r2-2005

MEDICINAMEDICINA INTERNÃINTERNÃ

Prof. Dr. Monica AcalovschiProf. Dr. Dan AndronescuProf. Dr. Eduard ApetreiProf. Dr. Aurel BabeºProf. Dr. Ovidiu BãjenaruConf. Dr. ªtefan BlajProf. Dr. Miron BogdanProf. Dr. Horaþiu BoloºiuProf. Dr. Emilian CaraºcaProf. Dr. Radu CãpâlneanuProf. Dr. Dan CheþaProf. Dr. Rodica ChiriacProf. Dr. Mircea CintezãProf. Dr. Tudorel CiureaProf. Dr. Mihai CoculescuProf. Dr. Maria CovicProf. Dr. Radu CristodorescuProf. Dr. Georgeta DatcuProf. Dr. Mircea DeacProf. Dr. Mircea Diculescu

Prof. Dr. Maria DorobanþuProf. Dr. ªtefan DrãgulescuProf. Dr. D. D. DumitraºcuProf. Dr. George GeorgescuProf. Dr. Lia GeorgescuProf. Dr. Dan GeorgescuConf. Dr. Dan Andrei GheorgheProf. Dr. Carmen GinghinãProf. Dr. Mircea GrigorescuProf. Dr. Nicolae HâncuConf. Dr. Alexandru InczeProf. Dr. Constantin Ionescu-

TârgoviºteProf. Dr. Cezar MacarieConf. Dr. Gabriel MircescuProf. Dr. Delia Mut-PopescuProf. Dr. Dan NemeºProf. Dr. Nour OlinicProf. Dr. Dan OlteanuProf. Dr. Oliviu Pascu

Prof. Dr. Constantin PopaProf. Dr. Laurenþiu M. PopescuProf. Dr. Eugen PopescuProf. Dr. Maria RãdoiProf. Dr. Carol StanciuProf. Dr. Victor StoicaProf. Dr. Ioan Paul StoicescuConf. Dr. Adrian Streinu-CercelConf. Dr. Maria ªuþãConf. Dr. ªtefãniþã TãnãseanuConf. Dr. Coman TãnãsescuProf. Dr. Ioan ÞintoiuProf. Dr. Gabriel UngureanuProf. Dr. Marius VintilãConf. Dr. Ana Maria VlãdãreanuProf. Dr. Mihai VoiculescuProf. Dr. Florea VoineaProf. Dr. Radu VoiosuProf. Dr. Ioana Zosin

RedactorRedactor-ºef-ºefProf. Dr. Leonida Gherasim

RedactorRedactor executivexecutivProf. Dr. Ion Bruckner

SecrSecretaretar de rde redacþieedacþieConf. Dr. Dan Isacoff

Redactori:Redactori:

Dr. Cristian Bãicuº

Dr. Corina Homentcovschi

Dr. Ciprian Jurcuþ

Dr. Octavian Pârnu

COMITETULCOMITETUL REDACÞIONALREDACÞIONAL

COMITETULCOMITETUL ªTIINÞIFICªTIINÞIFIC

Toate drepturile asupra acestei publicaþii sunt rezervate Societãþii Române de Medicinã Internã & Benett Medical ©2005

ISSN: 1220-5818

Editor: BENETT MEDICAL

Tehnoredactare computerizatã:Ionuþ Ceapã

Publicitate:Benett Medical - [email protected]

MEDICINA INTERNÃVolumul II, nr. 2, iunie 2005

CUPRINS

Cuvântul PreºedinteluiProf. Dr. Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5

I. EDITORIALERolul stresului oxidativ în patogeneza steatohepatitei nealcoolice

Dan Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7Nefropatia ischemicã ºi stenoza ateroscleroticã de arterã renalã

Leonida Gherasim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

II. REFERATE GENERALEMarkeri noi de stratificare a riscului în sindroamele coronariene acute fãrã supradenivelare de ST

Ruxandra Jurcuþ, Eduard Apetrei, Mihaela Ruginã, Ciprian Jurcuþ, Valentina Uscãtescu,Tatiana Puºcariu, Aura Sãlãgeanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11

Stenoza ateroscleroticã a arterelor renale (nefropatia ischemicã): dileme clinice ºi terapeuticePaul Gusbeth-Tatomir, Nicoleta Genoveva Mardare, Adrian Covic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25

III. CONTRIBUÞII ORIGINALEStresul oxidativ ºi relaþia acestuia cu diverºi parametri clinici, biologici ºi histologici la pacienþii

cu steatohepatitã nonalcoolicãLilia Boboc, Anca Georoceanu, Dana Dumitra, Monica Acalovschi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

Efectele tratamentului cu inhibitor de HMGCoA- reductazã asupra activãrii plachetare lapacienþii cu dislipidemieCorina Homentcovschi, Minerva Muraru, Florentina Zãvoianu, Horia Bumbea, Ion Bruckner . . . . . .37

Ampulomul vaterian. Diagnostic ºi opþiuni terapeuticeSergiu Albu, Marcel Tanþãu, Zeno Spârchez, Horaþiu Branda, Titus ªuteu,Radu Badea, Oliviu Pascu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41

IV. ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃProgrese terapeutice în boala inflamatorie cronicã intestinalã (partea a II-a)

L. Buligescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45

V. PREZENTARE DE CAZProbleme de diagnostic la o pacientã tânãrã cu insuficienþã cardiacã cu debut recent

Adriana Gurghean, Luminiþa Vãrzaru, Ioana Tudor, D. Spãtaru, Anca Mihãilescu, I. Bruckner . . . . .53

VI. PUNCTE DE VEDERECe preferãm, încotro ne îndreptãm? „Publish or perish“ sau „non multa, sed multum“?

Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59

Lista reclamelor din acest numãr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60

Cuvântul Preºedintelui

Am încheiat al treilea an de mandat ca preºedinte. În aceºti ani s-au organizat anual manifestãri ºtiinþifice ºi s-a reuºit publicarea seriei noi a revistei Societãþii — „Medicina Internã“.

Asupra ultimei manifestãri — cel de al 5-lea Congres Naþional de Medicinã Internã — ºi asupra problemelor revistei aº dori sã mã oprescîn urmãtoarele rânduri.

Al 5-lea Congres al Societãþii noastre cred cã poate fi considerat un succes. Au fost prezenþi peste 1000 de participanþi oficial înre-gistraþi ºi am reuºit sã realizãm o bazã de date incluzând membrii Societãþii faþã de care sã ne putem respecta angajamentele (trimiterearegulatã a Revistei, taxa preferenþialã la Congres). Tematica abordatã în cele douã zile ºi calitatea vorbitorilor, prezentãrile de cazuri ºilucrãrile originale au asigurat un deosebit nivel de informare ºi au stârnit un interes binemeritat. Trebuie sã mulþumim celor care ne-auajutat fãrã sã pregete nici un efort ºi nu pot sã nu amintesc pe membrii comitetului de organizare, între care Dl. Conf. Dr. D. Isacoff,secretar al Congresului, trebuie menþionat aparte pentru o deosebitã contribuþie.

Am ales pentru acest congres o temã deosebit de generoasã „Actualitãþi diagnostice ºi terapeutice în medicina internã“ pentru a per-mite tuturor specialiºtilor sã aducã cele mai noi achiziþii în domeniile lor de preocupare ºi în acest context am rezervat un loc specialnoilor metode de investigaþie sau cercetãrii fundamentale. Credem cã congresele Societãþii noastre trebuie sã reprezinte punþi între spe-cialitãþi, momente de informare în domenii în care, prin rapida dezvoltare a cunoaºterii, nu mai putem fi egal informaþi. Fireºte, fiecaredintre noi are domenii de interes preferenþiale, are „specializãri“, dar din pãcãte, bolnavul rãmâne un tot unitar ºi informaþia în domeniiconexe devine cu atât mai importantã cu cât specializarea este mai îngustã. Ceea ce se numeºte „vedere lateralã“ este una din cheilecapacitãþii diagnostice ºi a eficienþei terapeutice fãrã riscuri. În acest context nu ºtiu dacã un congres naþional trebuie sã aibã o tematicã,dar dacã trebuie, cred cã aceasta a ultimului congres este cea mai de dorit. Intenþionãm sã organizãm ºi conferinþe cu teme în care sãabordãm probleme de interes pentru mai multe specialitãþi ºi aceasta ar putea ºi ar trebui fi fãcut în conlucrare cu Societãþile de profil,dar Congresul trebuie deschis tuturor ºi la toate progresele care apar.

Au existat ºi unele aspecte mai puþin plãcute care nu trebuie ignorate. Multe, prea multe lucrãri anunþate, nu au fost prezentate lacategoria „poster“. Aceasta va necesita o selecþie mai fermã, dar în primul rând mai multã conºtiinciozitate (ca sã nu spunem onestitate)din partea autorilor. Unele rezumate primite au fost pripit ºi nu foarte clar redactate, ridicând reale probleme Comitetului ªtiinþificpentru o publicare în revistã sau ca supliment al revistei. Nu putem decât sã reamintim cã pentru a putea menþine un nivel adecvat con-greselor, conferinþelor ºi revistei nu putem decât sã impunem un standard de calitate. Vom publica numai acele rezumate care îndeplinesccondiþiile de calitate.

Desigur au existat poate ºi unele nemulþumiri pe care le sperãm trecãtoare ºi de mult uitate. Acestea se leagã probabil de aºteptareaprelungitã la înregistrare în prima zi a Congresului. Participanþii la congrese internaþionale ºtiu cã ºi acolo se aºteaptã uneori destul demult. Dar nu aceasta este problema. Dorinþa de a realiza o bazã de date din partea noastrã, unele defecþiuni de înscriere din partea unorparticipanþi ºi o incorectã evaluare a magnitudinii aspectului au conlucrat la acest neajuns. La viitoarele congrese vom realiza o înregis-trare separatã pentru cei corect înscriºi, ca ºi pentru conferenþiari ºi o altã linie de înregistrare ºi primire a documentelor pentru cei ce seînscriu pe loc sau au defecte de înscriere.

Nu pot sã închei aceasta parte fãrã a mulþumi încã o datã firmei Ella Turism al cãrei ajutor a fost de nepreþuit.Dorim ºi ne vom strãdui ca ºi congresul viitor, a cãrui pregãtire a început, sã se bucure cel puþin de aceeaºi audiþie ºi de aceeaºi cali-

tate.Revista a reprezentat al doilea mare obiectiv al activitãþii Societãþii. Sub redacþia D-lui Prof. Gherasim calitatea ºtiinþificã a materialelor publicate a fost deosebitã, iar asistenþa tehnicã a editorului

(Benett Medical) a permis apariþia unei reviste de excelentã þinutã graficã. Sperãm cã ea corespunde dorinþelor cititorilor ºi membrilorSocietãþii noastre.

Am încercat ca cele mai multe articole de cercetare sã fie însoþite de un editorial realizat de un specialist în domeniu care sãîncadreze cercetarea în datele actuale ale cunoaºterii, sã îi sublinieze meritele, dar ºi limitele pentru a putea astfel defini direcþiile viitoareale evoluþiei.

Aº insista cu câteva cuvinte asupra „Punctelor de vedere“. Aceastã rubricã am dorit sã dezbatã aspecte generale ale vieþii medicale,nu ale cunoaºterii sau ºtiinþei, ci ale practicii sau vieþii comunitãþii. Nu am dorit sã fie puncte de vedere partizane ºi în nici un caz politice,ci opinii ale unor specialiºti privind activitatea comunitãþii medicale. Din pãcate am primit mult prea puþine oferte. Ca ºi rubrica de cores-pondenþã cu cititorii, aceastã ofertã rãmâne deschisã tuturor. Cu toþii avem pãreri asupra vieþii comunitãþii noastre, asupra materialelorpublicate, asupra diferitelor activitãþi sau reglementãri. A prezenta aceste pãreri, fãrã patimã sau jignire, transformã revista în ceea ce amdori sã fie, adicã nu numai un agent de formare ºi informare, dar ºi locul unor utile discuþii ºi dezbateri de opinie.

Desigur, o revistã nu poate exista fãrã contribuþia autorilor. De aceea revenim cu rugãmintea unei cât mai bogate contribuþii dinpartea dumneavoastrã, a celor ce lucraþi în diversele domenii ale medicinii interne, a celor care cercetaþi, îngrijiþi cazuri interesante, aveþipuncte de vedere care meritã sã fie cunoscute de noi toþi.

Dupã Sãrbãtorile Paºtelui (momentul când am gândit aceste cuvine, nu cel când au fost publicate), dupã Congres ºi în prag devacanþã vã doresc tuturor o vacanþã ºi o odihnã binemeritatã dupã un început de an plin de speranþe, de realizãri, dar ºi de deziluzii, desuccese ºi de muncã. Îmi doresc însã sã vã gândiþi câteva momente ºi la Societatea din care faceþi parte, la viitorul ei, la existenþa ei, laproblemele ei ºi sã nu uitaþi cã existã pentru dumneavoastrã ºi cã fãrã dumneavoastrã nu poate exista.

Prof. Dr. Ion I. BrucknerPreºedintele Societãþii Naþionale

de Medicinã Internã

Spitalul Clinic Colþea - Bucureºti,Clinica MedicalãSteatohepatita nealcoolicã a fost descrisã pentru prima datã de cãtre Ludwig în 1980.

Steatohepatita nealcoolicã poate afecta orice vârstã ºi a fost descrisã la toate rasele.Prevalenþa steatohepatitei nealcoolice este estimatã a fi 10-24% din populaþia generalã.Pacienþii cu obezitate au prevalenþã mai mare a steatohepatitei nealcoolice (60-95%), ca ºipacienþii cu diabet zaharat tip 2 (28-55%) ºi cei cu hiperlipidemie (20-92%).

O etapã importantã în studiul acestei afecþiuni este reprezentatã de descrierea tablouluihistopatologic ºi corelarea acestuia cu prognosticul în 1999 de cãtre Matteoni ºi colab.Tipurile histopatologice 1 (steatoza) ºi 2 (steatoza asociatã cu inflamaþie nespecificã) auevoluþie benignã, iar tipurile 3 (steatoza asociatã cu balonizarea hepatocitelor) ºi 4 (steatozaasociatã cu balonizare, corpi Mallory sau fibrozã) pot evolua la 20% din cazuri spre cirozã ºila 5-13% determinã chiar deces legat de boala de ficat.

Steatohepatita nealcoolicã este clasificatã în: a) steatohepatita primarã care este asociatãcu sindromul metabolic (obezitate, diabet tip 2, dislipidemie) ºi este forma predominantã desteatohepatitã nealcoolicã (în SUA ar afecta la fel de mulþi bolnavi ca ºi hepatita cu virusulhepatitic C); b) steatohepatita secundarã este forma de steatohepatitã care însoþeºte alte sin-droame (lipodistrofia) sau este produsã de unele medicamente (amiodaronã, tamoxifen etc).În ambele forme de steatohepatitã existã mecanisme patogenice comune.

Mecanismele implicate în apariþia ºi evoluþia steatohepatitei nealcoolice sunt: stresuloxidativ, toxinele bacteriene, supraproducþia de TNF-α, alterarea depozitelor hepatocitare deadenozin trifosfat ºi activitatea enzimei citocromului P450 (Cyp2E1/Cyp4A).

Stresul oxidativ apare în urma dezechilibrului dintre pro-oxidanþi ºi antioxidanþi. În modnormal, creºterea stresului oxidativ determinã ºi creºterea concomitentã a activitãþii antioxi-dante pentru a proteja celulele de injurie. Expunerea crescutã la nivele mari de stres oxidativconduce la exces de specii reactive ale oxigenului în hepatocite cu declanºarea unui cercvicios. Statusul antioxidant la bolnavii cu steatohepatitã nealcoolicã nu mai este capabil sãcompenseze stresul oxidativ crescut. Peroxidarea lipidicã indusã de steatozã ºi speciile reac-tive ale oxigenului consumã enzimele antioxidante. Astfel, scãderea nivelelor enzimelorantioxidante Cu, Zn-superoxid dismutazei, coenzimei Q10 ºi catalazei creºte susceptibilitateahepatocitelor la injuria prin stres oxidativ ºi agraveazã cercul vicios. Unul din efectele stre-sului oxidativ este peroxidarea lipidelor, care creºte cu severitatea steatozei. Malondial-dehida, unul din produºii de peroxidare lipidicã, activeazã celulele stelate hepatice, sti-muleazã producþia de colagen ºi fibrogenezã. Malondialdehida contribuie la inflamaþiahepaticã prin activarea factorului NF-B, care regleazã expresia citokinelor proinflamatorii caIL-8 ºi TNF-α. Un alt produs de peroxidare lipidicã este 4-hidroxinonenal care este un potentchemoatractant al neutrofilelor.

Studiile clinice ºi experimentale au demonstrat cã la pacienþii cu steatohepatitã neal-coolicã existã creºterea produºilor de peroxidare lipidicã în circulaþie, dar nu se cunosc sufi-cient de bine nivelele circulante ale antioxidanþilor. Cercetarea unora dintre parametrii sis-temici ai stresului oxidativ ºi ai sistemului antioxidant la pacienþii cu steatohepatitã neal-

7

EDITEDITORIALEORIALE

Medicina Internã, volumul II, nr. 2

ROLUL STRESULUI OXIDATIV ÎNPATOGENEZA STEATOHEPATITEI

NEALCOOLICE

Dan Isacoff

coolicã, precum ºi interrelaþia dintre aceºtia a fostfãcutã de Yesilova ºi colab. Rezultatele lor au arãtat cãmodificãrile indicelui de masã corporalã, grãsimii cor-porale ºi ale metabolismului lipidic contribuie la stre-sul oxidativ în steatohepatita nealcoolicã. Rezistenþa lainsulinã a fost implicatã în scãderea antioxidanþilor ºiîn producþia de produºi de peroxidare lipidicã.

Lilia Boboc ºi colab. prezintã în acest numãr alrevistei „Medicina Internã“, rezultatele unui studiu încare au cercetat relaþia dintre stresul oxidativ evaluatprin determinarea malonaldehidei serice ºi diverºiparametri clinici, biologici ºi histologici. Trebuieremarcat numãrul relativ mic de bolnavi la care diag-nosticul de steatohepatitã nealcoolicã a fost confirmathistopatologic. Este bine cunoscut cã puncþia biopsiehepaticã este standardul de aur pentru diagnosticulsteatohepatitei ºi pentru stadializarea fibrozei.Indicaþiile puncþiei biopsie hepaticã la bolnavii custeatohepatitã nealcoolicã sunt bine conturate:

• pacienþii cu obezitate de grad mare (indice demasã corporalã >35 kg/m2),

• pacienþii cu vârsta peste 45 ani care au diabetsau obezitate, sau raport AST/ALT >1 ºi

• pacienþii cu vârsta sub 45 ani care au diabet sauobezitate ºi raport AST/ALT >1.

Mai mult, Ratziu ºi colab. au determinat un scorprin acordarea a câte un punct pentru urmãtorii para-metrii: indice de masã corporalã >28 kg/m2, vârsta>50 ani, ALT >2 ori valorile normale ºi trigliceride>1,7 mmol/l. Un astfel de scor identificã pacienþii lacare trebuie efectuatã puncþia biopsie hepaticã. Dacã arfi fost un numãr suficient de mare de bolnavi evaluaþi

histopatologic, ar fi fost posibilã relaþia dintre nivelelemalondaldehidei ºi gradul fibrozei hepatice.

Prezenþa creºterii malonaldehidei la pacienþii custeatohepatitã nealcoolicã poate fi marker al creºteriiperoxidãrii lipidelor. Cu toate acestea, ºi în alte afecþi-uni în care stresul oxidativ este implicat în patogenezãpot apãrea nivele circulante ale produºilor de peroxi-dare lipidicã. Astfel, autorii studiului au omis sã preci-zeze comorbiditãþile pacienþilor studiaþi. De asemenea,studiul ar putea fi continuat de o probã terapeuticã cuun antioxidant, de exemplu acetilcysteina, care ar puteaduce la corectarea nivelelor malondialdehidei, cel puþinla cei cu steatohepatitã mai puþin severã histologic.

Demonstrarea prezenþei markerilor stresuluioxidativ crescut în sângele circulant are ºi semnificaþiepracticã, deoarece aceºtia pot fi semnificativ implicaþiîn producerea aterosclerozei ºi bolii cardiovasculare.Studii recente au demonstrat cã bolnavii cu steato-heatitã nealcoolicã au prevalenþa semnificativ maimare a sindromului metabolic ºi a rezistenþei lainsulinã, ambele asociate cu ateroscleroza ºi boala car-diovascularã. Pacienþii cu steatohepatitã nealcoolicã aunivele semnificativ mai mari ale produºilor de peroxi-dare lipidicã în circulaþia sistemicã în comparaþie cupacienþii obezi fãrã boalã hepaticã, nivele LDL-oxi-date ºi ale TBARS fiind asociate independent cu rezis-tenþa la insulinã. Astfel, bolnavii cu steatohepatitãnealcoolicã au susceptibilitate sistemicã la stresuloxidativ sau la expuneri la factori oxidanþi ºi inflama-tori din mediul înconjurãtor ºi au risc mai mare de adezvolta boalã cardiovascularã.

EDITORIALE

8 Medicina Internã, volumul II, nr. 2

Articolul „Stenoza ateroscleroticã a arterelor renale (nefropatia ischemicã): dileme clinice ºi terapeutice“ redactat de PaulGusbeth-Tatomir ºi colab. ºi publicat în actualul numãr al revistei abordeazã o problemã relativ veche — HTA renovascu-

larã prin ateroscleroza stenozantã de arterã renalã, ºi o problemã relativ nouã — nefropatia ischemicã. Dupã cum remarcã autorii,stenoza de arterã renalã ateroscleroticã (SAR) se poate asocia cu douã sindroame clinice: HTA secundarã renovascularã ºi boalaischemicã renalã (nefropatia ischemicã). Relaþiile dintre cele douã sindroame clinice meritã câteva sublinieri.

Termenul de nefropatie ischemicã (NI) — aºa cum a fost definit iniþial — se referã la condiþia patologicã rezultând din reducereasemnificativã a ratei filtrãrii glomerulare (RFG) (ºi disfuncþie renalã) produsã de stenoza (obstrucþia), hemodinamic semnificativã,a fluxului sanguin în artera renalã a unui rinichi solitar sau în ambele artere ale celor doi rinichi. Întrucât ateroscleroza arterelorrenale produce frecvent ischemie renalã cronicã, nefropatia ischemicã reprezintã un capitol al aterosclerozei stenozante de arterãrenalã.

Ischemia renalã se gãseºte ca element comun în mai multe tipuri de afectãri renale: în HTA renovascularã, infarctul renal,nefroangioscleroza hipertensivã, rinichiul ateroembolic; aceste condiþii patologice se pot intrica cu NI, dar au aspecte morfologice,funcþionale, clinice, evolutive ºi terapeutice complet diferite.

Nefropatia ischemicã asociazã, cel mai adesea, stenoza arterei renale, HTA (renovascularã) ºi grade diferite de insuficienþãrenalã; foarte rar, stenoza de arterã renalã se asociazã cu insuficienþa renalã cronicã (IRC), HTA fiind moderatã sau chiar lipsind.

Deºi stenoza ateroscleroticã de aterã renalã (SAR) este relativ frecvent diagnosticatã, nefropatia ischemicã este mult mai rarãºi rãmâne deseori subdiagnosticatã. Tehnicile moderne de explorare în caz de suspiciune de SAR — ultrasonografia Duplex, CT spi-ralã, rezonanþa magneticã nuclearã (RMN) ºi angiografia renalã selectivã — asigurã diagnosticul corect, morfologic ºi funcþional,în toate cazurile. Rezultatele acestor explorãri au evidenþiat amploarea problemei: SAR s-ar gãsi la 15-23% dintre pacienþii cu boalãcoronarianã ºi la aproape 50% dintre cei cu boalã ateroscleroticã perifericã (BAP). Stenozele bilaterale semnificative de artererenale s-ar gãsi la 57% dintre pacienþii evaluaþi angiografic pentru BAP sau anevrisme de aortã. În general, prevalenþa leziunilorvasculare ºi severitatea SAR se asociazã cu vârsta peste 50 ani, sexul masculin, prezenþa bolii aterosclerotice cu determinãri vari-ate (BAP, boalã coronarã, boalã carotidianã) ºi nivelul creatininei serice peste 1,5 mg/dl.

Evoluþia (SAR) cãtre nefropatie ischemicã ºi IR cronicã este parþial cunoscutã, unele cazuri de IRC în HTA renovascularã fiindatribuite strict hipertensiunii. Se apreciazã cã între 5-15% dintre cazurile de IRC sunt produse prin SAR ºi nefropatie ischemicã,proporþia fiind chiar mai mare pentru pacienþii cu IRC terminalã (ESRD) trataþi prin dializã.

