentrupredicţia răspunsului ovarian. Valorile-limită trebuiestabilite în funcţie de rezultatele studiilor care folosescacelaşi tip de test şi evaluează pacientura regională.

Deşi FSH-ul este cel mai folosit biomarker,studiile indică AFC-ul şi AMH-ul ca predictori cuspecificitate mai mare pentru identificarea „poorresponders”. Ca urmare, pentru a demonstra căvaloarea predictivă este semnificativ îmbunătăţită princombinarea testelor, faţă de folosirea lor individuală,sunt necesare studii suplimentare.

REFERINŢE

1. Wendy Kuohung, Mark Hornstein. Evaluation of femaleinfertility. UpToDate 2014.2. David Gardner, James Toner, Testing Ovarian Reserve –IVF A Practical Approach, Informa Healthcare, New York,2007, pp.29-41.3. The Practice Committee of the American Society forReproductive Medicine. American Society for ReproductiveMedicine, Birmingham, Alabama. Testing and interpretingmeasures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertilityand Sterility Vol. 98, No. 6, December 2012, 1407-1415.4.Erdem A1, Erdem M, Biberoglu K, Hayit O, Arslan M, GursoyR. Age-related changes in ovarian volume, antral folliclecounts and basal FSH in women with normal reproductivehealth. J Reprod Med. 2002 Oct;47(10):835-9.5.Muasher SJ1, Oehninger S, Simonetti S, Matta J, Ellis LM,Liu HC, Jones GS, Rosenwaks Z. The value of basal and/orstimulated serum gonadotropin levels in prediction ofstimulation response and in vitro fertilization outcome. FertilSteril. 1988 Aug;50(2): 298-307.6.David Gardner, David Meldrum, Evaluation and Preparationof the Infertile Couple for In Vitro Fertilization – IVF A Practical

Approach, Informa Healthcare, New York, 2007, pp.17-28.7.Roberts JE1, Spandorfer S, Fasouliotis SJ, Kashyap S,Rosenwaks Z. Taking a basal follicle-stimulating hormonehistory is essential before initiating in vitro fertilization. FertilSteril. 2005 Jan;83(1):37-41.8.Abdalla H1, Thum MY. Repeated testing of basal FSH levelshas no predictive value for IVF outcome in women withelevated basal FSH. Hum Reprod. 2006 Jan;21(1):171-4. Epub2005 Sep 9.9.Hendriks DJ1, Broekmans FJ, Bancsi LF, de Jong FH,Looman CW, Te Velde ER. Repeated clomiphene citratechallenge testing in the prediction of outcome in IVF: acomparison with basal markers for ovarian reserve. HumReprod. 2005 Jan;20(1):163-9. Epub 2004 Oct 7.10.Mitchell P. Rosen, Barbara Sternfeld, Sonya M. Schuh-Huerta, Renee A. Reijo Pera, Charles E. McCulloch, MarcelleI. Cedars. Antral Follicle Count – Absence of significant midlifedecline. Fertil Steril. Nov 2010; 94(6): 2182–2185.11.Hendriks DJ1, Mol BW, Bancsi LF, Te Velde ER, BroekmansFJ. Antral follicle count in the prediction of poor ovarianresponse and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulatinghormone level. Fertil Steril. 2005 Feb;83(2):291-301.12.Janet Kwee, Mariet E Elting, Roel Schats, JosephMcDonnell, Cornelis B Lambalk. Ovarian volume and antralfollicle count for the prediction of low and hyper responderswith in vitro fertilization. Reproductive Biology andEndocrinology 2007, 5: 9.13.Bancsi LF1, Broekmans FJ, Eijkemans MJ, de Jong FH,Habbema JD, te Velde ER. Predictors of poor ovarian responsein in vitro fertilization: a prospective study comparing basalmarkers of ovarian reserve. Fertil Steril. 2002 Feb;77(2):328-36.14.A. La Marca, S. Giulini, A. Tirelli, E. Bertucci, T. Marsella,S. Xella and A. Volpe. Anti-Müllerian hormone measurementon any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarianresponse in assisted reproductive technology. Hum. Reprod.(2007)22(3): 766-771.15.La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E,Artenisio AC, Stabile G, Volpe A. Anti-Mullerian hormone(AMH) as a predictive marker in assisted reproductivetechnology (ART). Hum Reprod Update. 2010 Mar-Apr;16(2):113-30.16.Seifer DB, MacLaughlin DT, Christian BP, Feng B, SheldenRM. Early follicular serum mullerian-inhibiting substancelevels are associated with ovarian response during assistedreproductive technology cycles. Fertil Steril 2002;77:468-471.17.Lekamge DN, Barry M, Kolo M, Lane M, Gilchrist RB,Tremellen KP. Anti-Müllerian hormone as a predictor of IVFoutcome. Reprod Biomed Online 2007;14:602-610.18.Eldar-Geva T1, Ben-Chetrit A, Spitz IM, Rabinowitz R,Markowitz E, Mimoni T, Gal M, Zylber-Haran E, MargaliothEJ. Dynamic assays of inhibin B, anti-Mullerian hormoneand estradiol following FSH stimulation and ovarianultrasonography as predictors of IVF outcome. Hum Reprod.2005 Nov;20(11):3178-83. Epub 2005 Aug 19.19.McIlveen M1, Skull JD, Ledger WL. Evaluation of theutility of multiple endocrine and ultrasound measures ofovarian reserve in the prediction of cycle cancellation in ahigh-risk IVF population. Hum Reprod. 2007 Mar;22(3):778-85. Epub 2006 Nov 17.20.Muttukrishna S1, Suharjono H, McGarrigle H,Sathanandan M. Inhibin B and anti-Mullerian hormone:markers of ovarian response in IVF/ICSI patients? BJOG.2004 Nov;111(11):1248-53.

Predic]ia rãspunsului ovarian }i succesul fertilizãrii in vitro


ENCEFALOPATIA NEONATALĂ: O NOUĂ PARADIGMĂ

Anca Maria Panaitescu*’ **, L. Zăgrean**, Ana Maria Zăgrean**,Mihaela Demetrian***, Gh. Peltecu*

* Spitalul Clinic Filantropia, Bucureşti, Clinica de Obstetrică Ginecologie, UMF “Carol Davila”**Departamantul de Fiziologie şi Neuroştiinţe Fundamentale, Centrul de Excelenţă în Neuroştiine, UMF ‘Carol Davila’ Bucureşti***Spitalul Clinic Filantropia, Bucureşti, Departamentul de neonatologie

Rezumat

Asfixia la naştere a fost considerată mult timp factorul etiologic al encefalopatiei neonatale şi al paralizieicerebrale. Studiile epidemiologice din ultimii 30 de ani au arătat însă că la doar 10% din cazurile cu paraliziecerebrală apărute la copii născuţi la termen există un eveniment major intrapartum. Criterii clare de legăturăcauzală între un eveniment acut peripartum şi apariţia encefalopatiei neonatale şi a paraliziei cerebrale au fostpublicate în 2003. Ele au fost revizuite în 2014 şi vor fi redate in acest articol. Este subliniată importanţa evaluăriiclinice complete a mamei şi a nou-născutului, rolul cardiotografiei şi mai ales al imagisticii prin rezonanţă magneticănucleară în diagnosticul encefalopatiei neonatale.

Abstract: Cerebral palsy: a new paradigm

Birth asphyxia was considered for many years the main cause of neonatal brain damage and cerebral palsy.Epidemiological studies in the last 30 years have shown that an acute intrapartum event is responsible for cerebralpalsy in just 10% of cases in babies born at term. In this paper we present the published and accepted criteria thatlink causally an intrapartum event to the development of cerebral palsy. We emphasis the importance of a completeclinical evaluation and the crucial role that technology (magnetic resonance imaging, fetal heart monitoring)plays in supporting medical diagnosis and decision.

Key words: neonatal encephalopathy, perinatal asphyxia, malpraxis, cerebral palsy

CORESPONDEN[~: Anca Maria Panaitescu, Clinica de Obstetrica Ginecologie , Spitalul Clinic Filantropia, Bucuresti,

CUVINTE CHEIE: encefalopatie neonatalã, asfixie perinatalã, malpraxis, paralizie cerebralã


INTRODUCERE

Encefalopatia neonatală (EN) este un sindromheterogen care se manifestă înca din primasăptămână de viaţă prin semne ale afectării SNC lanou-născuţii la termen (>= 37 săptămâni) sau înapropierea termenului (>= 35 săptămâni). Diagnosticulclinic se bazează pe prezenţa convulsiilor, aanomaliilor de tonus şi reflexe, a perioadelor de apnee(de origine prezumtivă centrală), aspiraţie, dificultăţide hrănire şi nivel modificat al stării de alertă.Encefalopatia neonatală poate sau nu să conducă laafecţiuni neurologice permanente. Din punct de

vedere al terminologiei, termenul de ‘EncefalopatieNeonatală’ este folosit în sens mai larg şi este potrivitpentru a descrie consecinţa mai multor mecanismefiziopatologice care pot duce la afectare cerebrală,incluzând şi mecanismele hipoxic-ischemice.Termenul de ‘encefalopatie hipoxic-ischemică’ (EHI)care sugera ca mecanism probabil al encefalopatieidoar leziunea hipoxic-ischemică nu este suficient decomplet şi nu ţine seama de factori potenţial etiologiciai encefalopatiei cum ar fi inflamaţia, infecţia,patologia maternă, prematuritatea. Folosirea acestui


din urmă termen a contribuit în mod eronat la asociereaencefalopatiei cu momentul naşterii, creând confuziiclinice şi instigând la procese de malpraxis.1 Din acesteconsiderente, termenul preferat astăzi pentru descriereaafectării SNC în perioada neonatală este encefalopatianeonatală.2 Când factorul etiologic al leziunilorcerebrale ce conduc la encefalopatie este afectareahipoxic-ischemică se foloseşte termenul deencefalopatie hipoxic-ischemică, deşi, de cele maimulte ori este dificil de demonstrat cu certitudine cănu au existat şi alţi factori etiologici care au concuratla dezvoltarea leziunilor. Unii autori sugerează că şi înaceste cazuri este mai prudent să folosim termenul de‘encefalopatie hipoxic-ischemică prezumtivă’. 3

Encefalopatia neonatală este rezultatul mai multorcondiţii favorizante şi în multe situaţii o etiologie clarănu este identificabilă. Nu există un consens general înceea ce priveşte definiţia EN, cele mai multeprotocoale considerând că pentru a se formuladiagnosticul trebuie întrunite cel puţin două manifestăriclinice dintre următoarele: convulsii, anomalii de tonusşi reflexe, perioade de apnee, aspiraţie, dificultăţi dehrănire şi nivel modificat al stării de alertă, cu duratămai mare de 24 de ore. Nou-născuţii afectaţi au,retrospectiv, un scor Apgar mic la naştere. Clasificareaclinică a gradelor de EN propusă de Sarnat şimodificată de Levene este redată în Tabelul 1.

Incidenţa EN variază în funcţie de criteriilede diagnostic şi de populaţia studiată având o incidenţă

ce variază între 2 şi 7 cazuri la 1000 de nou-născuţivii. Pe măsură ce înţelegerea fiziopatologiei complexea EN a crescut, incidenţa relativă a cazurilor raportateca encefalopatie cauzată de asfixia perinatală ascăzut. Suspiciunea pentru EN impune o căutareriguroasă a unor etiologii posibile pentru a orientaconduita ulterioară. După naştere este necesarăexaminarea macroscopica,dar şi histologică, aplacentei şi cordonului ombilical pentru tromboze,leziuni vasculare şi infecţie. Este obligatorie oanamneză riguroasă a mamei care să cuprindă istoriculfamilial, afecţiuni trombo-embolice, infecţii materneşi folosirea abuzivă în sarcină de tratamente sausubstanţe toxice. De asemenea este foarte importantădeterminarea pH-ului arterial şi a deficitului de bazela nou-născut la momentul naşterii. Prezenţa oliguriei,a afectării renale, cardiomiopatiei neonatale sau a uneifuncţii hepatice alterate pot sugera un evenimenthipoxic global cu durată mai mare, o infecţie sauafecţiuni metabolice. Trăsăturile dismorfice pot sugeraprezenţa unor anomalii genetice care impun depistareapentru consiliere adecvată în cazul sarcinilorurmătoare. In afară de leziunile hipoxice sauischemice acute sau cronice, EN poate fi cauzată şide afecţiuni metabolice (fenilcetonuria,hiperamoniemia, acidemiile organice), boli genetice(afecţiuni peroxizomale, boli mitocondriale, diferitesindroame genetice), anomalii cromozomiale, anomaliistructurale ale creierului, infecţii, toxine (pasajul pasiv

Grad Stare de

conştiență

Necesită

ventilaţie

Probleme de

alimentaţie

Tonus Convulsii Probabilitate de

handicap/deces

Uşoară

(Sarnat 1)

Hiperalert Nu U oare Variabil Nu <1%

Moderată

(Sarnat 2)

Letargic Nu Moderate Crescut Da 25%

Moderat-

severă

Letargic Da Moderate Crescut Da 50%

Severă

(Sarnat 3)

Comatos Da Severe Flasc Da

(timpuriu)

75%

Tabelul 1. Clasificarea clinică a gradului de encefalopatie neonatala *

* Reprodus după Levene MI, Sands C, Grindulis H, Moore JR. Comparison of two methods ofpredicting outcome in perinatal asphyxia. Lancet. 1986 Jan 11;1(8472):67-9.

Encefalopatia neonatalã: o nouã paradigmã


al alcoolului, barbituricelor, antidepresivelor,narcoticelor).

Asfixia ca şi cauză a encefalopatiei şiparalizia cerebrală

Traumatismul la naştere, prematuritatea şiasfixia neonatală au fost corelate, încă de la sfârşitulsecolului al 19-lea, cu afectarea neurologică lacopii.4,5,6 La începutul anilor 1970, Meyers ademonstrat pe un model animal că asfixia severă lanaştere produce leziuni neuronale şi manifestărineurologice tardive, mai ales de tip spastic. In acelaşistudiu, se precizează însă, că rezultatul nu esteinvariabil ci heterogen şi că unele animale supuseparadigmei experimentale nu dezvoltă nici un semnde afectare neurologică.7 Pornind de la acesteevidenţe şi impresionaţi de asocierea între naştereatraumatică şi semnele neurologice, medicii în generalşi opinia publică în special au considerat mult timp cătraumatismele obstetricale, naşterea dificilă si asfixianou-născutului sunt cauzele principale alehandicapului motor la copil. Aceste premize au dusla îmbunătăţirea modului de îngrijire a sarcinii şi înspecial a travaliului şi a naşterii. La începutul secoluluitrecut s-a introdus modul de asistenţă a naşterii înspital şi calitatea îngrijirii perinatale a crescutsemnificativ pe măsură ce obstetrica a devenit opractică bazată pe dovezi ştiinifice şi tehnologia aavansat pentru a sprijini actul medical. Mortalitateamaternă şi infantilă au scăzut evident în secolul trecutfăcând din obstetrică domeniul în care, probabil, s-ausalvat cele mai multe vieţi. Deşi calitatea îngrijiriimedicale a crescut semnificativ, incidenţa globală aparaliziei cerebrale a rămas nemodificată în populaţie.În ultimii 30 de ani studiile epidemiologice şi cliniceau demonstrat că cele mai multe cazuri de paraliziecerebrală (PC) nu sunt legate de asfixia intrapartumcum se credea în urmă cu un secol. Naştereaprematură, mecanismele fiziopatologice de baza carecontribuie la restricţia de creştere intrauterină, sarcinagemelară, a cărei incidenţă a crescut spectaculos prinintroducerea metodelor de reproducere asistată,infecţia fetală, sunt legate de apariţia leziunilorcerebrale care pot progresa către PC. Se estimeazăcă doar 10% din cazurile de PC apărute în populaţianou-născuţilor la termen pot fi corelate cu un

eveniment major intrapartum. Este importantăconştientizarea acestor informaţii pentru a lua măsuride prevenire prin alegerea momentului şi a moduluide naştere. Introducerea monitorizării fetale întravaliu, recunoaşterea ultrasonografică a problemelorlegate de placentă înainte de naştere (vasa previa),păstrarea unui grad înalt de suspiciune pentru prolapsulde cordon ombilical, abruptio placentae şi rupturăuterină pot reduce suplimentar inicidenţa relativă aencefalopatiei legate de asfixie.8

Criteriile care definesc cauzalitatea întreun eveniment acut peripartum şi afectareacerebrală

Pentru stabilirea criteriilor care să asociezeîn mod cauzal un eveniment acut intrapartum cuparalizia cerebrală, American Congress ofObstetricians and Gynecologists si AmericanAcademy of Pediatrics au convoacat în anul 2003 ungrup de experţi pentru a defini circumstanţele carefavorizează aceasta cauzalitate9. Documentulpublicat oferă instituţiilor medicale bazele pentruformularea de protocoale de îngrijire iar instituţiilorjudecătoresti un suport ştiinţific fundamentat pentrujudecarea proceselor de malpraxis din acest domeniu.Dintre tipurile de paralizie cerebrală, doar celecaracterizate prin spasticitate sunt considerateasociate cu asfixie la naştere, tipurile pur diskineticşi ataxic având probabil o cauză genetica.

In aprilie 2014 acelaşi grup de studiu a publicato versiune nouă a raportului incluzând datele îndomeniu din ultima decadă.10

Sunt considerate relevante pentru uneveniment acut peripartum sau intrapartumurmătoarele semne neonatale:

1. scorul Apgar mic la 5 şi 10 minute dupănaştere;

2. acidemia în sângele arterial din cordonulombilical (pH <7.00, deficit de baze > 12mmol/L);

3. aspect sugestiv pentru o leziune acută laIRM conveniţonal sau spectroscopie IRM (evaluareaextensiei leziunilor se face în intrevalul zilelor 7-21de la naştere, ideal în a 10-a zi, de către unneuroradiolog experimentat);

4. prezenţa afectării multiorganice încontextul tabloului clinic de EHI.

Anca Maria Panaitescu


Pentru evaluarea mai precisă a momentuluiîn care a survenit evenimentul şi a tipului de evenimentse pot considera următoarele:

1. un eveniment santinelă (Tabel 2);2. aspect cardiotocografic tipic pentru un

eveniment lezional acut peripartum sau intrapartum;3. aspect imagistic tipic pentru o leziune

acută peripartum sau intrapartum;4. absenţa altor factori de risc care ar putea

contribui la apariţia EN (RCIU, infecţia, hemoragiamaterno-fetală, sepsisul neonatal, leziunile placentarecronice).

Câteva aspecte merită comentate mai pelarg. Un scor Apgar mic la 5 şi 10 minute conferă unrisc clar de PC. Valoarea scorului Apgar se coreleazăcu riscul de PC. Totuşi, 90% din copiii cu scor Apgarmic la 5 minute de la naştere nu vor dezvolta paraliziecerebrală. Trebuie de asemenea avut în vedere căscorul Apgar nu are valoare predictivă dovedită înceea ce priveşte afectarea neurologică şi că existănumeroase cauze care se pot asocia cu un scor Apgarmic la naştere (analgezia epidurală, anomalii fetale,prematuritatea etc.). Totuşi, studiile epidemiologicerecente arată că dacă scorul Apgar la 5 minute dupănaştere este mai mare ca 7, este puţin probabil cahipoxia-ischemia peripartum să fie un element cauzalsemnificativ pentru EN.

Un pH >7.20 la naştere face puţin probabilăposibilitatea ca hipoxia-ischemia peripartum săcontribuie major la apariţia EN. De asemenea, cei

mai mulţi nou-născuţi cu acidoză metabolică prezentăla naştere nu vor dezvolta afectare neurologică, darexistă o corelaţie semnificativă între severitateaacidemiei şi riscul de EN. Prezenţa acidozeimetabolice nu precizează momentul la care a survenitagresiunea hipoxic-ischemică. In ceea ce priveştemetodele paraclinice imagistice utile în evaluarea nou-născutului cu encefalopatie, IRM este cea maifolositoare pentru stabilirea tipului de leziune şi agradului de extensie la nou-născutul după 35 desăptămâni. Neurosonografia şi imagistica prin

tomografie computerizată nu ating sensibiltatea IRMpentru aprecierea leziunilor neuronale produse dehipoxie la nou-născutul la termen. În afară de IRMconvenţional (T1, T2), se folosesc din ce în ce maifrecvent tehnicile noi de difuzie (DWI – diffusionweighted imaging şi DTI – diffusion tensor imaging),spectroscopia IRM şi IRM funcţional. Tehnica DTIeste non-invazivă şi foloseşte variabilitatea difuzieiapei în diferite direcţii pentru a cartografia traiectultracturilor de fibre ce compun substanţă albă. TehnicaDWI foloseşte difuzia apei pentru cartografiereaîntregului creier. Spectroscopia IRM foloseştesuprimarea semnalului apei pentru a evidenţiametaboliţii prezenţi în ţesuturi sub forma unui spectru.Cartografierea metaboliţilor care joacă rol în proceselepatogenice (glutamatul, raport acid lactic/N-acetilaspartat) oferă dovezi importante etiologice. TehnicaIRM funcţional foloseşte efectul paramagnetic al

Tabelul 2. Evenimentele acute care pot duce la asfixie, hipoxie/ischemie şi la apariţia encefalopatiei hipoxic-ischemiceEvenimentele santinelă care duc la asfixie perinatală acută

Proplaps de cordon ombilical

Ruptură uterină

Abruptio placentae

Embolia amniotică

Hemoragia acută a fătului

- vasa previa

- pierderea de sânge din cordon

Hemoragie maternă acută

Orice situaţie în care oxigenarea și perfuzia placentară sau fetală scad brusc



deoxihemoglobinei pentru a studia organizareacreierului şi biochimia căilor funcţionale.11

Există aspecte specifice ale IRMconvenţional, prin difuzie şi spectroscopie, pentruleziunile produse de hipoxie-ischemie la nou-născutulcu EN cu vârstă gestaţională de peste 35 de săptămânişi care au şi importantă valoare prognostică pentruaprecierea afectării neurologice ulterioare. Douătipuri de leziuni sunt întâlnite frecvent la IRM la copiiicu EHI: leziunile ganglionilor bazali şi ale talamasuluişi leziunile în teritoriul cortical de distribuţie a arterelorcerebrale sau la graniţa dintre două zone adiacentede distribuţie (Fig. 1). Tehnicile IRM bazate pe difuzieşi spectroscopie sunt mai utile în apreciereamomentului leziunii ischemice şi sunt recomandatela 24-96 de ore după naştere (Fig. 2 şi 3). Ele nu potpreciza însa adevărata extensie a leziunii pentru căcel mai adesea aceasta se stabilizează după 7 zile dela momentul acut. La 10 zile postpartum serecomandă repetarea IRM pentru evaluareaîntinderii leziunilor. Este permisă o fereastră de 7-21 de zile pentru repetare. La momentul acut,tehnicile de difuzie DWI şi DTI permit calculareacoeficientul aparent de difuzie (ADC). În prezenţaunei leziuni acute, ADC este scăzut în talamusulantero-lateral şi în tracturile axonale corticospinalecare formează braţul posterior al caspulei interne.Gradul de mielinizare al acestor axoni ce compunbraţul posterior al capsului interne oferă informaţiidespre vârsta gestaţională a creierului nou-născutului,în sensul că la termen aceşti axoni sunt aproapecomplet mielinizaţi. In leziunile sub-acute (Fig. 4) sepoate evidenţia hipersemnal în T1 în cortexul peri-Rolandic, talamusul antero-lateral şi putamenposterior.

În prezenţa leziunilor tipice de hipoxie-ischemie IRM nu poate preciza cauza evenimentului.Alte tipuri de leziuni evidenţiate IRM la nou-născutulcu encefalopatie fac puţin probabilă prezenţa asfixieiperinatale.

Copiii cu EHI de cauză asfixică prezintă deobicei afectare multiorgan: renală, hepatică, anomaliihematologice, afectare cardiacă, anomalii metaboliceşi gastrointestinale. Prezenţa afectării multiorgan înprezenţa encefalopatiei creşte probabilitatea ca

mecanismul de injurie să fie asfixic, însă nu orienteazădirect asupra momentului la care s-a produs leziunea.

Fig. 1. Imagistica prin rezonanţă magnetică în T1 la un nou-născut la două săptămâni după un episod acut de asfixietotală severă în preajma naşterii. Ariile de leziune sunt focaleşi localizate la nivelul talamusului, putamenului şi în cortexulperi-Rolandic care conţine sinapse implicate în circuitelemotorii (Reprodus după Johnston MV, Fatemi A, WilsonMA, Northington F. Treatment advances in neonatalneuroprotection and neurointensive care. Lancet Neurol.2011 Apr;10(4):372-82)

Fig.2. Imagistica prin rezonanţă magnetică prin DWI şicartografierea coeficientului aparent de difuzie (ADC) laun nou-născut cu encefalopatie hipoxic-ischemică prinasfixie perinatală în a zecea zi de viaţă (Reprodus dupăCheong JL, Cady EB, Penrice J, Wyatt JS, Cox IJ, RobertsonNJ. Proton MR spectroscopy in neonates with perinatalcerebral hypoxic-ischemic injury: metabolite peak-arearatios, relaxation times, and absolute concentrations. AmJ Neuroradiol. 2006 Aug;27(7):1546-54).

