Proto-Oncogena RET

Proiect realizat de:

IntroducereProtooncogena RET este o gena care

codifica un receptor membranar tirozin-kinazic de 150–170 kd, asemanator cu receptorul EGF si a altor factori de crestere.

Expresia normala a protooncogenei RET in cursul dezvoltarii embrionare este limitata la derivatele crestei neurale, incluzand celulele C tiroidiene, celulele cromafine adrenale, ganglionii enterici, precum si situsuri de la nivelul creierului, maduvei spinarii, rinichiului si tractului urinar.

O serie de celule C tiroidiene calcitonin-pozitive si celule cromafine adrenale continua sa exprime gena RET si dupa nastere.

StrucuraProto-oncogena este localizata pe

cromozomul 10q11.2. RET este constituita din 3

domenii:- extracelular,- transmembranar,- intracelular. Domeniul extracelular contine 4

domenii de adeziune celulara dependente de Ca2+ „cadherin-like” (care induc si stabilizeaza modificarile conformationale necesare pentru interactiunea cu liganzi si coreceptori) si o regiune juxtamembranara bogata in cisteina responsabila pentru structura tertiara si formarea de dimeri.

Domeniul extracelular contine de asemenea mai multe situsuri de glicozilare; proteina glicozilata, forma matura RET, cu o masa moleculara de 170 kDa este localizata in membrana celulara; forma imatura, neglicozilata, de 150 kDA, este prezenta numai in reticulul endoplasmic si citoplasma.

Domeniul intracelular include doua subdomenii de tirozin-kinaza (TK1 si TK2) care sunt implicate in activarea a numeroase cai de transductie a semnalelor intracelulare.

In functie de splicing-ul alternativ al regiunii 3’ se genereaza 3 izoforme ale proteinei care contin RET9, 43 RET43 si, respective, RET51 aminoacizi la capatul carboxi-terminal; RET9 si RET 51 sunt principalele izoforme

Activarea proto-oncogenei RET

In mod normal RET poate fi activata de catre un complex de coreceptori si liganzi ce apartin a doua grupe de proteine: liganzi din familia factorului neurotrofic de origine gliala (GDNF) si α-receptori pentru familia GDNF.

La cuplarea ligandului receptorii RET normali dimerizeaza, iar aceasta dimerizare activeaza functia kinazica a RET si transductia de semnale activatoare.

Mutatiile activatoare la nivelul genei RET induc activarea oncogenica a domeniului tirozin-kinazic cu rol semnificativ in dezvoltarea tumorilor neuroendocrine.

Tyr900 și Tyr905 din interiorul buclei de activare din domeniul kinazei s-au dovedit a fi situsuri de autofosforilare.

Fosforilarea Tyr905 stabilizează conformația activă a kinazei, care, la rândul său, are ca rezultat autofosforilarea de alte reziduuri de tirozină localizate în principal în regiunea coada C-terminal a moleculei.

Fosforilarea Tyr981 care este acoperita de către structura de mai sus, s-a dovedit a fi importanta pentru inițierea proceselor de transducție a semnalului intracelular.

Boli cauzate de catre proto-oncogena RET

In tumori, expresia RET pare a fi limitata la :

-carcinomul medular tiroidian,-feocromocitom-neuroblastom.

Carcinomul medular tiroidian Carcinomul medular tiroidian

familial (CMTF) este un subtip al MEN 2.

În prezent, ret mutaţii sunt clasificate în trei grupuri, pe baza nivelului de risc pentru CMT :

-Nivelul 3 de agresivitate este dată de mutaţii la nivelul codonilor 883, 918, şi 922 fiind cele mai agresive, şi care prezintă metastaze încă din primii ani de viaţă,-Nivelul 2 este reprezentat de mutaţii ret la nivelul codonilor 611, 618, 620, şi 634 -Nivelul 1 este reprezentat de mutaţii ret la nivelul codonilor codon 609, 768, 790, 791, 804, şi 891 şi sunt considerate a avea cel mai scăzut risc de mutaţii ret.

FeocromocitomFeocromocitomul apare la

aproximativ 50% dintre pacientii MEN 2A si MEN 2B, este aproape totdeauna benign, are tendinta de a fi bilateral in 50-80% dintre cazuri.

Mutatii MEN2Aproximativ 98% dintre pacientii MEN 2 prezinta mutatii ale

c-RET afectand mai multi dintre cei 21 exoni ai genei. Mutatiile MEN 2 sunt localizate in exonii 10, 11, 13, 14, 15, 16, si 8.

Mutatiile c-RET de la nivelul domeniului bogat in cisteina si de la nivelul domeniilor tirozin-kinazice determina activarea constitutiva a tirozin-kinazei receptorului mutant. Mecanismele oncogenetice ale diferitelor mutatii RET par a fi dependente de pozitia de substitutie a aminoacidului.

Astfel, mutatiile de la nivelul domeniului extracelular bogat in cisteina, intalnite in general la pacientii cu MEN 2A, transforma un reziduu cisteinic intr-unul non-cisteinic.

In mod normal aceste reziduuri de cisteina sunt implicate in formarea de legaturi disulfidice intramoleculare in proteina RET salbatica; ca urmare a mutatiilor un reziduu de cisteina necuplata dintr-un monomer de RET formeaza o legatura disulfidica intermoleculara cu un alt monomer mutant.

BIBLIOGRAFIE 1. Abdelhakim A, Barlier A, Kebbou M, Benabdeljalil N, Timinouni M, Fechtali T, Roche C,

El Antri S, RET genetic Screening in patients with medullary thyroid cancer: The Moroccan experience, In JCRT, 2009, 5 (3): 198-202.

2. De Groot JWB, Links TP, Plukker JTM, Lips CJM, Hofstra RMW, RET as a Diagnostic and Therapeutic Target in Sporadic and Hereditary Endocrine Tumors, In Endocrine Reviews, 2006, 27(5):535–560.

3. E. Tarcoveanu, Fl. Zugun. Neoplaziile endocrine multiple: de la diagnosticul genomic la chirurgia profilactica. In Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 1.

4. Georgia L Wiesner, Karen-Snow Bailey. Multiple Endocrine Neoplazia Type 2. Gene Reviews, 2010. www.ncbi.nlm.nih.gov. ReferenceType: Internet Communication.

5. Hwang, Jung Hwan; Kim Dong Wook, Suh Jae Mi, Kim Ho, Song Jung Hun, Hwang Eun Suk, Park Ki Cheol, Chung Hyo Kyun, Kim Jin Man, Lee Tae-Hoon, Yu Dae-Yeul, Shong Minho (June 2003). "Activation of signal transducer and activator of transcription 3 by oncogenic RET/PTC (rearranged in transformation/papillary thyroid carcinoma) tyrosine kinase: roles in specific gene regulation and cellular transformation". Mol. Endocrinol

6. Milos I, Frank-Raue K, Wohllk N, Maia AL, PusiolE, Patocs A, Robledo M, Biarnes J, Barontini M, Links TP, Willem de Groot J, Dvorakova S, Peczkowska M, Rybicki LA, Sullivan M, Raue F, Zosin I, Eng C, Neumann H, Age-related neoplastic risk profiles and penetrance estimations in multiple endocrine neoplasia type 2A caused by germ line RET Cys634Trp (TGC>TGG) mutation, In Endocrine-Related Cancer, 2008, 15 (4):1035 -1041.