Aspectele morfologice ºi funcþionale în nefropatia ischemicã se suprapun, în parte, cu cele descrise în SAR. Rinichiul sau ambiirinichi afectaþi de ischemie tind sã devinã mai mici, scãzând cu peste 10% din mãrimea iniþialã. Arterele renale ºi ramurile lor prin-cipale, unilateral sau bilateral, au leziuni aterosclerotice în diverse grade de evoluþie, cu stenoze de peste 50%; la aproape 1/2 dinpacienþi lezunile sunt bilaterale ºi sunt fisurate sau ulcerate. De regulã, leziunile stenozante arteriale renale sunt progresive, faptdemonstrat angiografic, în studii seriate la 6-18 luni. La aprox. 15% din pacienþi progresia se face rapid spre ocluzie arterialãcompletã, explicând agravarea rapidã a insuficienþei renale.

Progresia leziunilor aterosclerotice renale se asociazã cu scãderea progresivã a RFG ºi a funcþiei renale. Factorii principaliimplicaþi în deteriorarea funcþionalã renalã sunt: 1) progresia leziunilor stenozante, care realizeazã presiuni de perfuzie scãzutã înaria subperfuzatã; 2) leziunile asociate — relativ frecvente — de nefroangiosclerozã hipertensivã; 3) asocierea cu leziunile renaleateroembolice (embolii colesterolice); 4) hipoperfuzia — intermitentã sau prelungitã — realizatã prin medicaþia antihipertensivã(inclusiv ACE-I). Aºa cum remarcã autorii articolului din „Medicina Internã“, severitatea stenozei de arterã renalã (de regulã proxi-malã) se coreleazã slab cu nivelul funcþiei renale (exprimat prin clearance-ul la creatininã), iar intervenþia de revascularizare

9

EDITEDITORIALEORIALE


NEFROPATIA ISCHEMICÃ ªI STENOZAATEROSCLEROTICÃ DE ARTERÃ RENALÃ

Leonida Gherasim

îmbunãtãþeºte relativ rar semnificativ funcþia rinichiu-lui ischemic. Aceste date sugereazã cã alþi factori decâtseveritatea stenozei — factori parenchimatoºi — con-tribuie la reducerea progresivã a funcþiei renale înSAR.

Tabloul clinic al NI este variat ºi asociazã în gradediferite hipertensiune arterialã ºi insuficienþã renalã.Nefropatia ischemicã ar trebui suspectatã în câtevasituaþii clinice:

1. Insuficienþã renalã acutã apãrutã în cursultratamentului unei hipertensiuni, în special cuACE-I;

2. Insuficienþã renalã progresivã, la un pacient cuhipertensiune renovascularã cunoscutã;

3. Insuficienþã renalã, aparent neexplicatã, la opersoanã cu determinãri aterosclerotice multi-ple (periferice, aortice, coronare, carotidiene)sau insuficienþã renalã inexplicabilã la o per-soanã vârstnicã;

4. Edem pulmonar acut — adesea recurent — la unpacient cu insuficienþã renalã uºoarã - mode-ratã, neexplicat prin hipertensiune, boalã coro-narã sau valvulopatie.

Majoritatea pacienþilor cu nefropatie ischemicã auinsuficienþã renalã cronicã, HTA de grad variat, sedi-ment urinar inactiv ºi proteinurie minimã. Diagnos-ticul corect presupune o investigaþie laborioasã, cen-tratã pe algoritmul de diagnostic al HTA renovascu-lare.

Orientãrile terapeutice în nefropatia ischemicãiau în considerare atât tratamentul HTA renovasculare,cât ºi nefroprotecþia, prin metode de revascularizare ºiprin mijloace farmacologice. În general, revascu-larizarea prin angioplastie renalã cu stent pe leziuniaterosclerotice renale dã rezultate mediocre pe valoriletensionale ºi mici pe funcþia renalã. În studiul luiRamsey citat în articolul comentat, însumând 691pacienþi din 10 centre trataþi prin angioplastie, la 19%dintre pacienþi HTA a dispãrut, la 51% HTA s-a ame-liorat ºi a fost controlatã medicamentos, iar la 30% TAa rãmas nemodificatã. Într-o metanalizã, care a compa-rat efectul angioplastiei cu tratamentul medicamentos,s-a subliniat cã nu existã un avantaj clar al angioplas-tiei faþã de terapia medicamentoasã asupra controluluitensional la 6 luni post angioplastie.

Ameliorarea funcþiei renale dupã angioplastiaarterei renale este variabilã: moderatã, modestã saumicã. Foarte mult depinde de selecþia pacienþilor. Unbeneficiu funcþional s-ar obþine prin revascularizareaintervenþionalã la pacienþii cu funcþie renalã moderatafectatã ºi nivel de activare importantã a sistemuluireninã-angiotensinã, dar ºi la cei cu deteriorare recen-tã ºi abruptã a funcþiei renale sau accelerarea recentã ahipertensiunii arteriale. Revascularizarea chirurgicalãare un risc major la bolnavii fragili cu NI ºi determi-nãri aterosclerotice, de obicei extinse, ºi nu aduce bene-ficii funcþionale renale, decât în foarte puþine cazuri.

Succesul relativ limitat al revascularizãrii asupraHTA ºi efectul minim sau nesemnificativ asuprafuncþiei renale în NI au ridicat întrebarea dacã trata-mentul medicamentos nu reprezintã o alternativã (opþi-une) preferatã în SAR cu insuficienþã renalã. Între-barea este cu atât mai legitimã, cu cât valorile crea-tininei serice peste 3 mg/dl reprezintã o limitareserioasã pentru administrarea de ACE-I sau blocanþi aireceptorilor de Ag II (ARB), medicaþie consideratã deelecþie în HTA renovascularã. Riscurile administrãriide ACE-I, pentru controlul tensiunii arteriale, îl repre-zintã instalarea insuficienþei renale acute sau agravareabruscã a insuficienþei renale, mai ales când sunt aso-ciate ºi doze mari de diuretice. O astfel de situaþie su-gereazã, la un pacient cu SAR, prezenþa unor leziuniaterosclerotice stenozante renale bilaterale.

Deºi SAR bilaterale reprezintã o contraindicaþie„clasicã” pentru administrarea de ACE-I, totuºi, aºacum subliniazã autorii articolului din „MedicinaInternã“, unele date recente aratã cã deteriorarea acutãa funcþiei renale prin medicaþie reprezintã o eventuali-tate relativ rarã sau un eveniment tranzitoriu. Ca ºi încazul insuficienþei renale din bolile renale primitivesau secundare, tratamentul cu ACE-I se însoþeºte de ocreºtere a valorilor creatininei serice, pe termen scurt,funcþia renalã stabilindu-se sau ameliorându-se într-uninterval de luni. În prezent, administrarea de dozemoderate de ACE-I, în combinaþie sau nu cu blocantede calciu ºi monitorizarea funcþiei renale ºi a TA,reprezintã o atitudine rezonabilã în HTA cu insufi-cienþã renalã din nefropatia ischemicã. Folosirea dealte clase de antihipertensive (alfablocante, betablo-cante) este posibilã în asociere cu blocante de calciusau ACE-I (ARB).

La pacienþii la care s-a putut efectua revascu-larizarea (intervenþionalã sau chirurgicalã), aceasta are„un rol permisiv” pentru administrarea de ACE-I, întratamentul de monitorizare a funcþiei renale ºi a TA.

Tratamentul cu ACE-I (ARB), eventual în combi-naþie cu alte clase de antihipertensive reprezintã numaio parte a tratamentului pacienþilor cu SAR (cu sau fãrãNI). Controlul factorilor de risc cardiovascular esteesenþial, cu atât mai mult cu cât insuficienþa renalã esteun element de aterosclerozã acceleratã, iar SAR este oboalã progresivã. Tratamentul dislipidemiei cu statine,controlul diabetului zaharat, încetarea fumatului ºiadaptarea alimentaþiei la gradul disfuncþiei renale suntmãsuri care pot încetini deteriorarea funcþiei renale.

Stenoza ateroscleroticã a arterei (arterelor) renale,hipertensiunea renovascularã ºi nefropatia ischemicãreprezintã un continuu al bolii aterosclerotice, care înmulte situaþii este de fapt o boalã cu determinãri(asimptomatice sau simptomatice) sistemice.

EDITORIALE


1Insitutul de Boli Cardiovasculare „Prof.dr. C.C. Iliescu“2Spitalul Militar Central3Institutul Naþional de Cercetare ºiDezvoltare pentru Microbiologie ºiImunologie Cantacuzino, Bucureºti

REZUMAT

Studiile ultimilor ani au adus informaþii importante fiziopatologice, epidemiologice,

prognostice ºi terapeutice la pacienþii cu sindroame coronariene acute (SCA). Totuºi, prog-

nosticul acestor pacienþi rãmâne o problemã serioasã, iar îmbunãtãþirea stratificãrii riscului

este asociatã cu o spitalizare selectivã ºi un tratament optim adresat pacienþilor cu risc cres-

cut. Este importantã identificarea pacienþilor la care la nivelul plãcilor vulnerabile existã

riscul de apariþie a evenimentelor trombogene care sã determine apariþia evenimentelor coro-

nariene acute. În acest sens, au fost propuºi ºi validaþi în studii prospective o serie de markeri

asociaþi unui prognostic nefavorabil la aceºti pacienþi. Aceºtia pot deveni un instrument util

ºi neinvaziv de înþelegere a cauzelor ºi de predicþie a evoluþiei sindroamelor coronariene

acute. Deoarece existã diferite tipuri de biomarkeri, fiecare dintre ei reflectând o cale pato-

genicã diferitã în SCA, se considerã logicã stabilirea unei strategii multimarker în evaluarea

riscului pacienþilor cu sindroame coronariene acute. De asemenea, o datã cu o mai bunã stra-

tificare a riscului este posibilã ºi ameliorarea deciziei terapeutice ºi, implicit, a evoluþiei

pacienþilor cu SCA.

Cuvinte cheie: sindrom coronarian acut, inflamaþie, proteina C reactivã, peptid natriure-

tic, stratificare risc, strategie multimarker

11

REFERAREFERATE GENERALETE GENERALE


MARKERI NOI DE STRATIFICAREA RISCULUI ÎN SINDROAMELECORONARIENE ACUTE FÃRÃ

SUPRADENIVELARE DE STRuxandra Jurcuþ, Eduard Apetrei, Mihaela Ruginã, Ciprian Jurcuþ1,

Valentina Uscãtescu, Tatiana Puºcariu, Aura Sãlãgeanu2


INTRODUCERE

Ultimii 20 ani au cunoscut evoluþii cruciale înînþelegerea patogenezei aterosclerozei. Ipotezele pato-genetice istorice au evoluat cãtre concepte ºi para-digme complet noi, care integreazã multipli factori îniniþierea ºi evoluþia bolii. Conform concepteloractuale, procesele pivot în iniþierea ºi progresiaaterosclerozei sunt disfuncþia endotelialã ºi infla-maþia1,2,3. În acest context, ateroscleroza ºi trombozase constituie în douã procese relativ interdependente,putând fi integrate în termenul de „aterotrombozã“.

Prezentarea clinicã a aterosclerozei coronarieneinclude angina pectoralã stabilã, ischemia silenþioasã,angina instabilã, infarctul miocardic, insuficienþa car-diacã de cauzã ischemicã ºi moartea subitã. Pentrumulþi ani, în cadrul acestui continuum, angina instabilãa fost consideratã un „sindrom“ intermediar între angi-na stabilã ºi infarctul miocardic. În ultimii ani, clarifi-carea unora dintre mecanismele sale fiziopatologice acondus la o nouã încadrare a fenomenelor ischemice,cu deplasarea accentului asupra entitãþii „sindroamelorcoronariene acute“ (SCA) (Figura 1). În acest termensunt cuprinse angina instabilã, infarctul miocardic cu,respectiv, fãrã supradenivelare de ST4.

În urma editãrii de ghiduri de management dedi-cate sindroamelor coronariene acute fãrã supradenive-lare de ST, recunoaºterea crescândã a diagnosticului deanginã instabilã/infarct miocardic fãrã supradenivelarede ST (NSTEMI) a condus la o creºtere a registrelorcare însumeazã internãri în unitãþile coronariene apacienþilor cu sindroame coronariene acute.Prognosticul acestor pacienþi rãmâne o problemãserioasã, iar îmbunãtãþirea stratificãrii riscului esteasociatã cu o spitalizare selectivã ºi un tratament optim

adresat pacienþilor cu risc crescut. Riscul cumulat pen-tru un eveniment ischemic în timpul fazei acute ºi aurmãtoarelor 3 luni este de aproximativ 50%, probabildatoritã timpului lung necesar „stabilizãrii“ plãcii4.

Pentru o stratificare optimã a riscului ºi un trata-ment patogenic cât mai eficient este în primul rândnecesarã o foarte bunã cunoaºtere a mecanismelor carestau la baza instabilizãrii plãcii aterosclerotice înainteamomentului declanºãrii fenomenului coronarian acut.Astfel, evaluarea prognosticului pacienþilor cu sin-droame coronariene acute se va baza pe alegerea unormarkeri de risc pe baze patogenetice, ceea ce va ame-liora ºi alegerea unor linii adecvate de tratament.

Este importantã identificarea pacienþilor la care lanivelul plãcilor vulnerabile existã riscul de apariþie aevenimentelor trombogene (ruptura plãcii, trombozaacutã ºi vasoconstricþia). La aceºti pacienþi, suntimportanþi ºi alþi factori în afara caracteristicilor plãcii,cum ar fi: statusul procoagulant seric sau instabilitateamiocardului. Astfel, Naghavi et al.5 au propus concep-tul de pacient vulnerabil, ca fiind pacientul la care seîntâlnesc placa vulnerabilã, „sângele vulnerabil“(concentraþii crescute de factori protrombotici ºi proin-flamatori) ºi „miocardul vulnerabil“ (susceptibil de adezvolta aritmii fatale). Aceºti pacienþi prezintã un riscde peste 5% la 1 an de dezvoltare a unui sindrom coro-narian acut sau a unei morþi subite coronariene.

STRATIFICAREA RISCULUI —PRINCIPII DE BAZÃ

Dupã diagnosticarea sindromului coronarian acut,urmãtorul pas este acela de încadrare într-o clasã derisc (în funcþie de probabilitatea de progresie la infarctmiocardic sau de riscul vital), scopul final fiind acela

REFERATE GENERALE

SCA

Spontan Induse demetode invazive

Angina IMA IMA Moarteinstabilã fãrã ↑ ST cu ↑ ST subitã Ocluzie

IMAMoarte

coronarã subitã

Creºte severitateaCreºte severitatea

Figura 1: Spectrul sindroamelor coronariene acute

13Medicina Internã, volumul II, nr. 2

de a alege strategia terapeuticã optimã. O astfel deevaluare trebuie fãcutã încã de la internarea pacientu-lui, pe datele clinice, electrocardiografice ºi biochi-mice disponibile. Este însã recomandatã ºi reevaluareapacienþilor în mai multe etape, în funcþie de dateledisponibile în momentele ulterioare.

Astfel, formele mai severe de boalã coronarianã seasociazã cu vârsta înaintatã ºi sexul masculin, precumºi cu o evoluþie mai defavorabilã. ªi alþi factori de risctradiþionali, cum ar fi tabagismul, hipertensiunea arte-rialã sau diabetul zaharat se coreleazã cu o evoluþieîncãrcatã de evenimente cardiovasculare adverse.

Un factor important care greveazã riscul ulterior alpacientului cu sindrom coronarian acut este reprezen-tat chiar de evoluþia lui clinicã. Astfel, repetiþia mani-festãrilor ischemice, prezenþa anginei de repaus saudurata episoadelor anginoase,prezenþa fenomenelor deinsuficienþã ventricularã stângã sunt toate elemente deprognostic nefavorabil6.

La rândul sãu, electrocardiograma de la internare,ºi apoi traseele electrocardiografice seriate sunt nece-sare în evaluarea completã a prognosticului. Astfel,pacienþii cu subdenivelare de segment ST au un riscmai mare de evenimente cardiace ulterioare compara-tiv cu cei care prezintã inversarea undei T, care la rân-dul lor au un risc mai mare decât cei cu ECG normalla internare7.

Un rol foarte important, în special în urma studi-ilor ultimilor ani, îl au markerii biochimici care reflec-tã diverse procese fiziopatologice din cadrul sin-droamelor coronariene acute \n: markerii de leziunemiocardicã, markerii inflamatori, de disfuncþieendotelialã sau markerii protrombotici. Este dificil deprezentat o listã exhaustivã a acestor biomarkeri, dar încontinuare vor fi trecuþi în revistã cei mai importanþidin punct de vedere patogenic ºi prognostic.

Ecocardiografia poate ºi ea aduce date prognosticeimportante, þinând cont cã funcþia ventriculului stângeste un element important de prognostic la pacienþii cuboalã coronarianã. Dupã stabilizarea pacientului ºiînainte de externare, este utilã efectuarea unui test deefort, care aduce date suplimentare în evaluarea prog-nosticului pe termen mediu ºi lung. Testul de efort areîn principal o înaltã valoare predictivã negativã8.

Cele mai directe informaþii asupra extensiei boliicoronariene le aduce însã coronarografia. Pacienþii cuafectare multivascularã, la fel ca ºi cei cu stenoze mul-tiple seriate sau stenoze ale trunchiului comun alarterei coronare stângi au un risc crescut de apariþie aevenimentelor cardiovasculare adverse. Evaluareacoronarograficã este cu atât mai importantã în contex-tul în care se preconizeazã un tratament prin revascu-larizare (intervenþionalã sau chirurgicalã).

În urma unui bilanþ complet, care se efectueazã înmai mulþi timpi, individualizat, dupã internareapacienþilor cu sindroame coronariene acute, Ghidul

European de Management al sindroamelor coronarieneacute fãrã supradenivelare de ST9 a stabilit recoman-dãrile de evaluare a riscului prezentate în Tabelul 1.

Pe de altã parte, este din ce în ce mai utilizat pen-tru stratificarea riscului scorul TIMI (Thrombolysis inMyocardial Infarction), care a rezultat din combinareaa 7 variabile (Tabelul 2). Acest scor de risc poate pre-zice riscul pe termen scurt ºi lung11, putând de aseme-nea identifica pacienþii cu beneficiu optim al unuitratament cu inhibitori de GPIIB/IIIA sau al unui trata-ment invaziv precoce12.

Markerii biochimici folosiþi ca factori de prognos-tic la pacienþii cu sindroame coronariene acute suntproteine eliberate fie în urma injuriei miocitare, fie înurma proceselor care au loc la nivelul plãcii de aterom

EVALUAREA RISCULUI ÎN SINDROAMELE CORONARIENE ACUTE FÃRÃ SUPRADENIVELARE DE ST

Tabelul 1: Recomandãri ESC pentru evaluarea riscului înSCA fãrã supradenivelare de ST

Markeri de risc trombotic(pentru riscul acut)

Markeri ai unor suferinþeprimare (riscul pe termen lung)

a. Durere toracicã recurentãb. Subdenivelare de segment STc. Modificãri dinamice ale segmen-tului STd. Nivel crescut de troponine car-diacee. Tromb prezent la coronarografie

B1: Markeri clinicia. Vârstab. Istoric de infarct miocardic,

by-pass coronarian, diabet, insufi-cienþã cardiacã congestivã, hiperten-siune arterialãB2: Markeri biologici

a. Disfuncþie renalã (creatininãsericã crescutã sau clearance creati-ninã scãzut)

b. Markeri inflamatori, creºtereaCRP, fibrinogen, IL-6B3: Markeri angiografici

a. Disfuncþie de VSb. Extensia bolii coronariene

Tabelul 2: Variabilele scorului de risc TIMI*

Vârsta >65 aniTrei sau mai mulþi factori de risc pentru boala coronarianãStenoza coronarianã >50% cunoscutãDenivelare de segment ST pe electrocardiograma de prezentareDouã sau mai multe episoade de anginã în cele 24 ore anterioareUtilizarea aspirinei în cele 7 zile anterioareNivel crescut al biomarkerilor cardiaci

*dupã Antman et al, 2000


active. Aceºti markeri trebuie sã îndeplineascã o seriede caracteristici13 pentru a putea fi utilizaþi în stratifi-carea riscului:

- posibilitate de standardizare ºi de control alvariabilitãþii mãsurãtorii

- independenþa faþã de factorii de risc stabiliþi- asociere cu endpointurile clinice în studii obser-

vaþionale ºi trialurile clinice- existenþa unor norme populaþionale stabilite- capacitatea de a ameliora puterea prognosticã

peste cea a factorilor de risc tradiþionali- generalizarea rezultatelor la diverse grupuri

populaþionale- costuri acceptabile

MARKERII DE LEZIUNE MIOCARDICÃ

Evoluþia impresionantã a paradigmelor legate desindroamele coronariene acute, dar mai ales evoluþiiletehnice privind mãsurarea markerilor cardiaci dinultimele decade, au condus nu numai la o redefinire ainfarctului miocardic (IM) acut, dar a condus ºi laextinderea rolului markerilor cardiaci în stratificareariscului ºi deciziile de tratament.

Cu numai 10 ani în urmã, discuþia despre bio-markerii cardiaci se limita la CK-MB, aspartat-amino-transferaza ºi lactat-dehidrogenaza. Aceste enzimesunt eliberate în contextul mionecrozei, ºi de aceea aufost utilizate în diagnosticul infarctului miocardic.

Standardul de aur al diagnosticului IM a fost pen-tru mai mulþi ani dozarea CK-MB, izoforma car-diospecificã a CK. Totuºi, dozarea CK-MB nudetecteazã toate necrozele miocardice. Acest lucru afost dovedit în unele situaþii clinice cum ar fi by-passul aorto-coronarian pentru angina instabilã, la carebiopsiile miocardice arãtau necroze miocardiceminore, neasociate însã cu o creºtere a CK-MB seric,sau prin biospii miocardice la pacienþii care au suferito moarte subitã cu micronecroze miocardice neînsoþitede o creºtere a CK-MB seric14.

Rolul CK-MB este în ultimii ani preluat de mar-keri biochimici cu specificitate ºi sensibilitate supe-rioare pentru leziunea miocardicã. Astfel, troponinele(T, I ºi C) sunt subunitãþi ale complexului troponinã —tropomiozinã asociat cu filamentele subþiri miocitare,complex implicat în reglarea contracþiei muscularestriate. Au fost dezvoltate teste cu anticorpi monoclo-nali, specifice pentru formele cardiace ale troponinelor.Utilizarea acestor teste sensibile ºi rapide poate identi-fica micronecrozele miocardice chiar atunci când diag-nosticul de IM fusese exclus pe baza definiþiei clasice.Consecinþa fireascã a acestei evoluþii a constituit-oadoptarea unei noi definiþii a IM, prin consens aSocietãþilor Europeanã ºi Americanã de Cardiologie,în septembrie 200015, definiþie care subliniazã utili-

tatea troponinelor cardiace ca marker preferat denecrozã miocardicã în contextul simptomelor deischemie coronarianã.

În comparaþie cu CK-MB, troponinele sunt multmai sensibile în detectarea injuriei miocardice.Cinetica de eliberare a troponinelor T ºi I este similarã— ambele sunt detectabile în ser la cca. 4-12 ore dupãdebutul necrozei miocardice, ºi ating valorile maximeîntre 12 ºi 48 de ore de la debutul clinic al sindromu-lui coronarian acut, în funcþie de durata ischemiei ºi deeventuala prezenþã a reperfuziei16. Ca urmare, reco-mandãrile actuale includ o mãsurare a troponinei laprezentarea pacientului, urmatã de mãsurãri seriate la8-12 ore dupã debutul simptomelor. Ambele forme detroponinã prezintã nivele serice crescute câteva ziledupã evenimentul coronarian acut, cu observaþia cãtroponina I are un clearance mai rapid decât troponinaT. Pe de altã parte, datoritã timpului de înjumãtãþirerelativ lung, nici unul dintre aceºti doi markeri nu suntideali pentru detectarea reinfarctizãrii.

Ca o observaþie, trebuie menþionat cã o proteinãcare este exprimatã numai în viaþa fetalã poate fi reex-primatã în ser ca rãspuns la o injurie tisularã, fiind ast-fel un marker mai puþin specific. În cazul troponinelor,TnI nu este exprimatã fetal în þesuturi extracardiace, întimp ce izoforma cardiacã a TnT este exprimatã fetal ºiîn muºchiul scheletic, ceea ce poate conduce la oscãdere a specificitãþii determinãrii. În aceastã situaþieintervine importanþa celorlalþi markeri de injurie mio-cardicã ºi a tabloului clinic.