Fig. 3. Imagistică prin rezonană magnetică şi spectroscopie(Reprodus după Cheong JL, Cady EB, Penrice J, Wyatt JS,Cox IJ, Robertson NJ. Proton MR spectroscopy inneonates with perinatal cerebral hypoxic-ischemic injury:metabolite peak-area ratios, relaxation times, and absoluteconcentrations. Am J Neuroradiol. 2006 Aug;27(7):1546-54).

Anca Maria Panaitescu


Fig. 4. Imagistica prin rezonanţă magnetică convenţional la10 zile de viaţă la un nou-născut cu encefalopatie hipoxic-ischemică prin asfixie perinatală. Se poate observahipersemnal T1 în cortexul pre-Rolandic (*), talamusulanterolateral şi putamenul posterolateral (+). (Reprodusdupă Cheong JL, Cady EB, Penrice J, Wyatt JS, Cox IJ,Robertson NJ. Proton MR spectroscopy in neonates withperinatal cerebral hypoxic-ischemic injury: metabolite peak-area ratios, relaxation times, and absolute concentrations.Am J Neuroradiol. 2006 Aug;27(7):1546-54).

CONCLUZIE

Encefalopatia neonatală se manifestă dinprima săptămână de viaţă şi poate duce la PC.Naşterea prematură, mecanismele fiziopatologice debază care contribuie la RCIU, sarcina gemelară,infecţia fetală, se asociază frecvent cu EN. Asfixiaperinatală izolată contribuie la o parte relativ micădin cazurile de encefalopatie. Se estimeaza că doar10% din cazurile de PC aparute în populaţia nou-născuţilor la termen au un eveniment majorintrapartum. Există criterii publicate pentru susţinereacauzalităţii între un eveniment acut peripartum sauintrapartum şi paralizia cerebrală. Determinarea pH-ului şi a deficitului de baze din sângele din cordonulombilical la naştere trebuie sa facă parte din practicade îngrijire curentă la fel ca şi utilizarea imagisticiiprin rezonanţă magnetică pentru evaluarea nou-născuţilor cu encefalopatie. Un indice mare desuspiciune pentru EN care să permită diagnosticul

adecvat şi iniţierea tratamentului prin hipotermie sausuportiv pot îmbunătăţi prognosticul neurologic laaceşti copii.

Studiu sprijinit prin Proiectul ‘TineriCercetatori’ nr. 21807/21.09.2012

REFERINŢE

1 Damman O, Levton A. Perinatal Brain Damage Causationin Developmental Neuroscience pgs. 280-289, Ed. Karger,20072 Johnston MV, Fatemi A, Wilson MA, Northington F.Treatment advances in neonatal neuroprotection andneurointensive care. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):372-82. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70016-3.3 Volpe JJ. Neonatal encephalopathy: an inadequate termfor hypoxic-ischemicencephalopathy. Ann Neurol. 2012Aug;72(2):156-664 Little WJ. On the influence of abnormal parturition,difficult labours, premature bir th, and asphyxianeonatorum, on the mental and physical condition of thechild, especially in relation to deformities. Clin Orthop RelatRes. 19665 Accardo PJ. Freud on diplegia. Commentary andtranslation. Am J Dis Child. 1982 May;136(5):452-66 Delahanty G. [Freud and neurology]. Neurol NeurocirPsiquiatr. 1978;19(1):18-267 Myers RE. Two patterns of perinatal brain damage andtheir conditions of occurrence. Am J Obstet Gynecol. 1972Jan 15;112(2):246-768 Blumenthal I. Cerebral palsy—medicolegal aspects. J RSoc Med. 2001 Dec;94(12):624-79 Morgan MA, Hankins GD, Zinberg S, Schulkin J.Neonatal encephalopathy and cerebral palsy revisited: thecurrent state of knowledge and the impact of americancollege of obstetricians and gynecologists task forcereport. J Perinatol. 2005 Aug;25(8):519-2510 Executive Summary: Neonatal Encephalopathy andNeurologic Outcome, Second Edition. Obstet Gynecol.2014 Apr;123(4):896-90111 BarKovich J.A., Pediatric Neuroimaging, 4th edition,2005, Lippincott Williams& Wilkins 190-248; 329-372


Obstetrica }i Ginecologia 83CORESPONDEN[~: Iulian Goidescu, email: [email protected] CHEIE: Lipoprotein lipaza, Asn291Ser, Ser447Stop, dislipidemii, preeclampsie


COMPLICAŢIILE OBSTETRICALE LA GRAVIDELE CU MUTAŢIIALE LIPOPROTEIN LIPAZEI

I.Goidescu*, Cerasela Goidescu **, F. Stamatian*, Lucia Maria Procopciuc***

*UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca, Clinica Obstetrică Ginecologie I**UMF „Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca, Clinica Medicală I, Disciplina Cardiologie***UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, Disciplina Biochimie Medicală

Rezumat

Lipoprotein lipaza este o enzimă esenţială implicată în metabolismul lipidic, iar diferitele sale variantepot influenţa negativ profilul lipidic, determinând un risc cardio-vascular crescut. Cele două variante ale lipoproteinlipazei mai frecvent întâlnite la populaţia caucaziană sunt Asn291Ser şi Ser447Stop, efectul acestora fiind intensstudiat mai ales în patologia cardio-vasculară. Studii recente aduc în lumină tot mai multe informaţii despreinfluenţa acestor mutaţii ale lipoprotein lipazei asupra sarcinii şi asupra riscurilor obstetricale pe care acestevariante le pot antrena.

Abstract: Obstetrical complications in pregnant women with mutations of the lipoprotein lipase

Lipoprotein lipase is a key enzyme involved in lipid metabolism and its different variantscan negatively impact the lipid profile, leading to an increased cardiovascular risk. The two variantsof lipoprotein lipase more common in the Caucasian population are Asn291Ser and Ser447Stop,their effect being intensively studied especially in cardiovascular pathology. Recent studies bring tolight increased information about the influence of these mutations of the lipoprotein lipase onpregnancy and obstetric risks that these variants can arise.

Key words: Lipoprotein lipase, Asn291Ser, Ser447Stop, dyslipidemia, preeclampsia

INTRODUCERE

Obezitatea este recunoscută acum a fi ceamai frecventă boală metabolică în lumea întreaga,atingând proporţii epidemice atât în ţările dezvoltatecât şi în ţările în curs de dezvoltare, afectând nu doaradulţii ci şi copii şi adolescenţii[1]. Prevalenţaobezităţii în Europa este între 10-25% la barbaţi şi10-30% la femei, în ultimii 10 ani obezitatea crescândcu 10-40 % în majoritatea ţărilor europene [1].

De asemene, în SUA prevalenţa obezităţii acrescut dramatic în ultimii 25 de ani, ajungându-se, înprezent, ca mai mult de 1/3 din femei să fie obeze,mai mult de jumătate din gravide să fie supraponderalesau obeze şi 8% din femeile de vârstă reproductivăsă sufere de obezitate morbidă [2].

Cauza obezităţii este complexă şimultifactorială. La cel mai simplu nivel, obezitatea se


dezvoltă ca urmare a unei perioade de dezechilibruenergetic cronic care este menţinut printr-o ingerarecrescută de energie suficientă să menţină necesarulenergetic crescut al stării de obezitate [1].

Este binecunoscută influenţa reciprocă dintresarcină şi obezitate, aceasta realizându-se prinmodificările metabolismul lipidic şi prin efectele acestuiaasupra unor organe ţintă precum cord, pancreas, rinichi,placenta, etc (Tabelul.1). Lipidele, lipoproteinele şiapolipoproteinele cresc în sarcină, în primele 2 trimestrede sarcină metabolismul matern lipidic este de tipanabolizant, pentru ca în trimestrul III, când necesarulfetal creşte, acizii graşi liberi (AGL) să fie utilizaţipreferenţial [3]. De asemenea creşterea trigliceridelor,colesterolului, VLDL (Very Low Density Lipoproteins),LDL (Low Density Lipoproteins) şi HDL (High DensityLipoproteins) este mai accentuată în trimestrul III desarcină, acest lucru datorându-se creşterii lipolizei şiscăderii activităţii lipoprotein lipazei [3, 4]

Interacţiunile complexe dintre factoriibiologici (inclusiv genetici şi epigenetici),comportamentali, sociali şi de mediu (inclusiv stressulcronic) sunt implicate în reglarea balanţei energeticeşi a depozitelor adipoase. Factorul genetic joacă unrol esenţial în dezvoltarea dar şi în agravarea acesteipatologii, defectele genetice, enzimatice şi aleţesuturilor receptoare fiind cheia acestei afecţiuni.

Una din enzimele cele mai importante careeste implicată în reglarea metabolismului lipidic la omeste liproprotein lipaza . Variantele funcţionale(mutante) ale acestei enzime determină modificăriimportante ale metabolismului lipidic ce pot duce laafecţiuni grave cardiovasculare sau, dimpotrivă, potoferi un status biologic protectiv faţă de aceleaşipatologii.

Lipoprotein lipaza este o enzimă hidrosolubilă

care determină hidroliza trigliceridelor din lipoproteineîn 2 acizi graşi liberi şi o moleculă de monoacil glicerol[7]. Lipoprotein lipaza a fost descrisă prima dată deHovel şi Gordon [8] care au observat că plasmaheparinizată a pacienţilor cu forme severe dehiperlipidemie nu puteau metaboliza chilomicronii(CM) din fluxul sangvin. În 1970 s-a descoperit căapolipoproteina CII (apo CII), care este un cofactorindispensabil activării Lipoprotein lipazei [9], pentruca apoi să se observe că şi alte apolipoprotineinfluenţează activitatea LPL, apo CI şi apo CIIIinhibând activitatea acestei enzime [10].

Familia liproprotein lipazelor este compusădin mai mulţi membri: Lipoprotein lipaza (LPL), lipazapancreatică (LP), lipaza hepatică (LH) şi lipazaendotelială (LE), care diferă între ele prin exprimareagenică tisular specifică şi specificitatea de substrat[11]. Lipoprotein lipaza este produsă in special deţesutul adipos şi muscular şi îşi exercită rolul prinhidroliza TG din CM şi VLDL[11]. LE este produsăde celulele endotelială, celulele epiteliale tiroidiene şihepatocite, funcţia fosfolipazică validându-se pe HDLşi mai puţin pe TG [12]. LH este produsă dehepatocite şi funcţia sa hidrolitică este exprimată atâtpe TG, fosfolipide, resturi lipoproteice şi particulelorde HDL-C. Toate aceste lipaze se şăsesc înmacrofage şi au rol în patogeneza aterosclerozei[11].

Gena care codifică Lipoprotein lipaza segăseşte pe cromozomul 8p22 şi e formată din 10 exonicare cuprind aproximativ 35kb [13].

STRUCTURA LIPOPROTEIN LIPAZEI

Lipoprotein lipaza este o glicoproteină de55kDa sintetizată primar în adipocite, celulemusculare şi macrofage [14], însă exprimată şi în

Tabelul 1 - Influenţa obezităţii asupra sarcinii

Complica]iile obstetricale la pacientele cu muta]ii ale lipoprotein lipaziei


alte situsuri precum sistemul nervos, inimă, ficat,glande adrenale, tubii proximali renali, insulelepancreatice şi plămâni, în aceste zone putând aveafuncţii specializate [15]. cADN-ul codifică aceastăproteină formată din 475 aminoacizi (aa), incluzând opeptidă de semnalizare de 27 aa [16].

Lipoprotein lipaza este compusă din 2 domeniidistincte:

A. un capăt mai mare N-terminal careconţine situsul de legare al heparinei şi situsul activlipolitic (catalitic). Centrul catalitic este formt din 3aminoacizi: Ser 132, Asp 156 şi His 241 [16]. Existăo buclă la suprafaţa enzimei care are un rol deanvelopă pentru situsul activ, mediind interacţiuneadintre acesta şi substratul lipidic[17]. Pe suprafaţaproteică, într-un situs opus acestei anvelope existăun cluster de aminoacizi de bază (Arg 279, Lys 280,Arg 282) care constituie situsul de legare al heparinei,cu o afinitate crescută [18].

B. un capăt C-terminal, care conferămoleculei specificitate pentru substrat [19]. Se parecă şi capătul C-terminal este responsabil de legareaheparinei şi de recunoaşterea unor receptori pentruLDL şi LRP (receptor related protein)[20].

C. Apo CII are rol în activarea LPL, prinmodificarea conformaţiei moleculei, însă situsul delegare al acesteia nu este cunoscut încă [21].

În forma inactivă bucla acoperă centrulcatalitic, iar prin activarea şi modificareaconformaţională a Lipoprotein lipazei, bucla nu va maiacoperi centrul catalitic, determinând o configuraţiedeschisă şi astfel facilitând interacţiunea cu substratullipidic[21].Enzima este activă ca un dimer noncovalent,având o distribuţie de tip “head to tail”, iar monomerulizolat al enzimei nu are nicio activitate [14].

REGLAREA LIPOPROTEIN LIPAZEI

Formele izomere sunt reglate diferit în funcţiede ţesut. Este cunoscut că insulina activeazăLipoprotein lipaza în adipocite şi o plasează înendoteliul capilarelor, în timp ce Lipoprotein lipazamusculară şi miocardică sunt activate de glucagon şiadrenalină [22].

Concentraţia Lipoprotein lipazei la nivelulsuprafeţei endoteliale nu poate fi reglată de celulele

epiteliale deoarece aceste nu sintetizează şi nici nudegradează Lipoprotein lipaza. În schimb, aceastăreglare are loc prin gestionarea fluxului de Lipoproteinlipaza care ajunge la situsurile lipolitice şi sunt puseîn circulaţie ataşată de lipoproteine [23].

ROLUL LIPOPROTEINLIPAZEI

Funcţia acestei enzime este de a asigurametabolizarea CM şi VLDL şi în producereamajorităţii lipidelor şi apolipoproteinelor care formeazăHDL-C [24]. Lipoprotein lipaza activată este legatăde suprafaţa endotelială şi poate fi eliberată încirculaţia sangvină de heparină [14].

1.Lipoprotein lipaza în ţesutul nervos- LPLeste distribuită pe suprafaţa endotelială a întreguluicreier, în timp ce la nivelul măduvei spinării selocalizează predominant în tracturi, dar şi în regiunipopulate de neuroni motori şi senzoriali[25]. Însistemul nervos central LPL este exprimat la nivelulhipocampusului, care este centrul învăţării, dar şi lanivelul hipotalamusului [26]. În sistemul nervosperiferic rolul LPL nu este cunoscut, dar identificarearecetorilor LPL la nivelul neuronilor în vitro şi în axoniicare se regenerează in vivo sugerează că aceastăregenerare are loc utilizând particule lipoproteicesintetizate local [27].

2.Lipoprotein lipaza hepatică- în mod normalLipoprotein lipaza nu este produsă la nivel hepatic laadult, însă este sintetizat la acest nivel la nou născuţiianimalelor de experienţă [28].

3.Lipoprotein lipaza cardiacă- cordul este osursă majoră de sinteză a Lipoprotein lipazei, fiindcunoscut faptul că miocardul şi muşchiul striat foloseşteca sursă de enegie acizii graşi (AG). Un rol adiţionalal prezenţei Lipoprotein lipaza la nivelul inimii ar puteafi furnizarea de lipide nucleu nonhidrolizabile [29].

MUTAŢIILE LIPOPROTEIN LIPAZEI

Au fost descrise aproximativ 100 de mutaţiila om, cele mai frecvente fiind Asn291Ser (2-5%),Ser447Stop (20%) la caucazieni, prometerul T-93la populaţia sud africană, Ala221del la japonezi, iarcele mai rare fiind Gly188Glu la populaţia francezăcanadiană şi Asp9Asn la caucazieni [15].

I. Goidescu


Asn291SerAceastă mutaţie există la 2-5% din populaţia

caucaziană în forma heterozigotă, apărând maifrecventla femei, faţă de bărbaţi [30].

Prezenţa variantei Asn291Ser a Lipoproteinlipazei determină o scădere a activităţii catalitice şise pare că determină şi o scădere a abilităţii secretorii,lucru care se soldează cu scăderea activităţiiLipoprotein lipazei şi dislipidemie [14]. Scădereaactivităţii Lipoprotein lipazei determină creşterea TG(p<00001, 95%CI 2,49-3,97) şi scăderea HDL-C(p<0,0001, 95%CI -5,07 – - 1,77) [14].

În metaanaliza lui Hu şi colaboratorii [14] s-a demonstrat că prezenţa acestei mutaţii aLipoprotein lipazei predispune la dislipidemii maisevere odată cu înaintarea în vârstă şi cu creştereaîn greutate.

Prezenţa variantei Asn291Ser a Lipoproteinlipazei este un factor de risc pentru dezvoltarea uneiintoleranţe la glucoză (p=0,02), Diabet zaharat tip II(p=0,04) şi boală coronariană (p=0,01), dar nu seasociază cu creşterea indicelui de masă corporală(IMC) sau cu hipertensiune arterială (HTA) [14].

Asocierea cu Diabetul zaharat tip II seexplică prin creşterea Trigliceridelor (TG), careafectează celulele â pancreatice, determinândapoptoză [14].

Prezenţa acestei mutaţii se asociază şi cuapariţia altor boli precum bola Alzheimer [31].

Ser447stopMutaţia Ser447Stop se găseşte în până la

20% din cazuri în populaţia generală [32], şi este unadin variantele care se asociază cu creşterea activităţiiLipoprotein lipazei, determinând astfel o scădere aTG şi o creştere a HDL-C, LDL-C şi colesteroluluitotal [30, 33, 34]. Această mutaţie determinăscăderea riscului de boli cardiace [30, 33], însă dupăunii autori efectul benefic se manifestă doar lapacienţii de sex masculin [34]. De asemenea nu esteexclus ca mutaţia Ser447Stop să aibă efecteaterogenetice independente de efectul acesteia pemetabolismul lipidic, determinând o afectare apereţilor vasculari sau asimilarea lipoproteinelor dediferiţi receptori [34].

Influenţa prezenei mutaţiilor LPL asuprasarcinii

Într-un studiu condus de Procopciuc et al 2014,aceştia au demonstrat că prezenţa mutaţiei Asn291Serla gravide se asociază cu crşterea TG (p=001) şi LDL-C (p=0,21) şi scăderea HDL-C (p=0,02) [35]. Deasemenea femeile care au această mutaţie au risc maimare de a dezvolta preeclampsie dar fără semnificaţiestatistică, însă la analiza subgrupurilor s-a demonstratcă aceste paciente prezintă un risc semnificativ statisticde a dezvolta forme severe de preeclampsie (p=0,015)[35]. Aceste rezultate sunt asmănătoare cu cele la luiKim et al 2001, care deşi nu a reuşit să demonstrezeun risc mai mare de Preeclampsie la grupul de pacientecu mutaţia Asn291Ser prezentă, a reuşit sădemonstreze că acest subgrup de gravide are risccrescut de a dezvolta sindrom HELLP [35].

În acelaşi studiu publicat de Procopciuc et al,aceştia au demonstrat că prezenţa mutaţiei Ser447stopare un efect protectiv, scăzând riscul de a dezvoltaPreeclampsie în timp ce absenţa acestei variante seasociază cu forme moderate şi severe de Preeclampsie[35].

În ceea ce priveşte prognosticul fetal se parecă gravidele cu formă medie de Preeclampsie şiAsn291Ser prezent au născut la vârste gestţionale maimici şi au avut şi greutăţi mai mici la naştere [36].

Se pare că prezenţa celor 2 variante ale LPL(Asn291Ser şi Ser447/Ser447) la nou născuţiinfluenţează severitatea formei de Preeclampsie [36].Dacă atât mama cât şi fătul au prezentat variantaSer447/Ser447 riscul de Preeclampsie formă medie(p=0,004) şi severă (p=0,001) a fost crescut. Prezenţavariantei Asn291Ser la făt, chiar în absenţa acesteiala mamă a determinat risc crescut de Preeclampsieformă medie (P=0,007) şi severă (p<0,001) iar cândmutaţia a fost prezentă şi la mamă riscul dePreeclampsie formă severă a fost de asemeneacrescut (p=003), formele medii având doar un risc uşorcrescut [36].

DISCUŢII ŞI CONCLUZII

Există studii care demonstreză că prezenţavariantei Ser447Stop determină o creştere a



activităţii LPL, acest lucru determinând o creştere aHDL-C seric şi o scădere a Trigliceridelor serice,toate acestea conferind un efect cardiovascularprotector pentru aceşti pacienţi [30]. Alte studiidemonstrează efectul opus al prezenţei mutaţieiAsn291Ser, aceşti pacienţi prezentând un risccardiovascular crescut prin dislipidemia prezentăcauzată de scăderea activităţii LPL[37].

Prezenţa acestor mutaţii la femeile gravidedetermină modificări ale metabolismului lipidic şi seascociază cu apariţia Preeclampsiei, mai ales aformelor severe ale acestei patologii. De asemeneaacestea pot înfluenţa şi prognosticul sarciniideterminând un risc mai mare de naştere prematurăşi naşterea unor feţi cu greutate mică la naştere. Chiardacă unele repercursiuni ale acestor mutaţii asupragravidelor au putut fi demonstrate, studii ulterioarevor trebui să analizeze mai atent şi interacţiuniile dintrefăt şi mamă, care pot accentua simptomatologia însarcină.

REFERINŢE

[1] Tsigos C, Hainer V, Basdevant A, Finer N, Fried M,Mathus-Vliegen E, et al. Management of obesity in adults:European clinical practice guidelines. Obes Facts.2008;1(2):106-116.[2] American College of O, Gynecologists. ACOGCommittee opinion no. 549: obesity in pregnancy. ObstetGynecol. 2013;121(1):213-217.[3] Williams OBSTETRICS. 23-rd ed. New York: TheMcGraw-Hill Companies; 2010.[4] Herrera-Valdes R, Almaguer M, Chipi J, Toirac X,Martinez O, Castellanos O, et al. Prevalence of Obesityand its Association with Chronic Kidney Disease,Hypertension and Diabetes Mellitus. Isle of Youth Study(ISYS), Cuba. MEDICC Rev. 2008;10(2):14-20.[5] Cnattingius S, Bergstrom R, Lipworth L, Kramer MS.Prepregnancy weight and the risk of adverse pregnancyoutcomes. N Engl J Med. 1998;338(3):147-152.[6] Shaw GM, Velie EM, Schaffer D. Risk of neural tubedefect-affected pregnancies among obese women. JAMA.1996;275(14):1093-1096.[7] Mead JR, Irvine SA, Ramji DP. Lipoprotein lipase:structure, function, regulation, and role in disease. J MolMed (Berl). 2002;80(12):753-769.[8] Havel RJ, Gordon RS, Jr. Idiopathic hyperlipemia:metabolic studies in an affected family. J Clin Invest.1960;39:1777-1790.[9] Havel RJ, Fielding CJ, Olivecrona T, Shore VG, FieldingPE, Egelrud T. Cofactor activity of protein components ofhuman very low density lipoproteins in the hydrolysis of

triglycerides by lipoproteins lipase from different sources.Biochemistry. 1973;12(9):1828-1833.[10] Brown WV, Baginsky ML. Inhibition of lipoproteinlipase by an apoprotein of human very low densitylipoprotein. Biochem Biophys Res Commun.1972;46(2):375-382.[11] Wang Z, Li S, Sun L, Fan J, Liu Z. Comparative analysesof lipoprotein lipase, hepatic lipase, and endothelial lipase,and their binding properties with known inhibitors. PLoSOne. 2013;8(8):e72146.[12] Jaye M, Lynch KJ, Krawiec J, Marchadier D, MaugeaisC, Doan K, et al. A novel endothelial-derived lipase thatmodulates HDL metabolism. Nat Genet. 1999;21(4):424-428.[13] Deeb SS, Peng RL. Structure of the human lipoproteinlipase gene. Biochemistry. 1989;28(10):4131-4135.[14] Hu Y, Liu W, Huang R, Zhang X. A systematic reviewand meta-analysis of the relationship between lipoproteinlipase Asn291Ser variant and diseases. J Lipid Res.2006;47(9):1908-1914.[15] Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase:genetics, lipid uptake, and regulation. J Lipid Res.2002;43(12):1997-2006.[16] Yang WS, Nevin DN, Peng R, Brunzell JD, Deeb SS. Amutation in the promoter of the lipoprotein lipase (LPL)gene in a patient with familial combined hyperlipidemiaand low LPL activity. Proc Natl Acad Sci U S A.1995;92(10):4462-4466.[17] Dugi KA, Dichek HL, Talley GD, Brewer HB, Jr.,Santamarina-Fojo S. Human lipoprotein lipase: the loopcovering the catalytic site is essential for interaction withlipid substrates. J Biol Chem. 1992;267(35):25086-25091.[18] Hata A, Ridinger DN, Sutherland S, Emi M, Shuhua Z,Myers RL, et al. Binding of lipoprotein lipase to heparin.Identification of five critical residues in two distinctsegments of the amino-terminal domain. J Biol Chem.1993;268(12):8447-8457.[19] McIlhargey TL, Yang Y, Wong H, Hill JS. Identificationof a lipoprotein lipase cofactor-binding site by chemicalcross-linking and transfer of apolipoprotein C-II-responsive lipolysis from lipoprotein lipase to hepaticlipase. J Biol Chem. 2003;278(25):23027-23035.[20] Beisiegel U, Weber W, Bengtsson-Olivecrona G.Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicronsto low density lipoprotein receptor-related protein. ProcNatl Acad Sci U S A. 1991;88(19):8342-8346.[21] Kobayashi Y, Nakajima T, Inoue I. Molecular modelingof the dimeric structure of human lipoprotein lipase andfunctional studies of the carboxyl-terminal domain. Eur JBiochem. 2002;269(18):4701-4710.[22] Kiens B, Lithell H, Mikines KJ, Richter EA. Effects ofinsulin and exercise on muscle lipoprotein lipase activityin man and its relation to insulin action. J Clin Invest.1989;84(4):1124-1129.[23] Braun JE, Severson DL. Regulation of the synthesis,processing and translocation of lipoprotein lipase.Biochem J. 1992;287 ( Pt 2):337-347.[24] Eckel RH. Lipoprotein lipase. A multifunctional enzymerelevant to common metabolic diseases. N Engl J Med.1989;320(16):1060-1068.