Mãsurarea concentraþiei serice a troponinei este ºiun instrument predictiv puternic în ceea ce priveºteevoluþia ºi stratificarea riscului pacienþilor cu sin-droame coronariene acute fãrã supradenivelare de ST.Pânã în anul 2000, la adoptarea consensului deredefinire a IM, exista entitatea de anginã instabilã cucreºterea troponinei T ca o clasã a anginei instabile. Înacest context, Hamm et al. au demonstrat cã frecvenþaevenimentelor cardiace adverse majore în timpul ºidupã spitalizarea pentru angina instabilã este de 15%la pacienþii cu troponina T pozitivã, faþã de doar 1,9%la pacienþii cu troponina T negativã (p = 0,003)17.

Rezultatele acestui prim studiu au fost confirmateapoi pe loturi mari de pacienþi, în studii care au inves-tigat riscul de deces sau de IM non fatal pe termenscurt, mediu sau lung dupã un episod de sindrom coro-narian acut fãrã supradenivelare de ST. Astfel, trialulFRISC (Fragmin during Instability in Coronary arterydisease) a observat o corelaþie strânsã între nivelulcrescut de troponinã ºi mortalitatea la 30 de zile ºi la 5luni18, pentru ca datele publicate ulterior sã confirmeaceleaºi rezultate dupã o urmãrire de pânã la 4 ani.Pentru troponina I, confirmarea a venit de la studiulTIMI IIIB (Thrombolysis in Myocardial Infarction),care a evidenþiat o creºtere a mortalitãþii la 42 de zilela pacienþii cu anginã instabilã ºi troponinã I pozitivã

REFERATE GENERALE


la prezentare, creºterea riscului fiind proporþionalã cunivelul troponinei I iniþial19.

O meta-analizã publicatã de Ottani et al.20 în 2000,care a luat în calcul rezultatele a 12 trialuri publicatepe o perioadã de 8 ani a arãtat cã o creºtere a tro-poninelor conduce la un risc relativ de infarct mio-cardic sau deces la 30 de zile de 2,86 (95% CI, 2,35-3,47; p <0,0001) la pacienþii cu supradenivelare deST, ºi de 4,93 (95% CI, 3,77-6,45, p <0,0001) lapacienþii fãrã supradenivelare de ST. Aceastã analizã aarãtat astfel capacitatea troponinelor de a detectanecroza miocardicã în absenþa supradenivelãrii de ST,ºi de a alege pacienþii cu risc înalt din ambele categorii.

Markerii inflamatoriNumeroase observaþii fiziopatologice au condus la

formularea ipotezei privind ateroscleroza ca rãspuns lainjurie21-24. Aceasta propunea denudarea epitelialãca prim pas în aterosclerozã. Cea mai recentã formu-lare a ipotezei înlocuieºte denudarea cu disfuncþiaendotelialã. Dar oricare ar fi procesul de iniþiere,fiecare leziune carcateristicã ateroscleroticã reprezintãun anumit stadiu al unui proces inflamator arterial,ceea ce îl îndreptãþea pe Russel Ross sã scrie în 1999în primele rânduri ale articolului sãu „Aterosclerozaeste o boalã inflamatorie“25. Acest proces complexcare se petrece la nivel vascular, pentru a transformaplaca ateroscleroticã în placã vulnerabilã este rãspun-sul la factorii de risc tradiþionali care conduc într-unprim timp la disfuncþie endotelialã. Scãderea concen-traþiei celulare a NO, creºterea eliberãrii locale de radi-cali liberi de oxigen, creºterea nivelului de LDL-oxidatsunt câþiva dintre triggerii disfuncþiei endoteliale careconduc la declanºarea cascadei inflamatorii la acestnivel.

Odatã cu activarea celulelor endoteliale, creºtereaexpresiei moleculelor de adeziune de diverse tipuri(selectine E si P, VCAM-1, ICAM-1) promoveazãaderenþa monocitelor la endoteliu. La rândul sãu,expresia acestor molecule de adeziune, elemente pivotîn fenomenele ce conduc la instabilitatea plãcii, suntinduse de citokine proinflamatorii cum ar fi IL-1-beta,TNF-alfa, reactanþi de fazã acutã de tipul proteinei Creactive, nivelul crescut de LDL-oxidat sau creºtereaexpresiei CD40L preluatã de receptorii membranari detip CD4026-28. Imediat dupã adeziunea la endoteliu, areloc transmigraþia monocitarã, ºi diferenþierea lor înmacrofage sub acþiunea proteinei chemotacticemonocitare (MCP-1), ºi a factorului de stimulare acoloniilor monocitare (M-CSF). Macrofagele careexprimã receptori membranari de tip scavanger vorîncepe sã internalizeze particule lipoproteice, fenomence conduce la formarea celulelor spumoase, care larândul lor reprezintã surse de secreþie localã pentrucitokinele proinflamatorii ce menþin procesul activ.

Numeroase studii recente au arãtat cã macro-fagele, limfocitele T ºi, în mai micã mãsurã, celulelespumoase derivate din celule musculare netede vascu-lare, produc o varietate de enzime numite metalopro-teinaze care degradeazã matricea extracelularã (matrixdegrading neutral metaloproteinases) — MMP. Acesteasunt capabile sã degradeze practic toate compo-nenetele matriceale29. Ele reprezintã o familie de pro-teaze înrudite structural, produse de diverse celulemezenchimale ºi implicate în reglarea turn-over-uluimatriceal. MMP sunt produse sub forma unei proen-zime (pro-MMP), ºi necesitã activare extracelularãpentru a ajunge în formele catalitice active. Activareapro-MMP poate fi realizatã in vitro de proteaze, cum arfi: plasmina (co-secretatã de cãtre macrofage), tripsina,triptaza ºi chimaza mastocitare, citokine, lipide oxi-date, radicali liberi de oxigen, stres mecanic, trombinaºi integrine30.

Evidenþele clinice legate de acest proces suntreprezentate de creºterea nivelelor circulante alemarkerilor inflamatori în cadrul bolii vasculareaterosclerotice, cu precãdere în condiþii de instabilitate(ex. fibrinogen, proteina C reactivã, amiloid seric A31,interleukina-632, TNF-α, proteina plasmaticã asociatãsarcinii — PAPP-A33, moleculele de adeziune leucoci-tarã: ICAM-1, VCAM, selectine34 s.a.). Rolurilefiecãreia dintre aceste molecule este extrem de com-plex în cascada de evenimente de la nivelul plãcii deaterom. Se poate lua ca exemplu PAPP-A, care este omatrixmetaloproteinazã, ligand de zinc, iniþial descrisãîn plasma femeilor gravide, dar ºi la nivelul plãciloraterosclerotice complexe. Numeroase dovezi sprijinãrolul prognostic al PAPP-A, ca factor independent derisc la pacienþii cu anginã instabilã, indiferent denivelul altor markeri de necrozã miocardicã sau deinflamaþie35. Aceastã teorie este sprijinitã ºi de studiiepidemiologice care au demonstrat implicaþiile prog-nostice ale creºterii markerilor inflamatori circulanþi,în corelaþie cu studiile fiziopatologice descrise ante-rior.

Proteina C reactivã (CRP) a fost cea mai exten-siv studiatã dintre toþi posibilii markeri inflamatori36.Produsã în ficat, ca rãspuns la interleukina-6, CRP esteun reactant de fazã acutã care a fost iniþial consideratmai degrabã un martor „pasiv“ al inflamaþiei vascu-lare. Modelele alternative reprezentând posibila relaþieîntre marker ºi procesul subiacent (factor vs marker derisc) sunt schematizate în Figura 2. Studiile ultimilorani au adus însã dovezi bogate în sprijinul ideii cã CRPjoacã de fapt un rol activ în aterogenezã.

Astfel, CRP exercitã asupra endoteliului o multi-tudine de efecte care favorizeazã fenotipul proinflama-tor ºi proaterogen. De exemplu, CRP scade expresiaendotelialã a NO sintetazei (eNOS) ºi destabilizeazãARNm pentru eNOS, având astfel ca rezultat scãdereaeliberãrii bazale ºi stimulate a NO la nivel endotelial37.


Figura 3: Valoarea prognosticã a nivelului CRP pentru sindroamele coronariene acute(dupã Ferreiros et al, 1999)


De asemenea, CRP stimuleazã sinteza de endotelinã-1ºi interleukina-6, stimuleazã sinteza moleculelor deadeziune ºi a MCP-1, astfel stimulând aderenþa laendoteliu a monocitelor ºi diferenþierea lor înmacrofage38. În ultimul an s-au menþionat în literaturãºi date privind rolul CRP de a facilita apoptozacelulelor endoteliale ºi de a inhiba angiogeneza(Verma et al, date nepublicate, 2003, cf 32), precum ºide a creºte semnificativ expresia NF-kB, un factortranscripþional cheie în procesul de aterogenezã.32

Numeroase studii epidemiologice mari efectuateatât la indivizi sãnãtoºi, cât ºi la pacienþi cu sindroamecoronariene acute au dovedit rolul CRP ca predictorindependent puternic al evenimentelor cardiovasculareadverse.39-46 Legãtura dintre CRP ºi patogenia sin-

droamelor coronariene acute este studiatã deja de 2decenii47, dar un studiu de referinþã este cel al luiLiuzzo et al48, în care s-a dovedit pentru prima datã cãpacienþii cu anginã instabilã care au prezentat valoricrescute a CRP (>3 mg/l) ºi ale serum amiloidului Aau un risc crescut de deces, IMA ºi necesitate de revas-cularizare miocardicã faþã de pacienþii cu CRP scãzut49

(Figura 3). Investigatorii studiului TIMI au arãtat cãaceastã creºtere a riscului cardiovascular prezisã devalori ridicate ale CRP este prezentã încã de la 14 zilede la debutul SCA50. Acelaºi studiu a adus informaþiidespre valoarea predictivã însumatã a CRP ºi atroponinei, fiind practic primul studiu care se înscrie înideea unei strategii multimarker de predicþie în sin-droamele coronariene acute. În studiul CAPTURE

REFERATE GENERALE

Modelul factorului de risc

Factori de risc (LDLox etc.)Ateroscreloza B. coronarianã ischemicã

Marker inflamator

Modelul markerului de risc

Marker inflamator Marker inflamator

Factori de risc Ateroscleroza B. coronarianã ischemicã

Figura 2: Modele alternative pentru rolul markerilor inflamatori în boala coronarianã ischemicã(dupã Pearson et al, 2003)


(Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy in UnstableAngina Refractory to standard treatment) rezultateleau arãtat cã, deºi doar mãsurarea troponinei are valoarepentru stabilirea prognosticului la 72 ore, CRP este ºiel alãturi de troponinã un factor de prognostic inde-pendent pentru evenimentele cardiovasculare la 6luni51. Valoarea prognosticã a creºterii CRP la pacienþiicu sindroame coronariene acute se menþine însã pânãla câþiva ani de urmãrire, aºa cum s-a arãtat pe lotul dintrialul FRISC, dupã o perioadã de urmãrire de pânã la37 luni52.

Un studiu efectuat în clinica noastrã a arãtat ocorelaþie bunã între nivelul proteinei C reactive lapacienþii cu sindroame coronariene acute fãrãsupradenivelare de ST ºi valorile scorului TIMI destratificare a riscului în angina instabilã53. De aseme-nea, am putut dovedi utilitatea proteinei C reactive camarker de prognostic pe termen mediu (pânã la 6 luni)la pacienþii cu sindroame coronariene acute ºi sindrommetabolic, la care însumarea celor douã elemente(CRP crescutã ºi criterii definitorii pentru sindromulmetabolic) conduce la o creºtere a riscului relativ la3,15 (interval de confidenþã 2,11-5,89, p <0,001), faþãde RR = 1,5 în prezenþa doar a sindromului metabolicsau RR = 2,06 în prezenþa numai a CRP crescute54.

Echipa Monaco et al55 a comparat implicaþiamarkerilor inflamatori la pacienþii cu anginã instabilãversus pacienþii cu arteriopatie perifericã, depistând oasociere a markerilor inflamatori cu persistenþa insta-bilitãþii simptomatologiei coronariene, dar nu cuextensia anatomicã a afectãrii vasculare.

Rãmâne întrebarea dacã proteina C reactivã aadunat suficiente dovezi pentru a fi introdusã în prac-tica de stratificare a riscului în ghidurile de manage-ment în sindroamele coronariene acute. Un rãspunsimportant la aceasta întrebare a venit în anul 2003, prinpublicarea unei declaraþii ºtiinþifice de cãtre AmericanHeart Association ºi Center for Diseases Control andPrevention13. Astfel, declaraþia subliniazã cã, dintremarkerii inflamatori, dovezile actuale sprijinã intro-ducerea în practica clinicã doar a CRP, ºi anume atestãrii de tip high sensitivity (hs - CRP), exprimat înmg/l. Practic, implicaþia prognosticã a mãsurãrii CRPeste sintetizatã de Figura 456.

Declaraþia AHA/CDC susþine utilizarea testãrii hs -CRP în sindroamele coronariene acute sau dupã inter-venþiile percutane coronariene, atât pentru stratificareariscului pacienþilor, cât ºi pentru stabilirea intervenþiiloroptime de prevenþie secundarã. Totuºi, se precizeazãcã rolul CRP în acest domeniu rãmâne limitat,deoarece terapiile de prevenþie secundarã a eveni-mentelor cardiovasculare este clar stabilitã, ºi utiliza-rea lor este puþin modificatã de utilizarea a noi markeride risc. În orice caz, în acest Scientific Statement, reco-mandarea de determinare a hs - CRP la pacienþii cu SCAeste de clasa II a, cu nivel de evidenþã B.

Complexul de semnalizare CD40/CD40L a fostiniþial identificat la nivelul limfocitelor T ºi B ºi deatunci multiple dovezi au implicat sistemul CD40/CD40L în procesele inflamatorii cronice severe, inclu-siv ateroscleroza.57,58 Astfel, CD40 reprezintã o pro-teinã membranarã de 50 kDa, membrã a familiei dereceptori membranari pentru TNF, iar CD40L este oproteinã de 39 kDa din familia TNF. Ambele proteinesunt coexprimate de cãtre toate celulele implicate înaterosclerozã, cum ar fi limfocitele T activate,macrofagele, celulele endoteliale, celulele muscularenetede. Prin studii imunohistochimice, prezenþa diadeide semnalizare CD40/CD40L a fost evidenþiatã în plã-cile aterosclerotice atât de tip „fatty streak“, cât ºi înstadiile avansate, precum ºi în plãcile cu caractere devulnerabilitate.59,60 Din studii recente rezultã cã unuldintre triggerii principali ai expresiei complexuluiCD40/CD40L este reprezentat de cãtre LDL oxidat. Lanivelul celulelor endoteliale, semnalizarea CD40 stimu-leazã producþia de radicali liberi de oxigen ºi astfel,antagonizeazã sinteza endotelialã de NO, promovândastfel disfuncþia endotelialã61. Atât la nivelul celulelorendoteliale, cât ºi al celulelor musculare netede vascu-lare, stimularea CD40 induce expresia moleculelor deadeziune de tipul selectinelor, ICAM-1 sau VCAM-1,stimulând astfel, dupã cum s-a descris anterior,recrutarea monocitelor ºi diferenþierea macrofagelor lanivelul plãcii aterosclerotice62. Legarea CD40L lareceptorul CD40 are, pe lângã toate aceste efecte com-plexe, ºi rolul de stimula sinteza de cãtre celulele dinplaca de aterom a matrixmetaloproteinazelor (clasele1, 8 ºi 13) care provoacã degradarea acoperiºuluifibros al plãcii, precum ºi creºterea expresiei factorului


hs - CRP(mg/L)

10

3

1

Interpretarea rezultatelor

Excluderea altor proceseinflamatoriiRepetarea testului dupã2-4 sãptãmâni

Risc înalt

Risc intermediar

Risc scãzut

Figura 4: Interpretarea valorilor testuluihs-CRP. Corelaþii cu riscul cardiovascular.(dupã Yeh ºi Willerson, 2003)


tisular de cãtre celulele endoteliale ºi celulele muscu-lare netede, crescând astfel potenþialul trombogen alplãcii de aterom63. Este foarte interesant de menþionatcã sCD40L conþine o secvenþã KGD, cunoscutã cafiind un locus specific de legare a integrinei plachetareGPIIb/IIIa. Astfel, existã studii care demonstreazã cãCD40L este un ligand GPIIb/IIIa ºi un agonist pla-chetar necesar pentru stabilitatea trombilor arteriali64.Importanþa acestei observaþii constã, evident, în impli-caþiile sale terapeutice pentru utilizarea inhibitorilor deGPIIb/IIIa.

Importanþa prognosticã a determinãrii serice aactivitãþii acestui complex de semnalizare se bazeazãpe evidenþierea existenþei unei forme circulante,numitã sCD40L (fracþiune solubilã a CD40L), derivatãprimar din trombocitele activate, cu activitate biologi-cã prezentã. Astfel, studiul lui Heeschen et al publicatîn 2003 a arãtat cã sCD40L este un marker biochimicimportant la pacienþii cu sidroame coronariene acute,ºi cã nivele crescute ale acestei proteine circumscriuun subgrup de pacienþi cu risc înalt de evenimente car-diovasculare adverse65. În studiul citat, care a inclusaproape 2000 de pacienþi, sCD40L s-a dovedit unmarker prognostic puternic ºi independent de valoareatroponinei, a CRP, TNF alfa ºi sICAM-1 (Figura 5). Înacelaºi studiu, pe un model Cox de regresie multivari-atã, troponina T, CRP ºi sCD40L au oferit informaþiiprognostice independente ºi incrementale, o nouãdovadã a utilitãþii unui model de risc care sã includãmai mulþi markeri de risc.

Importanþa acestui substudiu din CAPTURE con-stã de asemenea ºi în informaþiile aduse despre valoa-rea terapeuticã a abciximabului, indicând ca posibilãcale de acþiune a acestuia blocarea legãrii sCD40L la

receptorii sãi membranari de la nivelul plãcii ateroscle-rotice. Astfel, dacã nivelul troponinelor la aceºtipacienþi reflectã capacitatea ºi tendinþa trombului coro-narian de a emboliza cu formarea de micronecroze,sCD40L crescut în sindroamele coronariene acute paresã reflecte activitatea inflamatorie protromboticã aplãcii vulnerabile cu recrutare ºi activare plachetarãconsecutivã.

Markerii de stres hemodinamicBNP (brain natriuretic peptide) este un neurohor-

mon peptidic alcãtuit din 32 de aminoacizi, sintetizatla nivelul miocardului ventricular ºi eliberat în circu-laþie ca rãspuns la dilatarea ventricularã ºi lasupraîncãrcarea de presiune a cordului66. Acþiunileacestui neurohormon constau în natriurezã, vasodi-lataþie, inhibiþie a axului reninã-angiotensinã-aldo-steron ºi a activitãþii simpatice. Este un fapt cunoscutcã BNP are valori crescute în insuficienþa cardiacã, ºimãsurarea sa a fost deja introdusã în ghidul de ma-nagement al insuficienþei cardiace ca metodã diagnos-ticã. BNP este produs ca un prohormon, care este apoiclivat la capãtul N-terminal pentru a produce BNP ºipeptidul N-terminal proBNP (NT-proBNP). Atât BNP,cât ºi NT-proBNP sunt utile în diagnosticul insufi-cienþei cardiace ºi se coreleazã cu statusul funcþional lapacienþii cu disfuncþie ventricularã.

Dupã descrierea impactului creºterii BNP lapacienþii cu insuficientã cardiacã, mai multe studii s-aufocalizat asupra implicaþiilor clinice ale activãrii neu-rohormonale în sindroamele coronariene acute.Începând cu infarctul miocardic acut cu supradenive-lare de ST, s-a observat cã nivelul seric al BNP creºterapid în primele 24 ore dupã infarct, pentru ca apoi sãaibã tendinþa la stabilizare67. Pacienþii cu infarcte mari

REFERATE GENERALE

Figura 5: Curba Kaplan Mayer a deceselor ºi IM nonfatal în funcþie de nivelul CD40L bazal. Seconsiderã nivel crescut CD40L >5 mcg/l ºi nivel scãzut CD40L <5 mcg/ (dupã Heeschen et al, 2003)



pot prezenta un al doilea vârf al concentraþiei de BNPîn a 5-a zi dupã IMA, reflectând probabil procesul deremodelare care are loc68. Mai recent, aplicaþia camarker de prognostic a BNP a fost extinsã ºi la sin-droamele coronariene acute fãrã supradenivelare deST. Astfel, un substudiu ce a inclus 2525 pacienþi dintrialul OPUS-TIMI16 (Orbofiban in Patients withUnstable coronary Syndromes) a mãsurat nivelul BNPîn medie la 40 de ore dupã sindromul coronarianacut69. Rata de deces ºi insuficienþa cardiacã la 10 lunidupã primul episod de SCA fãrã supradenivelare de STa fost crescutã proporþional cu nivelul BNP. Aceastaasociere a fost observatã pe întreg spectrul de sin-droame coronariene acute Figura 6.

În urma efectuãrii de analize multivariate, s-a arã-tat cã asocierea BNP cu mortalitatea este independen-tã de vârstã, funcþie renalã, insuficienþã cardiacã, sub-denivelarea ST, troponina I ºi nivelul de CRP. Aceleaºiobservaþii s-au fãcut ºi în legãtura cu NT-proBNP,70

ale cãrui valori mãsurate la internare se coreleazã pu-ternic cu mortalitatea pe termen lung în mod inde-pendent faþã de aceiaºi factori. O observaþie interesan-tã a fost adusã de studiul lui Omland et al71, care a avutmeritul de a efectua ecocardiografii de rutinã la toþipacienþii cu SCA la care s-a determinat NT-proBNP.Astfel, acest studiu rãspunde problemei legate deasocierea BNP cu mortalitatea în SCA prin intermediuldisfuncþiei ventriculare. Studiul a arãtat cã valoareaprognosticã a NT-proBNP în SCA-NSTE este inde-pendentã de clasa Killip sau de fracþia de ejecþie a ven-triculului stâng la intrarea în studiu a pacienþilor.

Spre deosebire de troponine sau de CK-MB, BNPeste un hormon de contrareglare care joacã un rol activîn rãspunsul cordului la injuria ischemicã. El creºte ºiîn absenþa necrozei miocardice, reflectând mãrimea ºiseveritatea injuriei ischemice. Astfel, într-un modelanimal de infarct miocardic, marcarea cu antiser anti-BNP a fost mai intensã în miocitele supravieþuitoare ºila periferia zonei de necrozã miocardicã72. S-a obser-vat, de asemenea, cã nivelul BNP este crescut tranzitorºi dupã angioplastia coronarianã percutanã necompli-catã, la care nu au avut loc modificãri ale presiuniitelediastolice în ventriculul stâng73. În plus, existã ºidate privind creºterea rapidã ºi tranzitorie a BNP dupãefort la pacienþii cu boalã coronarianã, proporþional cuteritoriul ischemic74. Toate aceste observaþii sugereazãcã ischemia tranzitorie conduce la o creºtere a stresu-lui parietal ºi induce sinteza de BNP ºi eliberarea saproporþional cu mãrimea ischemiei.

Douã studii foarte recente aduc date suplimentareprivind utilitatea testãrii BNP la pacienþii cu sindroamecoronariene acute, sau, mai generic, în evaluarea laprezentarea pacienþilor cu durere toracicã acutã. Astfel,Bassan et al75 a arãtat cã o valoare a BNP >100 pg/mla fost prezentã la 70% dintre pacienþii cu durere toraci-cã fãrã supradenivelare de ST care au dezvoltat apoiinfarct miocardic. Deºi are sensibilitate ºi specificitatemodeste pentru diagnosticul de infarct miocardic,testarea BNP poate orienta diagnosticul cãtre origineacardiacã a durerii, putând ºi prezice riscul de mortali-tate cardiovascularã la aceastã categorie de pacienþi.De asemenea, Schnabel et al76 raporteazã date privindvaloarea prognosticã a N-BNP ºi proteinei C reactivela pacienþii cu anginã stabilã ºi instabilã inclusºi înstudiul AtheroGene. La aceºti pacienþi, cu boalã coro-

Figura 6: Corelaþia creºterii BNP cu evenimentele cardiovasculare adverse în întreg spectrulsindroamelor coronariene acute (dupã de Lemos et al, 2001)

clinicienii pot stratifica riscul de apariþie a eveni-mentelor cardiovasculare adverse atât pe termen scurt,cât ºi lung. Alþi biomarkeri, cum ar fi sCD40L, meta-loproteinazele, mieloperoxidazele, markerii de coagu-lare sau de disfuncþie endotelialã, ar putea fi adãugaþibiomarkerilor existenþi în aceastã paradigmã dacã searatã cã aduc informaþii suplimentare independente.Aceastã abordare a stratificãrii riscului va fi cu sigu-ranþã perfecþionatã de strategii de genomicã ºi pro-teomicã pentru descoperirea a noi markeri de risc.

Trebuie însã amintite ºi limitele acestei strategii.În primul rând nu trebuie uitat cã riscul relativ conferitde fiecare biomarker diferã, de asemenea tipul deeveniment advers cu care se asociazã. De exemplu,pentru BNP sau NT-proBNP existã dovezi solide carele asociazã cu mortalitatea, dar mai puþin cu recurenþaevenimentelor ischemice. În al doilea rând, valoareapracticã esenþialã a markerilor în aceastã strategie con-stã în importanþa lor în luarea unei decizii terapeutice.Nu existã suficiente date în acest sens pentru a lega cuprecizie fiecare dintre aceºti markeri de un anumit tipde tratament, cu excepþia troponinelor79.

CONCLUZII

Aplicaþia clinicã a biomarkerilor cardiaci în SCAnu mai este doar una de stabilire sau respingere a diag-nosticului de necrozã miocardicã. Ca o urmare a studi-ilor ultimilor ani, înþelegerea noastrã asupra markerilorcardiaci i-a transformat într-un instrument util ºi nein-vaziv de inþelegere a cauzelor ºi de predicþie aevoluþiei sindroamelor coronariene acute. Deoareceexistã diferite tipuri de biomarkeri, fiecare dintre eireflectând o cale patogenicã diferitã în SCA, se con-siderã logicã stabilirea unei strategii multimarker înevaluarea riscului pacienþilor cu sindroame corona-riene acute, precum ºi în ameliorarea deciziilor tera-peutice la aceºti pacienþi.

narianã stabilã sau instabilã, nivelul seric crescut al N-terminal BNP s-a asociaat cu o creºtere a riscului demortalitate cardiovascularã.

Rãmâne întrebarea dacã este suficient doveditãnecesitatea unei mãsurãri de rutinã a BNP la pacienþiicu sindroame coronariene acute. Reamintind criteriileenunþate iniþial în ceea ce priveºte caracteristicile unuimarker pentru ca el sã fie util clinic, observãm cã BNPîndeplineºte mare parte dintre ele. Rãmâne însã, destudiat care sunt valorile limitã optime pentru inter-pretare clinicã, precum ºi care sunt implicaþiile ter-apeutice la subgrupul de pacienþi cu sindroame coro-nariene acute ºi creºtere a BNP seric.

STRATEGIA MULTIMARKER — ESTE ACEASTA

SOLUÞIA ÎN STRATIFICAREA RISCULUI ?

Dupã cum s-a prezentat anterior, fiecare dintreaceºti 3 markeri de prognostic în sindroamele corona-riene acute — troponina, CRP ºi BNP — oferã informaþiiprognostice semnificative la pacienþii cu sindroamecoronariene acute fãrã supradenivelare de ST. Studiirecente se concentreazã pe gãsirea unei strategii caresã îmbine utilitatea acestor parametri. Astfel, James etal77 au arãtat într-un substudiu al trialului GUSTO cã ocombinaþie a NT-proBNP cu clearance-ul la creatininã,nivelul seric de troponina T ºi CRP conduce la o maibunã stratificare a riscului în SCA decât fiecare dintreele separat. Sabatine et al78 au verificat ºi ei valoareaacestei strategii la pacienþii din trialurile OPUS-TIMI16 ºi TACTICS-TIMI 18, dovedind încã o datã cãmãsurarea simultanã a troponinei, CRP ºi BNP în sin-droamele coronariene acute aduc informaþii prognos-tice importante care se însumeazã (Figura 7). Astfel,folosind o strategie multimarker simplu de efectuatîncã de la internarea pacienþilor, prin care pacienþii potfi clasificaþi pe baza numãrului de biomarkeri crescuþi,


REFERATE GENERALE

Figura 7: Riscul relativ de deces la 30 de zile în studiile OPUS-TIMI 16 ºi TACTICS-TIMI 18 înfuncþie de numãrul de biomarkeri crescuþi



Bibliografie1 Fuster V, Fayad ZA, Badimon JJ, Acute

coronary syndromes: biology. Lancet1999; 353 Suppl 2: SII5-9

2 Ross R, Atherosclerosis –an inflamma-tory disease. N Engl J Med 1999; 340:115-126

3 Corti R, Fuster V, Badimon JJ,Pathogenetic concepts of acute coronarysyndromes. J Am Coll Card 2003; 41(4):7S-14S

4 Theroux P, Willerson JT, Armstrong PW,Progress in the Treatment of AcuteCoronary Syndromes. A 50-Year Pers-pective (1950-2000), Circulation 2000;102:IV2-IV13

5 Naghavi M, Libby P, Falk E et al, FromVulnerable Plaque to Vulnerable Patient.A Call for New Definitions and RiskAssessment Strategies, Circulation 2003;108:1664-1672

6 Campbell RWF, Turpie AGG, Masei A etal, Management strategies for a betteroutcome in unstablecoronary disease.Clin Cardiol 1998; 21:314-322

7 Diderholm E, Andren B, Frostfeldt G etal, The Fast Revascularization duringInstability in Coronary artery disease. STdepression in ECG at entry indicatessevere coronary lesions and large bene-fits of an early invazive treatment strate-gy in unstable coronary artery disease.The FRISC II ECG substudy. Eur Heart J2002; 23:41-49

8 Wilcox I, Freedman SB, Allman KC etal, Prognostic significance of a predis-charge exercise test in risk stratificationafter unstableangina pectoris. J Am CollCardiol 1991; 18:677-683

9 Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA etal, Management of acute coronary syn-dromes: acute coronary syndromes with-out persistent ST segment elevationRecommendations of the Task Force ofthe European Society of Cardiology. EurHeart J 2002; 23:1809-1840

10 Antman EM, Cohen M, Bernink PJ et al,The TIMI risk score for unstable angi-na/non-ST elevation MI: a method forprognostication and therapeutic decisionmaking, JAMA 2000; 284:835-842

11 Samaha FF, Kimmel SE, Kizer JR, GoyalA, Wade M, Boden WE. Usefulness ofthe TIMI risk score in predicting bothshort and long term outcomes in theVeterans Affairs Non-Q Wave Myo-cardial Infarction Strategies In-Hospital(VANQWISH) trial. Am J Cardiol, 2000;90:922-926

12 Cannon CP, Weintraub WS, DemopoulosLA et al, Comparison of early invasiveand conservative strategies in patientswih unstable coronary syndromes treatedwith the glycoprotein IIb/IIIa inhibitortirofiban, N Engl J Med 2001; 344:1879-1887

13 Pearson TA, Mensah GA, WayneAlexander R et al. Markers of Inflamma-tion and Cardiovascular Disease.Application to Clinical Practice andPublic Health Practice. A statement for

Healthcare professionals from theCenters for Disease Control and Pre-vention and the American Heart Asso-ciation. Circulation 2003; 107:499-511

14 Gotlieb AI, Freeman MR, Salerno TA,Lichtenstein SV, Armstrong PW.Ultrastructural studies of unstable anginain living men. Mod Pathol 1991; 4:75-80

15 The Joint European Society/AmericanCollege of Cardiology Committee.Myocardial Infarction redefined: a con-sensus document of the Joint EuropeanSociety/American College of CardiologyCommittee for the redefinition ofmyocardial infarction. J Am Coll Cardiol2000; 36:959-969

16 Newby KL, Goldmann BU, Ohman EM.Troponin: an important pronostic markerand risk stratification tool in non-ST ele-vation acute coronary syndromes. J AmColl Cardiol 2003; 41:31S-36S

17 Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W et al.The prognostic value of troponin T inunstable angina. N Engl J Med 1992;327:146-150

18 Lindahl B, Venge P, Wallentin L, for theFRISC Stduy Group. Relation betweentroponin T and the risk of subsequentcardiac events in unstable coronaryartery disease. Circulation 1996; 93:1651-1657

19 Antman EM, Tansijevic MJ, ThompsonB et al. Cardiac specific troponin I levelsto predict the risk of mortality in patientswith acute coronary syndromes. N Engl JMed 1996; 335:1342-1349

20 Ottani F, Galani M, Nicolini FA et al.Elevated cardiac troponin levels predictthe risk of adverse outcome in patientswith acute coronary syndromes. AmHeart J 2000; 140:917-927

21 Ross R,Glomset JA, Atherosclerosis andthe arterial smooth muscle cell: prolifer-ation of the smooth muscle is a key eventin the genesis of the lesions of athero-sclerosis, Science 1973, 180:1332-9

22 Ross R, Glomset JA, The pathogenesis ofatherosclerosis, N Engl J Med 1976,295:369-77, 420-5

23 Ross R, The pathogenesis of atheroscle-rosis: an update, N Engl J Med 1986,314:488-500

24 Ross R, The pathogenesis of atheroscle-rosis: a perspective for the 1990s, Nature1993, 362:801-9

25 Ross R, Atherosclerosis –an inflamma-tory disease, N Engl J Med 1999,340:115-26

26 Chen M, Masaki T, Sawamura T. LOX-1,the receptor for oxidized low-densitylipoprotein identified from endothelialcells: implications in endothelial dys-function and atherosclerosis. PharmacolTher. 2002; 95: 89-100

27 Kaplanski G, Martin V, Fabrigoule M, etal. Thrombin-activated human endothe-lial cells support monocyte adhesion invitro following expressionof intercellularadhesion molecule-1 (ICAM-1; CD54)and vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1; CD106). Blood. 1998;92:1259-1267

28 Schonbeck U, Lippy P. CD40 signalingand plaque instability. Circ Res.2001;89:1092-1103

29 Galis ZS, Sukhova GK, Lark MV, LibbyP, Increased expression of matrix metal-loproteinases and matrix degradingactivity in vulnerable regions of humanatherosclerotic plaques, J Clin Invest1994, 94:2493-2503

30 Nagase H, Acivation mechanisms ofmatrix metalloproteinases, Biol Chem1997, 378:151-160

31 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR etal, The prognostic value of C-reactiveprotein and serum amyloid A protein insevere unstable angina, N Engl J Med1994, 331:417-424

32 Ikeda U, Ito T, Shimada K, Interleukin-6and acute coronary syndrome, ClinCardiol 2001, 24:701-4

33 Bayes-Genis A, Conover CA, OvergaardMT et al, Pregnancy associated plasmaprotein A as a marker of acute coronarysyndromes, N Engl J Med 2001,345:1022-9

34 Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett ARet al, Circulating adhesion moleculesVCAM-1, ICAM-1 and E-selectin incarotid atherosclerosis and incident coro-nary heart disease cases: theAtherosclerosis Risk in Communities(ARIC) study, Circulation 1997;96:4219-25

35 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW etal, Pregnancy-Associated PlasmaProtein-A Levels in Patients With AcuteCoronary Syndromes. Comparison WithMarkers of Systemic Inflammation,Platelet Activation, and MyocardialNecrosis, J Am Col Cardiol 2005;45:229-237

36 Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD et al,New Markers of Inflammation andEndothelial Cell Activation. Circulation2003; 108: 1917-1923

37 Verma S, Wang CH, Li SH, et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive proteinattenuates nitric oxide production andinhibits angiogenesis. Circulation2002;106:913-919.

38 Verma S, Li SH, Badiwala MV, et al.Endothelin antagonism and interleukin-6inhibition attenuate the proatherogeniceffects of C-reactive protein. Circulation.2002;105:1890-1896

39 Blake GJ, Ridker PM, C-reactive proteinand other inflammatory risk markers inacute coronary syndromes. J Am CollCardiol 2003; 41:37S-42S

40 Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M,Hennekens CH. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future car-diovascular events among apparentlyhealthy women. Circulation 1998;98:731-3.

41 Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ,Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation,aspirin, and the risk of cardiovasculardisease in apparently healthy men. NEngl J Med 1997;336:973-9


REFERATE GENERALE

42 Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM, et al.Relationship of C-reactive protein to riskof cardiovascular disease in the elderly.Results from the Cardiovascular HealthStudy and the Rural Health PromotionProject. Arterioscler Thromb Vasc Biol1997;17:1121-7

43 Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE,Rifai N. C-reactive protein and othermarkers of inflammation in the predic-tion of cardiovascular disease in women.N Engl J Med 2000;342:836-43

44 Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al.Measurement of C-reactive protein forthe targeting of statin therapy in the pri-mary prevention of acute coronaryevents. N Engl J Med 2001;344:1959-65.

45 Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N. Novelrisk factors for systemic atherosclerosis:a comparison of C-reactive protein, fib-rinogen, homocysteine, lipoprotein(a),and standard cholesterol screening aspredictors of peripheral arterial disease.JAMA 2001;285:2481-5

46 Danesh J, Whincup P, Walker M, et al.Low grade inflammation and coronaryheart disease: prospective study andupdated meta-analyses. BMJ 2000;321:199-204

47 De Beer FC, Hind CR, Fox KM et al.Measurement of serum C-reactive pro-tein concentration in myocardialischemia and infarction. Br Heart J 1982;47:239-243

48 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR etal. The prognostic value of C-reactiveprotein and serum amyloid A protein insevere unstable angina. N Engl J Med1994;331:417-424

49 Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro Ret al. Independent prognostic value ofelevated C-reactive protein in unstableangina. Circulation. 1999;100(19):1958-63

50 Morrow DA, Rifai N, Antman EM, et al.C-reactive protein is a potent predictor ofmortality independently of and in combi-nation with troponin T in acute coronarysyndromes: a TIMI 11A substudy.Thrombolysis In Myocardial Infarction. JAm Coll Cardiol 1998;31: 1460-5.

51 Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J,Simoons ML. Predictive value of C-reac-tive protein and troponin T in patientswith unstable angina: a comparativeanalysis. CAPTURE Investigators.Chimeric c7E3 AntiPlatelet Therapy inUnstable angina REfractory to standardtreatment trial. J Am Coll Cardiol 2000;35:1535-42.

52 Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P,Wallentin L. Markers of myocardialdamage and inflammation in relation tolong-term mortality in unstable coronaryartery disease. FRISC Study Group.Fragmin during Instability in CoronaryArtery Disease. N Engl J Med 2000;343:1139-47

53 Jurcut R, Gavrila A, Rugina M, PuscariuT, Uscatescu V, Mihaila M, Apetrei E,Inflammation and endothelial dysfunc-tion - correlations with with TIMI risk

score in unstable angina patients,European Congress of Cardiology,Vienna, 2003

54 Jurcut R, Apetrei E, Gavrila A, RuginaM, Uscatescu V, Serban I, Mihaila M,Ginghina C, Linking the proinflammato-ry status to the dysmetabolic syndrome inpatients with acute coronary syndromes,XIIIes Journees Europeennes de laSociete Francaise de Cardiologie, Paris,2003

55 Monaco C, Rossi E, Milazzo D et al,Persistent Systemic, Inflammation inUnstable Angina Is Largely Unrelated tothe Atherothrombotic Burden, J Am CollCardiol 2005; 45:238-43

56 Yeh ETH, Willerson JT. Coming of Ageof C-Reactive Protein. Using Inflamma-tion Markers in Cardiology. Circulation,2003; 107:370-375

57 Schonbeck U, Lippy P. CD40 signalingand plaque instability. Circ Res. 2001;89:1092-1103

58 Phipps RP. Atherosclerosis: the emergingrole of inflammation and the CD40-CD40 ligand system. Proc Natl Acad SciU S A. 2000; 97: 6930-6932.

59 Mach F, Schonbeck U, Sukhova GK, etal. Functional CD40 ligand is expressedon human vascular endothelial cells,smooth muscle cells, and macrophages:implications for CD40-CD40 ligand sig-naling in atherosclerosis. Proc Natl AcadSci U S A. 1997;94:1931-1936.

60 Bruemmer D, Riggers U, Holzmeister J,et al. Expression of CD40 in vascularsmooth muscle cells and macrophages isassociated with early development ofhuman atherosclerotic lesions. Am JCardiol. 2001;87: 21-27

61 Urbich C, Dernbach E, Aicher A, et al.CD40 ligand inhibits endothelial cellmigration by increasing production ofendothelial reactive oxygen species.Circulation. 2002;106:981-986.

62 Henn V, Slupsky JR, Grafe M, et al.CD40 ligand on activated platelets trig-gers an inflammatory reaction of endo-thelial cells. Nature. 1998; 391: 591-594

63 Schonbeck U, Mach F, Sukhova GK, etal. CD40 ligation induces tissue factorexpression in human vascular smoothmuscle cells. Am J Pathol. 2000;156:7-14

64 Andre P, Prasad KS, Denis CV, et al.CD40L stabilizes arterial thrombi by abeta3 integrin-dependent mechanism.Nat Med 2002;8:247-252

65 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, etal. Soluble CD40 ligand in acute coro-nary syndromes. N Engl J Med.2003;348:1104-1111

66 de Lemos JA, Morrow DA. BrainNatriuretic Peptide Measurement inAcute Coronary Syndromes. Ready forClinical Application? Circulation 2002;106:2868-2871

67 Morita E, Yasue H, Yoshimura M, et al.Increased plasma levels of brain natri-uretic peptide in patients with acutemyocardial infarction. Circulation. 1993;88: 82-91

68 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG,et al. Plasma N-terminal pro-brain natri-uretic peptide and adrenomedullin: newneurohormonal predictors of left ventric-ular function and prognosis after myocar-dial infarction. Circulation. 1998; 97:1921-1929

69 de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH,et al. The prognostic value of B-typenatriuretic peptide in patients with acutecoronary syndromes. N Engl J Med.2001; 345: 1014-1021

70 Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, et al.N-terminal pro brain natriuretic peptideon admission for early risk stratificationof patients with chest pain and no ST-segment elevation. J Am Coll Cardiol.2002; 40: 437-445

71 Omland T, Persson A, Ng L, et al. N-ter-minal pro-B-type natriuretic peptide andlong-term mortality in acute coronarysyndromes. Circulation. 2002; 106:2913-2918

72 Hama N, Itoh H, Shirakami G et al,Rapid ventricular induction of brainnatriuretic gene expression in experi-mental acute myocardical infarction.Circulation 1995; 92:1558-1564

73 Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, etal. Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percuta-neous transluminal coronary angioplasty.Clin Cardiol. 2000; 23: 776-780

74 Marumoto K, Hamada M, Hiwada K.Increased secretion of atrial and brainnatriuretic peptides during acute myocar-dial ischaemia induced by dynamic exer-cise in patients with angina pectoris. ClinSci (Colch). 1995; 88: 551-556

75 Bassan R, Potsch A, Maisel A et al, B-typenatriuretic peptide: a novel earlyblood marker of acute myocardic infarc-tion in patients with chest pain and noST-segment elevation. Eur Heart J 2005;26:234-240

76 Schnabel R, Rupprecht HJ, Lackner KJet al, Analysis of N-terminal pro-brainnatriuretic peptide and C-reactive proteinfor risk stratification in stable and unsta-ble coronary artery disease: results fromthe AtheroGene study. Eur Heart J 2005;26:241-249

77 James SK, Lindahl B, Siegbahn A et al.N-Terminal Pro-Brain NatriureticPeptide and Other Risk Markers for theSeparate Prediction of Mortality andSubsequent Myocardial Infarction inPatients With Unstable Coronary ArteryDisease: A Global Utilization ofStrategies To Open occluded arteries(GUSTO)-IV Substudy.Circulation 2003; 108(3): 275-281

78 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JAet al, Multimarker approach to risk strat-ification in non-ST elevation acute coro-nary syndromes. Simultaneous assess-ment of troponin I, C-reactive proteinand B-type natriuretic peptide.Circulation 2002; 105:1760

79 Morrow DA. Troponins in patients withacute coronary syndromes: biologic,diagnostic and therapeutic implications.Cardiovasc Tox 2001

1Universitatea de Medicinã ºi Farmacie„Gr. T. Popa“ Iaºi2Clinica de Nefrologie, Spitalul Clinic“Dr. C. I. Parhon“

Adresa pentru corespondenþã: Prof. Dr. Adrian Covic, Director Centru de Dializã ºi TransplantRenal, Spitalul Clinic „Dr. C. I. Parhon“Bulevard Carol I, nr 50, Iaºi, 700503,RomâniaFax: 0232/211752E-mail: [email protected]

REZUMAT

Stenoza de arterã renalã (SAR) ateroscleroticã reprezintã o cauzã frecventã de hiperten-

siune arterialã (HTA) secundarã ºi de insuficienþã renalã cronicã (IRC), datoritã nefropatiei

ischemice consecutive. Un numãr semnificativ de pacienþi cu SAR evolueazã spre uremie

cronicã ºi necesitã iniþierea terapiei dialitice. Autorii trec în revistã principalele date acumu-

late în literaturã privind tratamentul optim al SAR, insistând asupra dilemelor terapeutice

(conservator - medicamentos versus revascularizaþie) care au animat lumea cardiologilor ºi

pe cea a nefrologilor în ultimii ani. Prezenþa SAR aterosclerotice se asociazã cu o morbi-

mortalitate cardiovascularã impresionantã. Intervenþiile de revascularizare prin angioplastie

determinã în grad variabil, în general redus, ameliorarea funcþiei renale ºi în puþine cazuri

vindecarea HTA. Dilatarea SAR prin angioplastie reduce necesarul de antihipertensive ºi mai

ales, exercitã un rol permisiv asupra administrãrii de inhibitori ai enzimei de conversie a

angiotensinei (IECA), o clasã de medicamente esenþialã la pacienþii cu SAR. De altfel, con-

trar la ceea ce se considera în trecut, IECA nu sunt contraindicaþi în SAR, iar administrarea

lor poate sugera diagnosticul de stenozã de arterã renalã. Impactul pe termen lung al angio-

plastiei asupra funcþiei renale este neclar. Revascularizarea chirurgicalã prezintã un rol foarte

limitat în SAR ateroscleroticã.

Cuvinte cheie: aterosclerozã renalã, nefropatie ischemicã, angiografie, angioplastie

25

REFERAREFERATE GENERALETE GENERALE


STENOZA ATEROSCLEROTICÃ AARTERELOR RENALE (NEFROPATIA

ISCHEMICÃ): DILEME CLINICE ªITERAPEUTICE

Paul Gusbeth-Tatomir1, Nicoleta Genoveva Mardare1, Adrian Covic2


INTRODUCERE

Puþine entitãþi clinice au provocat atât de frecventecontroverse — îndeosebi între cardiologi ºi nefrologi,precum tratamentul optimal al stenozei ateroscleroticede arterã renalã (SAR), îndeosebi în prezenþa„nefropatiei ischemice“, un concept clinic care încã nus-a impus definitiv în conºtiinþa interniºtilor1. Deºi esterecunoscut de multã vreme cã SAR poate iniþia sauaccelera hipertensiunea arterialã (HTA), faptul cãboala renalã arterialã ateroscleroticã este o cauzã sem-nificativã de insuficienþã renalã cronicã a devenit evi-dent doar în anii ’80.

Stenoza de arterã renalã de etiologie ateroscle-roticã reprezintã cea mai frecventã afecþiune a arterelorrenale, fiind asociatã cu 2 sindroame clinice majore:a) boala ischemicã renalã ºi b) hipertensiunea arterialãsecundarã reno-vascularã. Stenoza de arterã renalã,boala ischemicã renalã ºi hipertensiunea arterialã secombinã în proporþii variabile; prezenþa HTA nureprezintã o constantã în cazul stenozei de arterãrenalã, iar funcþia renalã poate fi pãstratã (pentru untimp), în ciuda îngustãrii anatomice semnificative aarterelor renale2. Cuantificarea exactã a funcþiei renaleºi evaluarea complexã a HTA sunt esenþiale la acest tipde pacienþi, deorece prezenþa concomitentã a HTA ºi aischemiei renale îi plaseazã în categoria de mare risccardiovascular3.