I. Goidescu


[25] Bessesen DH, Richards CL, Etienne J, Goers JW, EckelRH. Spinal cord of the rat contains more lipoprotein lipasethan other brain regions. J Lipid Res. 1993;34(2):229-238.[26] Obici S, Feng Z, Morgan K, Stein D, Karkanias G,Rossetti L. Central administration of oleic acid inhibitsglucose production and food intake. Diabetes.2002;51(2):271-275.[27] Ignatius MJ, Shooter EM, Pitas RE, Mahley RW.Lipoprotein uptake by neuronal growth cones in vitro.Science. 1987;236(4804):959-962.[28] Chajek T, Stein O, Stein Y. Pre- and post-nataldevelopment of lipoprotein lipase and hepatic triglyceridehydrolase activity in rat tissues. Atherosclerosis.1977;26(4):549-561.[29] Levak-Frank S, Hofmann W, Weinstock PH, RadnerH, Sattler W, Breslow JL, et al. Induced mutant mouselines that express lipoprotein lipase in cardiac muscle, butnot in skeletal muscle and adipose tissue, have normalplasma triglyceride and high-density lipoprotein-cholesterol levels. Proc Natl Acad Sci U S A.1999;96(6):3165-3170.[30] Hokanson JE. Functional variants in the lipoproteinlipase gene and risk cardiovascular disease. Curr OpinLipidol. 1999;10(5):393-399.[31] Baum L, Chen L, Masliah E, Chan YS, Ng HK, PangCP. Lipoprotein lipase mutations and Alzheimer’s disease.Am J Med Genet. 1999;88(2):136-139.[32] Humphries SE, Nicaud V, Margalef J, Tiret L, TalmudPJ. Lipoprotein lipase gene variation is associated with a

paternal history of premature coronary artery disease andfasting and postprandial plasma triglycerides: the EuropeanAtherosclerosis Research Study (EARS). ArteriosclerThromb Vasc Biol. 1998;18(4):526-534.[33] Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG.Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids andlipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation. 1999;99(22):2901-2907.[34] Gagne SE, Larson MG, Pimstone SN, Schaefer EJ,Kastelein JJ, Wilson PW, et al. A common truncation variantof lipoprotein lipase (Ser447X) confers protection againstcoronary heart disease: the Framingham Offspring Study.Clin Genet. 1999;55(6):450-454.[35] Procopciuc LM, Stamatian F, Caracostea G. LPLSer447Ter and Asn291Ser variants in Romanians:associations with preeclampsia - implications on lipidprofile and prognosis. Hypertens Pregnancy.2014;33(1):15-30.[36] Procopciuc LM, Zaharie G, Caracostea G, StamatianF. Newborn LpL (Ser447Stop, Asn291Ser) genotypes andthe interaction with maternal genotypes influence the riskfor different types of preeclampsia: modulating effect onlipid profile and pregnancy outcome. Gynecol Endocrinol.2014;30(3):221-225.[37] Kim YJ, Williamson RA, Chen K, Smith JL, Murray JC,Merrill DC. Lipoprotein lipase gene mutations and thegenetic susceptibility of preeclampsia. Hypertension.2001;38(5):992-996.



UTILITATEA ADMINISTRĂRII ANTENATAL ŞI POSTNATAL ACORTICOTERAPIEI PENTRU PREVENTIA şI ATENUAREA

MANIFESTĂRILOR PATOLOGICE RESPIRATORII NEONATALE

Ruxandra Stănculescu, Elvira Bratila, Catalin Coroleucă, Ciprian Coroleucă

Clinica Obstetrică-Ginecologie, Spitalul Clinic de Urgenţă “Sf. Pantelimon”, Universitatea deMedicina “Carol Davila”

Rezumat

Introducere. Interesul pentru acest subiect rezidă în faptul că în lume 1 din 10 nou-născuţi sunt născuţiînainte de termen astfel încât anual se nasc 15 milioane de prematuri iar dintre aceştia 1 milion decedează annual.Raportul intitulat “Born Too Soon” -publicat de Requejo J în Reprod Health 2013- atrage atenţia asupra efectuluibenefic al corticoterapiei asupra stării nou-născutului prematur. Scop Diseminarea în rândul obstetricienilorromâni a informaţiilor oferite de rezultatele ultimelor meta-analize publicate privind avantajele corticoterapieiadministrate la diferite grupe de varstă gestaţională. Material şi metodă. Folosirea bazelelor de date PubMed şiCochrane pentru interpretarea structurată a rezultatelor meta-analizelor publicate în ultimii opt ani în reviste deprestigiu privind efectele corticoterapiei administrate antenatal şi postnatal. Rezultate Analiza rezultatelor relevăaspecte cu implicaţii clinice certe precum reducerea incidenţei instalării sindromului de detresă respiratorie,hemoragiei intraventriculare, enterocolitei necrozante şi tahipneei tranzitorii a nou-născutului prematur (NNP).Terapia limitează durata suportului ventilator şi perioada de îngrijire în secţia de terapie intensivă neonatală aNNP. Corticoterapia nu creşte riscul de corioamniotită, infecţie puerperală sau moarte maternă. Prezenţamembranelor rupte sau hipertensiunii arteriale indusă de sarcină nu reprezintă contraindicaţii de utilizare acorticoterapiei la naşterile premature. Concluzii Tratamentul cu corticosteroizi este recomandat atât gravidelelorcu iminenţă de naştere prematură în intervalul 24-36 săptămani, cât şi gravidelor care urmează să nască prinoperaţiei cezariane elective în intervalul 37-39 săptămâni gestaţie. Corticoterapia antenatală este benefică şi însituaţia naşterii sub un interval de 24 ore de la iniţierea tratamentului. Administrarea periodica a corticoterapieiantenatal nu este indicata.

Abstract: The utility of antenatal and postnatal corticosteroid therapy able to preventand to limit the neonatal respiratory pathology

Intoduction Around the world 1 of 10 new-borns are delivered pre-term so every year 15 millions wereprematurely born and 1 million babies of them annually died. The report untitled “Born Too Soon” -published inReprod Health 2013- highlights the advantages of the corticosteroid therapy at the premature new-borns. Aim Todisseminate among the Romanian obstetricians the news of the last published meta-analysis as regards the advantagesof the corticosteroid therapy at different gestational ages. Material and method The analysis of results of the meta-analysis published in the last eight years as concerns the effects of antenatal and postnatal corticosteroid therapyusing PubMed and Cochrane databased. Results There is a good evidence that corticosteroid therapy is able toreduce the incidence of respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis andtransient tachypnea of premature newborns. This therapy has a major contribution to limit the incidence of admissionto the Neonatal Intensive Care. The corticosteroid therapy doesn t̀ increase the risk of the corioamniotitis, puerperalinfection or maternal death. The rupture of membranes and the gestational arterial hipertension are notcontraindications to use corticosteroid therapy in cases of premature deliveries. Conclusion The corticosteroidtherapy is indicated both for pre-term deliveries between 24 to 36 weeks of gestation and for cases of electivecesarean section between 37 to 39 weeks of gestation. The opportunity of the corticosteroid therapy is approved inthe circumstances when the delivery will happen under 24 hours after the initiation of corticotherapy. Periodiccourses of corticosteroid therapy aren t̀ recommended.

Key words: antenatal corticosteroid therapy, postnatal corticosteroid therapy, prematurity,elective cesarean section, respiratory distress syndrome


CORESPONDEN[~: Ruxandra Stãnculescu, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:corticoterapie antenatalã, corticoterapie postnatalã, prematuritate, opera]ie cezarianã electivã, sindrom detresã respiratorie


INTRODUCERE

Naşterea prematură reprezintă o problemăimportantă la nivel mondial fiind asociată cumortalitate neonatală crescută şi cu o incidenţă ridicatăa complicaţiilor imediate şi a celor pe termen lung.Dintre complicaţiile severe, sindromul de detresărespiratorie (SDR) reprezintă principala cauză demortalitate şi morbiditate neonatală. Această patologieafectează până la 1/5 din nou-născuţii cu greutatemai mică de 2500 grame şi 2/3 din nou-născuţii cugreutate extrem de mică la naştere, respectiv <1500grame. Insuficienţa respiratorie instalată la nou-născutul prematur se datorează în principal deficienţeide surfactant şi imaturităţii pulmonare. Corticoterapiaadministrată antenatal gravidelor cu risc de naştereprematură reprezintă un progres major în prevenţiacomplicaţiilor neonatale. Există totuşi controverselegate de efectele adverse ale terapiei cortizoniceasupra dezvoltării neonatale pe termen lung. Dateleincerte din literatură privind dozele, numărul maximde cure administrate şi efectul lor asupra dezvoltăriipe termen lung reprezintă sursele acestor controverse.Studiile publicate şi cele aflate în desfaşurare îşi propunelucidarea acestor aspecte. Ca urmare a rezultatelorcercetărilor unii obstetricieni au limitat administrareacorticosteroizilor numai la anumite indicaţii precise.Interesul pentru acest subiect rezidă în faptul că înlume 1 din 10 nou-născuţi sunt născuţi înainte determen astfel încât anual se nasc 15 milioane deprematuri iar dintre aceştia anual decedează 1 milionde nou-născuţi prematur (Lawn şi col, 2013).Sindromul de detresă respiratorie afectează un numărmare de nou-născuţi prematur iar incidenţa sa esteinvers proporţională cu vârsta de gestaţie. Utilizareade corticosteroizi antenatal şi introducerea terapieicu surfactant reprezintă două dintre cele importanteprogrese făcute în neonatologia modernă [1]. În scopulreducerii mortalităţii perinatale a nou-născutuluiprematur prin sindrom de detresă respiratorie,hemoragie intraventriculară, şi enterocolită necrozantăs-au analizat efectele terapiei antenatale cucorticosteroizi prin colaborarea rezultatelor cercetăriia 50 organizaţii. Rezultatele studiului au fost ulteriorpublicate în raportul OMS intitulat “Născut preadevreme” -Born to soon: the global action report on

preterm birth- [2]. Prezentul articol urmăreşteprezentarea informaţiilor oferite de rezultateleultimelor meta-analize publicate cu privire laparticularităţile terapiei cu corticosteroizi în ideeaactualizării ghidului de corticoterapie antenatalăconform ult imelor standarde. Centralizarearezultatelor meta-analizelor publicate în ultimii opt aniîn reviste de presigiu contribuie major laimplementarea unei conduite terapeutice profilacticestandard în măsură să contribuie major la prevenţiaşi atenuarea manifestărilor patologice respiratorii atâtîn perioada perinatală cât şi în perioada copilăriei.

Considerăm că o problemă actuală dedeosebit interes este legată de oportunitatea utilizăriicorticoterapiei antenatale atât în cazurile de iminenţăde naştere prematură cât şi în perioada anterioarăefectuării operaţiei cezariene elective. Existăexplicaţii asupra faptului că administrareacorticoterapiei în situaţia iminenţei naşterii prematureintervine în procesul de maturare a plamânilordatorită acţiunii glucocorticoizilor endogeni şi exogeni.În acelaşi t imp corticoterapia contribuie laamelionarea/prevenirea aspectelor de fiziopatologielegate de resorbţia fluidului pulmonar. Indicaţiilecorticoterapiei antenatale corespund unei anumiteperioade de gestaţie iar eficienţa terapeutică este înconcordanţă cu intervalul de timp anterior naşterii.Periodicitatea administrării corticoterapiei constituieun factor semnificativ implicat în dezvoltareaulterioară a nou-născutului prematur. De asemenea,există argumente pro administrare corticoterapieanterior operaţiei cezariene elective. Acesteargumente au drept suport mecanismul resorbţieifluidului pulmonar, procesul de maturare a plămânilor,cunoaşterea semnificaţiei glucocorticoizilor şibeneficiul clinic al corticoterapiei antenatale.

Analiza rezultatelor publicate privindcorticoterapia antenatală şi postnatală

În acest review ne-am propus să prezentămimpactul corticoterapiei antenatale şi postnataleasupra patologiei respiratorii neonatale. În acestscop am folosit bazele de date PubMed şiCochrane. Astfel am structurat rezultatele meta-analizelor publicate mai ales în ultimii 8 ani

Utilitatea administrãrii antenatale }i postnatale a corticoterapiei pentru preven]ia }i atenuarea manifestãrilor patologicerespiratorii neonatale


abordând următoarele noţiuni de interes majorcu scopul formulării unor concluzii cu caracterpractic în activitatea clinică. În baza ideilormenţionate am dezvoltat următoarele subcapitole:

1. Noţiuni generale prinvind mecanismulresorbţiei fluidului pulmonar; corelaţia cu morbiditatearespiratorie neonatală

2. Procesul de maturare a plămânilor –semnificaţia glucocorticoizilor

3. Beneficiul clinic al corticoterapieiantenatale

4. Tratamentul corticoterapic antenatal -circumstanţe şi modalităţi de realizare-.

1. NOŢIUNI GENERALE PRINVINDMECANISMUL RESORBŢIEI FLUIDULUIPULMONAR; CORELAŢIA CUMORBIDITATEA RESPIRATORIENEONATALĂ

În momentul naşterii nou-născutul treceprintr-o fază provocatoare de adaptare suferindmodificări care impun evacuarea lichidului alveolarprezent în timpul sarcinii. Epiteliul pulmonar joacă unrol cheie în acest proces, ajutând la tranziţia de laschimbul de gaze placentar către cel pulmonar [3],[4], [5], [6], [7], [8]. În 1996 O’Brodovich HMatrăgea atenţia asupra existenţei imaturităţii expresieicanalelor de Na la nivel epitelial drept cauză amecanismelor patogenice care conduc la apariţiasindromului de detresă respiratorie neonatală (SDR)[9]. Spaţiile alveolare trebuie evacuate de lichidulacumulat în exces şi fluxul sanguin crescut pentru aadapta ventilaţia cu perfuzia. Aceste modificăritrebuie să se producă pentru a exista un schimb degaze eficient. Dacă aceste modificări nu se productranziţia neonatală poate fi pusă în pericol având dreptconsecinţă instalarea SDR.

Mecanismele prin care plămânul fetal estecapabil să elimine lichidul acumulat în exces nu suntcunoscute în totalitate. Activarea canalelor de sodiuamilorid-sensibile din celulele alveolare epitelialereprezintă un proces cheie în trasportul transepitelialal lichidului alveolar [10], [11], [12], [13], [14].Alterarea acestui proces conduce la dezvoltareatahipneei tranzitorii a nou-născutului şi boala

membranelor hialine. În decursul vieţii edemulpulmonar se poate dezvolta prin trecerea excesivă aapei prin membrana alveolo-capilară sau prin alterareareabsorbţiei lichidului din plămân [15], [16].

Jain şi Eaton au demonstrat (2006) cătransportul activ de sodiu prin epiteliul pulmonaratrage lichidul din lumenul pulmonar în interstiţiu şiulterior în vase [17], [18]. În plămân, reabsorbţia desodiu se desfăşoară în două etape. Prima etapă oreprezintă trecerea pasivă a sodiului din lumen prinmembrana apicală în celulă prin intermediul canalelorionice. A doua etapă o reprezintă extravazarea activăa sodiului din celulă prin membrana bazolaterală. Maimulţi cercetători au demonstrat faptul că prima etapăimplică canalele de sodiu amilorid-sensibile. Într-unstudiu efectuat pe animale, O’Brodovich a demonstrat(1990) faptul că instilaţia intraluminală de amiloridprovoacă întârzierea evacuării lichidului [19].

Mecanismul reabsorbţiei sodiului la nou-născutul prematur necesită analiza implicăriiglucocorticoizilor, oxigenului, ß adrenergicelor şisurfactantului. Un rol esenţial în resorbţia fluiduluipulmonar îl prezintă steroizii, catecolaminele şioxigenul. Dintre aceşti factori, cea mai eficientămetodă de accelerare a resorbţiei lichidului dinplămânul fetal o reprezintă administrarea deglucocorticoizi exogeni [20], [21], [22]. Evacuarearapidă a lichidului din plămân reprezintă o componentăimportantă în cadrul acestor schimbări şi este mediatăîn mare parte de resorbţia transepitelială a sodiuluiprin intermediul canalului de sodiu amilorid-sensibildin celulele alveolare epiteliale. Un rol mai puţinimportant în acest mecanism este exercitat de cătrefactorii mecanici şi forţele Starling. Din 1997,Venkatesh şi col. au arătat, în studiile efectuate asuprarolului gluococorticoizilor în reglarea genelor epitelialeale canalelor de sodiu din plămânul fetal, faptul cădozele mari de glucocorticoizi stimulează transcripţiade canale de sodiu epiteliale în plămân. Autoriimenţionaţi susţin ideea conform căreia,glucocorticoizii acţionează la nivelul epiteliul alveolarinducând reabsorbţia de sodiu în plămânul fetal [23].De asemenea, glucocorticoizii produc atât creştereanumărului de canale de sodiu disponibile cât şiîmbunătăţirea activităţii canalelor de sodiu existente.Acest efect presupune accelerarea reabsorbţiei

Ruxandra Stãnculescu


fluidului fetal la naştere. Rezultatele studiului efectuatde Jain L şi col. (2001) au demonstrat faptul cătratamentul antenatal cu corticosteroizi are o eficienţăridicată în creşterea expresiei canalelor de sodiu dincelulele epiteliale pulmonare [24]. Conformobservaţiilor efectuate de Jobe AH şi col. (1997)tratamentul cu glucocorticoizi îmbunătăţeşte efectulexercitat asupra plămânului de către substanţele beta-adrenergice şi hormonii tiroidieni [25].

2. PROCESUL DE MATURARE APLAMÂNILOR – SEMNIFICAŢIAGLUCOCORTICOIZILOR

2.1 Semnificaţia glucocorticoizilorendogeni

Glucocorticoizii endogeni intervin în procesulde maturare a plămânilor. S-a demonstrat faptul căîncepând cu săptămâna 9 de vârstă gestaţională existăreceptori specifici pentru cortizol în pneumocitelefetale deopotrivă la nivel de nucleu şi citoplasmă[26]. De asemenea, studii experimentale pe animaleau evidenţiat faptul că producţia de glucocorticoizicreşte cu câteva zile înainte de naştere. Există doveziştiinţifice asupra faptului că după 32 săptămâni degestaţie creşterea concentraţiei glucocorticoizilor înser şi lichidul amniotic se corelează cu creşterearaportului de lecitină/sfingomielină (L/S) şi scădereaincidenţei sindromului de detresă respiratorie [27].

2.2 Semnificaţia glucocorticoizilorexogeni

Există observaţii ştiinţifice de naturăanatomică, fiziologică, biochimică şi morfologicăprivind acţiunea glucocorticoizilor exogeni aupraplămânilor fetali.

Dovada anatomică a influenţeiglucocorticoizilor exogeni se bazează pe apariţiacorpilor lamelari (corpi Odland) în interiorulpneumocitelor de tip II şi iniţierea unui processemnificativ de alveolarizare. Din punct de vederefiziologic se poate observa capacitatea sporită aplămânului de a se destinde precum şi o stabilitatemai mare în timpul expiraţiei. Din punct de vederebiochimic s-a constatat o concentraţie crescută agradului de saturaţie pentru fosfatidilcolină în

pneumocite de tip II. Glucocorticoizii exogenicontribuie la diferenţierea morfologică prematură apneumocitelor de tip II. În acelaţi timp, acţiuneaglucocorticoizilor exogeni asupra plămânilor fătuluise manifestă prin capacitatea de fixare pe receptoriisteroidieni de la nivelul citoplasmei şi nucleuluipneumocitelor, derularea unei perioade de latenţă de24-48 de ore până în momentul realizării efectului,creşterea surfactantului alveolar, asociată cucreşterea de aproape patru ori a fluxului traheal desurfactant, creşterea concentraţiei de lecitină şirealizarea prematură a unei rezerve de fosfolipide,creşterea rapotului de lecitină/sfingomielină şicreşterea supravieţuirii nou-născuţilor prematur [27].

3. BENEFICIUL CLINIC ALCORTICOTERAPIEI ANTENATALE

Conform rezultatelor meta-analizelorefectuate de-a lungul ultimilor 30 ani s-a constat faptulcă beneficiul clinic al tratamentului cu corticosteroizise manifestă prin scăderea incidenţei sindromului dedetresă respiratorie, scăderea mortalităţii neonatale,diminuarea incidenţei hemoragiilor intraventriculareşi scăderea incidenţei enterocolitei necrozante.

3.1 Incidenţa sindromului de detresărespiratorie şi mortalitatea asociată

Rezultatele meta-analizei publicate deCrowley P ( 1990), (bazată pe 12 studii în care s-auînregistrat 3000 de nou-născuţi), au evidenţiat scădereacu aproximativ 50 % a incidenţei SDR ca urmare aadministrării antenatale de corticosteroizi [28].

Cercetătorii interesaţi de acest domeniuprecum Papageorgiou, Ardila J, Farrell, Liggins GCau constatat în urmă cu peste 30 de ani faptul căterapia cortizonică administrată antenatal reduce atâtincidenţa cât şi severitatea SDR [29], [30], [31]. Deasemenea, analiza rezultatelor studiilor a evidenţiatcreşterea eficienţei terapiei cu surfactant în situaţiaîn care prematurul a beneficiat de corticoterapieantenatală [31]. Există dovezi care întăresc existenţaunei strânse legături între efectele corticoterapieilegate atât de reducerea incidenţei şi severităţii SDRcât şi de limitarea incidenţei patologiei pulmonareasociate prematurităţii [30].



3.2 Hemoragia intraventriculară Liggins (1977) demonstrează corelaţia

dintre tratamentul antenatal cu corticosteroizi şiscăderea incidenţei hemoragiei intraventriculare [32].Studiile ulterioare au confirmat această descoperire.Rezultatele studiului multicentric randomizat placebo-controlat efectuat de Kari MA şi col.(1994) referitorla tratamentul prenatal cu dexamethason asociatterapiei cu surfactant a demonstrat faptul cătratamentul cu corticosteroizi antenatal scadeincidenţa riscului de hemoragie intraventriculară şileucomalacie periventriculară [33].

3.3 Enterocolita necrozantăStudii efectuate pe oameni au demonstrat

faptul că tratamentul cu corticosteroizi antenatal poatefi de ajutor în protejarea nou-născutului prematur faţăde această complicaţie periculoasă care poatecompromite prognosticul vital. Aceste rezultate aufost precedate de rezultatele cercetării efectuate peanimale (şobolan) de Israel EJ (1990), rezultate carerelevă impactul pozitiv al corticoterapiei asupramucoasei gastrice prin accelerarea maturării şireducerea incidenţei colonizării cu bacterii aerobe laacest nivel [34].

3.4 Sistemul cardiovascularCorticoterapia administrată antenatal

determină reducerea numărului episoadelor dehipotensiune şi contribuie la menţinerea stabilităţiisistemului circulator la nou-născutul prematur, MoiseAA, 1994 [35]. Studiile efectuate de Clyman pe miel(1981) au relevat scăderea incidenţei persistenţeicanalului arterial la mieii născuţi prematur care aubeneficiat de corticosteroizi antenatal [36].

3.5 Retinopatia prematuruluiÎn măsura în care corticoterapia administrată

antenatal limitează administrarea suplimentară deoxigen în perioada postnatală se poate considera căaceastă atitudine terapeutică poate contribui lareducerea incidenţei retinopatiei nou-născutuluiprematur [37]

3.6 Hemoragia intraventricularăCercetările întreprinse de Liggins (1977), reluate de

Kari (1994) au relevat limitatea cazurilor de hemoragieintraventriculară şi leukomalacie periventricularăinstalate la nou-născuţii prematuri care au beneficiatde corticoterapie antenatală [32], [33].

4.TRATAMENTUL CORTICOTERAPICANTENATAL

Corticoterapia antenatală are în vedere oserie de particularităţi legate de circumstanţeleadministrării terapiei cu corticoizi, dozele recomandateşi periodicitatea administrării.