EPIDEMIOLOGIA STENOZEI

DE ARTERÃ RENALÃ

Boala ateroscleroticã a arterelor renale reprezintão afecþiune diagnosticatã cu o frecvenþã sporitã înultimii ani. Epidemiologia SAR este puternic influ-enþatã de vârstã, dar ºi de prezenþa unor factori de riscbinecunoscuþi pentru aterosclerozã: fumatul, hiperten-siunea arterialã, dislipidemiile ºi diabetul zaharat.Creºterea speranþei de viaþã în þãrile dezvoltate, dar ºiîmbunãtãþirea managementului complicaþiilor majore(coronariene, cerebrovasculare) ale bolii aterosclero-tice (prin care pacienþii decedau înaintea dezvoltãriiunei stenoze de arterã renalã clinic semnificativã),explicã, în parte, prevalenþa în creºtere a SAR. Pe dealtã parte, extinderea unor proceduri diagnostice mo-derne, precum angiografia (efectuatã deseori pentrualte afecþiuni, precum cardiopatia ischemicã sau boalaarterelor periferice), explicã diagnosticul mai frecvental SAR. Astfel, SAR coexistã la 15-23% dintrepacienþii cu boalã coronarianã, 28-38% dintre cei cuboalã ateroscleroticã aorto-iliacã ºi la 45-59% dintrecei cu boalã perifericã ateroscleroticã4. Cu cât numãrulpacienþilor într-un studiu este mai mic, cu atâtprevalenþa concomitentã a diverselor boli de etiologieateroscleroticã este mai mare.

În cel mai mare studiu angiografic efectuat pânã înprezent5, 11% dintre pacienþii supuºi unui cateterism

cardiac „de rutinã“ prezentau stenozã unilateralã de50% în diametru, 2,4% prezentau stenozã bilateralãîntre 50-75%, iar la 1,6% dintre subiecþi s-a evidenþiatstenozã bilateralã severã (≥75%). În acest studiu,severitatea SAR a fost asociatã urmãtorilor factori:vârsta înaintatã, sexul masculin, fumatul, prezenþabolii aterosclerotice a arterelor periferice, a insufi-cienþei cardiace congestive, a insuficienþei renale ºi, înfine, gradul afectãrii coronariene.

Prevalenþa SAR creºte cu vârsta, fiind estimatã lacirca 7% dintre subiecþii de peste 65 de ani din popu-laþia generalã. Dacã este luatã în calcul doar populaþiahipertensivã, se considerã cã 1-5% din totalul hiperten-sivilor ar avea SAR. Chiar dacã procentul pare mic încifre absolute, având în vedere numãrul mare dehipertensivi existenþi în societãþile dezvoltate, se poatevorbi de o prevalenþã importantã a SAR.

Totuºi, prevalenþa realã a SAR în populaþia gene-ralã este dificil de estimat, în absenþa unui instrumentde screening adecvat. Acest neajuns este compensat înparte de studiile necroptice. Un astfel de studiunecroptic efectuat la peste 2000 de pacienþi decedaþiprin accident vascular cerebral ischemic a evidenþiatcã 10% dintre aceºtia prezentau SAR. Din perspecti-vã clinicã, cunoaºterea prevalenþei SAR la pacienþiicu alte stigmate ale bolii aterosclerotice este extremde importantã, deoarce aceasta permite încorporareaSAR în algoritmurile de diagnostic ale bolii ateroscle-rotice.3

Totuºi, ºi aceste raportãri pot reprezenta estimãrigrosiere ale prevalenþei reale a SAR, având în vederebias-urile de selecþie. Astfel, în seriile mici, de pânã la300 de pacienþi, prevalenþa SAR poate ajunge între 12ºi 53%,7-9 în timp ce în seriile mari (peste 5000 desubiecþi), prevalenþa raportatã a fost de doar 4%.10

Hipertensiunea reno-vascularã este responsabilãde 5-15% dintre cazurile de insuficienþã renalã cronicãîn stadiile predialitice ºi de 10-20% din cazurile depacienþi cu vârsta de peste 50 de ani cu insuficienþãrenalã cronicã terminalã, trataþi prin dializã.11 În serialui Baboolal ºi col.12, cuprinzînd pacienþi cu IRCmoderatã (clearance creatininic mediu = 40 ml/min),30% dintre pacienþi au atins la 5 ani de urmãrire clini-cã stadiul terminal al insuficienþei renale cronice.Având în vedere prevalenþa în continuã creºtere a po-pulaþiei dializate vârstnice, se poate considera cã SARreprezintã o cauzã importantã (potenþial reversibilã!) ainsuficienþei renale cronice terminale.

EVOLUÞIA STENOZEI DE ARTERÃ RENALÃ

În general, se acceptã faptul cã SAR ateroscleroticãeste o boalã progresivã. Investigaþiile angiograficesecvenþiale (la 6 pânã la 180 de luni dupã prima deter-minare) au evidenþiat o ratã de progresie variabilã lapacienþii cu SAR.13-15 Totuºi, progresia stenozei nueste un fapt universal, deoarece prin controlul facto-rilor de risc modificabili, este posibilã o regresie par-

REFERATE GENERALE


þialã a SAR.16,17 Mai mult, investigarea angiograficãpoate supraestima progresia SAR, deoarece existãtendinþa de a supune angiografiei tocmai cazurile per-cepute ca fiind cu mai mare risc de progresie.3 În acestsens, examinarea ecograficã Doppler pare mai fiabilã;studiile efectuate au evidenþiat cã un sfert dintrepacienþii cu SAR nesemnificativã clinic dezvoltãstenozã de 60% dupã un an de urmãrire clinicã, iarunul din zece pacienþi cu SAR semnificativã iniþialsuferã ocluzia completã a arterei renale într-un intervalde 2 ani.13,18 Un studiu efectuat la peste 1000 depacienþi a arãtat cã severitatea SAR este legatã denivelul funcþiei renale; creatinina sericã a fost cu 40%mai mare la cei cu SAR mai severã (≥75%), în com-paraþie cu cei cu SAR mai puþin severã.19 În ansamblu,aceste date sugereazã faptul cã boala ateroscleroticãrenalã are ºanse reduse de a se stabiliza în absenþa unorintervenþii terapeutice specifice.

CE SE ÎNTÂMPLÃ ÎN AVAL DE STENOZÃ?NEFROPATIA ISCHEMICÃ

Pentru mult timp, s-a considerat cã singurul factorresponsabil de nivelul pierderii funcþiei renale estereprezentat de gradul stenozei. Datele studiilor recenteau evidenþiat însã cã, dupã intervenþia de revascu-larizare, funcþia renalã se îmbunãtãþeºte semnificativrelativ rar. Mãsurarea ratei de filtrare glomerularã lafiecare rinichi în parte prin metode radioizotopice demare specificitate a arãtat cã funcþia renalã rãmâneaproape neschimbatã dupã angioplastie.20,21 Caurmare, severitatea SAR proximale (de regulã ostialã)se coreleazã slab cu nivelul funcþiei renale, exprimatãprin clearance-ul de creatininã, RFG fiind similarredusã în multe cazuri de SAR uºoarã sau severã, uni-sau bilateralã. Aceastã contradicþie aparentã faþã deintuiþia clinicã se explicã prin faptul cã alþi factori con-tribuie frecvent la deteriorarea funcþiei renale ca deexemplu: insuficienþa cardiacã, nefroangiosclerozarinichiului controlateral, consecutivã HTA severã.Studiul radioizotopic citat mai sus21 demonstreazã cãlezarea parenchimatoasã renalã este responsabilã dereducerea funcþiei renale; aceastã constatare nu trebuiesã descurajeze însã efectuarea procedurilor de revascu-larizare. Scopul angioplastiei sau al revascularizãriirenale chirurgicale îl constituie în primul rând stopareasau încetinirea ratei de degradare în viitor a funcþieirenale!3

ATEROSCLEROZA RENALÃ CA

FACTOR DE PREDICÞIE A EVENIMENTELOR

CARDIOVASCULARE MAJORE

Prezenþa bolii arteriale aterosclerotice trebuie con-sideratã un marker al riscului de deces general ºi, maiales, cardiovascular. Supravieþuirea la 5 ani este cu 7%

mai redusã la subiecþii cu SAR decât la pacienþii simi-lari cu HTA esenþialã22 ºi cu cel puþin 23% faþã desubiecþi similari din populaþia generalã23. Mai mult,prezenþa SAR are un efect puternic, independent deprezenþa bolii aterosclerotice coronariene, asuprasupravieþuirii pe termen lung24. În plus ºi gradulstenozei influenþeazã supravieþuirea generalã pe ter-men lung a pacienþilor, asocierea fiind directã, inde-pendentã de prezenþa altor parametri.19 Aceste datesugereazã cã ischemia renalã ar putea acþiona ca untrigger al evenimentelor cardiovasculare.3 Mai proba-bil însã, morbiditatea ºi mortalitea cardiovascularã apacienþilor cu SAR este legatã de disfuncþia renalã, unimportant factor de risc non-tradiþional (pentru o dis-cuþie mai amplã asupra acestui subiect, vezi review-ullui Covic ºi col.).25

Supravieþuirea pacienþilor cu SAR aflaþi în pro-gram de dializã cronicã este catastrofalã: 56% la 2ani.26 Dacã aceºti pacienþi suferã ºi un infarct mio-cardic acut, supravieþuirea este de 10%. Dacã pacienþiiprezintã insuficienþã cardiacã congestivã, speranþa deviaþã a pacienþilor cu SAR este de 18 luni ºi egaleazãºansele de supravieþuire ale pacienþilor cu cancer decolon de aceiaºi vârstã!

CLINICA ºI DIAGNOSTICUL DE STENOZÃ

DE ARTERÃ RENALÃ

Majoritatea pacienþilor cu SAR rãmân clinicasimptomatici datoritã rezervei funcþionale renale pãs-trate, care permite un nivel al creatininei serice nor-male, în ciuda reducerii importante a ratei de filtrareglomerulare totale. Se constatã o reducere nesemni-ficativã sau absentã a funcþiei renale în ciuda faptuluicã jumãtate dintre nefroni sunt distruºi. Deseori, SAReste constatatã accidental, în cursul investigaþiilorangiografice pentru alte localizãri ale bolii aterosclero-tice.

Stenoza de arterã renalã se manifestã în principalprin douã elemente clinice: a) hipertensiunea reno-vas-cularã, ca rezultantã a activãrii sistemului reninã-angiotensinã-aldosteron, ºi, respectiv: b) nefropatia is-chemicã, ca urmare a reducerii filtrãrii glomerulare ºia pierderii de masã de nefroni funcþionalã.

Principalele elemente clinice sugestive pentruSAR sunt sintetizate în Tabelul 1.

Examenul clinic ºi suspiciunea clinicã sunt cru-ciale. În fapt, indicele de suspiciune clinicã esteesenþial, fiind cel puþin egal ca sensibilitate ºi speci-ficitate nefroscintigrafiei cu captopril! Într-adevãr,Krijnen ºi col.27 au elaborat un scor clinic extrem deutil pentru diagnosticul de SAR. Acest scor ia în calculvârsta, sexul, indicele de masã corporalã, prezenþasuflurilor abdominale, creatinina sericã ºi nivelul serical colesterolului total. În comparaþie cu angiografiarenalã selectivã, acest scor clinic a prezentat o sensi-bilitate de 72% ºi o specificitate de 90%. Concluzia

STENOZA ATEROSCRELOTICÃ A ARTERELOR RENALE


acestui studiu de mare valoare a fost aceea cã evalua-rea clinicã atentã a pacienþilor suspecþi de HTA faceinutile unele investigaþii anterior considerate ca obli-gatorii în evaluarea pacientului cu suspiciune de SAR.

Principalele metode de diagnostic al SAR suntsintetizate în Tabelul 2.

Determinarea activitãþii reninei plasmatice (cusau fãrã activare cu captopril/enalapril) are o valoarepredictivã redusã, fiind abandonatã în practica clinicãcurentã. Deºi prezintã sensibilitate ºi specificitateacceptabile, având în plus avantajul non-invazivitãþii,nefroscintigrafia cu IECA (captopril p.o. sauenalapril i.v.) are dezavantajul cã este influenþatã deprezenþa bolii renale parenchimatoase, respectiv a boliirenale obstructive (de altfel relativ frecventã lapacienþii cu risc pentru SAR). În plus, nefroscintigrafiarenalã nu este superioarã evaluãrii clinice atente apacientului cu risc de SAR.

Ecografia duplex s-a dovedit în ultimii ani ca uninstrument deosebit de util în evaluarea pacienþilor cuSAR; este neinvazivã, relativ ieftinã, dar presupune uninvestigator experimentat. Un raport al vitezelor sisto-lice renale în comparaþie cu cele aortice de 3,5 ºi ovitezã sistolicã maximã 200 cm/s sunt foarte sugestivepentru SAR. În comparaþie cu angiografia renalã,ecografia duplex prezintã o sensibilitate 84-98% ºi o

specificitate de 62-99%. Ecografia duplex poate fiutilã de asemenea, în predictibilitatea controlului ten-sional, respectiv al funcþiei renale la pacienþii care auefectuat angioplastie renalã cu stentare; astfel, dacãindicele de rezistivitate în circulaþia intrarenalã estemai mare de 0,80, 97% dintre pacienþi nu vor prezentaameliorarea HTA, iar 80% dintre subiecþi nu vor bene-ficia de o îmbunãtãþire a funcþiei renale.28 De aseme-nea, ecografia renalã este utilã în vizualizarea artereirenale principale ºi a circulaþiei renale post-stentare.Totuºi, ecografia duplex prezintã limitãri importante:dependenþa de curba de învãþare a ecografistului, datedificil de interpretat la pacienþii obezi/meteorizaþi,lipsa sensibilitãþii ºi specificitãþii în identificareaarterelor renale accesorii (variante fiziologice relativfrecvente).

Computer tomografia are sensibilitate ºi speci-ficitate acceptabile în diagnosticul SAR, însã adminis-trarea unor doze semnificative de substanþã de contrastiodatã (SCI), potenþial nefrotoxicã la pacienþi deseoricu funcþie renalã alteratã este problematicã. Hidratareaadecvatã, administrarea de teofilinã ºi/sau acetilcis-teinã cu scop nefroprotectiv pot preîntâmpina, înmajoritatea cazurilor, nefrotoxicitatea SCI.

Examinarea prin rezonanþã magneticã nuclearã(RMN) devine din ce în ce mai popularã în evaluareaSAR, în special prin creºterea contrastului prin admi-nistrarea consecutivã de gadoliniu. RMN-ul poateidentifica în 80% din cazuri arterele renale accesorii.29

Totuºi, examinarea RMN nu este utilã în evaluareapacienþilor dupã stentare, datoritã artefactelor produsede cãtre stent.

Angiografia renalã selectivã rãmâne „standar-dul de aur“ în diagnosticul de precizie al stenozei dearterã renalã. Angiografia renalã nu trebuie sãînlocuiascã în totalitate alte investigaþii premergãtoare;totuºi, frecvent angiografia este efectuatã de primãintenþie datoritã investigãrii angiografice a altor teri-torii, la pacienþi cu boalã ateroscleroticã coronarianã,aorticã sau perifericã. Angiografia cu substracþie digi-talicã poate îmbunãtãþi considerabil calitatea imaginiiangiografice. La pacienþii cu insuficienþã renalã sem-nificativã, utilizarea unor substanþe fãrã nefrotoxicitate(dioxid de carbon sau gadoliniu) poate fi beneficã.Angiografia renalã selectivã este esenþialã pentru iden-tificarea unor artere renale accesorii, eventual steno-zate.

TERAPIA SAR: ÎNTRE ANGIOPLASTIA

RENALÃ PERCUTANATÃ,REVASCULARIZAREA CHIRURGICALÃ ºI

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

Utilizarea angioplastiei renale fãrã stentare estegrevatã de o ratã crescutã a eºecurilor tehnice: ratastenozelor reziduale (>50%) este de 12-45%.30,31 Ca

REFERATE GENERALE

Tabelul 1: Principalele elemente de suspiciune clinicã instenoza de arterã renalã

Manifestãri clinice sugestive pentru stenozã de arterã renalã• Hipertensiune arterialã (HTA)

- Instalarea bruscã a HTA severe sau „accelerarea“ unei HTAuºoare preexistente la un pacient de 50 ani

- HTA refractarã la tratamentul cu 3 sau mai multe antihipertensive- HTA malignã- Instalarea „tardivã“ a HTA (>55 ani)

• Sufluri sistolice abdominale (periombilicale)• Insuficienþã renalã inexplicabilã, la un pacient cu stigmate

aterosclerotice. Acutizarea unei insuficienþe renale cronice preexis-tente la administrarea de IECA

• Insuficienþã cardiacã congestivã inexplicabilã, la un pacient cu stig-mate aterosclerotice. Episoade de edem pulmonar acut recurent

• Scor clinic sugestiv pentru SAR

Tabelul 2: Principalele metode de investigare a stenozei dearterã renalã

Investigaþie Sensibilitate (%) Specificitate (%)Nefroscintigrafie cu captopril/ 85-90 90

enalaprilEcografie renalã duplex 98 99Computer tomografie 89-100 82-100Rezonanþã magneticã nuclearã 91-100 71-100Angiografie renalã 98 100


urmare a introducerii în practica curentã a stenturilor,rata de succes tehnic a angioplastiei a ajuns aproape de100%.31 Totuºi, acest progres a fost umbrit de proble-ma proliferãrii neointimale: la 563 pacienþi cu SARtrataþi prin angioplastie, rata de restenozare a stentu-rilor a fost de 23%, ceva mai redusã decât cea obser-vatã la angioplastia fãrã stentare. Rata de restenozarepost-stentare a fost similarã sau mai mare în alte studii:19%4 ºi chiar 40%32. Într-o altã serie, evaluândpacienþi stentaþi ºi nestentaþi, exploraþi angiografic sauprin ecografie duplex la 6 luni dupã procedurã, ratarestenozãrilor a fost de doar 11%33. Este posibil cadatele discordante privind rata restenozãrilor sã sedatoreze gradului variabil în care s-a efectuat dilataþiastenozei iniþiale, un element cunoscut ca predictiv pen-tru riscul de restenozare34, dar ºi tratamentului medica-mentos variabil utilizat în prevenþia restenozei.

Deºi, mult mai puþin invazivã decât revasculariza-þia chirurgicalã, angioplastia percutanã nu este lipsitãde riscuri; la 512 pacienþi trataþi prin angioplastie (cusau fãrã stent), rata complicaþiilor a fost de 23%, unelecu relevanþã clinicã, cum ar fi hematomul sau chiarreducerea funcþiei renale.35 Într-o altã serie de 1118angioplastii, 2% dintre pacienþi au necesitat chirurgievascularã reparatorie, peste 2% au prezentat infarcterenale, iar 1,1% au suferit embolism colesterolic36.

Efectul angioplastiei renale asupratensiunii arterialeComparaþiile privind datele studiilor care exami-

neazã efectul angioplastiei renale asupra tensiunii arte-riale sunt alterate de neomogenitatea criteriilor deincludere a pacienþilor, a duratei ºi modalitãþii deurmãrire clinicã, a tratamentului medicamentos ºi, înfine, de definirea variabilã a ameliorãrii TA. În ciudaacestor limitãri, existã un consens37 privind rezultatelemodeste ale angioplastiei renale. În review-ul luiRamsey30, însumând 691 de pacienþi din 10 centretrataþi prin angioplastie, doar la 19% dintre pacienþiHTA a dispãrut, la 51% dintre pacienþi s-a constatat oameliorare a HTA, iar la 30% dintre subiecþi TA arãmas nemodificatã. În alte review-uri, rezultatele suntºi mai descurajatoare: Klow ºi col32 raporteazã o ratãde curabilitate a HTA reno-vascularã de doar 8%. Înfine, într-o serie de pacienþi investigaþi prin ecografieDoppler la 6 luni post-dilatare — ºi la care permeabili-tatea arterei renale a fost confirmatã, doar 3% dintresubiecþi prezentau normotensiune în absenþa medi-caþiei, iar la 38% se constatã doar ameliorarea HTA.Introducerea pe scarã largã a stentãrii leziuniloraterosclerotice renale nu a îmbunãtãþit efectul angio-plastiei asupra hipertensiunii arteriale; astfel, Dorros ºicol.38 au urmãrit timp de 4 ani 163 de pacienþi trataþi cusucces prin angioplastie cu stentare. Doar un singurpacient a devenit normotensiv, iar la 42% dintresubiecþi s-a constatat o ameliorare a HTA.

Aceste rezultate negative ale angioplastiei asupraHTA nu sunt surprinzãtoare dacã se ia în considerarefaptul cã pacienþi respectivi au fost expuºi timp de anide zile efectelor nefaste ale bolii hipertensive,rezultând o afectare renoparenchimatoasã semnifica-tivã, ceea ce explicã de ce TA nu revine la normal dupãefectuarea angioplastiei.

Singura metaanalizã a studiilor randomizate, con-trolate, care comparã efectul angioplastiei cu trata-mentul conservator, medicamentos39 relevã cã nuexistã un avantaj clar al angioplastiei faþã de terapiamedicamentoasã asupra controlului tensional la 6 lunipost-angioplastie. Grupul de pacienþi cu angioplastieprezenta TA sistolicã cu doar 2,6 mmHg ºi TA dias-tolicã cu un insignifiant 0,6 mmHg mai redusã faþã degrupul de control. Doar când au fost comparate valo-rile medii ale TA pe parcursul celor 6 luni de urmãrire,s-a evidenþiat un beneficiu (minor) al angioplastiei: TAsistolicã mai redusã cu 6,3 mmHg ºi TA diastolicã mairedusã cu 3,3 mmHg faþã de valorile bazale. Acestedate sugereazã cã angioplastia permite reducereanumãrului ºi a dozelor de antihipertensive necesarecontrolului tensional adecvat la pacienþii cu stenozãateroscleroticã de arterã renalã.

Efectul angioplastiei renale asuprafuncþiei renaleTeoretic, existã mai multe argumente pentru

folosirea angioplastiei (percutaneous transluminalrenal angioplasty - PTRA) în vederea conservãriifuncþiei renale. Având în vedere natura progresivã anefropatiei ischemice, dilataþia ar trebui efectuatãînainte de apariþia leziunilor parenchimatoase ire-versibile. În acest sens, s-a arãtat cã efectul angioplas-tiei este bun atâta timp cât funcþia renalã este pãstratã.Mai mult decât atât, riscul cardiovascular este cu500% mai redus la pacienþii cu creatininã sericã <1,5mg/dl, în comparaþie cu cei la care funcþia renalã estealteratã în momentul efectuãrii PTRA38. Al doileamotiv al atractivitãþii utilizãrii pe scarã largã a PTRAeste acela cã încã nu se cunoaºte cu precizie efectulmedicaþiei cu vizã vascularã asupra progresiei SAR.37

Totuºi, efectul PTRA asupra funcþiei renale estedeparte de cel scontat; în metaanaliza lui Middleton,40

doar 23% pânã la 53% dintre pacienþi au beneficiat dePTRA prin ameliorarea (de regulã modestã) a funcþieirenale. Un alt review cuprinzînd 215 de pacienþi a evi-denþiat o ameliorare a funcþiei renale la 35%, în timpce la alþi 35%, funcþia renalã s-a stabillizat.31 Datesimilare au fost obþinute de cãtre Dorros ºi col.38 la uninterval de urmãrire de 4 ani, în timp ce rezultatele luiWatson ºi col.41 au evidenþiat o îmbunãtãþire a funcþieirenale la 25 dintre cei 33 de pacienþi trataþi prin PTRA.Rezultatele prezentate mai sus sugereazã cã atingereaunei rate de succes semnificative post-PTRA impuneselecþia adecvatã a pacienþilor. Subiecþii care par abeneficia în cea mai mare mãsurã de revascularizaþia



percutanã sunt cei cu deteriorare recentã ºi abruptã afuncþiei renale, respectiv cu o accelerare recentã ahipertensiunii arteriale.42

Nu existã în prezent un consens asupra markerilorcelor mai adecvaþi ai predicþiei succesului PTRA2.Utilizând o tehnicã radioizotopicã de evaluare separatãa funcþiei celor doi rinichi, depãºind astfel limitãriledate de evaluarea creatininei serice ºi a clearance-uluide creatininã, Airoldi ºi col.43 au examinat efectulPTRA cu stentare la 21 de rinichi, evidenþiind oîmbunãtãþire medie de 8 ml/min a funcþiei rinichiului acãrui arterã a fost dilatatã. Ameliorarea funcþiei renales-a dovedit a fi bifazicã, jumãtate din îmbunãtãþireafuncþiei renale survenind la 1 sãptãmânã, cealaltãjumãtate la distanþã, la circa 6 luni. Aceastã observaþieeste de mare interes, deoarece sugereazã cã pãstrareafuncþiei renale depinde nu numai de restaurarea fluxu-lui sangvin renal, dar ºi de contracararea altor meca-nisme de lezare renalã induse de cãtre ischemie, procescare necesitã un timp mai îndelungat44. Semnificativ înacest sens este faptul cã în studiul citat43 a existat ocorelaþie directã între efectele pe termen scurt ºi lungale PTRA asupra funcþiei renale ºi nivelurile iniþiale,pre-PTRA, ale activitãþii reninei plasmatice, respectivale angiotensinei II. Ca urmare, se sugereazã cã nivelulde activare al sistemului reninã-angiotensinã reprezin-tã un predictor al ameliorãrii funcþiei renale post-PTRA.

Pânã în momentul de faþã nu existã decât o singurãmetaanalizã39 care raporteazã sinteza rezultatelor celor3 studii controlate privind efectul angioplastiei, încomparaþie cu terapia conservatoare, medicamentoasã,a pacienþilor cu SAR ateroscleroticã. Angioplastia per-cutanã nu a relevat nici un beneficiu clar asuprafuncþiei renale faþã de terapia conservatoare, amelio-rarea retenþiei azotate fiind marginal semnificativã sta-tistic (îmbunãtãþire cu 6,2 mmol/l a creatininei serice).

PTRA versus revascularizareachirurgicalãÎntr-un studiu retrospectiv efectuat la 381 de

pacienþi trataþi pe parcursul a zece ani, Alhadad ºicol.45 au arãtat cã efectele asupra TA ºi a funcþiei renalesunt similare pentru PTRA ºi revascularizarea chirur-gicalã: reducerea numãrului de clase de antihiperten-sive, însã, efect nul asupra funcþiei renale la 4 luni dupãintervenþie. Totuºi, supravieþuirea pe termen lung apacienþilor trataþi chirurgical a fost cu 69% mai redusãîn comparaþie cu cei trataþi prin angioplastie. Ratamortalitãþii la 1 lunã a fost de asemenea net diferitã:2% în grupul cu PTRA, faþã de 9% în grupul tratatchirurgical. De altfel, pe plan mondial, rolul revascu-larizãrii chirurgicale s-a redus drastic odatã cuîmbunãtãþirea tehnicilor de angioplastie. Actualmentese considerã cã revascularizarea chirurgicalã ar trebuirezervatã cazurilor care prezintã concomitent disecþiaunui anevrism de aortã abdominalã, celor cu anevrism

de arterã renalã sau în cazul unui eºec al revasculari-zãrii prin angioplastie.46 Trebuie þinut cont de aseme-nea de costurile procedurilor de revascularizaþie(1400-2600 USD pentru angioplastie, circa 15 400USD pentru revascularizaþia chirurgicalã).

Tratamentul medicamentos versusrevascularizaþia renalãAngioplastia percutanã se însoþeºte de complicaþii

relativ rare, însã semnificative: disecþia arterei renale(1-3%), embolism colesterolic sistemic (1-8%), oclu-zie de arterã renalã ducând la infarct renal ºi insufi-cienþã renalã (1,5%), la care se adaugã complicaþiilelocale (hematom) etc. În cazul revascularizãrii chirur-gicale, aceste complicaþii sunt încã ºi mai frecvente ºimai severe47. Ca urmare, mai ales având în vedere ratade succes modestã a revascularizãrii asupra funcþieirenale ºi chiar a tensiunii arteriale, apare întrebareadacã mulþi pacienþi nu ar beneficia mai degrabã deterapie conservatoare, medicamentoasã.

Pacienþii cu SAR necesitã în general medicaþie cuviza cardiovascularã pentru alte suferinþe cauzate deateroscleroza sistemicã. Multe dintre medicaþiile uti-lizate pentru prevenþia secundarã a accidentelor vascu-lare cerebrale sau a cardiopatiei ischemice prezintã cumare probabilitate un efect favorabil asupra progresieileziunilor aterosclerotice renale.

În era dinaintea introducerii inhibitorilor enzimeide conversie a angiotensinei (IECA) în practica medi-calã, la mai puþin de 50% dintre pacienþii cu HTA reno-vascularã se obþinea controlul tensional prin multipleantihipertensive. Odatã cu asocierea IECA în terapiaantihipertensivã a pacienþilor cu SAR, controlul ten-sional a fost posibil la 82-96% dintre pacienþi.48

Modelele experimentale de SAR au evidenþiat cã ani-malele cu SAR recentã, tratate precoce cu IECA, nu audezvoltat HTA, confirmând astfel rolul central al sis-temului reninã-angiotensinã în fazele iniþiale ale aces-tei afecþiuni1. Ca urmare, este foarte verosimil capacienþi cu leziuni de SAR incipiente sã nu fiedescoperiþi niciodatã, datoritã controlului tensionaladecvat cu IECA.

Numeroase studii au evidenþiat efectul clar bene-fic al IECA la pacienþii cu boalã coronarianã ºi/sau cuinsuficienþã cardiacã cronicã. Dupã cum s-a subliniatmai sus, aceºti pacienþi prezintã un risc important de adezvolta concomitent ºi stenozã de arterã renalã. DeºiSAR bilateralã reprezintã o contraindicaþie „clasicã“pentru administrarea de IECA, în marile trial-uri, insu-ficienþa renalã acutã prin IECA, necesitând întreru-perea drogului, a fost o raritate: 2-6% dintre pacienþi49.Date recente au arãtat cã teama de deteriorare acutã afuncþiei renale la pacienþii cu SAR bilateralã în trata-ment cu IECA este nejustificatã. Aºa cum a evidenþiatstudiul lui Bakris ºi col., deteriorarea funcþiei renalesub IECA este un eveniment tranzitoriu, funcþia renalãstabilizându-se sau chiar ameliorându-se la un interval

REFERATE GENERALE


de 2 luni. Administrarea IECA la pacienþii cu SAR carea beneficiat de dilataþie prin angioplastie nu are nici unefect negativ asupra funcþiei renale, în acest sens,angioplastia având un rol permisiv pentru adminis-trarea inhibitorului enzimei de conversie. În plus, aºacum s-a discutat mai sus, administrarea IECA poate fifoarte sugestivã pentru diagnosticul de SAR.

Faptul cã IECA în sine ar reduce progresia boliiarteriale renale este încã neprecizat, însã cu certitudineIECA au un impact favorabil asupra mortalitãþii car-diovasculare la pacienþii cu SAR: supravieþuirea la 3ani a pacienþilor cu SAR care primeau IECA a fostsemnificativ mai bunã decât a celor care nu primeauacest tip de medicaþie (p = 0,019).51 Mai mult, IECA,spre deosebire de alte clase de antihipertensive, sunteficienþi în controlul tensional adecvat. În studiul luiTullis,52 doar IECA, nu ºi beta-blocantele, blocantelede canale calcice ºi diureticele, au dus la reducereasemnificativã a valorilor tensionale.

Ca urmare, IECA nu numai cã nu sunt contraindi-caþi în SAR ateroscleroticã, dar reprezintã un elementesenþial al arsenalului terapeutic în aceastã afecþiune.Monitorizarea funcþiei renale ºi a ionogramei sericeeste desigur obligatorie la iniþerea/schimbarea dozelorde IECA la aceºti pacienþi.

Rolul statinelor în prevenþia primarã ºi secundarãa evenimentelor cardiovasculare este bine precizat înpopulaþia generalã. Mai mult, statinele stabilizeazã sau

chiar duc la regresia leziunilor aterosclerotice corona-riene. Pe de altã parte, efectul nefroprotectiv alstatinelor în boala renalã cronicã devine din ce în cemai evident53. Luate împreunã, aceste observaþii su-gereazã potenþialul efect benefic al statinelor asupraprogresiei SAR, deºi o dovadã formalã încã lipseºte.

CONCLUZII

Stenoza de arterã renalã ateroscleroticã reprezintão cauzã importantã de HTA secundarã, fiind respon-sabilã de un numãr semnificativ de cazuri de insufi-cienþã renalã cronicã terminalã. Prezenþa SAR se aso-ciazã cu o morbiditate ºi mortalitate cardiovascularãsemnificativã. Intervenþiile de revascularizare prinangioplastie determinã în grad variabil, în generalredus, ameliorarea funcþiei renale ºi în puþine cazurivindecarea hipertensiunii arteriale. Dilatarea SAR prinangioplastie reduce necesarul de antihipertensive ºimai ales, exercitã un rol permisiv asupra administrãriide inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, oclasã de medicamente esenþialã la pacienþii cu SAR.De altfel, contrar la ceea ce se considera în trecut, nusunt contraindicaþi în SAR, iar administrarea lor poatefi chiar foarte sugestivã pentru diagnosticul de stenozãde arterã renalã. Impactul pe termen lung al angioplas-tiei asupra funcþiei renale este neclar. Revascularizareachirurgicalã prezintã un rol foarte limitat în SAR.


Bibliografie1 Textor SC, Ischemic nephropathy: where

are we now? J Am Soc Nephrol 2004;15(8) :1974-82.

2 Safian RD, Textor SC, Renal-arterystenosis. N Engl J Med 2001 8;344 (6):431-42.

3 Zoccali C, Mallamaci F, Finocchiaro P,Atherosclerotic renal artery stenosis: epi-demiology, cardiovascular outcomes,and clinical prediction rules. J Am SocNephrol 2002;13, Suppl 3 () :S179-83

4 Plouin PF, Chatellier G, Darne B,Raynaud A. Blood pressure outcome ofangioplasty in atherosclerotic renal arterystenosis: a randomized trial. EssaiMulticentrique Medicaments vsAngioplastie (EMMA) Study Group.Hypertension 1998;31 (3) :823-9.

5 Harding MB, Smith LR, Himmelstein SI,et al. Renal artery stenosis: prevalenceand associated risk factors in patientsundergoing routine cardiac catheteriza-tion. J Am Soc Nephrol 1992;2 (11):1608-16

6 Kuroda S, Nishida N, Uzu T, et al.Prevalence of renal artery stenosis inautopsy patients with stroke. Stroke2000;31 (1) :61-5.

7 Schwartz C, White TA. Stenosis OfRenal Artery: An Unselected NecropsyStudy. Br Med J. 1964 5;5422:1415-21

8 Holley KE, Hunt JC, Brown AL Jr, et al.Renal artery stenosis. A clinical-patho-logic study in normotensive and hyper-tensive patients. Am J Med. 1964;37:14-22

9 Uzu T, Inoue T, Fujii T, et al. Prevalenceand predictors of renal artery stenosis inpatients with myocardial infarction. Am JKidney Dis 1997;29 (5) :733-8.

10 Sawicki PT, Kaiser S, Heinemann L,Frenzel H, Berger M. Prevalence of renalartery stenosis in diabetes mellitus—anautopsy study. J Intern Med. 1991;229(6):489-92.

11 Spitalewitz S, Reiser IW. AtheroscleroticRenovascular Disease. Am J Ther. 1996;3(4):321-328

12 Baboolal K, Evans C, Moore RH.Incidence of end-stage renal disease inmedically treated patients with severebilateral atherosclerotic renovascular dis-ease. Am J Kidney Dis. 1998;31(6):971-7

13 Zierler RE, Bergelin RO, Isaacson JA,Strandness DE Jr. Natural history of ath-erosclerotic renal artery stenosis: aprospective study with duplex ultra-sonography. J Vasc Surg 1994;19 (2):250-7

14 Dean RH, Kieffer RW, Smith BM, et al.Renovascular hypertension: anatomic andrenal function changes during drug the-rapy. Arch Surg 1981;116(11):1408-15.

15 Tollefson DF, Ernst CB Natural historyof atherosclerotic renal artery stenosisassociated with aortic disease. J VascSurg 1991;14 (3) :327-31.

16 Basta LL, Williams C, Kioschos JM,Spector AA., Regression of atheroscle-rotic stenosing lesions of the renal arter-ies and spontaneous cure of systemichypertension through control of hyper-lipidemia. Am J Med 1976;61 (3) :420-3.

17 Khong TK, Missouris CG, Belli AM,MacGregor GA. Regression of athero-sclerotic renal artery stenosis withaggressive lipid lowering therapy. J HumHypertens 2001;15 (6) :431-3.

18 Strandness DE Duplex imaging for thedetection of renal artery stenosis. Am JKidney Dis 1994;24 (4) :674-8.

19 Crowley JJ, Santos RM, Peter RH, et al.Progression of renal artery stenosis inpatients undergoing cardiac catheteriza-tion. Am Heart J 1998;136 (5) :913-8.

20 Scoble JE, Mikhail A, Reidy J, Cook GJ.Individual kidney function in atheroscle-rotic renal-artery disease. Nephrol DialTransplant 1998;13 (4) :1048-9.

21 Farmer CK, Reidy J, Kalra PA, et al.Individual kidney function before andafter renal angioplasty. Lancet 199825;352 (9124) :288-9

22 Isles C, Main J, O’Connell J, et al.Survival associated with renovasculardisease in Glasgow and Newcastle: a col-


REFERATE GENERALE

laborative study. Scott Med J 1990;35 (3):70-3.

23 Wollenweber J, Sheps SG, Davis GD.Clinical course of atherosclerotic reno-vascular disease. Am J Cardiol.1968;21(1):60-71

24 Conlon PJ, Athirakul K, Kovalik E, et al.Survival in renal vascular disease. J AmSoc Nephrol 1998;9 (2) :252-6.

25 Covic A, Gusbeth-Tatomir P, GoldsmithDJ The challenge of cardiovascular riskfactors in end-stage renal disease. JNephrol;16 (4) :476-86.

26 Radermacher J, Ellis S, Haller H. Renalresistance index and progression of renaldisease. Hypertension 2002;39 (2 Pt 2):699-703.

27 Krijnen P, van Jaarsveld BC, SteyerbergEW, et al. A clinical prediction rule forrenal artery stenosis. Ann Intern Med1998;129 (9) :705-11.

28 Radermacher J, Chavan A, Bleck J, et al.Vitzthum A, Stoess B, Gebel MJ,Galanski M, Koch KM, Haller H. Use ofDoppler ultrasonography to predict theoutcome of therapy for renal-arterystenosis. N Engl J Med 2001;344 (6):410-7.

29 Tan KT, van Beek EJ, Brown PW, et al.Magnetic resonance angiography for thediagnosis of renal artery stenosis: a meta-analysis. Clin Radiol 2002;57 (7) :617-24.

30 Ramsay LE, Waller PC. Blood pressureresponse to percutaneous transluminalangioplasty for renovascular hyperten-sion: an overview of published series.BMJ. 1990;300(6724):569-72

31 Rees CR, Stents for atherosclerotic reno-vascular disease, J Vasc Interv Radiol.1999;10(6):689-705

32 Klow NE, Paulsen D, Vatne K, et al.Percutaneous transluminal renal arteryangioplasty using the coaxial technique.Ten years of experience from 591 proce-dures in 419 patients. Acta Radiol 1998;39 (6) :594-603.

33 Morganti A Renal angioplasty: better fortreating hypertension or for rescuingrenal function? J Hypertens 1999;17 (12Pt 1) :1659-65

34 White CJ, Ramee SR, Collins TJ, et al.Renal artery stent placement: utility inlesions difficult to treat with balloonangioplasty. J Am Coll Cardiol 1997;30(6) :1445-50.

35 Shannon HM, Gillespie IN, Moss JG.Salvage of the solitary kidney by inser-tion of a renal artery stent. AJR Am JRoentgenol. 1998;171(1):217-22

36 Kidney DD, Deutsch LS. The indicationsand results of percutaneous transluminalangioplasty and stenting in renal arterystenosis. Semin Vasc Surg 1996;9(3):188-97.

37 Morganti A, Bencini C, Del Vecchio C,Strata M. Treatment of atheroscleroticrenal artery stenosis. J Am Soc Nephrol2002;13 (Suppl 3) :S187-9.

38 Dorros G, Jaff M, Mathiak L, Dorros II,et al. Four-year follow-up of Palmaz-Schatz stent revascularization as treat-ment for atherosclerotic renal arterystenosis. Circulation 1998;98 (7) :642-7.

39 Ives NJ, Wheatley K, Stowe RL, et al.Continuing uncertainty about the valueof percutaneous revascularization in ath-erosclerotic renovascular disease: ameta-analysis of randomized trials.Nephrol Dial Transplant 2003;18 (2):298-304.

40 Middleton JP. Ischemic disease of thekidney: how and why to consider revas-cularization, J Nephrol. 1998;11(3):123-36

41 Watson AR. Renovascular hypertension:treatment choices. Clin Exp Hypertens1986 ;8 (4-5) :879-85.

42 Zeller T, Frank U, Muller C, et al.Predictors of improved renal functionafter percutaneous stent-supportedangioplasty of severe atheroscleroticostial renal artery stenosis. Circulation.2003;108(18):2244-9.

43 Airoldi F, Palatresi S, Marana I, et al.Angioplasty of atherosclerotic and fibro-muscular renal artery stenosis: timecourse and predicting factors of the effects on renal function. Am J Hypertens2000;13 (11) :1210-7.

44 Shanley PF The pathology of chronicrenal ischemia. Semin Nephrol 1996;16(1) :21-32.

45 Alhadad A, Ahle M, Ivancev K, et al.Percutaneous transluminal renal angio-plasty (PTRA) and surgical revasculari-sation in renovascular disease—a retro-spective comparison of results, compli-cations, and mortality. Eur J VascEndovasc Surg 2004;27 (2) :151-6.

46 Novick AC Long-term results of surgicalrevascularization for renal artery disease.Urol Clin North Am 2001;28 (4) :827-31,

47 Bokhari SW, Faxon DP Current advancesin the diagnosis and treatment of renalartery stenosis. Rev Cardiovasc Med2004 ;5 (4) :204-15.

48 Textor SC, ACE inhibitors in renovascu-lar hypertension. Cardiovasc Drugs Ther.1990;4(1):229-35

49 Schoolwerth AC, Sica DA, BallermannBJ, Wilcox CS. Renal considerations inangiotensin converting enzyme inhibitortherapy: a statement for healthcare pro-fessionals from the Council on theKidney in Cardiovascular Disease andthe Council for High Blood PressureResearch of the American HeartAssociation. Circulation 2001;104 (16):1985-91.

50 Bakris GL, Weir MR Angiotensin-con-verting enzyme inhibitor-associated ele-vations in serum creatinine: is this acause for concern? Arch Intern Med2000;160 (5) :685-93.

51 Losito A, Gaburri M, Errico R, et al.Survival of patients with renovasculardisease and ACE inhibition. ClinNephrol 1999;52 (6) :339-43.

52 Tullis MJ, Caps MT, Zierler RE, et al.Blood pressure, antihypertensive med-ication, and atherosclerotic renal arterystenosis. Am J Kidney Dis. 1999;33(4):675-81

53 Afzali B, Haydar AA, Vinen K,Goldsmith DJ.. From Finland to fatland:beneficial effects of statins for patientswith chronic kidney disease. J Am SocNephrol 2004;15 (8) :2161-8.

UMF „Iuliu Haþieganu“ Cluj-Napoca,Clinica Medicalã III

Adresa pentru corespondenþã:Dr. Lilia Boboc, doctorand, ClinicaMedicalã III, UMF „Iuliu Haþieganu“,str. Croitorilor 19-21, 410162 Cluj,e-mail: [email protected]

REZUMAT

Stresul oxidativ este un important mecanism patogenetic, care intervine în apariþia ºievoluþia steatohepatitei nonalcoolice (SHNA).

Scopul studiului a fost cercetarea relaþiei dintre stresul oxidativ evaluat prin malondial-dehida sericã (MDA) ºi diverºi parametri clinici, biologici ºi histologici la pacienþii cu steato-hepatitã nonalcoolicã.

Material ºi metodã: studiul a fost efectuat la 30 pacienþi (13 femei ºi 17 bãrbaþi, cu vârstamedie 46,7 ani) cu steatohepatitã nonalcoolicã la care s-au determinat valorile serice aleMDA, transaminazele serice (ALAT, ASAT), fosfataza alcalinã, colesterol, trigliceride. La 16dintre aceºtia s-a efectuat puncþia biopsie hepaticã ºi evaluarea histologicã conform sistemu-lui de gradare ºi stadializare Brunt.

Rezultate: la majoritatea pacienþilor, nivelul seric al MDA a fost crescut (3,5±1,1). Nus-au evidenþiat corelaþii semnificative între nivelul MDA ºi transaminazele serice, indicele demasã corporalã, prezenþa diabetului zaharat. De asemenea, nu s-au evidenþiat corelaþii întreMDA ºi gradul steatozei ºi al inflamaþiei hepatice, sau cu stadiul fibrozei.

Concluzii: stresul oxidativ evaluat prin nivelul seric al MDA, a fost crescut la pacienþiicu SHNA. Deºi stresul oxidativ are un rol important în patogeneza SHNA , nu s-a constatato corelaþie a acestuia cu gradul citolizei sau al steatozei, inflamaþiei ºi fibrozei hepatice.

Cuvinte cheie: steatohepatita nonalcoolicã, stres oxidativ, peroxidarea lipidelor, malon-dialdehidã.

33

CONTRIBUÞII ORIGINALECONTRIBUÞII ORIGINALE


STRESUL OXIDATIV ªI RELAÞIAACESTUIA CU DIVERªI PARAMETRI

CLINICI, BIOLOGICI ªI HISTOLOGICILA PACIENÞII CU STEATOHEPATITÃ

NONALCOOLICÃ

Lilia Boboc, Anca Georoceanu, Dana Dumitra, Monica Acalovschi


INTRODUCERE

Steatohepatita nonalcoolicã (SHNA) reprezintã oformã avansatã a sindromului ficatului gras nonal-coolic (NAFLD) ºi se caracterizeazã prin prezenþa acel puþin trei componente din tetrada: steatozã, injuriehepatocelularã, inflamaþie focalã mixtã ºi fibrozã. Seconsiderã cã progresia bolii de la steatozã simplã lasteatohepatitã ºi la fibrozã se produce prin douã cãidistincte. Prima este insulinorezistenþa, care determinãacumularea lipidelor în interiorul hepatocitelor cuapariþia steatozei hepatice, ºi a doua, stresul oxidativ,care conduce la inflamaþie, injurie celularã ºi fibrozãprogresivã1. Modificãrile celulare induse prin stresuloxidativ mitocondrial sunt cea mai acceptatã cauzã aprogresiei bolii de la steatozã la necrozã ºi fibrozã2.Nivelul hepatic crescut al acizilor graºi constituie osursã pentru stresul oxidativ. Ficatul steatozic estevulnerabil la intervenþia speciilor reactive de oxigen,proveniþi din cãile microsomalã, mitocondrialã ºi/saualte cãi pro-oxidante în condiþiile în care sistemeleantioxidante sunt mult diminuate. Speciile reactive deoxigen produc injurie hepaticã prin peroxidarea lipide-lor, inducþia citokinelor ºi a liganzilor Fas3. Produºiifinali ai peroxidãrii lipidelor sunt substanþe toxice:malondialdehida (MDA) ºi 4-hidroxinonenal (HNE)4,5.Prin acþiunea acestora se iniþiazã o cascadã inflamato-rie, precum ºi procesele de fibrogenezã3,6.

SCOPUL STUDIULUI

Scopul studiului a fost cercetarea valorilor sericeale MDA la pacienþii cu steatohepatitã nonalcoolicã ºicercetarea relaþiei dintre aceasta ºi diverºi parametribiologici ºi histologici.

MATERIAL ºI METODÃ

Subiecþi: studiul a cuprins 30 pacienþi cu steato-hepatitã nonalcoolicã internaþi în Clinica Medicalã IIIîn perioada 2002-2004. Criteriile de diagnostic pentrusteatohepatita nonalcooolicã au fost: 1) transaminazeserice crescute în ultimele 3 luni, fãrã istoric de boalãhepaticã anterioarã ºi în absenþa unei alte etiologii abolii hepatice; 2) prezenþa steatozei hepatice la exa-minarea ecograficã; 3) prezenþa steatozei hepatice, ainflamaþiei portale ºi lobulare, cu sau fãrã corpiMallory, a fibrozei hepatice la examenul histopatolo-gic. Puncþia biopsie hepaticã s-a efectuat la 16 pacienþi.

Metodã: Date referitoare la lipsa consumului dealcool au fost obþinute prin chestionarea directã apacientului ºi confirmate de membrii familiei.Pacienþii nu au utilizat medicamente potenþial induc-toare de steatohepatitã (estrogeni, corticosteroizi,amiodaronã, metotrexat) ºi nu au fost supuºi inter-venþiilor chirurgicale cunoscute SHNA. Indicele demasã corporalã (IMC) a fost calculat dupã formula:IMC = [greutatea corporalã (kg)/(înãlþime (m)2]. Paci-enþii cu IMC >30 kg/m2 au fost consideraþi obezi7.

La toþi pacienþii s-au determinat valorile serice alealanin aminotransferazei (ALAT), aspartat aminotrans-ferazei (ASAT), bilirubinei totale, fosfatazei alcaline,gamaglutamiltranspeptidazei (GGT), de asemeneacolesterolul total, trigliceridele serice. Ag HBs ºi Acanti HCV au fost negativi la toþi pacienþii.