4.1. Circumstanţele administrăriiterapiei cu corticoizi

Sistematizarea datelor din literatura despecialitate relevă oportunitatea utilizăriicorticoterapiei antenatale în trei circumstanţe:

- Iminenţa de naştere prematură- Operaţia cezariană electivă- Naşterea unui făt cu hernie diafragmatică

congenitală

4.1.1. Iminenţa de naştere prematură -Vârsta de gestaţie la care se recomandă terapiaantenatală cu corticosterozi

Xavier M împreună cu col. în calitate decoordonatori ai grupului de lucru WAPM Prematurity(2008) recomandă în ghidul de utilizare antenatală acorticoterapiei pentru maturizarea pulmonară fetalăadministrarea de corticosteroizi antenatal de rutinăgravidelor cu vârstă gestaţională cuprinsă între 24 şi34 de săptămâni. După vârsta de 34 de săptămâniterapia cu corticosteroizi ar putea fi indicată în cazulîn care există dovezi de imaturitate pulmonară [38].Roberts D şi col. în cadrul Cochrane Database ofSystematic Reviews (2006) s-au pronunţat asuprabeneficiilor terapiei cu corticosteroizi administrate lavârste gestaţionale cuprinse între 26 si 34+6 săptămâni[39]. Acest studiul a demonstrat scăderea incidenţeiSDR în toate subgrupurile peste 26 de saptamanivârstă de gestaţie. De asemenea, a fost demonstratăreducerea incidenţei hemoragiei intraventriculare însubgrupul de 26 – 29+6 săptămâni de gestaţie. Altestudii printre care se numără şi studiul efectuat deBallard PL şi Ballard RA (1995) au demonstrat faptul



că terapia cu corticosteroizi scade incidenţahemoragiei intraventriculare între săptămânile 24-28de vârstă gestaţională şi determină scădereaseverităţii SDR la această vârstă de gestaţie însă nuşi incidenţa SDR [40]. După săptămâna 34 de vârstăgestaţională terapia antenatală cu corticosteroizi îşimanifestă efectele însă scăderea incidenţei SDR, ahemoragiei intraventriculare şi a decesului neonataleste nesemnificativă. Datorită efectelor benefice pecare corticoizii administraţi antenatal le exercităasupra sistemului cerebral şi gastrointestinal existătendinţa de recomandare a acestei terapii la vârstegestaţionale mai mici corespunzând la 24 săptămânide gestaţie. Într-un studiu din 2005, Stutchfield et al.au demonstrat faptul că terapia antenatală cucorticosteroizi are efect şi la vârsta gestaţională de37 de săptămâni. În acest studiu naşterile s-aufinalizat prin operaţie cezariană electivă. S-a constatato scădere semnificativă atât a SDR cât şi a tahipneeitranzitorii a nou-născutului[41], [42]. Ghidurilerecomandă folosirea terapiei cu corticosteroiziantenatal după săptămâna 34 de vârstă gesţationalăîn momentul în care există suspiciune de imaturitatepulmonară [43], [44], [45],[46]. Conform celor mairecente date vârstele gestaţionale la care serecomandă corticoterapia antenatală pentru realizareamaturizării fetale sunt cuprinse între 23-34 săptămânide gestaţie [27].

Decizia de a administra terapia antenatalăcu corticosteroizi nu este influenţată de rasă, sex,existenţa unei sarcini unice sau gemelare.

Toate pacientele care au risc de naştereprematură trebuie să primească tratament cucorticosteroizi antenatal. Singura excepţie oreprezintă situaţia în care naşterea este iminentă, înmai puţin de o oră [38].

Pentru ca terapia cu corticosteroiziadministraţi antenatal să îşi producă efectele seimpune administrarea tocolizei [38], [47], [22].

Studiile au demonstrat faptul că terapia cucorticosteroizi scade riscul de moarte perinatală chiarşi atunci când timpul scurs între administrareatratamentului şi naştere este sub 24 de ore. Cercetărileefectuate de Elimian A şi col 2003 au demonstrat faptulcă şi cura incompletă aduce beneficii privind procesulde maturizare pulmonară [48].

Există criterii diferite conform căroraameninţarea de naştere prematură este diagnosticatăşi tratată la nivel internaţional. Teste cât mai preciseşi standardizate sunt necesare pentru a evita folosireainutilă a medicamentelor tocolitice şi a corticoterapiei.

Cu prilejul elaborării Ghidului internaţionalpentru managementul riscului de naştere prematură(AEMP) Di Renzo GC şi col. (2006) au subliniat faptulcă modificările locale de la nivelul colului şicontracţiile uterine dureroase nu sunt suficiente pentrua stabili riscul de naştere prematură. Fibronectinaoncofetală şi ecografia transvaginală (aprecierealungimii canalului cervical) sunt examenecomplementare care în asociere sunt în măsură săidentifice femeile care prezintă iminenţă de naştereprematură [49].

4.1. 2 Operaţia cezariană electivăOperaţia cezariană electivă presupune

finalizarea naşterii precoce la termen, prin urmaredupă 37 săptămâni de gestaţie, respectiv în intervalul37-39 săptămâni de gestaţie. Ca urmare a creşteriiîn lume a ratei de operaţii cezariene anterioaredeclanşării travaliului Ashwin R (2008) a studiataspectele legate de impactul operaţiei cezarieneelective asupra aparatului respirator neonatal [50].Operaţia cezariană electivă (OCE) oferă avantaje şidezavantaje care fac subiectul multor cercetări şidiscuţii actuale de specialitate.

Nou-născutul extras prin OCE prezintăavantaje manifestate prin reducerea la naştere aasfixiei, traumatismului obstetrical şi riscului deaspiraţie de meconiu.

Impactul negativ al extragerii prin OCE semanifestă prin risc de detresă respiratorie secundarătahipneei tranzitorii, deficienţă de surfactant şihipertensiune pulmonară [50].

În baza multiplelor studii efectuate în Europaşi USA, responsabilii în domeniu recomandă naştereaprin operaţie cezariană anterior declanşării travaliuluiîn situaţia primei naşteri prin operaţie cezarianădatorită riscului de imineţă de ruptură uterină pe utercicatriceal [51], [52].

Într-un studiu prospectiv care a cuprins97095 naşteri pe care le-au analizat din punct devedere al sănătăţii materne şi neonatale, Villard şi



col. (2007) atrag atenţia asupra faptului că procentuldeceselor fetale este mai redus în situaţia OCEefectuate atât la naşteri în prezentaţie cefalică cât şiîn prezentaţie pelviană [53].

Datele statistice oferite de National Instituteof Health -State of the Science ConferenceStatement (2006)- referitoare la naşterea prinoperaţie cezariană la cererea mamei atrag atenţiaasupra ratei de creştere a acestei solicitări [54].

În aceeaşi perioadă în Europa, studiul publicatde Levender şi col. ( 2005) relevă faptul că aproapejumătate dintre obstetricieni gândesc că femeilortrebuie să li se ofere şansa de a alege modalitatea dea naşte. Interesant este şi faptul că în acest studiu33% dintre obstetricieni optează pentru naştere prinoperaţie cezariană la cerere în propriul caz (sau alpartenerului) [55].

Stutchfield P şi col în cadrul trialuluirandomizat publicat în 2005 au evaluat eficacitateaadministrării tratamentului cu betametazonă înprevenirea sindromului de detresă respiratorie dupănaşterea prin operaţie cezariană electivă la sarcinicu vârstă gestaţională cuprinsă între 37-39 săptămânide gestaţie. Autorii trialului recomandă administrareaa două doze de betametazonă cu 48 de ore înainte denaşterea prin operaţie cezariană electivă în scopulreducerii semnificative a incidenţei sindromului dedetresă respiratorie [41].

Naşterile prin OCE au generat reacţii dinpartea neonatologilor care atrag atenţia asupracreşterii morbidităţii respiratorii la astfel de nou-născuţii prin instalarea tahipneei tranzitorii, SDR,hipertensiunii pulmonare severe sau insuficienţeirespiratorii severe. Aceaste morbidităţi perinatalecresc numărul zilelor de spitalizare în secţia dereanimare neonatală.

Informaţiile oferite de autorii articoluluiElective Cesarean Section: It’s Impact on NeonatalRespiratory Outcome confirmă necesitateacontinuării dezvoltării programelor strategice carevizează îmbunătăţirea atitudinilor profilactice înmăsură să prevină complicaţiile pulmonare lanaşterile prin operaţie cezariană electivă [56].

4.1.3 . Naşterea unui făt cu herniediafragmatică congenitală

Beneficiul corticoterapiei antenatale a fostevidenţiat de Finer NN (1998) în cazul sarcinilor cufeţi diagnosticaţi antenatal echografic cu herniediafragmatică congenitală. [57]. Autorii au raportato rată de supravieţuire de 78 % a nou-născuţilor extraşiprin operaţie cezariană. Studiului i se reproşează lipsaunui grup de control pentru a se putea face ocomparaţie semnificativă din punct de vedere statistic.

4.2 Medicaţia corticosteroidă, dozelerecomandate, calea de administrare, obţinereaefectului terapiei şi periodicitatea administrării

4.2.1 Medicaţia corticosteroidăInstitutul Naţional de Sănătate a Copilului şi

Dezvoltare Umană-USA (NIH) s-a proununţat cuprilejul raportului conferinţei de la Bethesda, 1994asupra efectului corticosteroizilor la nou-născut.Conform consensului stabilit la această manifestarebetametazona şi dexametazona au activitate biologicăidentică şi manifestă activitate glucocorticoidă ridicatăfără a exercita efecte asemănătoaremineralocorticoizilor. Selectarea celor mai adecvaţicorticosteroizi şi stabilirea dozelor recomandate seraportează în principal la următoarele condiţii: gradde legare de proteinele din circulaţia maternă şi fetală,abilitate de străbatere a placentei şi afinitate pentrureceptorii din ţesuturile fetale. Cercetările efectuateau demonstrat faptul că betametazona şidexametazona sunt corticoizi care au afinitate redusăpentru proteinele specifice de legare (corticosteroid-binding globulin) şi traversează placenta uşor datorităsolubilităţii lipidice mai pronunţate [58]. Xavier M şicol., autori ai ghidului publicat în 2008 privind utilizareaantenatală a corticosteroizilor pentru maturizareapulmonară fetală, indică betametazona ca fiindcorticosteroidul de elecţie recomandat cazurilor deiminenţă de naştere prematură datorită faptului căacest corticoid produce o maturizare pulmonară fetalămai rapidă în raport cu dexametazona [25],[44], [59].

4.2. 2 Dozele recomandate şi calea deadministrare

Ghidurile de corticoterapie antenatală -[26],[38]- recomandă următoarele doze cu administrareintramusculară:



- betametazonă - două doze de 12 mg la uninterval de 24 ore

- dexametazonă - patru doze de 6 mg la uninterval de 12 ore

Există puţine date în literatură în ceea cepriveşte căile alternative de administare la oameni.Studiile au fost efectuate în principal pe animale. Suntmenţionate următoarele căi alternative de administare:administrarea intravasculară prin cordocenteză,administrarea intraamniotică, administrareaintramusculară direct fătului. Aceste studii nu au scosîn evidenţă o alternativă viabilă, fără efecte secundareasupra mamei sau fătului [27], [28], [29], [30], [31].

4.2.3 Obţinerea efectului terapiei şiperiodicitatea administrării

Cercetările efectuate de Liggins G (1972),confirmate şi de alţi cercetători precum PapageorgiouAN (1979) susţin obţinerea efectului maxim alcorticoterapiei antenatale asupra maturării pulmonarefetale după cura completă de corticoterapie.Rezultatele cercetărilor demonstrează că terapia cubetametazonă este eficientă după 24 ore de laînceperea curei şi persistă pentru următoarele 7 zile.Studiile efectuate de Guinn DA şi col (2001) cât şicele publicate de Lee MJ (2004), McLaughlin KJ(2003), Moss TJ (2005), Aghajafari F (2002)referitoare la posibilitatea repetării săpămânale a cureide corticoizi administrate antenatal demonstreazăfaptul că repetarea nu este recomandată pentru multtimp datorită efectelor secundare ale corticoizilorasupra dezvoltării ulterioare a nou-născutului. [60],[61], [62], [63], [64].

5 . C O N T R A I N D I C A Ţ I I L ETRATAMENTULUI ANTENATAL CUCORTICOSTEROIZI

Din anul 1994 NIH a agreat raportul privind efectulcorticoizilor asupra maturizării fetale perinatale, raportîn care s-au specificat contraindicaţiile tratamentuluiantenatal cu corticoizi. Acestea se adresează cazurilorde corioamniotită, keratoconjunctivită herpetică, infecţieactivă în cadrul tuberculozei, restricţie severă de creştereintrauterină [46].

Harding JE şi col. (2001) susţin faptul că încazul particular al pacientelor cu membrane ruptespontan terapia antenatală cu corticosteroizi esteindicată atâta timp cât nu există suspiciunea decorioamniotită. Ulterior publicării acestor afirmaţiiRoberts D şi col. (2006), în baza analizei datelorCochrane Database of Systematic Reviews, auevidenţiat faptul că administrarea terapiei cucorticosteroizi antenatal nu este asociată cu o creşterea riscului de infecţie neonatală sau maternă, chiar şila pacientele cu membrane rupte spontan [39]. Studiiefectuate în paralel de către Guinn DA (2001) şi LeeMJ (2004) atrag atenţia asupra faptului că trebuieluat în considerare faptul că după săptămâna 32 devârstă gestaţională, riscul de corioamniotită este maimare în comparaţie cu riscurile generate deprematuritatea fătului [60], [61].

6. IMPACTUL PE TERMEN LUNGAL TRATAMENTULUI ANTENATAL CUCORTICOSTEROIZI ASUPRA STĂRII DESĂNĂTATE POSTNATALE

Rezultatele cercetărilor întreprinse dePapageorgiou AN şi col (1979) în cadrul studiuluicontrolat double-blind, şi mai apoi de Crowley P (1990)în cadrului unei recenzii asupra evidenţelor studiilorcontrolate privind efectele administrăriicorticosteroizilor anterior naşterii, susţin ideea căadministrarea antenatală a corticoterapiei în scopulobţinerii maturizării pulmonare fetale nu implicăapariţia unor efecte secundare semnificative în ceeace priveşte incidenţa infecţiilor neonatale, gradul deimunosupresie, apariţia statusului de hiperinsulinemiefetală tranzitorie care induce hipoglicemie tranzitoriela nou-nascut [28]. [29]. Studiile efectuate deSchmand B şi col.(1990) privind dezvoltarea copiilortrataţi antenatal cu corticosteroizi pentru prevenireaSDR nu evidenţiază diferenţe semnificative în raportcu copiii care nu au primit corticoizi antenatal în ceeace priveşte dezvoltarea neurologică analizată la vârstecuprinse între 10-12 ani privind nivelul de inteligenţă,memoria, capacitatea de concentrare, dezvoltareamotorie, socială şi emoţională [65].



7.CORTICOTERAPIA POSTNATALĂ

În studiul recent publicat asupra utilizăriiantenatal şi postnatal a corticoizilor Julie şi col. (2014)relevă faptul că eventuala continuare acorticoterapiei postnatale la nou-născutul prematurrămâne un subiect de analiză de actualitate în condiţiileîn care această terapie diminuează riscul apariţieiunei suferinţe pulmonare cronice în perioada copilărieidar induce instalarea unor tulburări cu impact negativasupra dezvoltării copilului precum hiperglicemie,greutate corporală anormală prin catabolism proteicaccentuat, hipertensiune arterială, risc crecut deinfecţii, disfuncţii neurologice, scăderea valoriiindexului de dezvoltare mentală. Rezultatele studiulsusţin ideea conform căreia nou-născuţii pot beneficiade doze mici de corticoterapie 0.2-0.5mg zilnic pedurată limitată la 12-21 zile pentru obţinerea efectuluianti-inflamator [27], [65], [66], [67]. Durata limitatăde administare şi folosirea unor doze mici sunt înmăsură să evite apariţia efectelor secundare alecorticoterapiei în copilărie.

CONCLUZII

Cortioterapia trebuie administrată în situaţiaiminenţei dovedite a naşterii premature cu vârstă degestaţie cuprinsă mai ales în intervalul 26 si 34+6săptămâni cât şi în situaţia naşterii prin operaţiecezariană electivă la vârstă de gestaţie mai mare de37 săptămâni. Corticoterapia administrată în intervalul26- 34+6 săptămâni previne instalarea SDR iar inintervalul 26 – 29+6 săptămâni de gestaţie reducereincidenţa hemoragiei intraventriculare. Rezultatelemeta-analizelor dovedesc prezenţa beneficiului optimal corticoterapiei administrate cu 48 ore antenatal,existenţa efectului pozitiv dar de intensitate limitatăîn situaţia administrării corticoterapiei sub acestinterval cât şi absenţa oricărui efect la administrareacu 60 min anterior naşterii. Corticoterapia administratăîn caz de naştere prematură iminentă poate împiedicainstalarea SDR, poate reduce intensitatea manifestăriiSDR. În acelaşi timp corticoterapia reduce parametriide ventilaţie şi perioada de îngrijire în secţia ATIneonatologie. Este recomandată şi administrareacorticoterapiei la naşterea la termen precoce între

37-39 spatămîni gestaţionale. Rezultatele meta-analizelor recomandă utilizarea corticoterapiei şi înprezenţa membranelor rupte prematur dar în absenţaoricăror semne de infecţiei corioamniotică. Studiilepe termen lung subliniază faptul că repetareasistematică la interval de 7 zile a corticoterapiei poateavea repercursiuni negative asupra dezvoltării nou-născutului.

REFERINŢE

[1]. Liggins G, Howie R. A controlled trial of antepartumglucocorticoid treatment for prevention of therespiratory distress syndrome in premature infants.Pediatrics. 1972; 50:515-25 [2]. Lawn Joy E, Kinney V Mary, Belizan M Jose, MasonMary Eliyabeth, McDougall Lori, Larson Jim, Lackritz Eve,Friberg K Ingrid, Howson P Christopher Born Too Soon:Accelerating actions for prevention and care of 15 millionnewborns born too soon Reproductive Health 2013, 10(supp1): S6[3]. Bland RD. Dynamics of pulmonary water before andafter birth. Acta Paediatr Scand Suppl 1983;305:12.[4]. Bland RD. Loss of liquid from the lung lumen in labor:more than a simple “squeeze”. Am J Physiol Lung CellMol Physiol 2001;280:L602.[5]. Bland RD. Lung epithelial ion transport and fluidmovement during the perinatal period. Am J Physiol1990;259:L30.[6]. Bland RD, Bressack MA, McMillan DD. Labordecreases the lung water content of newborn rabbits. AmJ Obstet Gynecol 1979;135:364.[7]. Bland RD, Hansen TN, Haberkern CM, et al. Lungfluid balance in lambs before and after birth. J Appl Physiol1982;53:992.[8]. O’Brodovich H, Hannam V, Seear M, et al. Amilorideimpairs lung water clearance in newborn guinea pigs. JAppl Physiol 1990;68:1758[9]. O’Brodovich HM. Immature epithelial Na+ channelexpression is one of the pathogenetic mechanisms leadingto human neonatal respiratory distress syndrome. ProcAssoc Am Physicians1996;108:345[10]. Jain L, Eaton DC. Alveolar fluid transport: a changingparadigm. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol2006;290:L646[11]. Bland RD. Loss of liquid from the lung lumen inlabor: more than a simple “squeeze”. Am J Physiol LungCell Mol Physiol 2001;280:L602.[12]. Bland RD. Lung epithelial ion transport and fluidmovement during the perinatal period. Am J Physiol1990;259:L30.[13]. Jain L, Chen XJ, Ramosevac S, et al. Expression ofhighly selective sodium channels in alveolar type II cellsis determined by culture conditions. Am J Physiol LungCell Mol Physiol 2001;280:L646.[14]. O’Brodovich HM. The role of active Na+ transportby lung epithelium in the clearance of air space fluid. NewHoriz 1995;3:240.



[15]. Matthay MA, Berthiaume Y, Staub NC. Long-termclearance of liquid and protein from the lungs ofunanesthetized sheep. J Appl Physiol 1985;59:928.[16]. Matthay MA, Landolt CC, Staub NC. Differentialliquid and protein clearance from the alveoli of anesthetizedsheep. J Appl Physiol 1982;53:96.[17]. Jain L, Eaton DC. Physiology of fetal lung fluidclearance and the effect of labor. Semin Perinatol 2006;30:34[18]. O’Brodovich H, Hannam V, Seear M, et al. Amilorideimpairs lung water clearance in newborn guinea pigs. JAppl Physiol 1990;68:1758.[19]. O’Brodovich H, Hannam V, Seear M, et al. Amilorideimpairs lung water clearance in newborn guinea pigs. JAppl Physiol 1990;68:1758.[20]. Ervin MG, Berry LM, Ikegami M, et al. Single dosefetal betamethasone administration stabilizes postnatalglomerular filtration rate and alters endocrine function inpremature lambs. Pediatr Res 1996;40:645. [PubMed:8910927][21]. Goldenberg RL, Jobe AH. Prospects for research inreproductive health and bir th outcomes. Jama2001;285:633. [PubMed: 11176872][22]. Pillow JJ, Hall GL, Willet KE, et al. Effects of gestationand antenatal steroid on airway and tissue mechanics innewborn lambs. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1158.[PubMed: 11316653][23]. Venkatesh VC, Katzberg HD. Glucocorticoidregulation of epithelial sodium channel genes in humanfetal lung. Am J Physiol 1997;273:L227. [PubMed: 9252560][24]. Jain L, Chen XJ, Ramosevac S, et al. Expression ofhighly selective sodium channels in alveolar type II cellsis determined by culture conditions. Am J Physiol LungCell Mol Physiol 2001;280:L646. [PubMed: 11238004][25]. Jobe AH, Ikegami M, Padbury J, et al. Combinedeffects of fetal beta agonist stimulation andglucocorticoids on lung function of preterm lambs. BiolNeonate 1997;72:305. [PubMed: 9395841][26]. Ballard PL, Ballard RA. Cytoplasmic receptors forglucocorticoids in the lung of the human fetus and neonate.J Clin Invest. 1974;53:477–86.[27]. Julie Bartholomew, Lajos Kovacs, ApostolosPapageorgiou Review of the Antenatal and Postnatal Useof Steroids rev. Indian J Pediatr. Published online 30 March2014 DOI 10.1007/s12098-014-1376-9; [28]. Crowley P, Chalmers I, Keirse MJ. The effects ofcorticosteroid administration before preterm delivery:An overview of the evidence from controlled trials. Br JObstet Gynecol. 1990;97:11–25.[29]. Papageorgiou AN, Desgranges MF, Masson M, ColleE, Shatz R,Gelfand MM. The antenatal use ofbetamethasone in the prevention of respiratory distresssyndrome: A controlled double-blind study.Pediatrics.1979;63:73–9.[30]. Ardila J, Le Guennec JC, Papageorgiou A. Influenceof antenatal betamethasone and gender cohabitation onoutcome of twin pregnancies 24 to 34 weeks of gestation.Semin Perinatol. 1994;18:15–8.[31]. Farrell EE, Silver RK, Kimberlin LV, Wolf ES, DusikJM. Impact of antenatal dexamethasone administration onrespiratory distress syndrome in surfactant-treatedinfants. Am J Obstet Gynecol. 1989;161:628–33.