Determinarea MDA serice s-a efectuat prin meto-da colorimetricã cu acid tiobarbituric (ATB)8. Metodase bazeazã pe reacþia ATB cu MDA. Proba biologicãeste încãlzitã cu acid tiobarbituric în mediu acid ºicantitatea produsului MDA-ATB (culoare roz) se mã-soarã la colorimetru (532 nm). Cantitatea totalã a sub-stanþei reactive cu acid tiobarbituric este echivalentãcu MDA, exprimatã în nmol/ml (valoare normalã<3 nmol/ml)

Examenul histopatologic s-a realizat utilizând co-loraþiile hematoxilin-eozinã ºi negru Sudan. Gradareaºi stadializarea leziunilor s-a efectuat pe baza sistemu-lui de gradare ºi stadializare Brunt9. Steatoza hepaticãa fost cuantificatã în funcþie de proporþia hepatocitelorafectate: 1 = uºoarã (<33% hepatocite afectate), 2 = mo-deratã (33%-66%), 3 = severã (>66%). Inflamaþiahepaticã a fost gradatã astfel: 0 = lipsã, 1 = minimã,2 = uºoarã, 3 = moderatã, 4 = severã. Stadiul fibrozeia fost evaluat ca: 0 = lipsa fibrozei, 1 = fibrozãpericelularã, perisinusoidalã, 2 = fibrozã portalã sau/ºiperiportalã, 3 = fibrozã în septe ºi punþi, 4 = cirozã.

Analiza statisticãCaracteristicile demografice ºi variabilele biolo-

gice ºi histopatologice ale pacienþilor au fost exprimateprin valoarea medie ± deviaþia standard (DS).Corelaþiile au fost analizate cu ajutorul testului chi2

CONTRIBUÞII ORIGINALE

Tabelul 1: Caracteristicele clinice ºi de laborator alepacienþilor cu NASH

Pacienþi (media ± deviaþia standard; Nr. ºi %)

Numãr 30Vârstã (ani) 46,7 ± 12,4Sex (B/F) 13/17IMC (kg/m2) 29,4 ± 5,04Obezitate (IMC >30 kg/m2) 15 (50%)Diabet zaharat 5 (16%)Dislipidemie:

Hipercolesterolemie 21 (70%) Hipertrigliceridemie 22 (73%)Mixtã 19 (63%)

ALAT (ui/l) 88,2 ± 51,3ASAT (ui/l) 56,8 ± 37,7AST/ALT >1 5 (16%)Malondialdehida (nmol/ml) 3,5 ± 1,1


ºi corecþia Yates (testul Fisher exact). Valoarea p <0,05a fost consideratã statistic semnificativã.

REZULTATE

Caracteristicele demografice ºi parametrii de labo-rator sunt prezentaþi în Tabelul 1.

Caracteristicile histologice ale pacienþilor custeatohepatitã nonalcoolicã sunt prezentate în Tabelul 2.La 50% dintre pacienþi era prezentã steatozã panaci-narã, ºi doar 17% pacienþi aveau steatozã uºoarã.Inflamaþia uºoarã a predominat la 68% ºi nu a fostobservatã inflamaþie severã la nici un pacient. La 50%dintre pacienþi a lipsit fibroza hepaticã

Malondialdehida sericã, expresie a stresuluioxidativ a fost crescutã la 18 (60%) dintre pacienþi.Calcularea indicelui de corelaþie dintre nivelul seric alMDA ºi parametrii clinici, de laborator ºi histologicinu a evidenþiat corelaþii semnificative între aceasta ºienzimele de hepatocitolizã, diabet zaharat, obezitate, ºinici gradul modificãrilor histologice.

DISCUÞII

Acizii graºi liberi constituie o sursã pentru stresuloxidativ, care poate fi responsabil de progresia de lasteatozã spre steatohepatitã ºi cirozã. Endotoxinele dela nivelul intestinului subþire joacã un rol important înactivarea celulelor Kupffer ºi promovarea rãspunsuluiinflamator la nivel hepatic10. Produºii peroxidãrii lipi-delor determinã alterãri la nivelul ADN mitocondrialprecum ºi inhibarea transferului electronic al ionilorde-a lungul ciclului respirator, creºterea în continuarea producþiei de radicali liberi de oxigen ºi accentuareastresului oxidativ ºi peroxidãrii lipidelor membranarehepatocitare5. Creºterea nivelurilor serice ale MDA afost observatã într-o serie de studii, care evidenþiaucorelaþii semnificative dintre acestea ºi severitateahepatitelor cronice virale11,12. În studii experimentale,s-a observat asociere între gradul peroxidãrii lipidelorºi severitatea steatozei hepatice5,13. Deºi, mai multestudii clinice au evidenþiat creºteri ale nivelurilorserice ale MDA la pacienþii cu NASH, nu au fostobservate corelaþii semnificative ale acesteia cudiverºii parametri clinici, de laborator ºi histologici14.În studiul nostru am observat creºteri ale niveluluiseric al MDA, ceea ce confirmã prezenþa stresuluioxidativ la nivel hepatic, farã a evidenþia însã corelaþiiîntre nivelul seric al MDA ºi parametrii de laborator ºihistologici analizaþi. Rezultatele obþinute sunt relativsimilare cu ale altor studii din literaturã, avînd însã caposibilitate de eroare numãrul relativ mic al pacienþilordin acest studiu.

În prezent, este în general acceptat rolul patogene-tic al stresului oxidativ ºi ROS în steatohepatita non-alcoolicã, precum ºi în progresia acesteia spre stadii

avansate. Nu este suficient de clar mecanismul antioxi-dant defensiv, în special cel enzimatic în patogenezaNASH, care pare sã fie redus la pacienþii cu SHNA.

Pornind de la aceste consideraþii, este logic sã secaute mijloace pentru a se obþine echilibrul dintrestresul oxidativ ºi mecanismele antioxidante defen-sive, reducerea peroxidãrii lipidelor, ºi indirect, sto-parea sau reducerea leziunilor la nivel hepatic.

CONCLUZII

Stresul oxidativ, evaluat prin nivelul seric alMDA, a fost crescut la majoritatea pacienþilor cuSHNA. Deºi stresul oxidativ are un rol important înpatogeneza SHNA, nu s-a constatat o corelaþie a aces-tuia cu gradul citolizei sau al steatozei, inflamaþiei ºifibrozei hepatice.

STRESUL OXIDATIV LA PACIENÞII CU STEATOHEPATITÃ NONALCOOLICÃ

Tabelul 3: Coeficientul de corelaþie (r) între nivelul seric alMDA ºi parametrii evaluaþi la pacienþii cu SHNA

Variabila r pALAT 0,15 0,91Diabetul zaharat 0,36 0,13Obezitatea 0,23 0,46Trigliceride 0,18 0,80Steatoza 0,12 0,99Inflamaþia 0,13 0,94Balonizarea hepatocitarã 0,30 0,68Fibroza 0,26 0,28

Tabelul 2: Caracteristicile histologice ale pacienþilor cuNASH (scor Brunt)

Caracteristicile histologice Numãr (%)Steatozã

1 2 (13%) 2 6 (37%)3 8 (50%)

InflamaþieUºoarã 11 (68%)Moderatã 5 (32%)Severã 0 (0%)

Balonizare hepatocitarãUºoarã 10 (62%)Moderatã 5 (32%)Severã 1 (6%)

Fibrozã0 8 (50%)1 5 (31%)2 2 (12%)3 1 (7%)4 0 (0%)



Bibliografie1 Marchesini G, Forlani G. NASH: from

liver diseases to metabolic disorders andback to clinical hepatology. Hepatology2002; 35:497-499

2 Angulo P. Madical progress: nonalco-holic fatty liver disease. N Engl J Med2002; 346:1221-1231.

3 Chitturi S, Farrell GC. Etiopathogenesisof nonalcoholic steatohepatitis. SeminLiver Disease 2001;21:27-41

4 Cortez-Pinto H. Oxidativ stess in alco-holic and nonalcoholic fatty liver dis-ease. Steatohepatitis (NASH and ASH),pp 54-61. Falk Symposium No. 121.Dordrecht: Kluwer Academic Publishers,2001

5 Pessayre D, Berson A, Fromenty B.Mitochondria in steatohepatitis. Seminarin Liver Disease 2001;21:57-69

pathogenesis of steatohepatitis. PNASUSA 1997;94:2557-2562

11 Paradis V, Mathurin P, Kollinger M et al.In situ detection of lipid peroxidation inchronic hepatitis C: correlation withpathological features. J Clin Pathol1997;50:401-406

12 Yadav D, Hertan HI, Schweitzer P,Norkus EP, Pitchumoni CS. Serum andliver micronutrient antioxidants andserum oxidativ stress in patients withchronic hepatitis C. Am J Gastroenterol2002;97:2634-2649

13 Letteron P, Fromenty B, Terris B et al.Acute and chronic hepatic steatosis leadto in vivo lipid peroxidatin in mice.Journal of Hepatology 1996;24:200-208

14 Koruk M, Taysi Set al. Oxidativ stressand enzymatic antioxidant status inpatients with nonalcoholic steatohepati-tis. Ann Clin Lab Science 2004;34:57-62

6 Cortez — Pinto H, Baptista A, CamiloMe, Moura MC. Hepatic stellate cellactivation occurs in nonalcoholic steato-hepatitis. Hepato-Gastroenterology2001; 4B:87-90

7 Bray GA. Pathophysiology of obesity.Am J Clin Nutr 1992;55(Suppl):488S-494S.

8 Suematsu T, Matsumura T, Sato N et al.Lipid peroxidation in alcoholic liver dis-ease in humans. Alcohol Clin Exp Res.1981;5:427-30

9 Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AMet al. Non-alcoholic steatohepatitis: aproposal for grading and staging the his-tological lesions. Am J Gastroenterol1999;94:2467-2474

10 Yang SQ, Lin HZ, Lane MD et al.Obesity increases sensitivity to endotox-in liver injury: implications for the

SOCIETATEA ROMÂNÃ DE MEDICINÃ INTERNÃorganizeazã

Al VI-lea CONGRES NAÞIONAL de MEDICINÃ INTERNÃîn perioada 6-8 aprilie 2006, la Cãlimãneºti-Cãciulata

• Termenul de trimitere a rezumatelor lucrãrilor pentru acceptare ºi stabilire amodului de prezentare este 1 februarie 2006.

• Rezumatele (de maxim 250 cuvinte) vor fi trimise în douã exemplare (litera 12)ºi pe suport electronic pe adresa:

Conf. Dr. D. IsacoffClinica Medicalã, Spitalul ColþeaBd. I.C. Brãtianu Nr. 1-3, Bucureºti, sector 3

Informaþii privind taxa de participare ºi condiþiile de cazare vor fi anunþate ulterior.

Spitalul Clinic Colþea – Bucureºti1Clinica de Cardiologie2Clinica de Hematologie

REZUMAT

Procesul aterosclerotic implicã interrelaþia dintre mai multe verigi etiopatogenice.Cercetãrile actuale încearcã sã clarifice aceste conexiuni complexe, în speranþa gãsirii unorremedii specifice.

Studiul a urmãrit investigarea efectului pe care îl are tratamentul cu statine asupraactivãrii plachetare la pacienþi cu dislipidemie. Acest lucru s-a fãcut prin mãsurarea activãriiplachetare (exprimarea antigenelor CD 62P ºi CD 63) înainte de tratament cu statinã, în tim-pul tratamentului ºi la o lunã dupã întreruperea sa. Studiul a arãtat cã tratamentul hipolipemi-ant cu aceastã clasã de medicamente reduce, alãturi de valorile colesterolului ºi trigliceride-lor ºi expresia antigenelor de activare trombocitarã. Tendinþa însã nu se menþine, indicândnecesitatea unui tratament susþinut, pe o perioadã de timp mai lungã.

Cuvinte cheie: CD 62P, CD 63, activare plachetarã

37



EFECTELE TRATAMENTULUICU INHIBITOR DE HMGCoA-

REDUCTAZÃ ASUPRA ACTIVÃRIIPLACHETARE LA PACIENÞII

CU DISLIPIDEMIECorina Homentcovschi1, Minerva Muraru1, Florentina Zãvoianu1,

Horia Bumbea2, Ion Bruckner1

INTRODUCERE

Dislipidemia (ºi în special creºterea fracþiuniiLDL-colesterol) este unul din factorii cei mai impor-tanþi ce intervin în aterogenezã. Mecanismele prin carecreºterile de lipide serice promoveazã apariþia ºi dez-voltarea plãcii de aterom sunt multiple. Printre acestea,anomaliile metabolismului lipidic antreneazã dezechi-librarea secreþiei celulelor endoteliale, cu dominanþafactorilor vasoconstrictori ºi procoagulanþi. Ca urmare,apare creºterea adeziunii leucocitare, a permeabilitãþiiendoteliale pentru diferite molecule, proliferarea ºimigrarea fibrelor musculare netede, adeziune ºi agre-gare plachetarã. Aceste procese au loc în mod continuuºi lent, conducând la apariþia bolii aterosclerotice ºi, înfinal, prin efracþia plãcii, la complicaþiile sale. Scãdereacolesterolului circulant, în special a fracþiunilor atero-gene, este urmatã de o „liniºtire“ a celulelor implicateîn procesul de aterogenezã ºi deci în scãderea instabi-litãþii plãcii de aterom.

CD 62P (P-selectina, SELP, GMP 140) este omoleculã membranarã a granulelor α plachetare, ce seredistribuie pe membrana trombocitului activat ºi întimpul degranulãrii sale; este consideratã marker alactivãrii membranare. (Figura 1) Deºi este prezentã ºipe celulele endoteliale (în membrana corpilor Weibel-Palade), cea mai mare parte de P-selectinã dozatã plas-matic e de origine plachetarã. Ea mediazã adeziunealeucocitelor ºi plachetelor de endotelii, fãcând partedin familia „adezinelor“. Importanþa sa pentru plache-te este sugeratã de densitatea deosebit de mare demolecule de P-selectinã pe suprafaþa trombocitului(∼10.000 de molecule), mai mare de zece ori ca den-sitate decât pe celulele endoteliale.

CD 63 (LIMP, granulofizina, melanome associ-ated antigen ME 491) este o glicoproteinã din mem-brana lizozomalã ce se gãseºte în mai multe tipuri decelule (plachetã, leucocit, melanocit) ºi are rol de sem-nalizare; ea este exportatã la suprafaþa trombocitului întimpul activãrii ºi din aceastã cauzã este utilizatã camarker al endosmozei ºi al activãrii plachetare desecreþie in vivo.


SCOPUL STUDIULUI

Pornind de la prezumþia cã dislipidemia modificãstarea de activitate a plachetelor, în studiul nostru, amurmãrit efectul pe termen scurt al tratamentului cu sta-tinã asupra activãrii acestora.. Efectul rapid asupratrombocitelor activate poate fi una din explicaþiile efi-cienþei precoce a administrãrii acestei clase de medica-mente ºi justificã utilizarea sa în sindroamele corona-riene acute.

DESIGN-UL STUDIULUI

Lotul de studiu a cuprins 20 de pacienþi cu risccardiovascular înalt ºi foarte înalt ºi cu dislipidemie(hipercolesterolemie ºi mixtã). Subiecþii au fost recru-taþi din cei internaþi în clinicã, fãrã tratament ambula-tor în general; în mod special am urmãrit sã nu inclu-dem pacienþi care beneficiaserã anterior de medicaþieanti-agregantã sau hipolipemiantã.

Subiecþilor selectaþi li s-au determinat iniþialhemograma, nivelele serice de colesterol, trigliceride,CK, AST ºi ALT, procentul de plachete care exprimãantigenele CD 62P ºi CD 63. (Figura 2) Apoi s-aadministrat timp de o lunã Lovastatin 20 mg/zi, urmatãde repetarea determinãrilor de laborator. În acestrãstimp, la jumãtatea perioadei (dupã douã sãptãmâni),pentru siguranþa administrãrii medicamentului, s-aumãsurat CK ºi GOT serice. Urmãtoarea lunã s-a între-rupt administrarea Lovastatinei ºi la sfârºitul interva-lului s-au mãsurat parametrii lipidici ºi markerii deactivare plachetarã.

S-a utilizat aceeaºi statinã ºi aceeaºi dozã pentruîntregul lot: Lovastatin 20 mg/zi (Medostatin- Medo-chemie).


Figura 1: Strucura molecularã a P-selectinei

NH2 COOH

LECTINÃ EGF

Determinãri colesterol,TG, CD 62P, CD 63LOVASTATIN 20 MG/ZI

DeterminareaCK, LDH, AST, ALT

Determinãri colesterol,TG, CD 62P, CD 63OPRIRE LOVASTATIN

Determinãri colesterol,TG, CD 62P, CD 63STOP STUDIU

Figura 2: Design-ul studiului


Determinarea CD 62P ºi CD 63 s-a fãcut prin cito-metrie de flux.

Verificarea rezultatelor s-a fãcut prin analiza sta-tisticã, utilizând aplicaþia Excel (statisticã simplã),rezultând un p <0,05.

REZULTATE

Studiul a fost finalizat pentru 18 pacienþi; la 2 din-tre pacienþi medicaþia a fost întreruptã dupã primeledouã sãptãmâni, apãrând creºteri semnificative aleenzimelor CK ºi LDH (de mai mult de 5 ori).

Lipidele serice au scãzut în timpul tratamentului,pentru a începe sã creascã din nou dupã oprirea adminis-trãrii. Astfel, pornindu-se de la o medie a colesterolu-lui total de 279 mg/dl, tratamentul cu statinã a produso scãdere la o medie de 212 mg/dl, urmatã de o recu-perare parþialã ulterioarã, pânã la o medie de 225 mg/dl(la sfârºitul studiului). În ceea ce priveºte modificareatriglicerildelor serice, aceasta a fost, conform aºtep-tãrilor mai puþin marcatã, pornindu-se de la o medie de223 mg/dl, ajungându-se prin tratament la 202 mg/dl,cu o creºtere ulterioarã la 216 mg/dl (la încheiereaurmãririi).

Evoluþia markerilor de activare plachetarã a fostdupã cum urmeazã: pentru CD 62P de la o medie de5,14% a scãzut la momentul vizitei 2 la 3,41% ºi apoia crescut pânã la 4,62%. Pentru CD 63 de la o medieiniþialã de 4,13% a scãzut la 2,16 % sub tratament custatinã ºi a crescut dupã întreruperea tratamentului la3,72%. Procentele de plachete cu activare mixtã CD62P/CD 63 au fost: 8,13 iniþial, 5,39 dupã administrarede statinã ºi 7,45 la final dupã întreruperea medica-mentului. Rezumând, activarea secreþiei ºi de mem-branã plachetarã au scãzut o datã cu corectarea dislipi-demiei ºi au avut apoi din nou o tendinþã de revenire lanivelele anterioare, fãrã însã a le atinge.

CONCLUZII

Rezultatele obþinute aratã cã administrarea deLovastatinã reduce expresia markerilor de activare asecreþiei ºi de membranã a plachetelor, chiar dupã operioadã de timp relativ scurtã, de o lunã. Însã, acti-

varea plachetarã creºte din nou dupã întreruperea trata-mentului de scurtã duratã cu statinã, ritmul creºteriifiind mai lent decât cel al scãderii iniþiale. Din cauzafaptului cã lipidele serice au avut o scãdere semnifica-tivã statistic sub tratament, nu se poate determina cuprecizie dacã rezultatul se datoreazã ameliorãrii dis-lipidemiei sau efectelor pleiotrope ale statinelor.

În studiul nostru nu am putut stabili o corelaþieîntre nivelul colesterolului sau trigliceridelor ºi gradulexprimãrii de antigeni plachetari CD 62P sau CD 63.

Din tendinþa de recuperare a valorilor iniþiale alelipidelor ºi ale markerilor de activare trombocitarã,reiese cã rezultate durabile ale tratamentului studiat nuse pot obþine dupã intervale scurte de administrare,fiind nevoie de mai mult timp pentru consolidareaefectelor inhibitorilor de HMGCoA-reductazã.

TRATAMENTUL CU INHIBITOR HMGCoA-REDUCTAZÃ

Bibliografie1 The Expert Panel, Third Report of the

National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection,Evaluation nd Treatment of High BloodCholesterol in Adults, Circulation, 2002;106:3143-3421;

2 A. Blann, S.N. Nadar, G.Lip. The adhe-sion molecule P -selectin and cardiovas-

5 Libby P. Current concepts of the patho-genesis of the acute coronary syndromes.Circulation, 2001; 104:365-372

6 Ross R. Athelosclerosis: an inflamatorydisease. N Engl J Med. 1999; 340:115-126

7 Shah PK. Pathophysiology of plaquerupture and the concept of plaque stabi-lization. Cardiol Clin. 1996; 14:17-29

cular disease. European Heart Journal,2003, 24:2166-2179;

3 Pocket Guide to Prevention of CoronaryHeart Disease, Borm Bruckmeier VerlagGmbH, Grunwald, Gernany, June 2003,ISBN 3-89862-902-3;

4 CortiR, Badimon JJ. Biologic aspects ofvulnerable plaque. Curr. OpinCardiol.2002; 17:616-625

Figura 3: Evoluþia markerilor trombocitari

Figura 4: Evoluþia lipidelor serice

Clinica Medicalã III, U.M.F. Cluj-Napoca, România

Adresa de corespondenþã:Sergiu AlbuClinica Medicalã III, Secþia de Gastro-enterologiestr. Croitorilor 19-21Cluj-Napoca, RomâniaE-mail: [email protected]

REZUMAT

Scopul studiului a fost sã evalueze metodele de diagnostic ºi tratament ale ampulomuluivaterian utilizate în Clinica Medicalã III.

Material ºi metodã: au fost luate în studiu 98 de cazuri, 55 bãrbaþi ºi 43 femei, care auefectuat CPRE pentru suspiciunea de ampulom vaterian în perioada 2000-2003.Sensibilitatea, specificitatea ºi acurateþea ecografiei abdominale au fost calculate considerândCPRE ca „standard de aur“ al diagnosticului. 21 dintre pacienþi au efectuat CT ºi 6 pacienþicolangio-RMN înaintea internãrii.

Rezultate: au fost confirmate 76 cazuri de ampulom vaterian. Sensibilitatea, specifici-tatea ºi acurateþea ecografiei au fost de 53,9%, 68,1% respectiv 57,1%. Valorile predictivpozitivã (VPP) ºi negativã (VPN) ale ecografiei au fost de 85,4% respectiv 30%. Vizualizareaendoscopicã directã a tumorii a fost posibilã în 59 de cazuri (77,6%), în celelalte 17 (22,3%)diagnosticul fiind posibil doar dupã sfincterotomia endoscopicã. În 8 cazuri din 76 (10,5%)s-a efectuat o rezecþie endoscopicã dimensiunile tumorii fiind cuprinse între 1,5 ºi 2,5 cm, în41 de cazuri (53,9%) s-a recomandat intervenþie chirurgicalã cu intenþie de radicalitate, iar în27 de cazuri (35,5%) s-a aplicat doar un tratament paliativ. Sensibilitatea examenelor CT ºicolangio-RMN efectuate înaintea internãrii în detectarea prezenþei tumorii a fost de 52,3%respectiv 83,3%.

Concluzii: ecografia abdominalã se dovedeºte o metodã utilã în diagnosticul ampu-lomului vaterian, având o specificitate ºi o VPP bune, fiind singura metodã, la ora actualã,utilizatã ca screening în icterele obstructive. În cazul suspiciunii unui ampulom, un eventualdiagnostic ecografic negativ trebuie completat obligatoriu cu alte metode de investigare maiperformante, în cazul nostru CPRE.