[32]. Liggins GC, Howie RN. The prevention of RDS bymaternal steroid therapy. In: Gluck L, ed. Modern PerinatalMedicine. Chicago:Yearbook; 1974. pp. 415–24.[33]. Kari MA, Hallman M, Eronen M, Teramo K, ViretanenM, KoivistoM, et al. Prenatal dexamethasone treatment inconjunction with rescue therapy of human surfactant: Arandomized placebo- controlled multicenter study.Pediatrics. 1994;93:730–6.[34]. Israel EJ, Schiffrin EJ, Carter EA, Freiberg E, WalkerWA. Prevention of necrotizing enterocolitis in the rat withprenatal cortisone.Gastroenterology. 1990;99:1333–8.[35]. Moise AA,Wearden ME, Kozinetz CA, Gest AL,WeltySE, Hansen TN. Antenatal steroids are associated withless need for blood pressure support in extremelypremature infants. Pediatrics. 1995;95:845–50.[36]. Clyman RI, Mauray F, Roman C, Rudolph AM,Heymann MA Glucocorticoids alter the sensitivity of thelamb ductus arteriousus to prostaglandin E2.J Pediatr.1981;98:126-8[37]. Papageorgiou AN, Doray J, Ardila R, Kunos I.Reduction of mortality, morbidity, and respiratory distresssyndrome in infants weighing less than 1,000 grams bytreatment with betamethasone and ritodrine. Pediatrics.1989;83:493–7.[38]. Xavier M, Gian Carlo Di R, AnnS, Avroy F, Xavier CE, Erich S, (Coordinators ofWAPM Prematurity working group) Guideline for the useof antenatal corticosteroids for fetal Maturation, J. Perinat.Med. 36 (2008) 191–196 • DOI 10.1515/JPM.2008.032[39]. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids foraccelerating fetal lung maturation for women at risk ofpreterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews2006 , Issue3.Art.No.:CD004454.DOI:10.1002/14651858.CD004454.pub2.[40]. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis andtherapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids.Am J Obstet Gynecol. 1995;173:254.[41]. Stutchfield P, Whitaker R, Russell I. Antenatalbetamethasone and incidence of neonatal respiratorydistress after elective caesarean section: pragmaticrandomised trial. B Med J. 2005;331:662.[42]. Porto AM, Coutinho IC, Correia JB, Amorim MM.Effectiveness of antenatal corticosteroids in reducingrespiratory disorders in late preterm infants: Randomisedclinical trials. BMJ. 2011;342:d1696[43]. Committee on Obstetric Practice. ACOG committeeopinion: antenatal corticosteroid therapy for fetalmaturation.Obstet Gynecol. 2002;99:871.[44]. Lee BH, Stoll BJ, McDonald SA, Higgins RD. Adverseneonatal outcomes associated with antenataldexamethasone versus antenatal betamethasone.Pediatrics. 2006;117:1503.[45]. RCOG Guidelines. Number 7. ACS to preventrespiratory distress syndrome. London: RCOG; 1996.[46]. Report on the Consensus Development Conferenceon the Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation onPerinatal Outcomes. U.S. Department of Health and HumanServices, Public Health Service, NIH Pub No. 95–3784,November 1994.[47]. Di Renzo GC, Al Saleh E, Mattei A, Koutras I, ClericiG.Use of tocolytics: what is the benefit of gaining 48 h for



the fetus? Br J Obstet Gynaecol: An Inter J ObstetGynaecol.2006;113:72–7.[48]. Elimian A, Figueroa R, Spitzer AR, et al. Antenatalcorticosteroids :are incomplete courses beneficial? ObstetGynecol. 2003;102:352.[49]. Di Renzo GC, Roura LC and the European Associationof Perinatal Medicine–Study Group on ‘‘Preterm Birth’’.Guideline for the management of spontaneous pretermlabour. J Perinat Med. 2006;34:359–66.[50]. Ashwin R, Lucky J, Elective Cesarean Section: It’sImpact on Neonatal Respiratory Outcome, Departmentof Pediatrics Emory University School of Medicine AtlantaGA 30322, Clin Perinatol. 2008 June ; 35(2): 373–vii.[51]. National Institutes of Health. Cesarean Childbirth.82-2067. 1981.p-351[52]. McMahon MJ, Luther ER, Bowes WA et alComparison of a Trial of Labor with an Elective SecondCesarean Section. N. Engl J Med 1996; 335:689. [Pub Med:8703167][53]. Villar J, Carolli G, Zavaleta N şi col Maternal andneonatal individual risks and benefits associated withcaesarean delivery: multicentre prospective study.Bmj2007; 335: 1025. [Pub Med:179777819][54]. National Institutes of Health state –of –the scienceconference statement. Caesarean delivery on maternalrequest March 27-29, 2006 Obstet Gynecol 2006; 107: 1386[Pub Med:16738168][55]. Levender T, Kingdon C, Hart, et al. Could arandomised trial answer the controversy relating toelective caesarian section? National survey of consultantobstetricians and heads of midwifery. BMJ 2005; 331:490[Pub Med:167115829][56]. Ashwin R, Lucky J, Elective Cesarean Section: It’sImpact on Neonatal Respiratory Outcome, Departmentof Pediatrics Emory University School of Medicine AtlantaGA 30322, Clin Perinatol. 2008 June ; 35(2): 373–vii.[57]. Finer NN, Tierney A, Etches PC, et al. Congenitaldiaphragmatic hernia: developing a protocolized approach.J Pediatr Surg 1998;33:1331. [PubMed: 9766347]


[58]. National Institute of Child Health and HumanDevelopment. Report of the consensus developmentconference on the effect of corticosteroidsfor fetalmaturation on perinatal outcomes. Bethesda: NIHpublication no. 95-3784, 1994.[59]. Jobe AH, Soll RF. Choice and dose of corticosteroidfor antenatal treatments. Am J Obstet Gynecol.2004;190:878.[60]. Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, et al. Single vs.Weekly courses of antenatal corticosteroids for women atrisk of preterm delivery: a randomized controlled trial. JAm MedAssoc. 2001;286:1581.[61]. Lee MJ, Davies J, Guinn D, et al. Single versus weeklycourses of antenatal corticosteroids in preterm prematurerupture of membranes. Obstet Gynecol. 2004;103:274[62]. McLaughlin KJ, Crowther CA, Walker N, HardingJE. Effects of a single course of corticosteroids given morethan 7 days before birth: a systematic review. Aust N ZJObstet Gynaecol. 2003;43:101.[63]. Moss TJ, Doherty DA, Nitsos I, Sloboda DM, HardingR,Newnham JP. Effects into adulthood of single orrepeated antenatal corticosteroids in sheep. Am J ObstetGynecol.2005;192:146–52[64]. Aghajafari F, Murphy K, Matthews S, Ohlsson A,AmankwahK, Hannah M. Repeated doses of antenatalcorticosteroids in animals: a systematic review. Am JObstet Gynecol. 2002;186:843–9.[65]. Schmand B, Neuvel J, Smolders-de Haas H, Hoeks J,Treffers PE, Koppe JG. Psychological development ofchildren who were treated antenatally with corticosteroidsto prevent respiratory distress syndrome. Pediatrics.1990;86:58–64.[66] Bland RD. Lung epithelial ion transport and fluidmovement during the perinatal period. Am J Physiol1990;259:L30.[67]. Bland RD, Hansen TN, Haberkern CM, et al. Lungfluid balance in lambs before and after birth. J Appl Physiol1982;53:992


Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 101-104 Articole originale

CORESPONDEN[~: A. Stretean, Tel.: 0744519249

CUVINTE CHEIE:chiste ovariene, chistectomie laparoscopicã

TRATAMENTUL CHIRURGICAL LAPAROSCOPIC ALCHISTELOR OVARIENE – EXPERIENŢĂ PERSONALĂ

ÎN PERIOADA 1997-2012

A. Stretean

*Clinica Obstetrică Ginecologie, Spitalul Judeţean de Urgenţă Sibiu

Rezumat

Studiul prezintă cazuistica personală a autorului operată laparoscopic în perioada 1997-2012 in ClinicaObstetrica Ginecologie a SCJU Sibiu şi constă într-un număr de 183 cazuri.

Incidenţa acestei patologii a fost de 16,96% din totalul intervenţiilor laparoscopice efectuate.Analiza cazuisticii s-a efectuat din multiple puncte de vedere: dimensiuni, tip histologic tumoral, procedeu

chirurgical conservator sau radical, patologie asociată, etc.

Abstract: Laparoscopic surgical treatment of ovarian cysts - Personal experience during 1997-2013

The study presents the author’s personal cazuistry laparoscopically operated during 1997-2012 in theObstetrics and Gynaecology Clinic Sibiu and consists of a total of 183 cases.

The incidence of this disease was 16,96% of the total laproscopic surgery performed.Casework analysis was performed in mutliple ways: size, histological tumoral type, conservative or radical

surgical procedure, medical problems asociated, etc.Key Words: ovarian cysts, laparoscopic cystectomy

INTRODUCERE ŞI OBIECTIVE

Patologia chistică ovariană reprezintă unedintre indicaţiile cele mai frecvente de intervenţiechirurgicală în ginecologie. Apariţia laparoscopiei apermis abordarea minimal invazivă a acestui tip depatologie, în scop diagnostic şi mai ales terapeutic, înspecial acolo unde formaţiunile tumorale se dovedesca fi benigne. Pentru patologia malignă ovarianăabordarea laparoscopică trebuie nuanţată în funcţiede o serie de criterii.

Incidenţa patologiei chistice ovarienebenigne se estimează între 15-20% iar a celei maligneîntre 0,3-1,2%. Evaluarea preoperatorie a tumorilorovariene orientează conduita terapeutică.

Lucrarea îşi propune evaluarea aportuluilaparoscopiei în terapia chirurgicală a patologiei

chistice ovariene prin prisma experien ei perosnaledin ultimii 16 ani.

MATERIAL ŞI METODĂ

Studiul s-a efectuat prin analiza retrospectivăa unui număr de 183 de cazuri cu patologie chisticăovariană la care am intervenit chirurgical laparoscopicîn perioada 1997-2012 în Clinica ObstetricăGinecologie Sibiu reprezentând 16,96% din totalulintervenţiilor laparoscopice.

Analiza cazuisticii s-a efectuat din multiplepuncte de vedere: vârsta, IMC, grad de paritate,antecedente chirurgicale, patologie ginecologicăasociată, dimensiunile şi tipul histologic tumoral,


Tratamentul chirurgical laparoscopic al chistelor ovariene – experien]ã personalã în perioada 1997-2012

procedee chirurgicale aplicate, complicaţii, duratamedie a spitalizării postoperatorii, etc.

REZULTATE

În perioada amintită am intervenit chirurgicallaparoscopic la un număr de 183 cazuri cu patologiechistică ovariană.

Din principalele caracteristici ale intervenţiilorreţinem câteva aspecte.

Vârsta medie a bolnavelor a fost de 28 deani, IMC mediu de 22,8 kg/m2 (normoponderale),fumătoare 18,4%.

Procedeele chirurgicale aplicate au fost:chistectomie ovariană conservatoare 143 (78,14%),anexectomie 31 (16,94%), histerectomie totală 9cazuri (4,91%).

Patologia ginecologică asociată a fost întâlnităîn 73 de cazuri (39,89%), fiind reprezentată de:sindrom aderenţial 56, endometrioză 9, fibroameuterine 8.

Procedeele chirurgicale adiţionale efectuatela 73 de cazuri (39,89%) au constat în: adezioliză 56(30,60%), electrocoagularea focarelor endometriozice9 (4,92%), miomectomie 8 cazuri (4,37%).

Tipul histologic tumoral a fost reprezentat de:chistadenom seros simplu 105 (60,34%), chist dermoid24 (13,80%), corp galben chistizat hemoragic 24(13,80%), chist endometriozic 14 cazuri (8,04%),chistadenofibrom 2 (1,08%), chistadenom papilifer 1

(0,54%), chistadenom papilifer borderline 1 (0,54%),chist pseudomucinos 1 (0,54%), chist mucinos 2(1,08%), chistadenocarcinom 1 (0,54%).

Diametrul mediu tumoral a fost de 8 cm, cuun maxim de 30 cm.

Gradul mediu de paritate a fost de 0,5 naşteri.Antecedente chirurgicale clasice au avut un

număr de 47 de cazuri (25,68%): apendicectomie 34,operaţie cezariană 1, chistectomie 5, sarcină tubară5, histerectomie 2.

Durata medie a intervenţiilor a fost de 72 deminute, iar cea a spitalizării postoperatorii de 3,4 zile.

Complicaţiile intraoperatorii au fostsângerare cu hemostază dificilă şi conversie lalaparotomie în 2 cazuri (1,09%) iar postoperatorii cuanemie severă care au necesitat transfuzie sanguinăîn 2 cazuri (1,09%).

Mai sugestiv rezultatele studiului suntprezentate în tabelele I-VII.

DISCUŢII

Evaluarea preoperatorie a patologiei chisticeovariene include cea clinică, ecografică, markeritumorali; iar cea intraoperatorie apreciereaaspectuluichistic, caracteristici tumorale, examenulcitologic extemporaneu al conţinutului chistic, examenhistopatologic al ţesutului tumoral.

Procedeele operatorii cele mai utilizate sunt:cele conservatoare pentru femei tinere (chistectomie,

TIP HISTOLOGIC NUMAR % Chistadenom seros simplu 105 60,34

Chist dermoid 24 13,80 Corp galben chistizat hemoragic 24 13,80

Chist endometriozic 14 8,04 Chistadenofibrom 2 1,08

Chistadenom papilifer 1 0,54 Chistadenom papilifer borderline 1 0,54

Chist pseudomucinos 1 0,54 Chist mucinos 2 1,08

Chistadenocarcinom 1 0,54 DIMENSIUNI 8 cm (mediu) 30 cm (maxim)

TABEL I. Analiza cazuisticii prin prisma tipului histologic tumoral şi al dimensiunilor

PROCEDEU CHIRURGICAL APLICAT NUMAR % Chistectomie conservatoare 143 78,14

Anexectomie 31 16,94 Histerectomie totala + anexectomie 9 4,91

TOTAL 183 100%

TABEL II. Analiza cazuisticii prin prisma procedeului primar chirurgical efectuat


enucleerea chistelor) sau radicale, acolo unde nu maiexista ţesut ovarian funcţional sau în peri saumenopauză (ovarectomie, anexectomie sauhisterectomie). Conduita faţă de ţesutul ovarianindemn este de conservare şi refacere a ovarului(sutură, electrocoagulare, etc.). Extragerea pieseloroperatorii se face prin canule, după morselare,minilaparotomie sau culdotomie. Procedeelechirurgicale pot fi diferite şi în funcţie de tipulhistologic tumoral.

Diagnosticul patologiei ovarienebenigne implică o riguroasă evaluare pre, intra şipostoperatorie.

Evaluarea preoperatorie comportă maimulte aspecte:

- evaluare clinică: tumoră unică, elastică,mobilă, etc

- evaluare ecografică: masă chisticăuniloculată, dimensiuni între 8 şi 10 cm, cu pereţisubţiri, margini regulate, absenţa vegetaţiilor internesau externe, iar caracteristica examinării Doppler esteabsenţa acestui tip de semnal intern.

- evaluare prin markeri tumorali, cei maicunoscuţi fiind: CA 125 < 35 U/ml postmenopauză,CA 125 < 200 U/ml permenopauză, HE4 (humanepididimal protein 4), acid lysophosphatidic,mesothelina, osteopontina, VEGF, IL-8, M-CSF

- terapia hormonală face diagnosticuldiferenial între tumori organice şi distrofii, astfel seadministrează progestative sau estroprogestative 4-6 săptămâni.

Evaluarea intraoperatorie constă în:- aprecierea clinică a aspectului tumoral:

mărime, mobilitate, vegetaţii interne sau externe,hipervascularizaţie, etc, eventualele prezenţe ale

ANTECEDENTE CHIRURGICALE CLASICE

NUMAR %

Apendicectomie 34 18,58 Operatie cezariana 1 0,54 Chistectomie ovar 5 2,73

Salpingectomie 5 2,73 Histerectomie totala cu pastrarea anexelor 2 1,09

TOTAL 47 25,68

TABEL III. Analiza cazuisticii prin prisma antecedentelor chirurgicale clasice

PROCEDEU CHIRURGICAL ADITIONAL NUMAR % Adezioliza 56 30,60%

Coagularea focarelor de endometrioza 9 4,92 Miomectomie 8 4,37

TOTAL 73 39,89

TABEL VI. Analiza caracteristicilor medicale ale cazuisticii operateVarsta medie 28 ani IMC mediu 22,8 kg/m2

Paritate medie 0,50 Durata medie a interventiilor 72 min

Durata medie a spitalizarii postoperatorii 3,4 zile

TABEL VII: Complicaţii intra şi postoperatorii înregistrateCOMPLICATII TIP NUMAR % Intraoperatorii Dificultati de hemostaza

Hemoragie abundenta Conversie la laparotomie

2

1,09

Postoperatorii Anemie severa care a necesitat reechilibrare hematica

2 1,09

A. Stretean

TABEL IV. Analiza cazuisticii prin prisma patologiei ginecologice asociate

P R O C E D E U C H I R U R G I C A L A D I T I O N A L

N U M A R %

A d e z io l iz a 5 6 3 0 ,6 0 % C o a g u la r e a fo c a r e lo r d e e n d o m e t r io z a 9 4 ,9 2

M io m e c t o m ie 8 4 ,3 7 T O T A L 7 3 3 9 , 8 9

TABEL V: Analiza cazuisticii prin prisma procedeului adiional chirurgical (patologia asociată)


ascitei (eventual hemoragică), a metastazelorperitoneale sau pe alte organe

- evaluare citologică: citologie extemporaneea lichidului peritoneal şi a conţinutului chistic

- evaluare anatomopatologică: prin examenhistologic extemporaneu a unor fragmente tumorale.

Evaluarea postoperatorie esteanatomopatologică, EHP al piesei operatorii stabileştediagnosticul de certitudine al tipului histologic tumoral,al caracterului benign sau malign si gradul dediferenţiere celulară.

Indicaţii operatorii sunt în scop: diagnosticşi terapeutic pentru patologia benignă, diagnosticpentru patologia malignă şi terapeutic în stadiiincipiente şi cu anumite precauţii.

Tratamentul chirurgical laparoscopic

În legătură cu tratamentul chirurgical trebuiediscutate aspectele de mai jos:

Procedeele chirurgicale laparoscopice pot ficonservatoare sau radicale.

1.Cele conservatoare se folosesc la femeitinere şi unde ovarul prezintă ţesut funcţional indemn.Aceste procedee constau în:

- puncţionarea chistelor cu aspirareaconţinutului admis numai în distrofiile ovariene (cudiametru de 2-3 cm)

- chistectomia intraperitoneală constând înenucleerea chistelor intacte prin disecţie instrumentarăsau hidrodisecţie sau enucleerea chistelor dupăevacuarea conţinutului şi disecţia capsulei.

2.Procede radicale se aplică când ovarul estecompromis morfologic, la femei peste 45 de ani şiconstă în ovarectomie sau anexectomie.

Hemostaza chirurgicală în procedeeleconservatoare trebuie realizată la nivelul marginilortesutului ovarian restant si in “patul” chistic şi poateconsta în: termocoagulare, electrocoagulare,fotocoagulare laser, sutura.

Conduita faţă de ţesutul ovarian indemnrestant poate fi: excizia marginilor, hemostaza,vindecare spontană cu avantajul că nu determinădistrucţie de ţesut ovarian; refacere ovarului prinapropierea marginilor de ţesut restant şi coagulare(duce la distrucţie de ţesut funcţional) sau sutura

ţesutului ovarian restant, cu fir resorbabil cu riscminim de formare de aderenţe la nivelul punctelor desutură.

Extragerea piesei operatorii poate fi făcută:transparietal via canulă (cu sau fără morselare), cuendobag, prin minilaparotomie sau prin culdotomieposterioară cu riscuri mai amri (infecţioase, de lezarerectală sau vezicală).

CONCLUZII

1. Patologia chistică ovariană reprezintă unadin motivaţiile cele mai frecvente de intervenţiechirurgicală (16,96% din cazuistica operatălaparoscopic în clinică).

2. Laparoscopia constituie o excelentămetodă de evaluare diagnostică dar şi una terapeuticăoptimă în special pentru patologia ovariană benignă.

3. Laparoscopia este o bună metodădiagnostică pentru patologia malignă, rezolvareaterapeutică facându-se preferenţial laparotomic.

4. În terapia chirurgicală laparoscopică achistelor ovariene trebuie ţinut cont de o serie deprincipii terapeutice şi tehnici generale chirurgicaleşi de unele particularităţi specifice unor tipurihistologice tumorale (ex. endometrioza).

REFERINŢE

1. R. C. Nezhat – Chirurgia laparoscopica in ginecologia –principi e tehnicue – Mc. Graw, Hill Libri Italia 19972. A. STRETEAN, D. Popescu, Carmen Rusu -Laparoscopic surgery for ovarian cysts - The FirstRomanian National Congress of Minimally InvasiveSurgery in Gynecology and The 8th International Congressof AAGL, Bucuresti 20123. A. STRETEAN, R. Chicea – Tratamentul chirugicallaparoscopic al chistelor ovariene - Revista Obstetrica siGinecologia, Nr. 1/2004, pag. 23-324. A. STRETEAN, D. Popescu, Carmen Rusu – Cysticovarian pathology - A 10-a Conferinta Nationala DeObstetrica si Ginecologie, 20125. A. STRETEAN – Laparoscopic approach of largeovarian cysts (Abordarea chirurgicala laparoscopica inchisturile ovariene gigante) - 3rd Romanian Congress ofLaparoscopic surgery (Al 3-lea Congres National dechirurgie laparoscopica), Sinaia, 24-26.05.20016. A. STRETEAN – Patologia ovariana asociata sarcinii –Volum lucrari Al XV-lea Congres National de Obstetric siGinecologie, Bucuresti/2010

Tratamentul chirurgical laparoscopic al chistelor ovariene – experien]ã personalã în perioada 1997-2012


STREPTOCOC GRUP B - FACTOR DE RISC PENTRUINFECŢIE PERINATALĂ

Doina Broscăuncianu*, G. Bănceanu **,***, Silvia-Maria Stoicescu*,**

*Spital Clinic de Obstetrică-Ginecologie „Polizu” secţia neonatologie, Bucureşti**Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila”, Bucureşti***Spital Clinic de Obstetrică-Ginecologie „Polizu” secţia obstetrică-ginecologie II, Bucureşti

Rezumat

Introducere. Colonizarea cu Streptococ grup B a tractului vaginal şi / sau urinar la femeia însărcinată,este un frecvent factor de risc pentru infecţia neonatală.

Obiectivul studiului a fost stabilirea incidenţei colonizarii materne şi neonatale, evaluarea nou născuţilorcu infecţie cu debut precoce (primele 7 zile de viaţă).

Material şi metodă. Studiu retrospectiv efectuat în Spitalul Clinic de Obstetrică Ginecologie „Polizu”între 2006-2012 pe 24521 cazuri, pentru depistarea de Streptococ grup B în probe recoltate de la mamă (ante şipostpartum) şi de la nou născut. Datele au fost analizate statistic (teste specifice de corelaţie: Student T, Fisherexact, chi-square)

Rezultate. Streptococ grup B a fost depistat la 5,39% mame şi la 17,54% din nou născuţii acestora.Hemoculturi pozitive cu Streptococ grup B au avut 4,3% din totalul de nou născuţi colonizaţi, reprezentând 0,75%din născuţii mamelor colonizate cu Streptococ grup B şi 0,40 /1000 născuţi vii. Există diferenţe semnificativestatistic între nou născuţi cu şi fără infecţie, privind factorii de risc asociaţi (p_value = 0,0079) asfixia moderatăşi severă (p_value=0,011) semnele clinice (p_value = 0,0000) şi de laborator. Profilaxie intrapartum cu antibioticeau primit 30,76% nou născuţi care au evoluat cu infecţie neonatală şi 69,23% care nu au avut infecţie (p_value =0,0913)

Concluzii. Colonizarea maternă cu Streptococ grup B este factor de risc pentru infecţie neonatală. Asociereacu alţi factori de risc pentru infecţie perinatală, este mai frecventă la nou născuţi ce evoluează cu infecţie precoce,comparativ cu nou născuţi colonizaţi dar fără infecţie.

Abstract: Group B streptococcus – risk factor for perinatal infections

Introduction. Group B Streptococcus vaginal and/or urinary colonisation of the pregnant woman representsa frequent risk factor for perinatal infections.

Objective. To assess the incidence of both maternal and newborn colonisation and to evaluate the newbornsfor early-onset neonatal sepsis (first 7 days of life).

Material and methods. Retrospective study on 24521 cases from “Emergency Clinical Hospital of Obstetricsand Gynaecology “Polizu”, Bucharest, during 2006 and 2012, aimed to find the Group B Streptococcus in thesamples obtained from both the mother (before and after delivery) and the newborn. The data has been statisticallyanalysed (correlation tests: Student T, Fisher exact, chi-square)

Results. Group B Streptococcus was detected in 5,39% of the mothers and respectively in 17,54% of theirnewborns. 4,3% of the colonised newborns had a positive blood culture for Group B Streptococcus, namely 0,75%of the babies from colonised mothers and 0,40 per 1000 live births. Between the healthy and the infected newborngroups there were statistically significant differences, regarding the coexisting risk factors (p_value = 0,0079),perinatal asphyxia – either moderate or severe (p_value =0,011), clinical signs (p_value = 0,000) and paraclinicaldata. For 30,76% of the newborns with perinatal infection and for 69,23% of those without infection an intrapartumantibiotic prophylaxis was performed (p_value = 0,0913)

Conclusions. Maternal colonisation by Group B Streptococcus acts as a risk factor for perinatal infection.In the group of newborns affected by early-onset sepsis the association with other known factors for perinatalinfections was more frequent compared with the colonised newborns without clinical or paraclinical signs ofinfection.

Key words: Group B Streptococcus, early-onset neonatal sepsis, diagnosis criteria


CORESPONDEN[~: Dr. Doina Broscãuncianu, e-mail: [email protected]

CUVINTE CHEIE: Streptococ grup B, colonizare, infec]ie neonatalã cu debut precoce, elemente de diagnostic.


INTRODUCERE

Unul dintre cei mai frecvenţi factori de riscpentru infecţia perinatală este Streptococul de grupB (Streptococcus agalactiae) coc Gram pozitivbeta–hemolitic (cu 10 serotipuri in funcţie depolizaharidele capsulare) comensal al tractuluidigestiv uman care poate coloniza cronic, tranzitoriusau intermitent tractul vaginal şi urinar pe parcursulsarcinii.[2,3,8,9,13,18]

Colonizarea maternă cu Streptococ grup B(SGB) este consemnată la 5 – 40% din gravide,procentul fiind influenţat de factori multipli ca: loculşi numărul de prelevări efectuate, medii de culturăutilizate, vâstă şi paritate, regiune geografică şi etnie,prezenţa de diabet zaharat etc.[2,3,8,9,11,18]

Transmiterea de la mamă la făt / nou născutse poate realiza pe cale hematogenă, în modexcepţional, pe cale verticală, în majoritateacazurilor, ascendentă prin lichid amniotic contaminat,mai ales după ruptura membranelor sau debutultravaliului dar şi în prezenţa membranelor intacte, saudescendentă în timpul pasajului fătului prin filieragenitală prin ingestie sau inhalare de secreţiicontaminate. Transmiterea se poate face şitransversal, postnatal, prin anturaj spitalicesc saufamilial.[2,8,18]

Colonizarea nou născuţilor cu Streptococgrup B este depistată în majoritatea cazurilor (cu omedie de 50%) la nou născuţii mamelor colonizateşi ele cu acest germene în absenţa profilaxieiintrapartum cu antibiotic[2,3,8,9,18] Există şi nounăscuţi colonizaţi cu Streptococ grup B în primele48 ore de viaţă (aproximativ 5%) care provin dinmame ale căror culturi au fost negative.[2,3,18]Germenele identificat la nou născuţi din probe de petegumente (canal auditiv extern, nas, gât, ombilic,rect) şi mucoase (orofaringe, conţinut gastric) poatepersista săptămâni sau luni indiferent de calea princare s-a facut colonizarea.[18] Colonizarea cutaneo-mucoasă neonatală de obicei rămâneasimptomatică.[9,18]

Trecerea de la colonizare la infecţie depindede maturarea imunitară fetală (risc mai mare in cazde prematuritate) virulenţa şi caracterul patogen algermenului, concentraţia acestuia (variabilă datorită

anticorpilor specifici materni capabili să inducă oseroprotecţie pasivă).[8,9,18,20]

Infecţia (boală simptomatică, invazivă) cuStreptococ grup B este prezentă la 1-2% din nounăscuţii colonizaţi proveniţi din mame colonizate fărăantibiotic intrapartum [2,3,8,9,17,18]. Procente mariau fost înregistrate in caz de prematuritate (15%)chorioamniotită sau membrane rupte de > 18 ore(11%) sarcină gemelară (35%) bacteriemiepostpartum (10%).[18]

Formele clinice de infecţie neonatală cuStreptococ grup B sunt infecţia cu debut pecoce(primele 7 zile de viaţă) sau tardiv (7-89 zile cu omedie de 37 zile de la naştere)[2,18]infecţianozocomială, infecţia recurentă.[8,9,18]

Factori de risc pentru infecţia neonatalăprecoce sunt multipli, materni si neonatali:colonizarea in ultimele 5 săptămâni de sarcină cuStreptococ grup B (la nivelul rectului si a porţiuniiinferioare a vaginului) infecţia urinară / bacteriuriacu Streptococ grup B (germeni >108UFC/Lantepartum sau < 108 UFC/L intrapartum) în sarcină(marker de colonizare masivă a tractuluigenital)[2,3,18] membranele rupte cu >12 ore[13,15]sau 18 ore înaintea naşterii, febra (>38 grC) şi altesemne de chorioamniotită (sensibilitate uterină,tahicardie maternă si fetală, lichid amniotic urâtmirositor sau purulent) care reflectă debutul intrauterinal infecţiei neonatale)[2] naşterea anterioară a unuifăt cu infecţie materno-fetală cu Streptococ grupB (prin răspuns imunitar matern scăzut) absenţaprofilaxiei intrapartum cu antibiotice, proceduriobstetricale ca monitorizare intrauterină fetală saumai mult de 5-6 examinări vaginale după debut travaliusau ruptura membranelor[2] sarcina gemelară în careun geamăn are infecţie cu acest germene,prematuritatea (prin transfer transplacentar de IgGincomplet). [2,3,8,9,18,21]

Vârsta tânără, utilizarea tampoanelor,spălarea puţin frecventă a mâinilor, temperatura şiumiditatea crescute au fost şi ele asociate cucolonizarea vaginală cu Streptococ grup B.[3,18]

Asocierea unui al doilea factor de risc (înafara colonizării materne) creşte procentul la 4-6%până la 10% pentru infecţie / sepsis dovedit saususpicionat, iar asocierea unui al treilea factor de

Streptococ grup B - factor de risc pentru infec]ie perinatalã


risc, creşte acest risc de 25 ori faţă de cazuri fărărisc.[16]

Incidenţa infecţiei neonatale precoce estede 0,7-3,7 /1000 născuţi vii.[18] În absenţa profilaxieiintrapartum cu antibiotice, infecţia precoce esteconsemnată la 0,5 /1000 în Anglia şi la 0,4 /1000 înSuedia iar în Canada la 57% din incidenţa globală ainfecţiei neonatale de 0,64/1000 născuţi vii.[3,12]

Centers for Disease Control (CDC) remarcacă în SUA în ultimii 20 ani, evoluţia acesteia aînregistrat o diminuare de la 1,7 /1000 (1993) la 0, 6/1000 (1998) şi ulterior la 0,28/1000 (2007) [2,3,9,18]prin aplicarea ghidurilor (1996, 2002) de profilaxieintrapatrum cu antibiotice administrate gravidelor cufactori de risc pentru infecţie neonatala cu Streptococgrup B şi ulterior şi gravidelor cu rezultate pozitive lascreeningul universal prin cultura recto/vaginală la35-37 săptămâni gestaţie (perioada care poate furnizacoeficienţi acceptabili de previziune a unui test pozitivsau negativ pentru colonizarea în momentulnaşterii).[3]

Deşi s-a consemnat că riscul de infecţieprecoce este de 25 ori mai mare la nou născuţi dinmame colonizate faţă de cei proveniţi din mamenecolonizate antenatal.[1] din 2003-2004 s-aconstatat că multe (aproximativ 60%) din infecţiileneonatale erau prezente la nou născuţi din mame cuscreening negativ pentru Streptococ grup B [2,9,22]situaţie explicată prin faptul că tehnicile recomandatede CDC pentru culturi sunt deseori incorect aplicate,prin posibilitatea ca achiziţia bacteriei să fi fostulterioară datei efectuării screeningului[9] dar şi prinfaptul că toate metodele de screening de laboratorsunt imperfecte.[1]

Se consideră că testul “standard de aur”pentru detecţia colonizării cu Streptococ grup B estecultura, neadecvată însă pentru screening intrapartum,deoarece rezultatul fiind primit tardiv, în 12-72 ore,nu poate fi utilizată pentru profilaxia bolii neonataleprecoce.[13]

În 2010 CDC prin revizuirea ghidului, s-auinclus recomandări pentru utilizarea de noi metodede laborator pentru identificarea colonizării cuStreptococ grup B: medii îmbogaţite, tehnici debiologie moleculară pentru detecţie antigen (ADN)prin protein chain polymerase (PCR) în timp real

(RT-PCR) şi nucleic acid amplification testing(NAAT) cu rezultate rapide (utilizate pentru cazuriîn care profilaxia intrapartum cu antibiotic nu poate fiintârziată din cauza rezultatelor culturilor în aşteptare)ca şi recomandări pentru strategie de profilaxie ainfecţiei neonatale precoce în membrane rupteprematur şi travaliu prematur.[1,2,3,4,5,22]

Teste rapide (rezultat in 99 minute in medie,cu variaţii de la 45 minute[12] sau 55 la 225 minute)pentru detecţia Streptococ grup B intrapartum,utilizează polymerase chain reaction (PCR) şi potraporta rezultate cu mai mult de 4 ore înainte denaştere în 81% cazuri.[3,4] Ele identifică mai binecolonizarea maternă decât culturile efectuate prenatal(16,7% vs 11,7%) iar costurile (pentru depistare şispitalizare) sunt comparabile (p=0,9) cu cele aletestelor screening antenatal prin cultura din vagin (testantenatal cost mediu pe naştere 1759±1,209 $US în2009 şi test intrapartum 1754±842 $US în 2010). [3,5]

Infecţia precoce apare mai des la nou născuţila termen de > 37săptămâni gestaţie şi cu greutate >2500g [2,12,18,16,19] iar prematuri sunt 23% din ceicu infecţii precoce.[18]

La 40-60% din nou născuţi cu infecţieprecoce, care au Apgar scăzut şi la care apar semnepulmonare în primele ore (clinic şi histologicprezentând pneumonie congenitală) infecţia a fostprobabil dobândită în uter.[18]

Formele clinice de boală cu debut precoceprin Streptococ grup B cel mai frecvent raportate,au fost: infecţie sistemica 27% [8] bacteriemie 71%[3] până la 80-85% [18] penumonie 10-15% [18]până la 19% [3] detresa respiratorie cu sau fărăpneumopatie radiologică 54% [8] meningită 5-10%[18] sau 11% [3] din care 15-33% pot aveahemoculturi sterile [2] şi supravieţuire cu evoluţienormală în doar 56% cazuri, restul fiind cu secheleneuropsihice.[10]

Mortalitatea prin infecţie neonatală precoceprin Streptococ grup B a scăzut de la 50% în1970la 4-6% în SUA sau 5-9% în Canada, fiind maimică (2-3%) la născuţi la termen, mai mare laprematuri (20%) şi foarte mare (33%) la prematuriicu vârstă gestaţie < 33 săptămâni.[2,3,18 ] Gravitateapotenţială a infecţiei materno-fetale, diagnosticată pebaza datelor anamnestico-clinice şi paraclinice in

Doina Broscãuncianu


cadrul cărora examenul de laborator ocupă un locprimordial [4,7,13,14,17,22] justifică efortul deprevenire prin profilaxie intrapartum cu antibiotice,după detecţia colonizării materne cu Streptococ grupB ca important factor de risc pentru infecţia perinatală.Deşi o analiză primară Cochrane recentă afirma cănu există scădere semnificativă a mortalităţiineonatale prin toate cauzele, în cazul efectuării deprofilaxie intrapartum cu antibiotic[15], analizasecundară[3] ca şi majoritatea studiilor indică faptulcă administrarea antibioticului cu cel puţin 4 ore înaintede naştere este eficientă în prevenirea produceriiinfecţiei neonatale precoce [1,3,6] ca şi a infecţieimaterne.[3]

În era microorganismelor multi-rezistente esteimportant să evităm antibioticele la nounăscuţi fărăinfecţie confirmată, deşi multe cazuri primesc tratamentpentru infecţie suspectată sau probabilă [14]


Studiu retrospectiv efectuat în Institutulpentru Ocrotirea Mamei şi Copilului, Spitalul Clinicde Obstetrică Ginecologie „Polizu”” în perioada 2006-2012, care a cuprins 24521cazuri pentru depistareade Streptococ grup B.

S-au recoltat probe pentru culturi de la toatemamele, înainte de naştere (secreţie din porţiuneainferioară a vaginului şi/sau din col uterin) şi dupănaştere (lohii).

La nou născuţi, s-au recoltat probe la naşteresau în primele zile de viaţă pentru culturi periferice(exudat faringian, exudat nazal, coprocultură, culturăprobe de pe tegumente din conduct auditiv extern,axilă, bont ombilical) şi / sau centrale (hemocultură,lichid cefalorahidian) dacă existau factori de riscinfecţios sau semne clinice evocatoare de infecţie.

La nou născuţi fără risc infecţios şi clinicsănătoşi s-au recoltat probe periferice dacă la mamelelor s-a depistat Streptococ grup B după naştere, înlohiocultură.

Pentru a înţelege de ce numai unii din nounăscuţi proveniţi din mame colonizate cu Streptococgrup B, au evoluat cu infecţie precoce iar alţii aurămas colonizaţi dar fără infecţie, s-au analizat 125cazuri din totalul celor studiate.

Diferenţierea între suspiciune de sepsis şisepsis neonatal s-a efectuat pe baza dateloranamnestico-clinice şi de laborator, rezultate inclusein test screening adaptat.

Tabel 1. Test screening pentru sepsis[16]

REZULTATE

Streptococ grup B a fost depistat la mame,ante şi post partum, la 5,39% din cazuri, evoluţiacolonizării materne înregistrând variaţii de la minim4,05% la maxim 7,40%.

Figura 1. Evoluţia incidenţei colonizării materne cuStreptococ grup B ante şi postpartum

Streptococ grup B la nou născuţii mamelorcolonizate şi ele cu aceeaşi bacterie a fost depistatla 17,54% (232 nou născuţi din 1322 mame) cuvariaţii între maxim 30,06% (2007) şi minim 12,97%(2008). Figura 2.

Figura 2. Evoluţia incidenţei colonizării neonatale cuStreptococ grup B



În 13,01% din cazuri, Streptococul grup Bs-a depistat la cupluri mamă-nou născut. Figura 3.

S-a constatat că 4,53% (60 / 1322) din nounăscuţii colonizaţi aveau mame necolonizate.

La 31% din nou născuţi s-a depistatStreptococ grup B în culturi recoltate din mai multelocuri. Cele mai multe culturi pozitive la nou născutau fost cele periferice: exudat faringian, culturiconduct auditiv extern, cultură lichid gastric.

Culturi centrale (hemocultura) pozitive cuStreptococ grup B la nou născut au fost în numar de10, reprezentând 4,3% din totalul de 232 nou născuţicolonizaţi, 0,75% din născuţii celor 1322 mame

Figura 3. Evoluţia incidenţei colonizării neonatale cu Streptococ grup B

Figura 4. Repartiţia nou născuţilor cu septicemie cu Streptococ grup B în funcţie de vârstă gestaţie si greutate la naştere

colonizate cu acest germene şi 0,40 / 1000 născuţi viiin 2006-2012. Figura 4

Mortalitatea la nou născuţii cu septicemie cuStreptococ grup B a fost 14%, fiind reprezentatăde un prematur cu vârsta gestaţie 28 săptămni şigreutate 1200g, născut pe cale vaginală, cu asfixieseveră la naştere (Apgar 1) cu detresă respiratorieşi hemoragie intraventriculară gr.IV

Analiza a 125 nou născuţi din totalul nounăscuţilor cu Streptococ grup B, a identificatdiferenţe între cei ce au evoluat cu infecţie cu debutprecoce şi cei doar colonizaţi, fără infecţie. Figura 5şi 6.

Figura 5. Factori de risc la nou născuţi din mame colonizate cu Streptococ grup B



Majoritatea nou născuţilor colonizaţi cuStreptococ grup B erau născuţi la termen.Figura 7

Elemente de diagnostic evocatoare pentruinfecţie au fost mai frecvente la nou născuţii cu infecţieprecoce faţă de cei colonizaţi dar fără infecţie. Figura 8

Formele clinice de infecţie precoce lanounăscuţi proveniţi din mame colonizate cuStreptococ grup B, au fost reprezentate de sepsis69,55% (16 cazuri) pneumonie/sindrom de detresă

Figura 6. Repartiţia mamelor colonizate cu Streptococ grup B în funcţie de paritate, mod naştere, culturi pozitive

Figura 7. Repartiţia nou născuţilor colonizaţi cu Streptococ grup B în funcţie de vrstă gestaţie şi greutate lanaştere

Figura 8. Elemente de diagnostic la nou născuţi cu şi fără infecţie precoce cu Streptococ grup B

respiratorie 21,73% (5 cazuri) meningită şi septicemieîn procente de cte 4,34% (câte un caz).

Comparaţia între născuţii colonizaţi cuStreptococ grup B, cu şi fără infecţie este în Tabel 2.

în mare parte, diferenţele au fostsemnificative statistic (p_value < 0,05) în privinţaprezenţei de factori de risc asociaţi colonizării maternecu Streptococ grup B, mai frecvenţi la nou născuţicu infecţie (p_value = 0,0079) a asfixiei moderate şineurologice (p_value = 0,0107) precum şi a celor de



laborator: număr de leucocite < 5000 / mmc sau >20000 / mmc (p_value = 0,0005) raport de neutrofileimature / neutrofile totale > 0,2 (p_value = 0,0000) şiCRP > 0,9 mg/dl (p_value = 0,0000) culturi pozitivedin exudat nazal (p_value = 0,0000) şi exudat faringian(p_value = 0,0182).

Din totalul cazurilor la care s-a efectuatprofilaxie intrapartum cu antibiotice, 30,76% au evoluatcu infecţie neonatală şi 69,23% fără infecţie diferenţanefiind semnificativă statistic (p_value =0,0913),

Tabel 2. Rezultate

posibil datorită faptului că administrarea antibioticuluicu > 4 ore înainte de naştere s-a realizat la 50% dincazuri cu infecţie neonatală şi 77,77% din cazuri fărăinfecţie, diferenţă nesemnificativă statistic (p_value= 0,7441).

DISCUŢII

Colonizarea maternă de 5,39% (minima4,05% şi maxima 7,4%) se înscrie în procente


Variabila

Nou nascuti din mame

colonizate

cu Streptococ grup B

cu infectie precoce

n=23 (%)

Nou nascuti din mame

colonizate

cu Streptococ grup B

fara infectie, colonizati

n=102 (%)

p_ value

Test:

*chi-square

** Fisher- exact

Factori de risc prezenti

Factori de risc absenti

Un factor de risc

Factori de risc asociati

Prematuritate

Semne clinice evocatoare de infectie

semne cutanate

semne respiratorii

semne cardio-vasculare

semne digestive

semne neurologice

Numar leucocite

= 5000 sau = 20000 /mmc

Raport numar neutrofile

imature / totale (I/T) > 0,2

CRP pozitiv (= 0,9 mg/dl)

Culturi cu Streptococ grup B

Culturi din probe din > locuri / 1 caz

culturi tegumente

cultura exudat faringian

cultura exudat nazal

cultura lichid gastric

coprocultura

Profilaxie intrapartum cu antibiotic +

Profilaxie intrapartum cu antibiotic -

Profilaxie intrapartum cu antibiotic

(PIA) cu < 4 ore inainte de nastere

Profilaxie intrapartum cu antibiotic

(PIA) cu > 4 ore inainte de nastere

65,21%

34,78%

30,43%

34,78%

17,39%

91,30%

52,17%

52,17%

26,08%

43,47%

43,47%

34,78%

78,26%

95,65%

100%

52,17%

43,78%

21,73%

21,73%

26,08%

17,93%

30,76%

15,38%

50%

50%

45,09%

55,34%

33,33%

10,78%

14,70%

44,11%

17,64%

13,72%

11,76%

10,78%

18,62%

6%

2,94%

22,54%

95,09%

22,54%

37,26%

61,76%

9,80%

14,70%

6,86%

69,23%

84,61%

22,22%

77,77%

0,0812*

0,0812*

0,7891*

0,0079*

0,7512**

0,0000*

0,0004*

0,0001**

0,0992**

0,0006**

0,0107*

0,0005**

0,0000**

0,0000**

0,5832**

0,0086**

0,8242*

0,0182*

0,0000**

0,2182**

0,1177**

0,0913**

0,0400**

0,7441**


consemnate în literatura de specialitate, ca şicolonizarea născuţilor proveniţi din mame colonizate17,54 % (maxima 30,06% şi minima 12,97%, evoluţiafiind descendentă în ultimii ani, posibil datorităprofilaxiei cu antibiotic intrapartum). 4,53% dinnăscuţii colonizaţi au provenit din mame necolonizatecu Streptococ grup B , procent asemănător cu celedin datele citate.

Infecţie neonatală precoce severă /septicemie depistată la 0,40 / 1000 născuţi vii, a fostconsemnată la 4, 3% din nou născuţii colonizaţi,procent dublu crescut faţă de datele citate (1-2%)posibil datorită ponderii importante a prematurităţii(42,85%) prezentă şi în cazul fatal înregistrat.

CONCLUZII

Colonizarea maternă cu Streptococ grupB este factor de risc pentru infecţie neonatală.

Asocierea altor factori de risc pentru infecţieperinatală (asfixie, prematuritate, membrane rupte >18 ore, febră în travaliu, chorioamniotită) este maifrecventă, la nou născuţi ce evoluează cu infecţieprecoce dect la nou născuţi colonizaţi, fără semneclinice sau de laborator evocatoare de infecţie.

Profilaxia intrapar tum cu antibioticeadministrate cu > 4 ore înainte de naştere, nu esteîncă o practică curentă în toate cazurile de colonizarematernă cu Streptococ grup B, necunoscută prinlipsa de investigare corectă pe parcursul sarcinii aunui număr important de cazuri dar şi prin anamnezaincompletă a unora din cazurile investigate.

REFERINŢE

1.American Academy of Pediatrics. Policy Statement—Recommendations for the Prevention of Perinatal Group BStreptococcal (GBS) Disease Committee on Infectious Diseases andCommittee on Fetus and Newborn. Pediatrics 2011;128;611; originallypublished online August 1, 2011; DOI: 10.1542/peds.2011-14662.Centers for Disease Control and Prevention. MMWR. Preventionof Perinatal Group B Streptococcal Disease. Revised Guidelinesfrom CDC 2010 http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr5910.pdf3.Deborah Money, Victoria M. Allen, Mark H. Yudin, Celine Bouchard,Marc Boucher, Sheila Caddy, Eliana Castillo, Kellie E. Murphy, GinaOgilvie, Caroline Paquet, Vyta Senikas, Julie van Schalkwyk. ThePrevention of Early-Onset Neonatal Group B Streptococcal Disease.J Obstet Gynaecol Can 2013;35(10):e1–e104.Deborah Money, Dobson S, Cole L, Karacabeyli E, Blondel-Hill E,Milner R, Eva Thomas. An evaluation of a rapid real time polymerasechain reaction assay for detection of group B streptococcus as part ofa neonatal group B streptococcus prevention strategy. J ObstetGynaecol Can 2008;30:770–5

5.El Helali N, Giovangrandi Y, Guyot K, Chevet K, Gutmann L,Durand-Zaleski I. Cost and effectiveness of intrapartum group Bstreptococcus polymerase chain reaction screening for term deliveries.Obstet Gynecol. 2012 Apr;119(4):822-9.doi:10.1097/AOG.0b013e31824b1461.6.Fairlie Tarayn, Zell, Elizabeth R. MStat; Schrag, Stephanie Dphil.Effectiveness of Intrapartum Antibiotic Prophylaxis for Preventionof Early-Onset Group B Streptococcal Disease. Obstetrics &Gynecology: March 2013 - Volume 121 - Issue 3 - p 570–577 doi:10.1097/AOG.0b013e318280d4f67.Fatemi Khorasgani M., Moaied Alaee L. and Pajang F. Evaluationof Quantitative CRP in Neonatal Sepsis Diagnosis. Pediatric Research(2011) 70, 438–438; doi:10.1038/pr.2011.6638Gold F., Aujard Y., Dehan M., Jarreau P-H., Lejeune C., Moriette G.,Voyer M. Soins intensifs et réanimation du nouveau-né. 2edition,Masson.2006; 195-205 9 / 29.Cloherty John P, Eichenwald Eric C., Anne R. Hansen, Ann R.Stark. Manual of neonatal care. Seventh edition. Wolters KluwerLippincott Williams & Wilkins 2012; 624-63610.Libster R, Edwards KM, Levent F, Edwards MS, Rench MA,Castagnini LA, Cooper T, Sparks RC, Baker CJ, Shah PE. Long-termoutcomes of group B streptococcal meningitis. 2012 Jul;130(1):e8-15. doi: 10.1542/peds.2011-3453. Epub 2012 Jun 11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2268986911Mark S. Crago, Robert Gauer, Jori Frazier, Richard Guthmann.Does cervical membrane stripping in women with group BStreptococcus put the fetus at risk? jfp online.com Vol 61, No 1 |JANUARY 2012 | The Journa l of Family Practice 60a12.Melissa K. Van Dyke, Christina R. Phares, Ruth Lynfield, Ann R.Thomas, Kathryn E. Arnold, Allen S. Craig, Janet Mohle-Boetani,Ken Gershman, William Schaffner, Susan Petit, Shelley M. Zansky,Craig A. Morin, Nancy L. Spina, Kathryn Wymore, Lee H. Harrison,Kathleen A. Shutt, Joseph Bareta, Sandra N. Bulens, Elizabeth R.Zell, M.Stat., Anne Schuchat, Stephanie J. Schrag. Evaluation ofUniversal Antenatal Screening for Group B Streptococcus. N Engl JMed 2009; 360:2626-2636June 18, 2009DOI: 0.1056/NEJMoa080682013.Nadege Bourgeois-Nicolaos, Anne-Gael Cordier, Christelle Guillet-Caruba, François Casanova, Alexandra Benachi, Florence Doucet-Populaire. Evaluation of the Cepheid Xpert GBS Assay for RapidDetection of Group B Streptococci in Amniotic Fluids from PregnantWomen with Premature Rupture of Membranes. Journal of ClinicalMicrobiology. jcm.asm.org. April 2013; Volume 51 Number 4 p.1305–130614.Nora Hofer, Wilhelm Müller and Bernhard Resch. The Role of C-Reactive Protein in the Diagnosis of Neonatal Sepsis. in BernhardResch . “Neonatal Bacterial Infection” 2013; 45-5815.Ohlsson A, Shah VS. Intrapartum antibiotics for known maternalGroup B streptococcal colonization. Cochrane Database Syst Rev.2013 Jan 31;1:CD007467.doi: 10.1002/1 4 6 5 1 8 58 .CD 0 0 7 4 6 7 .pu b3 .ht tp : / /www.ncbi .n lm.nih .gov/pubmed?cmd=Link&dbFrom=PubMed&from_uid=824250516.Polin R. A., Alan R. Spitzer. Fetal and neonatal secrets. Secondedition. Mosby Elsevier. 2007; 292, 303, 30617.Polin R. A. and the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN.Management of Neonates With Suspected or Proven Early-OnsetBacterial. Pediatrics 2012;129;1006; originally published online April30, 2012; DOI: 10.1542/peds.2012-0541,p101018.Remington & Klein, Wilson, Nizet, Maldonado. Infectious diseasesof the Fetus and newborn infant. Seventh Edition, Elsevier Saunders,2011; 419-46919.Silvia-Maria Stoicescu, Bănceanu G., Doina Broscăuncianu.Streptococ grup B la nou născut- tendinţe evolutive în actualitatearomnească. Obstetrica si Ginecologia, vol.LV, supliment, octombrie,2007; 6-1520.Societé suisse de Néonatologie. Kind C. Prise en charge des nouveau-nés de mères colonisées par des streptocoques béta-hémolytiques dugroupe B (SGB) http://www.neonet.ch/assets/doc/strepto-B-f.pdf21.Tudela CM, Stewart RD, Roberts SW, Wendel GD Jr, StaffordIA, McIntire DD, Sheffield JS. Intrapartum evidence of early-onsetgroup B streptococcus. Obstet Gynecol. 2012 Mar;119(3):626-9. doi:10.1097/AOG.0b013e31824532f622.Young BC, Dodge LE, Gupta M, , Rhee JS, Hacker MR. Evaluationof a rapid, real-time intrapartum group B streptococcus assay. Am JObstet Gynecol. 2011 Oct;205(4):372.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2011.06.087. Epub 2011 Jun 29.



HISTERECTOMIA LAPAROSCOPICĂEXPERIENŢĂ PERSONALĂ ÎN PERIOADA 1997-2011

A. STRETEAN

*Clinica Obstetrică Ginecologie, Spitalul Judeţean de Urgenţă Sibiu

Rezumat

Lucrarea prezintă experienţa personală a autorului în efectuarea histerectomiilor laparoscopice în Clinicade Obstetrică Ginecologie a SCJU Sibiu, în perioada 1997-2011.

În această perioadă am efectuat personal 395 de histerectomii laparoscopice, prin diferite procedeechirurgicale şi pe toată gama de patologie ginecologică rezolvabilă prin metode chirurgicale, inclusiv patologiemalignă.

Rezultatele sunt prezentate detaliat în lucrare.

Abstract:Laparoscopic hysterectomy -Personal experience during 1997-2011

This paper presents the author’s personal experience in performing laparoscopic hysterectomies in theObstetrics and Gynaecology Clinic in Sibiu’s hospital between 1997-2011.

During this period I perormed 395 laparoscopic hysterectomies, through various surgical procedures forall kinds of gynecologic pathology that can be solved surgically, including maligant disease.

The results are detailed in the paper.Key words: Laparoscopic hysterectomy, personal experience


CORESPONDEN[~: A. Stretean, Tel.: 0744519249

CUVINTE CHEIE:histerectomie laparoscopicã, experien]a personalã

INTRODUCERE ŞI OBIECTIVE

Histerectomia reprezintă cea mai frecventăintervenţie chirurgicală majoră ginecologică, abordulendoscopic făcând parte din tehnicile de chirurgielaparoscopică avansată.

Incidenţa histerectomiei este variabilă înraport cu diferenţele între sistemele medicale, cugradul de educaţie sanitară al populaţiei cu diferiteconcepte medicale şi religioase.

În clinica noastră incidenţa histerectomiei estede 56,4% din totalul intervenţiilor ginrcologice.

Căile de abord chirugical sunt: abdominală,vaginală şi laparoscopică, cea mai mare incidenţăavând-o cea laparotomică (75%).

Primele histerectomii laparoscopice au fostpublicate la sfârşitul anilor 80 şi începutul anilor 90.

Scopul lucrării este prezentarea experienţeipersonale şi evaluarea rezultatelor histerectomiilorlaparoscopice, efectuate în perioada 1997-2011 înClinica Obstetrică Ginecologie Sibiu, reprezentând întotalitate experienţa autorului lucrării.


În lucrare este prezentată experienţa înefectuarea histerectomiilor laparoscopice pe operioadă de 15 ani, care totalizează 395 de cazuri.


Sunt analizate din multiple puncte de vedererezultatele acestor intervenţii chirurgicale.Suntprezentate de asemenea aspectele teoretice privindindicaţiile, contraindicaţiile, modalităţile de alegere adiferitelor variante de histerectomie laparoscopică,evaluarea preoperatorie, tehnica chirurgicală şicomplicaţiile.

Histerectomia laparoscopică are aceleaşiindicaţii ca şi cea laparotomică şi vaginală.

Există multiple variante ale histerectomiilorlaparoscopice. Folosim clasificarea autoruluiamerican Nezhat care le împarte în: histerectomietotalmente laparoscopică (TLH=HTL), histerectomielaparoscopică cu asistenţă vaginală (HLAV),histerectomia vaginală cu asistenţă laparoscopică(HVAL), histerectomie laparoscopică supracervicală(HLS), la care se adaugă diferite tipur i dehisterectomie radicală cu limfadenectomie pelviană(HRLP).

Clasificarea se face în funcţie de numărulde timpii operatori efectuaţi laparoscopic şi sauvaginal.

Există criterii în funcţie de care care se alegaceste procedee chirurgicale.

REZULTATE

În perioada 1997-2011 au fost efectuate 1079intervenţii laparoscopice. Din acestea un număr de395 au fost histerectomii laparoscopice (36,6%), cuurmătoarele variante: HLAV 339 (85,8%), HVAL 36(9,11%), HLS 2 (0,5%), HRLAV 17 (4,3%) şiHRVAL+LP 1 (0,2%).

Indicaţiile HLAV au fost : fibromiom uterin271 (79,94%), displazie cervicală CIN I/CIN II 30(8,85%), CIN III/CIS 16 (4,72%), hiperplazieendometrială adenomatoasă 6 (1,76%),adenocarcinom endometrial 7 (2,1%), chiste ovariene9 (2,65%).

Indicaţiile HVAL au fost diferite patologiiasociate cu prolaps genital gradul I - 2 (5,55%), gradulII - 29 ( 80,55%) şi gradul III 5 - (13,9%).

Indicaţiile HST au fost fibromatoza uterină2 cazuri (0,5%).

Indicaţiile HRLAV+LP au fost pentru cancerde col uterin stadiile IA, IB şi IIA, fiind în total 17

cazuri (4,3%) şi HRVAL+LP 1 caz (0,25%) pentrucancer de col uterin stadiul IIA cu prolaps genitalgradul III.

Pentru patologie benignă s-a intervenit în 349de cazuri (88,3 %) şi pentru patologie malignă 46(11,7%).

Caracteristicile medicale principale analizateau fost: vârsta medie 47,5 ani; IMC mediu 26,22 kg/m2; gradul de paritate 1,82; fumătoare 59 cazuri(17%); dimensiunea medie a uterelor extirpate 237g; dimensiunea maximă 895 g; pierderea hematicămedie intraoperatorie 248 ml; durata medie aintervenţiei 94 minute (1 h 34 minute); durata mediea spitalizării 4,76 zile (pre şi postoperator).Antecedente chirurgicale clasice au fost în 147 decazuri (37,2%).

Patologie ginecologică asociată s-a întâlnitîntr-un număr de 153 cazuri (38,73%), constând însindrom aderenţial important 20, adenomioză 11,endometrioză 18, displazie cervicală 48, chist dermoid2, chist hematic 8, chist seros 10, prolaps genital grI,II,III 36 de cazuri.

Procedeele chirurgicale adiţionale necesarela un număr de 74 cazuri (18,73) dintre care adezioliză20, electrocoagularea focarelor endometriozice 18,procedee de rezolvare a prolapsului 36, restulpatologiei asociate s-a rezolvat prin procedeul de bază(HTAB).

Complicaţiile intraoperatorii au fost: leziunivasculare minore cu sângerare 12 (3,03%); leziuneincompletă de sigmoid 3 (0,75%); leziunea veziciiurinare 1 (0,25%); hemoragii care au necesitattransfuzii 4 (1%); emfizem mediastinal subcutanat 1(0,25%).

Complicaţiile postoperatorii au fostreprezentate de echimoze parietale 5 (1,26%);sângerare intraoperitoneală cu reintervenţie 1(0,25%); infecţii urinare 5 (1,26%); cudură ureteralăcu hidronefroză 1 (0,25%); peritonită generalizată(perforaţie sigmoid) 1 (0,25%); supuraţii parietaleminore 3 (0,75%); reintervenţie chirurgicală clasică2 (0,5%); conversie la laparotomie 9 (2,27%); parezaplexului brahial 2 (0,5%) şi dehisecenţa suturii vaginale1 (0,25%) şi mortalitate 0.

Rezultatele sunt prezentate în tabelele I-XII.

Histerectomia laparoscopicã - Experien]ã personalã în perioada 1997-2011


TABEL I Incidenţa histerectomiilor laparoscopice incazuistica prof. Dr. A Stretean

TABEL II Incidenţa căilor de abord pentru histerectomiileefectuate

TABEL III: Tipul histerectomiilor laparoscopice efectuate

TABEL IV: Indicaţiile HLAV

TABEL V: Indicaţiile HVAL

TABEL VI: Indicaţiile HRLAV+LP pentru cancer de coluterin

TABEL VII: Tip de patologie abordat

TABEL VIII Prezentarea principalelor caracteristicimedicale ale cazuisticii

A. Stretean


TABEL IX Procedee chirurgicale aditionale utilizate

TABEL X Prezentarea cazuisticii in functie deantecedentele chirurgicale clasice

TABEL XI: Complicatii intraoperatorii

TABEL XII: Complicaţii postoperatorii

DISCUŢII

Histerectomia reprezintă cea mai frecventăintervenţie chirurgicală majoră ginecologică.

Căi de abord chirurgical sunt :· laparotomică: în fibroame voluminoase,

patologie malignă, etc.· vaginală: în prolaps genital sau patologie

asociată cu acesta· laparoscopică: când este necesară

extirparea uterului dacă:- uterul nu este foarte voluminos şi este mobil- nu există sindrom aderenţial major- vaginul este suficient de larg

Clasificarea histerectomiilor laparoscopice

- Histerectomia totalmente laparoscopică(HTL) – toţi timpii operatori se execută laparoscopic;extragerea vaginală sau abdominală a uterului dupămorselare.

- Histerectomia laparoscopică cu asistenăvaginală (HLAV) – primii 4-5 timpi operatori seexecută laparoscopic (inclusiv secţionarea liguterosacrate), iar vaginal secţionarea ligamentelorcardinale şi extragerea uterului şi sutura vaginului.

- Histerectomia vaginală asistatălaparoscopic (HVAL)– anexectomia se executălaparoscopic, restul timpilor şi extragerea uterului pecale vaginală.



- Histerectomia laparoscopicăsupracervicală (HLS) – toţi timpii se executălaparoscopic; extragerea abdominală a uterului dupămorselare.

Criterii de alegere a procedeelor dehisterectomie laparoscopică:

o HTL când:- vaginul este strâmt;- în caz de endometrioză cu sdr aderenţial;- uterul are dimensiuni mari (extragerea

vaginală nu este posibilă);- chirurgul este un expert laparoscopist în

tehnici de endosutură.o HLAV când:- uterul are dimensiuni moderate;- vaginul este suficient de larg;- uterul are o mobilitate suficientă.o HVAL- se preferă când se asociază un oarecare

grad de prolaps uterino HSL când:- pacienta o solicită sau medicul o preferă

(datorită timpului redus de execuţie şi tehnicii maisimple);

- se preferă varianta K. Semm – cuextirparea ţesutului cervical funcţional.

În tabelul XIII sunt prezentate comparativeavantajele şi dezavantajele celor trei căi de abordchirurgical.

Concluzie: Histerectomia laparoscopică, înraport cu cea laparotomică, oferă rezultate mai buneprivind “confortul”, morbiditatea postoperatorie şicosturile. În raport cu histerectomia vaginală, cealaparoscopică nu prezintă avantaje. Histerectomialaparoscopică poate şi trebuie să fie o alternativă lacea laparotomică.

Elemente de tehnică a histerectomieilaparoscopice colpoasistate (HLAV)

§ Timpi abdominali:T1: coagularea şi secţionarea lig rotunde,

incizarea peritoneului vezicouterin şi decolarea veziciiurinare

T2: coagularea şi secţionarea lig lomboovariene(anexele rămân ataşate uterului)

TABEL XIII Avantajele si dezavantajele celor 3 căi deabord chirurgical

T3: incizarea foiţei posterioare a lig larg şicoagularea şi secţionarea arterelor uterine

T4: decolarea spaţiului rectovaginal şi coagulareaşi secţionarea lig uterosacrate

T5: coagularea şi secţionarea porţiunii superioarea parametrelor

§ Timpi vaginali:T6: incizarea vaginului în jurul colului uterin şi

decolarea cranială a mucoaseiT7: ligaturarea şi secţionarea bazei lig cardinaleT8: deschiderea fundurilor de sac peritoneal

anterior şi posteriorT9: extragerea uterului, anexelor şi sutura

vaginului§ Timp laparoscopic:T10: verificarea hemostazei, peritonizare

(facultativă), lavaj peritoneal

Complicaţiile histerectomiei laparoscopice

HL reprezintă o intervenţie chirurgicalăcomplexă, rezultând posibilitatea apariţieicomplicaţiilor. Majoritatea complicaţiilor ţin deoperator şi în mică măsură de metodă.

Complicaţiile intraoperatorii sunt:- vasculare: leziunea v. epigastrice inferioare,

hemoragii care necesită transfuzie, lezarea vaselormari, sângerare din artera uterină

- gastrointestinale: leziuni ale intestinului subţire, leziuni ale intestinului gros- urologice: leziuni vezicale,

A. Stretean


leziuni ureterale, cudura ureterală- alte complicaţii: emfizem mediastinal,

subcutanat, etc.

Complicaţii posteoperatorii–vasculare: sângerări de la nivelul suturii vaginale,

sângerări tardive de la nivelul inciziilor, echimoze aleperetelui abdominal, sângerare difuză intraperitonealăpostoperatorie

– gastrointestinale: gastroenterite– urologice: cistite, infecţii urinare, retenţie

urinară, fistule vezicovaginale– infecţioase: celulită pelviană, pelviperitonită

generalizată, dehiscenţa suturii vaginale– alte complicaţii: pareză plex brahial, conversie

la laparotomie, reintervenţii clasice

CONCLUZII

1. Utilizarea histerectomiei laparoscopice înpatologia chirurgicală ginecologică se bazează pe oserie de avantaje: rezolvare relativ facilă a patologieipentru care se intervine, durata scurtă de spitalizare,durere postoperatorie minimă, refacere postoperatorierapidă, necesar de medicaţie mai redus, costuri maimici, morbidităţi, complicaţii şi mortalitate mai reduse.

2. Dezavantajele sunt reprezentate de aparaturaşi instrumentarul costisitoare, timpul operator mai lungşi pregătirea specifică a medicilor.

3. Avantajele metodei depăşesc cu multdezavantajele astfet încât metoda se impune ca oalternativă la histerectomiile laparotomice.

4. În major itatea serviciilor de chirurgieginecologică din România predomină efectuareahisterectomiilor laparotomice, pondereahisterectomiilor laparoscopice fiind mică.

5. Principalele indicaţii ale histerectomiilorlaparoscopice sunt reprezentate de patologia benignă,fibromatoza uterină fiind pe primul loc.

6. Metoda poate fi utilizată şi în patologia cervicalămalignă ca histerectomii radicale cu limfadenectomiepelviană şi paraaortică sau în carcinoamele cervicalesau ovariene incipiente.

7.Contraindicaţiile histerectomiei laparoscopicesunt reprezentate de sindromul aderenţial major,

uterele foarte voluminoase, obezitatea morbidă, celeoperatorii generale.

8. Rezultatele medicale ale histerectomiilorlaparoscopice sunt superioare celor alehisterectomiilor abdominale şi sunt în raport cucorectitudinea indicaţiei, cu precizia şi acurateţeatehnicii chirurgicale.

9. Alegerea diferitelor procedee de histerectomielaparoscopică se face în raport cu o serie de criteriiprecise, dar şi cu experienţa şi preferinţeleoperatorului.

10. Complexitatea mare a acestor intervenţiichirurgicale necesită dotare cu aparatură şiinstrumentar performanţe precum şi o pregătirechirurgicală deosebită (clasică şi specifică) şi ocoordonare perfectă a echipei operatorii.

11. Histerectomia laparoscopică poate şi trebuiesă devină o alternativă la cea abdominală în mareamajoritate a cazurilor.

REFERINŢE

1.Melike Dofanay, Yasemin Yildiz, Esra Tonguc , Turgut Var · Rana,Abdominal, vaginal and total laparoscopic hysterectomy:perioperative morbidity, Arch Gynecol Obstet (2011) 284:385–389.2.A. Moria, T. Tulandi, A critical review of laparoscopic totalhysterectomy versus laparoscopic supracervical hysterectomy,Gynecol Surg (2011) 8:7–123.K.K. ROY, Goyal M, Singla S, Sharma JB, Malhotra N, Aprospective randomised study of total laparoscopic hysterectomy,laparoscopically assisted vaginal hysterectomy and non-descentvaginal hysterectomy for the treatment of benign diseases of theuterus, Arch Gynecol Obstet (2011) 284:907–9124.M. M. Saleh & A. A. Seoud & M. S. Zaklama, Challenges oflaparoscopic hysterectomy: a 10-year experience in UK hospitals,Gynecol Surg (2008) 5:115–1205.C. Schindlbeck, Konstanze Klauser, D. Dian, Wolfgang Janni,Klaus Friese, Comparison of total laparoscopic, vaginal andabdominal hysterectomy, Arch Gynecol Obstet (2008) 277:331–3376.Mitsuru Shiota,Yasushi Kotani, Masahiko Umemoto,TakakoTobiume, Hiroshi Hoshiai, Indication for LaparoscopicallyAssisted Vaginal Hysterectomy, JSLS (2011)15:343–3457.A. Stretean, Carmen Rusu, D. Popescu – Laparoscopichysterectomy – personal experience between 1997-2011, A 10-aConferinţă Naţională de Obstetrică Ginecologie, 25-27.10.2012,Bucureşti8.A. Stretean, Carmen Rusu, D. Popescu – Laparoscopichysterectomy – the experience of Obstetric and Gynecology ClinicSibiu, The First Romanian National Congress of MinimallyInvasive Surgery in Gynecology and The 8th InternationalCongress of AAGL, 27-30.06.2012, Bucureşti9.A. Stretean – Histerectomia laparoscopica, o excelenta alternativala cea clasica laparotomica – Revista Obstetrica si Ginecologia, Nr.4/2000, pag. 309-322



ROLUL ECOGRAFIEI IN SARCINA CU HYGROMACHISTICA – PREZENTARE DE CAZ

Claudia Mehedintu*, Marina Antonovici*, C. Todea**

* Spitalul Clinic “Nicolae Malaxa” - Bucuresti** Catedra Obstetrica-Ginecologie II, UMF Cluj-Napoca

Rezumat

Hygroma chistica este rezultatul unui blocaj in sistemul limfatic ce se soldeaza cu aparitia in regiuneanucala fetala a unor pseudochiste cu continut lichidian ce pot atinge dimensiuni apreciabile. Apare la aproximativ1% dintre fetii cu varste gestationale intre 9 si 16 saptamani. In unele situatii, hygroma chistica poate fi prezenta laun copil sanatos. Elementele de prognostic sunt: volumul chistului, prezenta septurilor intrachistice, prezenta altormalformatii fetale si asocierea cu hidropsul fetal. Ecografia este metoda electiva si noninvaziva de diagnostic,monitorizare si prognostic.

Abstract: The role of ultrasound in pregnancy cystic hygroma - case report

Cystic Hygroma is the result of a blockage in the lymphatic system that results in the formation in the fetalnuchal region of fluid filled pseudocysts that can reach considerable sizes. It occurs in about 1% of fetuses withgestational ages between 9 and 16 weeks. In some cases, cystic hygroma can be present in a healthy child. Prognosticelements are: the volume of the cyst, the presence of intrachistic septa, the presence of other fetal malformations andthe association with fetal hydrops. Ultrasound is an elective and noninvasive method of diagnosis, monitoring andprognosis.

Key words: Cystic hygroma, ultrasound, chromosomal abnormalities, non chromosomal

CORESPONDEN[~: Claudia Mehedintu,Spitalul Clinic “Nicolae Malaxa” - Bucure}ti

CUVINTE CHEIE:Hygroma chistica, ecografie, anomalii cromozomiale, anomalii non-cromozomiale

Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 119-122 Prezentare de caz

Hygroma chistica este rezultatul unui blocajin sistemul limfatic ce se soldeaza cu aparitia inregiunea nucala fetala a unor pseudochiste cu continutlichidian ce pot fi septate sau nu si pot atingedimensiuni apreciabile. Se poate prezenta ca un defectcongenital sau poate aparea in orice moment peparcursul vieii unui individ. Hygroma aparuta la copilulin curs de formare poate evolua catre hidrops ducandin cele din urma la moartea fatului. Unele cazuri dehygroma chistica congenitala se rezolva spontanprintr-o eventuala conectare a sacului limfatic cusistemul venos printr-o retea alternativa, lasand in jurulgatului un exces de piele (pterygium colli), edem silimfangiom. Hygroma poate progresa marindu-se sidevenind uneori mai mare decat fatul. (5)

Hygroma chistica apare la aproximativ 1%dintre fetii cu varste gestationale intre 9 si 16 saptamani.(10) Poate aparea ca o constatare izolata sau inasociere cu alte defecte congenitale, in cadrul unorsindroame, avand drept cauze factori de mediu -infectii virale materne (ex. Parvovirus), abuz maternde substante, precum alcoolul, factori genetici -anomalii cromozomiale: sdr. Turner, trisomiile 13, 18,21 si anomalii noncromozomiale cum ar fi sdr. Noonan,sdr. alcoolic fetal, hernia congenitla diafragmatica, etc.,precum si etiologie necunoscuta, putand sa aparasi in absenta unei cauze decelabile.(1, 2)

Hygroma chistica izolata poate fi mostenitasi ca o tulburare autozomal recesiva pentru careparinii sunt doar purtatori.


Deoarece riscul de a fi prezenta o anomaliecromozomiala tinde la 50%, atunci cand se depisteazao hygroma chistica antepartum, amniocenteza sauCVS (chorionic villus sampling – biopsie de vilozitaticoriale) pot fi efectuate pentru a diagnostica acesteanomalii. Daca se suspecteaza un sindrom genetic,disponibilitatea de testare variaza in functie derespectiva afectiune. Studii virale materne pot fi, deasemenea, luate in considerare in cazul in carehidropsul este prezent sau expunerea materna poatefi documentata.(13)

Odata identificata hygroma chistica seimpune:

- O ecografie detalia ta, inclusivecocardiografie fetala, pentru a decela alte anomaliicare pot sugera cauza aparitiei hygromei, dar si dedepistare a malformatiilor cardiace asociate frecvent:coarctatia de aorta si hipoplazia de ventricul stang;

- Amniocenteza sau biopsia de vilozitaticoriale pentru a cauta anomalii cromozomiale sau unsindrom genetic specific. Studiile virale pe lichidamniotic pot fi efectuate, daca este prezent hidropsul.Screening-ul serului matern pentru AFP nu ajuta ladeterminarea prognosticul pentru un fat cu hygromachistica;

- Un istoric familial complet pentru a stabilidaca se indica testarea pentru sindroame ereditare;

- Evaluari ecografice periodice, necesarepentru a urmari regresia hygromei chistice sau aparitiaaltor anomalii sau a hidropsului fetal - semn deprognostic nefavorabil. (11)

In cazul decesului fetal, un examen completpost-mortem (autopsie) este util pentru a determinariscul pentru sarcinile ulterioare.

In unele situatii, hygroma chistica poate fiprezenta la un copil sanatos. Elementele de prognosticsunt: volumul chistului, prezenta septurilor intrachistice,prezenta altor malformatii fetale si asocierea cuhidropsul fetal. (3) Prognosticul pentru fat este ingeneral mai bun in cazul in care nu se depisteazaanomalii cromozomiale, decat in cazurile in careacestea sunt decelabile. In cazul in care hygromachistica este o constatare izolata care se rezolvaspontan in jurul varstei de 18-20 saptamani de gestatiesi fatul are cariotip normal, evolutia este buna pentru54-80% dintre aceste cazuri. In cazurile in care o

hygroma chistica izolata nu se resoarbe pana la 20de saptamani de gestatie, doar 2-9% dintre feti au oevolutie favorabila. Prognosticul este in general unulnefavorabil in cazul hygromei chistice depistataprenatal. Studiile actuale au stabilit ca hygromelechistice mici au sanse mai mari de a regresa.Asocierea oligohidramniosului sau apolyhidramniosului prevede o evolutie nefavorabila.Hidropsul este prezent in 22-76% dintre cazuri fiindaproape intotdeauna asociat cu moartea fatului sauavort spontan.

Un copil cu o hygroma chisticadiagnosticata prenatal ar trebui sa fie nascut intr-uncentru medical important dotat spre a face faacomplicatiilor neonatale. Obstetricianul decide, deobicei, calea de nastere. Daca hygroma chistica estemare, poate fi efectuata operatia cezariana. Nou-nascutii cu hygroma chistica prezenta la nasteretrebuie sa fie monitorizati cu mare atentie postpartumde catre neonatalog, deoarece chisturile pot sangerasau se pot infecta, pot invada si leza alte structuri alegatului - complicatia cea mai frecventa si redutabilafiind obstructia cailor respiratorii, pot producedesfigurare prin crestere excesiva etc. Un ac subtirepoate fi utilizat pentru a reduce volumul hygromeichistice si pentru a preveni deformarile faciale siobstructia cailor respiratorii. Daca hygroma chisticanu regreseaza inainte de momentul nasterii, un chirurgpediatru ar trebui sa fie consultat.(7, 10) Hygromelechistice care se dezvolta in al treilea trimestru, dupatreizeci de saptamani de gestaie, sau postpartum nusunt de obicei asociate cu anomalii cromozomiale.Exista o sansa de recurenta dupa indepartareachirurgicala a hygromei chistice. Sansa de recurentadepinde de gradul de extindere si daca peretelechistului a putut fi indepartat complet.

In concluzie in aceasta afectiune ecografiaeste metoda electiva si noninvaziva de diagnostic,monitorizare si prognostic. Localizarea postero-laterala in regiunea nucala si manifestarea chisticasunt considerate caracteristice pentru hygromachistica, dar trebuie totusi diferentiata de altepotentiale anomalii ale acestei regiuni (encefalocelul,meningomielocelul si teratomul posterior cervical).(6,9) Diagnosticul pozitiv tine de abilitatea si experientaecografistului, calitatea aparatului cu functie video-

Rolul ecografiei în sarcina cu hygroma chistica - prezentare de caz


loop si capacitatea de a masura 0,1 mm si poate fiomis prin pozitia fetala (corect este cu capul fetal inpozitie neutra, in linie dreapta cu coloana), prinplasarea necorespunzatoare a caliperelor si princonfundarea tegumentului cu membrana amniotica.(4,8, 12)

Luand in considerare elementeleecografice si celelalte explorari medicul curantobsterician poate face o consiliere pertinenta familieireferitor la evolutia sarcinii si calitatea fatului.

PREZENTARE DE CAZ

Pacienta in varsta de 35 de ani,secundigesta, cu o nastere spontana cu fat normal inurma cu 3 ani, fara patologie asociata, nefumatoare,casatorita, in prezent cu sarcina 12 saptamani, corectdispensarizata, se prezinta la clinica pentru ecografiamorfologica fetala de trimestrul I si dublu test.Ecografia depisteaza: sarcina cu fat viu unicintrauterin, placenta in curs de formare, situata lateralstanga, grosime 29 mm, G 0, lichid amniotic incantitate normala, lungime canal cervical: 37,5 mmcu OCI inchis. CRL: 60,7 mm – corespunzator pentruo sarcina de 12 saptamani si 4 zile. Cord intratoracicstanga. Activitate cardiaca prezenta, BCF: 172 bpm.

Markeri cromozomiali: Translucentanucala: 5,6 mm, os nazal present: 2mm. Spectruduct venos cu unda a inversata, spectru tricuspidafara anomalii decelate, unghi fronto-maxilar: 92o, lamade lichid subcutanat peritoracica de 2,5 mm, iarin regiunea abdominala de 2,2 mm.

Markeri anomalii majore - holoprozencefalie,hernie diafragmatica, defect septal atrio-ventricular,omfalocel, megavezica - absenti.

Soft markeri - chisturi de plex coroid, focushiperecogen intracardiac, hidronefroza, intestinhiperecogenic – absenti.

Elemente de morfologie fetala: structuriintracraniene simetrice, aparent normale, orbitesimetrice, coloana vertebrala aparent integra, lichidla nivelul cavitatii pleurale drepte cu diametrul de ~1,2mm, diafragm aparent integru, insertie normala decordon ombilical cu 3 vase evidentiate, stomac, vezicaurinara vizibile, membre superioare si inferioaretrisegmentate, simetrice, miscari active fetale

prezente, fara formatiuni pelvine decelabile.Concluzie: translucenta nucala crescuta,

hygroma chistica si hidrops fetal. Dupa informareacuplului asupra afectiunii, prognosticului si metodelorde diagnostic amanuntit - punctie-biopsie vilozitaticoriale pentru determinarea cariotipului fetal sidepistarea anomaliilor cromozomiale, monitorizareseriata ecocardiografica la 14, 18, 20 saptamani pentrudepiastarea eventualelor anomalii cardiace, genitoriirefuza continuarea sarcinii si solicita intrerupere deurgenta.

Intreruperea de sarcina se face sub anesteziegenerala intravenoasa la solicitarea pacientei, iarembrionul este extras partial integru. Examenulmacroscopic al acestiua evidentiaza hygroma chisticasi hidropsul fetal. Produsul de conceptie este trimisla examen anatomo-patologic si genetic pentrudeterminarea cariotipului fetal. Evolutia post-chiuretajuterin este favorabila. Rezultatul histopatologicconfirma hygroma chistica si hidropsul fetal, iarexamenul genetic deceleaza anomalie cromozomiala45X0, sdr. Turner.

Cazul prezentat are ca particularitate nunumai raritatea sa, ci subliniaza inca odata rolulecografiei in primul trimestru de sarcina. Pornind dela criteriile ecografice si explorarile invazive (biopsievilozitati coriale si amniocenteza), in functie de caz,medicul obstetrician curant poate face o consiliereriguroasa familiei referitor la desfasurarea sarcinii,calitatatea si prognosticul produsului de conceptie,precum si cosilierea asupra urmatoarelor sarcini,avand in vedere ca hygroma chistica poate fi mostenitacu caracter autozomal recesiv. De asemenea esteimportanta consilierea psihologica a cuplului, cureintegrarea in societate.

Claudia Mehedintu


REFERINŢE

1.Bianchi D., Crombleholme T., et al. Fetology: Diagnosisand Management of the Fetal Patient. 2nd Ed. McGrawHill Professional, 2010. ISBN: 978-0-07-144201-5. Pp. 237-241.2.Bronshtein M., Zimmer E.Z., et al. A characteristic clusterof fetal sonographic markers that are predictive of fetalTurner syndrome in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol2003; 188:1016-20.3.Brumfield C.G., Wenstrom K.D., Davis R.O. Secondtrimester cystic hygroma: prognosis of septated andnonseptated lesions. Obstet Gynecol. 1996; 88:979.4.Callen P.W. Ultrasonography in obstetr ics andgynecology. 5th ed. Philadelphia. Saunders. 2008; ISBN:978-1-4160-3264-9. pp. 63-64, 72, 217-218.5.Cunningham F.G., Leveno K.J., Bloom S. L., et al. WilliamsObstetrics. 22nd ed. McGraw-Hill New York. 2005; ISBN:0-07-141315-4. Pp. 327, 395-396.6.Elmasalme F., Giacomantonio M., Clarke K.D., et al.Congenital cervical teratoma in neonates. Case reprt andreview. Eur J Pediatr Surg 2000; 10:252-257.7.Graesslin O., Derniaux E., Alanio E., et al. Characteristicsand outcome of fetal cystic hygroma diagnosed in thefirst trimester. Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(12):1442-6.8.James D.K., Steer P.J., Weiner C.P., et al. High riskpregnancy: management options, 3rd ed. Philadelphia,2006, Saunders. ISBN-13:978-0-7216-0132-8. pp 159-161,392-394, 500.9.Kurjak A., Chervenak F.A., Vladareanu R., et al. Tratatde ultrasonografie in obtetrica si ginecologie, 3rd ed., Ed.Amalteea. 2012; ISBN 978-973-162-104-3. Pp. 253-255.10.Malone F.D., Ball R.H., Nyberg D.A., et al. First-trimesterseptated cystic hygroma. Prevalence, natural history, andpediatric outcomes. Obstet Gynecol. 2005; 106(2):288-94.11.Mangione R., Guyon F., Taine L., et al. Pregnancyoutcome and prognosis in fetuses with increased firsttrimester nuchal translucency. Fetal Diagn Ther. 2001;16(6):360-3.12.Nicolaides K.H. Nuchal translucency and others firsttr imester sonographic markers of chromosomalabnormalities. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191:45.13.Pelinescu Onciul D., Vladareanu R., et al. Anomalii fetale.Diagnostic si conduita. Ed Medicala Antaeus. 2007; ISBN978-973-88434-2-4. Pp. 123-124.

Rolul ecografiei în sarcina cu hygroma chistica - prezentare de caz


REZECŢII MULTIVISCERALE ÎN CITOREDUCŢIAPRIMARĂ PENTRU NEOPLASMUL OVARIAN

AVANSAT – PREZENTARE DE CAZ

N. BACALBAŞA* , IRINA BĂLESCU **

*U.M.F. Carol Davila, Bucureşti**Spitalul “Ponderas”, Bucureşti

Rezumat

Neoplasmul ovarian reprezintă o tumoră malignă agresivă responsabilă pentru un număr mare de decesepe plan mondial. Aceasta se datorează mai ales faptului că multe paciente ajung să fie diagnosticate tardiv. Înaceste cazuri cel mai important factor de prognostic ce pare să impacteze asupra supravieţuirii este volumultumoral rezidual după citoreducţia primară. În încercarea de a obţine o rezecţie completă în unele cazuri suntnecesare rezecţii viscerale multiple. Prezentăm cazul unei paciente în vârstă de 56 ani diagnosticată cu o tumorăovariană invazivă atât în tractul digestiv cât şi în tractul urinar. După ablaţia completă ce a impus rezecţii visceralemultiple la momentul citoreducţiei primare pacienta a avut evoluţie favorabilă la distanţă, fără semne de recurenţăla doi ani postoperator

Abstract: Multiple visceral resection in primary cytoreduction for advanced ovarian cancer - case report

Ovarian cancer is an aggressive malignancy responsable for a large number of deaths worlwide. This isdue to the fact that most women are diagnosed in an advanced stage of the disease. In these cases the most importantprognostic factor impacting on survival remains the volume of the residual disease after primary cytoreductivesurgery. In order to obtain a complete resection in some cases with locally advanced disease multiple visceralresections might be needed. We present the case of a 56 year old patient diagnosed with a large ovarian tumorinvolving both the digestive and urinary tract. After complete multivisceral resection during primary cytoreductivesurgery the patient had a favorable evolution with no signs of recurrence one year after resection.

Key words: locally invasive ovarian cancer, multivisceral resections, complete primarycytoreduction

CORESPONDEN[~: N. Bacalba}a, E-mail: [email protected]

CUVINTE CHEIE: neoplasm ovarian invaziv local, rezecþii multiviscerale, citoreduc]ie primarã completã

Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 123-127 Prezentare de caz

INTRODUCERE

Neoplasmul ovarian continuă să fie una dincele mai importante cauze de deces în rândul femeilorpe plan global, majoritatea pacienţilor fiinddiagnosticaţi în stadii tardive – III-IV conformclasificării FIGO şi avînd astfel un prognostic prost.(1,2) Conceptul citoredeucţiei tumorale maximale afost prima dată intuit de Meigs acum aproape un secolşi susţinut de date obiective de Griffiths în anii ’70;acesta a demosntrat relaţia de inversă

proporţionalitate între volumul rezidual la sfârşitulcitoreducţiei tumorale şi supravieţuirea la distanţă.(3,4)

De la acel moment obiectivul principal a fostîndepărtarea maximală a ţesutului tumoral chiar dacăacest gest presupune rezecţii viscerale asociate atâtla nivel pelvin cât şi în abdomenul superior. Prezentămcazul unei paciente de 56 diagnosticată cu neoplasmovarian invaziv local la nivelul unei anse ileale, rectal


şi ureteral drept la care citoreducţia maximală a oferitun bun control local şi la distanţă al procesuluineoplazic.

PREZENTARE DE CAZ

Pacienta în vârstă de 56 ani, fără antecedentepersonale patologice semnificative s-a prezentatpentru dureri pelvine asociate cu constipaţieaccentuată progresiv, disurie şi hematurie. Bioumoralnivelul antigenului CA 125 era crescut la 725 U/mliar examinările imagistice preoperatorii au arătatprezenţa unei formaţiuni tumorale de aproximativ 8cm cu apartenenţă ovariană ce invada rectul, o ansăileală, ureterul drept şi vezica urinară generând astfelhidronefroză de grad III pe partea dreaptă.Intraoperator s-a confirmat rezultatul examenuluiimagistic, motiv pentru care s-a practicathisterectomie totală cu anexectomie bilaterală în bloccu ureterectomie dreaptă, cistectomie parţială,rezecţie rectosigmoidiană tip Hartman şi enterectomiesegmentară cu entero-entero anastomoză termino-terminală manuală. Invazia largă la nivel ureteral aimpus o rezecţie ureterală de aproximativ 4 cm, acestfapt făcând imposibilă reimplantarea ureterului la nivelvezical. Drept urmare ureterul drept a fost ligaturatdeliberat iar în ziua următoare a fost montată onefrostomă percutan.

Pacienta a fost externată în a 8-a zipostoperator apoi a fost îndrumată către serviciul deoncologie unde a urmat 6 cure de chimioterpie cusăruri de platină şi taxani. La doi ani de la momentulcitoreducţiei primare pacienta nu prezintă semne derecidvă locală sau la distanţă.

Fig. 1 Aspectul intraoperator iniţial: tumora ovariană

dreaptă ce invadează rectul şi o ansă ileală

Fig. 2 Mobilizarea anexei stângi în bloc cu peritoneulparietocolic stâng. Identificarea ureterului stâng

Fig. 3 Descrucişarea arterei uterine stângi (pe laţ) deureterul stâng

Fig. 4 Invazia tumorală la nivelul ureterului drept produceureterohidronehroză de grad III

Rezec]ii multiviscerale în citoreduc]ia primarã pentru neoplasmul ovarian avansat - Prezentare de caz


Fig. 5 Mobilizarea completă a tumorii. 1. Zona de invazieîn mezosigmoid şi rect, 2. Ureterul stâng complet disecat3.Ureterul drept dilatat pătrunde în tumoră 4. Bifurcaţiaaortei

Fig. 6 Mobilizarea completă a tumorii: secţionarea vaginului

Fig. 7 Implantarea ureterului stâng în vezica urinară ceapare larg deschisă după rezecţia zonei invadate tumoral

Fig. 8 Aspectul final la sfârşitul rezecţiei

Fig. 9 Piesa de histerectomie totală cu anexectomiebilaterală, enterectomie segmentară ileală distală, rezecţierectosigmoidiană, cistectomie parţială şi ureterectomiedreaptă distală

DISCUŢII

Din momentul în care Griffiths a demonstratimportanţa ţesutului tumoral restant asupra evoluţieiulterioare a pacienţilor cu neoplasm ovarian avansat,numeroase studii s-au concentrat asupra definiriivolumului tumoral rezidual şi a influenţei acestuiaasupra supravieţuirii. (5-9) Astfel, în încercarea de aminimiza volumul tumoral restant de multe ori suntnecesare rezecţii viscerale extensive ce pot vizacolonul, intestinul subţire, vezica urinară dar uneorichiar şi organe din abdomenul superior (ficat, splina,pancreas). Rezecţia de intestin subţire este unul dincele mai frecvente gesturi asociate la momentul

N. Bacalba}a


citoreducţiei primare (în peste 50% din cazurileprezentând neoplasm ovarian avansat). Numeroasestudii au arătat că rezecţia zonelor invadate oferă unbeneficiu de supravieţuire semnificativ de până la 35luni comparativ cu pacienţii care au prezentat zonede invazie enterale dar la care citoreducţia completănu s-a efectuat ( aceştia având o supravieţuire de 18luni) ( Gillette Coven et al), fără să creascăsemnificativ morbidiatea postoperatorie. ( 10-17)

In studiul său , Bristow şi colab. audemonstrat beneficiul în ceea ce priveştesupravieţuirea în cazurile în care se practică undebulking complet la nivelul abdoemnului inferior chiarşi la pacienţii cu neoplasm ovarian satdiul IV cudeterminări secundare hepatice nerezecabile lamomentul efectuării citoreducţiei (18).

In ceea ce priveşte influenţa chimioterpieineoadjuvante asupra evoluţiei la distanţă dupăcitoreducţia primară, Scholz et al au demonstrat căneoadjuvanţa chimioterapică poate diminua volumulmacroscopic tumoral; astfel la momentul efectuăriicitoreducţiei primare extensia tumorii poate fisubestimată iar gestul chirurgical va fi astfelineficient, lăsând pe loc reziduu tumoral microscopicce se va afla la originea recurenţei tumorale. In acelaşistudiu un alt factor de prognostic prost este considerata fi existenţa în antecedentele pacientei a tentativelorde citoreducţie incompletă . In aceste cazuriintervenţia chirurgicală precedentă nu oferă oreducere suficientă a volumului tumoral, şi mai multdecît atât predispune la formarea aderenţelor ce potdeveni sursă de depolisare iar prin aceasta demorbiditate crescută la momentul efectuăriicitoreducţiei optimale. (2)

Insă analiza corelaţiei dintre extensia tumoralăşi beneficiul unor rezecţii viscerale multiple a dat naşterela două teorii. Prima teorie consideră că existenţaextensiei locale a tumorii se corelează cucomportamentul biologic al tumorii: o tumoră puţinagresivă nu prezintă capacitatea de a se extinde ladistanţă şi deci citoreducţia completă va fi mult mai uşorde obţinut. Diseminarea tumorală largă la nivelabdominal semnifică de cele mai multe ori o tumorăagresivă; în aceste cazuri, chiar dacă la momentulcitoreducţiei primare se poate obţine o rezecţie completă,evoluţia ulterioară a pacientului va fi în continuare

nefavorabilă tocmai din cauza comportamentului biologicagresiv al neoplaziei. (19-21)

Partizanii celeilalte teorii consideră că oricâtde agresivă ar fi tumora şi deci, prin urmare, oricâtde avansată ar fi extensia la momentul diagnosticuluicitoreducţia extensivă este justificată în orice condiţii.(4, 22-25)

Cel mai probabil în realitate cele două teoriise întrepătrund în proporţii variabile de la caz la caz.

In cazul nostru atât existenţa unei tumorilocalizate, fără semne de diseminare intraperitonealăcât şi citoreducţia completă ce a impus rezecţiimultiviscerale se pare că au favorizat evoluţia bunăa pacientei, fără semne de recurenţă la doi anipostoperator.

Rezecţia maselor tumorale de volum marepotenţează şi efectul chimioterpiei adjuvante. Aceastărezecţie asigură îndepărtarea celulelor mature, cumetabolism îmbătrânit, asupra cărora agenţiichimioterapici au o putere scăzută de acţiune. Deasemenea aceste mase tumoral sunt în general prostvascularizate astfel încât chimioterapicele ajung greula acest nivel. Odata ce sunt îndepărtate, eventualelemase reziduale microscopice vor fi alcătuite în specialdin celule tinere cu metabolism accelerat şi cu acelaşiritm de creştere asupra cărora chimioterapiaadjuvantă este mult mai eficientă.

CONCLUZII

In momentul efectuării citoreducţiei primarerezecţiile viscerale multiple efectuate per primamasigură reducerea corespunzătoare a volumuluitumoral şi drept urmare un bun control local şi ladistanţă al bolii, fără să inducă o creştere semnificativăa morbidităţii postoperatorii. Asocierea în acestecondiţii a chimioterapiei adjuvante pare să aibă uefecttumoricid pe celulele rămase. Cu toate acesteamajoritatea pacienţilor prezintă la un moment datrecurenţe iar o nouă citoreducţie este necesară.

REFERINŢE

1..Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, Quinn M, BenedetJ, Creasman W, et al. Carcinoma of the ovary. J EpidemiolBiostat 2001;6:107–38.

Rezec]ii multiviscerale în citoreduc]ia primarã pentru neoplasmul ovarian avansat - Prezentare de caz


2.Scholtz, H., Tasdemir, H., hunlich, T., Turnwald, W., Both,A., Egger, H., Multivisceral cytoreductive surgery in FIGOstages IIIC and IV epithelial ovarian cancer: Results and5-year follow-up, Gynecologic Oncology 106 (2007) 591–5953.Meigs JV. Tumors of the female pelvic organs. New York:Macmillan; 1934.4.Griffiths CT. Surgical resection of tumor bulk in theprimary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer InstMonogr 1975;42:101–4.5.Salani, R., Zahurak, M., Santillan, A., Giuntoli, R., Bristow,R., Survival impact of multiple bowel resections in patientsundergoing primary cytoreductive surgery for advancedovarian cancer: A case–control study, GynecologicOncology 107 (2007) 495–4996.Chi DS, Liao JB, Leon LF, Venkatraman ES, Hensley ML,Bhaskaran D, et al. Identification of prognostic factors inadvanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol2001;82(3):532–7.7.Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD,Creasman WT, Berman M, et al. The effect of diameter oflargest residual disease on survival after primarycytoreductive surgery in patients with suboptimal residualepithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol1994;170: 974–80.8. Ozols RF, Rubin SC, Thomas GM, Robboy SJ. Epithelialovarian cancer. In: Hoskins WJ, Perez CA, Young RC,Barakat RR, Markman M, Randall ME, editors. Principlesand practices of gynecologic oncology. 4th edition.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p. 895–977.9.Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS, Jones MB, StanhopeCR, Wilson TO, et al. Aggressive surgical effort andimproved survival in advanced-stage ovarian cancer.Obstet Gynecol 2006;107:77–85.â10.Gillette-Cloven N, Burger RA, Monk BJ, McMeekin DS,Vasilev S, DiSaia PJ, et al. Bowel resection at the time ofprimary cytoreduction for epithelial ovarian cancer. J AmColl Surg 2001;193:626–32.11.Weber AM, Kennedy AW. The role of bowel resectionin the primary surgical debulking of carcinoma of theovary. J Am Coll Surg 1994;179: 465–70.12.Hammond RH, Houghton CRS. The role of bowelsurgery in the primary treatment of epithelial ovariancancer. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1990; 30:166–9.13.Shimada M, Kigawa J, Minagawa Y, Irie T, TakahashiM, Terakawa N. Significance of cytoreductive surgeryincluding bowel resection for patients with advancedovarian cancer. Am J Clin Oncol 1999;22(5):481–4.14.Estes JM, Leath CA, Straughn JM, Rocconi RP, KirbyTO, Huh WK, et al. Bowel resection at the time of primarydebulking for epithelial ovarian carcinoma: outcomes in

patients treated with platinum and taxane-basedchemotherapy. J Am Coll Surg 2006;203(4):527–32.15.Mourton SM, Temple LK, Abu-Rustum NR, GemignaniML, Sonoda Y, Bochner BH, et al. Morbidity ofrectosigmoid resection and primary anastomosis inpatients undergoing primary cytoreductive surgery foradvanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol2005;99(3): 608–14.16.Clayton RD, Obermair A, Hammond IG, Leung YC,McCartney AJ. The Western Australian experience of theuse of en bloc resection of ovarian cancer withconcomitant rectosigmoid colectomy. Gynecol Oncol2002;84(1):53–7.17. Tamussino KF, Lim PC, Webb MJ, Lee RA, Lesnick TG.Gastrointestinal surgery in patients with ovarian cancer.Gynecol Oncol 2001;80:79–84.18.Bristow RE, Montz FJ, Lagasse LD, Leuchter RS, KarlanBY. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IVepithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999;72:278–87.19.Eisenkop SM, Spirtos NM. What are the currentsurgical objectives, strategies, and technical capabilitiesof gynecologic oncologists treating advanced epithelialovarian cancer? Gynecol Oncol 2001;82: 489–97.20.Naik R, Nordin A, Cross PA, Hemming D, de BarrosLopes A, Monaghan JM. Optimal cytoreductive surgeryis an independent prognostic indicator in Stage IV epithelialovarian cancer with hepatic metastases. Gynecol Oncol2000;78:171– 5.21. Nicklin JL, Copeland LF, O’Toole RV,Lewandowski GS, Vaccarello L, Havenar LP. Splenectomyas part of cytoreductive surgery for ovarian carcinoma.Gynecol Oncol 1995;58:244–7.22.Randall TC, Rubin SC. Cytoreductive surgery for ovariancancer. Surg Clin North Am 2001;81:871–83.23. Hoskins WJ. Epithelial ovarian cancer: principles ofprimary surgery. Gynecol Oncol 1994;55:S91–6.24.Eisenkop SM, Spirtos NM. Procedures required toaccomplish complete cytoreduction of ovarian cancer: isthere a correlation with ‘‘biological aggressiveness’’ andsurvival? Gynecol Oncol 2001;82:435– 41.25.Eisenkop SM, Spirtos NM, Friedman RL, Lin WC, PisaniAL, Perticucci SP. Relative influences of tumor volumebefore surgery and the cytoreductive outcome on survivalfor patients with ovarian cancer: a prospective study.Gynecol Oncol 2003;90:390–6.

N. Bacalba}a


SIMPOZIOANE ŞI CONGRESE

The 24 rd World Congress on Ultrasound in Obstetrics and GynecologyBarcelona, Spain, 14–18 September 2014Web: www.isuog.org

The 6th Romanian "Ian Donald" CourseGrand Hotel Italia, Cluj Napoca, România, 22-23 Octombrie 2014Web: www.sogr.ro/

Al XVI-lea Congres Naţional de Obstetrică şi GinecologieGrand Hotel Italia, Cluj Napoca, România, 24-25 Octombrie 2014Web: www.sogr.ro/

National Conference on OB-GYN UltrasoundChicago, IL USA, 07 Nov 2014 - 09 Nov 2014Web: https://iame.com/

Blasocyts development and the process of implantationParis, France, 15-16 NovemberWeb: www.comtecmed.com/oc/2014/default.aspx

The joint 3rd World Congress on Twin Pregnancy and The fifthteen Congress of the International Society of TwinStudiesBudapest, Hungary, 16-19 November, 2014Web: www.eiseverywhere.com/ereg/index.php?eventid=77754&eb=114391&

VISUS Advanced Cracow 2013 ( 3D Ultrasound Course )Hilton Garden Inn Krakow; 33 Konopnickiej Street; 30-302 Krakow, POLAND, 20 Nov 2014 - 22 Nov 2014Web: www.visuscracow.com

6th Asia Pacific Congress on Controversies in Gynecology, Infertility & Ultrasound (COGI)Ho Chi Minh City (Saigon), Vietnam, November 20-22, 2014Web:www.cogi.org/vietnam/welcome.aspx

2nd Mediterranean Incontinence and Pelvic Floor Society Annual MeetingNimes – France , 26-29 November, 2014Web:www.mipsnet.org/#!mips-2014/cjyg

Obstetrica }i Ginecologia LXI (2014) 129 Simpozioane }i congrese

revista cncsis b+ · neonatologie. este recomandată şi administrarea corticoterapiei la naşterea...

Documents