Cuvinte cheie: ampulom vaterian, ecografie, colangiopancreatografie endoscopicã retro-gradã

41



AMPULOMUL VATERIAN.DIAGNOSTIC ªI OPÞIUNI

TERAPEUTICE

Sergiu Albu, Marcel Tanþãu, Zeno Spârchez, Horaþiu Branda,Titus ªuteu, Radu Badea, Oliviu Pascu

INTRODUCERE

Ampula lui Vater reprezintã o zonã anatomicã sub1 cm de joncþiunea între duoden, calea biliarã ºicanalul pancreatic principal cu o înaltã incidenþã detransformare malignã, carcinomul ampular fiind ceamai frecventã cauzã de obstrucþie biliarã malignã dupãneoplasmul pancreatic cefalic. Incidenþa ampulomuluieste de 2,9 cazuri la 1 milion de locuitori1; acestareprezintã pânã la 10% din tumorile periampulare cu orezecabilitate de pânã la 50-80%2,3. Examenul ecogra-fic reprezintã prima investigaþie efectuatã la un pacientcu icter obstructiv4-6. Într-un studiu anterior efectuat înclinica noastrã, sensibilitatea acestei metode îndetectarea ampulomului a fost de 33%7. Examenul CTare o sensibilitate mai ridicatã, de aproximativ 40% înrelevarea prezenþei tumorii.8,9 Ecoendoscopia (EUS) areprezentat un considerabil pas înainte în explorareaacestei zone, având o sensibilitate superioarãecografiei (93-94% pentru tumorile <2 cm ºi 100%pentru cele >2 cm), putând preciza în 90-100% dincazuri ºi extinderea tumorii.10-12 „Standardul de aur“ îndiagnosticul carcinomulului periampular rãmâne colan-giopancreatografia retrogradã endoscopicã (CPRE),avantajele acestei metode constând în vizualizareadirectã a tumorii, posibilitatea recoltãrii de biopsii.13

Unele studii au arãtat cã 25% din adenocarcinoame nuau putut fi identificate prin endobiopsie14, ºi mai alesefectuarea de manevre terapeutice: rezecþii endosco-pice (tumori <2 cm) sau montarea de proteze biliare.În ultima vreme s-a impus ca metodã diagnosticãcolangiografia-RMN (colangio-RMN) cu o sensibili-tate de 88-90% ºi o specificitate de 95%.15,16 În viitorcolangio-RMN va fi metoda diagnosticã de elecþiedatoritã furnizãrii de informaþii despre extindereatumorii, raporturilor sale cu organele din jur, precum ºidatoritã caracterului ei neinvaziv.17-21

SCOP

Scopul studiului nostru a fost sã evalueze perfor-manþele metodelor utilizate în Clinica Medicalã IIIpentru diagnosticul ºi tratamentul ampulomului vate-rian.

MATERIAL ºI METODÃ

Au fost luate în studiu 98 de cazuri la care s-aefectuat CPRE pentru suspiciunea de ampulom vateri-an în anii 2000-2003. Dintre aceºtia 55 au fost bãrbaþicu vârsta medie de 62,5 ani (interval 51-92 ani) ºi 43femei cu vârsta medie 59,6 ani (interval 48-86 ani), 53dintre pacienþi au fost din mediul urban ºi 45 dinmediu rural. Toþi pacienþii au efectuat ecografieabdominalã ca primã examinare ºi apoi CPRE, explo-rare care a reprezentat metoda de referinþã la care s-au

raportat celelalte investigaþii. Înainte de internare 21de pacienþi au efectuat CT, iar 6—colangio-RMN.

ANALIZA STATISTICÃ

Performanþa ecografiei în diagnosticul ampulomu-lui vaterian a fost determinatã prin calcularea sensibili-tãþii, specificitãþii ºi acurateþei, a valorilor predictivpozitivã (VPP) ºi negativã (VPN). S-a determinat deasemenea sensibilitatea CT ºi colangio-RMN lapacienþii care au efectuat aceste examinãri înainteainternãrii în clinica noastrã.

REZULTATE

Diagnosticul de ampulom vaterian a fost confir-mat în 76 de cazuri. Ecografia abdominalã a detectat întoate cazurile dilatarea arborelui biliar, iar în 41 decazuri prezenþa unei formaþiuni tumorale identificateca ampulom vaterian. În 35 de cazuri tumora a fost evi-denþiatã doar prin CPRE, diagnosticul ecografic fiinddiferit: litiazã coledocianã (18 cazuri), neoplasm decap pancreatic (12) ºi colangiocarcinom distal (5). În 7cazuri ecografia a suspectat existenþa ampulomului,dar aceasta a fost infirmatã de cãtre CPRE. În 15 cazuriatât examenul ecografic, cât ºi CPRE au infirmat exis-tenþa unei tumori ampulare. (Tabelul 1)

Sensibilitatea, specificitatea ºi acurateþea ecogra-fiei au fost de 53,9%, 68,1% respectiv 57,1%. Valorilepredictiv pozitivã (VPP) ºi negativã (VPN) aleecografiei au fost de 85,4% respectiv 30%.

Vizualizarea endoscopicã directã a tumorii a fostposibilã în 59 de cazuri (77,6%), în celelalte 17(22,4%) diagnosticul fiind posibil doar dupã sfinctero-tomia endoscopicã.

În 8 cazuri din 76 (10,52%) s-a efectuat o rezecþieendoscopicã, dimensiunile tumorii fiind cuprinse între1,5 ºi 2,5 cm. Urmãrirea pacienþilor la 6 luni nu a rele-vat existenþa unei recidive.

În 41 de cazuri (53,9%) s-a recomandat intervenþiechirurgicalã. În 27 de cazuri (35,5%) s-a aplicat untratament paliativ endoscopic: sfincterotomie (19cazuri) ºi protezare (8 cazuri). Evoluþia pacienþilordupã paliere a fost favorabilã cu diminuarea semni-ficativã a icterului. (Tabelul 2)

Sensiblitatea examenelor CT ºi colangio-RMNefectuate de unii pacienþi înainte de internare a fost de52,3% (11 cazuri din 21), respectiv 83,3% (5 cazuridin 6), ambele metode prezentând o bunã acurateþepentru acest tip de patologie.

DISCUÞII

Ampulomul vaterian are cel mai bun prognosticdintre tumorile cãilor biliare, diagnosticul precocefiind esenþial pentru posibilitatea unei intervenþii radi-



cale de succes. Rolul esenþial în diagnostic este atribuittehnicilor imagistice. În studiul nostru sensibilitatea ºispecificitatea ecografiei se încadreazã în valorilerecunoscute pentru aceastã patologie, 1/3 distalã acoledocului fiind dificil de abordat prin ecografietransabdominalã.22,23 VPP este relativ mare, în schimb,VPN este scãzutã (30%), ceea ce impune utilizarea uneimetode suplimentare pentru diagnostic (în cazul nostruCPRE). În cazul celor 76 de pacienþi confirmaþi cuampulom vaterian am urmãrit ºi investigaþiile efectua-te înaintea internãrii în clinica noastrã. Astfel amobservat cã 80% din pacienþi au fost exploraþi iniþialpentru o hepatitã acutã viralã A, iar la 41% dintre eis-au continuat investigaþiile ºi în sensul unei hepatitevirale B sau C, ceea ce în opinia noastrã a condus la oîntârziere a diagnosticului.

În clinica noastrã utilizãm combinaþia US-CPREîn cazul pacienþilor cu ictere obstructive, metode cares-au dovedit de succes în majoritatea cazurilor.Diagnosticul ampulomului vaterian s-a dovedit a fidificil: examenul ecografic a evidenþiat tumora doar în41 de cazuri, în 59 de cazuri a fost observatã endo-scopic prin vizualizare directã, iar în 17 cazuri diag-nosticul s-a stabilit doar dupã sfincterotomie endo-scopicã. Este de remarcat faptul cã în aceste 17 cazuriexamenul ecografic a relevat prezenþa ampulomuluidoar în 7 cazuri, în celelate 10, ultrasonografia suspec-tând litiazã coledocianã4, colangiocarcinom distal2 ºineoplasm de cap pancreatic4, ceea ce confirmã impor-tanþa CPRE în diagnosticului ampulomului vaterian.CPRE oferã ºi posibilitatea unor gesturi terapeutice.Din pãcate, rezecþia endoscopicã a putut fi aplicatãîntr-un numãr mic de cazuri (10,5%) datoritã dimensi-unilor sau extinderii tumorale. Recomandarea uneiintervenþii chirurgicale radicale s-a fãcut, þinându-secont de rezecabilitatea ridicatã a tumorii, în 41 decazuri, dar ea a fost posibilã doar la 25 de pacienþidatoritã extinderii tumorale mai mari decât cea apreci-atã preoperator. Chiar dacã unele studii considerã cãstadializarea intraoperatorie este cea mai precisã24, uti-lizarea CT ºi colangio-RMN ar fi foarte utile pentruaprecierea extinderii tumorale sau prezenþa metas-tazelor în vederea îmbunãtãþirii trierii preoperatorii apacienþilor.

CONCLUZII

Ecografia abdominalã se dovedeºte o metodã utilãîn diagnosticul ampulomului vaterian, având o speci-ficitate ºi o VPP bune, la ora actualã fiind singurametodã imagisticã utilizatã ca screening în icterele

obstructive în majoritatea departamentelor de gas-troenterologie. Datoritã VPN scãzute în cazul suspi-ciunii unui ampulom, un eventual diagnostic ecograficnegativ trebuie completat obligatoriu cu alte metode deinvestigare mai performante, pacienþii studiaþi de noiefectuând CPRE.

AMPULOMUL VATERIAN. DIAGNOSTIC ªI OPÞIUNI TERAPEUTICE


Tabelul 1: Diagnosticul imagistic la 98 de pacienþi studiaþi,cu suspiciunea de ampulom vaterian

Ecografie abdominalã CPRE CPRE(nr. cazuri) (nr. cazuri) (nr. cazuri)

ampulom vaterian ampulom vaterian 41 ampulom vaterian(=48) litiazã coledocianã 1 (=76)

neoplasm pancreatic 5cefalic

colangiocarcinom 1distal

litiazã coledocianã ampulom vaterian 18 litiazã coledocianã(=28) litiazã coledocianã 9 (=10)

neoplasm pancreatic 1cefalic

colangiocarcinom 0distal

neoplasm pancreatic ampulom vaterian 12 neoplasmcefalic litiazã coledocianã 0 pancreatic cefalic(=15) neoplasm pancreatic 2 (=9)

cefaliccolangiocarcinom 1

distalcolangiocarcinom ampulom vaterian 5 colangiocarcinom

distal litiazã coledocianã 0 distal(=7) neoplasm pancreatic 1 (=3)

cefaliccolangiocarcinom 1

distal

Tabelul 2: Terapia aplicatã la 76 de pacienþi cu ampulomvaterian

Metodã terapeuticã Numãr de pacienþi (%)

rezecþie endoscopicã 8 (10,5%)paliere endoscopicã 27 (35,5%)

- sfincterotomie - 19 (25%)- protezare - 8 (10,5%)

intervenþie chirurgicalã radicalã 25 (32,8%)intervenþie chirurgicalã paliativã 16 (21%)

Bibliografie1 Anderson JB, Cooper MJ, Williamson

R.C.N: Adenocarcinoma of the extrahep-atic biliary tree. Am R Coll Surg Engl1985; 67: 139-143

3 Acalovschi M. Carcinomul ampulei luiVater. In: „Tumorile cãilor biliare“,Acalovschi M, Editura National,Bucureºti, 1999: 237-276

4 Mircea P.A. Ultrasonography of thetumor-induced obstructive jaundice.

2 Sohn T.A, Lillemoe K.D. Tumors of

Gallbladder, Bile Ducts and Ampulla. In:

„Gastrointestinal and Liver Disease“,

Sleisenger & Fordtran, 7th Edition,

Saunders, 2002: 1161-1164



Rom J of Gastroenterol; 1996; 5 (3): 193-200

5 Bolondi L, Gandolfi L, Rossi A, et al.Ultrasound in the diagnosis of cholestat-ic jaundice. Am J Gastroenterol 1979; 71(2): 168-176

6 Cieszanowski A, Chomicka D,Andrzejewska M, et. al. Imaging tech-niques in patients with biliary obstruc-tion. Med Sci Monit 2000; 6 (6): 1197-1202

7 Spârchez Z, Fayyad E, Albu S, et al.Evaluarea ecograficã a obstrucþiei bil-iare. Studiu retrospectiv comparativ cucolangiopancreatografia retrogradãendoscopicã. Rev Rom Ultrasonografie1999; 1 (2): 89-95

8 Mukai H, Yasuda K, Nakajima M.Endoscopic ultrasonography, part II.Tumors of the papilla and distal commonbile duct. Gastrointestin Clin N Am1995; 5: 763-772

9 Rosch T, Brain C, Gain T, et al. Stagingof pancreatic and ampullary carcinomaby endoscopic ultrasonography.Comparison with conventional sonogra-phy, computed tomography and angiog-raphy. Gastroenterology 1992; 102 (1):188-189

10 Skordilis P, Mouzas I.A, Dimoulis P.D,et. al. Is endosonography an effectivemethod for detection and local staging ofthe ampullary carcinoma? A prospectivestudy. BMC Surg 2002; 2 (2): 1

11 Midwinter M.J, Beveridge C.J, WilsdonJ.B, et. al. Correlation between spiral CT,

biliary disease. Ann Chir 2000; 125 (5):428-434

19 Urban M, Holzer B, Sebesta C, et al.Efficacy of diagnosis of mechanicalcholestasis by magnetic resonancecholangiography. World J Surg 2000; 26(3): 353-358

20 Irie H, Honda H, Shinozaki K, et. al. MRimaging of ampullary carcinomas. JComput Assist Tomogr 2002; 26 (5):711-717

21 Kim J.H, Kim M.J, Chung J.J, et. al.Differential diagnosis of periampullarycarcinomas at MR imaging.Radiographics 2002; 22 (6): 1335-1552

22 Chen C.H, Tseng L.J, Yang CC, et al. Theaccuracy of endoscopic ultrasound,endoscopic retrograde cholangiopancre-atography, computed tomography, andtransabdominal ultrasound in the detec-tion and staging of primary ampullarytumors. Hepatogastroenterology 2001;48 (42): 1750-1753

23 Bakkevold K.E, Arnesjo B, KambestadB. Carcinoma of the pancreas and papil-la of Vater—assessment of resectabilityand factors influencing resectability instage I carcinomas. A prospective multi-centre trial in 472 patients. Eur J SurgOncol 1992; 18 (5): 494-507

24 Popovici A, Popescu I, Ionescu M.I, et al.Carcinomul periampular, alternative clin-ico-terapeutice. Chirurgia 2000; 95 (5):407-424

EUS and findings at operation in pancre-atic and ampullary tumours. Br J Surg1999; 86 (2): 189-193

12 Rosch T, Classen M. Endosonography ingastroenterology-an intermediate evalua-tion. Z Gastroenterol 1992; 30 (7): 473-480

13 Kimichi N.A, Mindrul V, Broide E,Scapa E. The contribution of endoscopyand biopsy to the diagnosis of peri-ampullary tumours. Endoscopy 1998; 30(6): 538-543

14 Yamaguchi K, Enjoji M, Kitamura K.Endoscopy biopsy has limited accuracyin diagnosis of ampullary tumors.Gastrointest Endoscop 1990; 36: 588-592

15 Bolog N, Constantinescu G, Oancea I, et.al. Magnetic resonance imaging of bileand pancreatic ducts: a retrospectivestudy. Rom J of Gastroenterol 2004; 13(2): 91-96

16 Pamos S, Rivera P, Canelles P, et. al.Magnetic resonance cholangiopancre-atography (MRCP) versus endoscopicretrograde cholangiopancreatography(ERCP): diagnostic usefulness. Gastro-enterol Hepatol 1998; 21 (4): 174-180

17 Reimer P, Tombach B. Upper Abdomen:Liver, Pancreas, Billiary System andSpleen. In: „Clinical MR Imaging“,Reimer P, Parizel P.M, Stichnoth F.A,Springer Verlag; 1999: 270-273

18 Cervi C, Aubi C, Tuech J.J, et al. Nuclearmagnetic resonance cholangiography in

Clinica Medicalã – Institutul ClinicFundeniREZUMAT

Rectocolita ulcero-hemoragicã este a doua entitate din cadrul conceptului de BICI,definitã drept inflamaþia ulceroasã ºi hemoragicã a mucoasei colonului, mai mult sau maipuþin extinsã, care debuteazã ºi nu cruþã niciodatã rectul ºi cãreia pânã în prezent nu is-a dovedit o origine infecþioasã sau parazitarã specificã. Patogenia este autoimunã, iarevoluþia clinicã îndelungatã, ondulantã, cu repetate episoade muco-hemoragice acute.

Infecþiile cu Campylobacter jejunii sau toxinele de Clostridium dificile pot determina unanumit tip de RCUH. Inflamaþia colonicã ulcero-hemoragicã este regãsitã ºi în SIDA. Bolisistemice ca insuficienþa renalã cronicã ºi bolile de colagen se pot însoþi de asemenea derectocolitã ulcerativã. O formã de enterocolitã hemoragicã este observatã ºi în purpuraHenoch-Schönlein. În intoxicaþii cu Hg, Au sau dupã iradiere se pot observa de asemenealeziuni inflamatorii ale colonului.1

Farmer35 defineºte RCUH drept inflamaþie subacutã sau acutã a colonului ºi rectului, deetiologie ºi patogenie necunoscute, care prezintã urmãtoarele caractere: 1) evoluþie variabilã,prognostic nepredictiv ºi numeroase complicaþii locale ºi sistemice; 2) rectoragie, diaree,crampe abdominale, febrã, anorexie, scãdere ponderalã; 3) tablouri endoscopic ºi radioscop-ic caracteristice.

Repartizarea geograficã a afecþiunii este diferitã. Prevalenþa bolii este variabilã, între 44ºi 120 cazuri la 100 000 locuitori, fiind mai frecventã în þãrile cu nivel socio-economic dez-voltat. I se descrie o incidenþã bimodalã în decadele III ºi V. Afecþiunea este frecventã între30 ºi 60 de ani ºi rarã sub 20 de ani. La negri, boala înregistreazã o frecvenþã de 3 ori mairedusã decât la albi.

Mendeloff36 descrie 6 caractere epidemiologice ale RCUH: 1) raportul F/B = 1,5 ºi con-stant; 2) bolnavii aparþin mai frecvent zonelor din vestul Europei decât celor din nordul con-tinentului; 3) boala este mai frecventã în zonele urbane; 4) predominã la populaþia albã faþãde negri; 5) afecþiunea este mai frecventã la evreii care trãiesc în Europa ºi în America deNord decât la populaþia neevreiascã; 6) este mai frecventã în familiile cu bolnavi decât la celefãrã.

În ultima jumãtate de secol RCUH a atins un platou constant.

Cuvinte cheie: corticoterapie, Sulfasalazinã, Azathioprinã, Methotrexat.

45

ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃ


PROGRESE TERAPEUTICEÎN BOALA INFLAMATORIE

CRONICÃ INTESTINALÃ

PARTEA A II-A

L. Buligescu

Individualizarea tratamentului se face în funcþiede urmãtorii factori:

• extinderea inflamaþiei• activitatea bolii• durata acesteia• influenþa bolii asupra stãrii generaleStarea de nutriþie precarã greveazã rãspunsul la

tratament. Vârsta la debut reprezintã ºi ea un factorpredictiv pentru rãspunsul la tratament. Debutul afecþi-unii înaintea pubertãþii influenþeazã nefavorabilrãspunsul la tratament spre deosebire de cazurile învârstã de 50 ani care au evoluþie mai favorabilã.

Obiectivele tratamentului sunt:• sã redreseze starea de nutriþie, sã opreascã dia-

reea ºi hemoragia, sã corecteze anemia,dezordinele hidroelectrolitice ºi hipoalbumi-nemia

• sã controleze episoadele evolutive

TRATAMENTUL MEDICAL

Mãsuri igieno-dieteticeRepausul la pat se recomandã în perioadele de

activitate ale bolii, dar nu în mod excesiv, pentru cãastfel favorizeazã flebita, trombozele ºi osteoporoza.

Spitalizarea este necesarã în cazul lipsei derãspuns la tratamentul ambulatoriu, pentru a scoatebolnavul din mediul agravant ºi pentru a permite apli-carea unei terapii intensive pentru diareea necontro-latã, febrã, complicaþii.

Dieta îºi propune sã punã colonul în repaus, sãevite alimentele pe care bolnavul nu le tolerezã, sãasigure un aport caloric ºi proteic crescut. Alimentelecare stimuleazã motilitatea colonului vor fi excluse(bãuturi reci sau dulci, ciocolatã, cafea, alcool). Deasemenea, nucile ºi alunele sunt contraindicate.

Mecanismul intoleranþei faþã de lapte nu este elu-cidat. Unii bolnavi prezintã deficit de lactazã intesti-nalã care ar putea explica intoleranþa la lapte. Înaceastã eventualitate, regimul fãrã lapte evitã diareeade fermentaþie.

Starea de denutriþie este condiþionatã multi-funcþional: aport alimentar insuficient, pierderi diges-tive, catabolism exagerat. Pentru corectarea denutriþieise recomandã un aport caloric de 3000 calorii/zi ºi oraþie proteicã de 100-140 g/zi. Dezordinile hidro-electrolitice sunt corectate prin perfuzii de ser fizio-logic pânã la 3 l/zi plus clorurã de potasiu, bicarbonatde sodiu, calciu ionic, magneziu.

Dacã pe cale oralã nu se poate asigura un aportcaloric suficient, se va recurge la metode de alimen-taþie enterale sau parenterale:

• alimentaþie enteralã cu debit mic ºi continuu,care sã furnizeze alimente naturale nedegradate

• alimentaþie enteralã care furnizeazã aminoacizi,minerale ºi vitamine

• hiperalimentaþie parenteralã intravenoasã, prinintermediul cãreia se administreazã soluþiihiperosmolare de aminoacizi ºi acizi graºi.

Tratamentul simptomatic Acesta se adreseazã combaterii diareii, corectãrii

anemiei ºi jugulãrii infecþiei. Mecanismul diareei estecomplex: disfuncþia valvulei ileo-cecale, malabsorbþieºi/sau secreþie neadecvatã de apã ºi electroliþi de cãtremucoasa colonicã inflamatã.37 Medicaþia antidiareicã,concomitent cu oprirea diareei, calmeazã durerileabdominale ºi tenesmele rectale. Ca medicaþieantidiareicã se folosesc: Difenoxilatul (Diarsed,Lomotil), Loperamida (Imodium) ºi anticolinergicele.Bolnavii cu RCUH devin dependenþi de medicaþiaantidiareicã ºi mãresc progresiv dozele.1

Anemia feriprivã însoþeºte RCUH în 66% dincazuri.38 În formele severe cu hemoglobinã sub 6 g/dlse practicã transfuzia de sânge. În celelate forme,administrarea preparatelor de fier este suficientãpentru a corecta anemia în 1-3 luni. În cazurile febrile,la care se suspecteazã o infecþie intestinalã cu semnede peritonitã, se va asocia terapia antibioticã.39 Pentrugermenii Gram-negativi se administreazã Gentami-cinã, Clindamicinã, Ticarcilinã, iar pentru anaerobi,Metronidazol. În prezenþa stãrilor septice creºte ratadilataþiei acute a colonului.

Tratamentul patogenicCortizonicele se aplicã sistematic, pe cale oralã în

formele evolutive medii ºi severe. Se administreazã îndozã zilnicã de 40-60 mg, timp de patru sãptãmâni,dupã care se scade doza progresiv, în funcþie deevoluþia clinicã. S-a demonstrat existenþa unei relaþiiefect/dozã. Efctele Prednisonului în doze de 40-60mg/zi sunt semnificativ mai bune faþã de doza de 20mg/zi.91 În curele de atac se recomandã doza zilnicã de40 mg. Beaugerie ºi colab.91 recomandã administrareacortizonului în trepte:

- iniþial per os — 40 mg/zi- în absenþa ameliorãrii se mãreºte doza la 1

mg/kg corp/zi pentru douã sãptãmâni- în caz de eºec se trece la calea intravenoasã

pentru patru sãptãmâniÎn formele severe ºi fulminante se administreazã

pe cale endovenoasã Metilprednisolon 1 g/zi, timp de5-7 zile, dupã care se trece la schema pe cale oralã. Înformele fulminante puls-terapia cu Metilprednisolonevitã în multe cazuri colectomia de urgenþã. În cure-le prelungite, Metilprednisolonul se asociazã cu5-ASA. Curele prelungite de Prednison nu oferã pro-tecþie faþã de recidive.40

Calea de administrare ºi posologia terapiei corti-zonice variazã cu severitatea ºi gradul de activitate alebolii. În formele medii, cu localizare distalã, este depreferat administrarea Hidrocortizonului în clismã.

ACTUALITÃÞI ÎN TERAPEUTICÃ


Pentru administrarea pe cale rectalã s-au imaginatpreparate de cortizon de tipul Betametazonei,Betnosolului, Budesonidei ºi a Metasulfobenzoatuluide prednisolon. ªi cortizonicele administrate pe caleoralã ajung în plasmã.41

Beneficiul terapiei cortizonice pe cale oralã laprimul episod acut de RCUH este de 77,8% faþã deplacebo 29%. În formele fulminante, pulsterapia cuMetilprednisolon în perfuzie induce remisiunea în73% din cazuri.42 Asocierea imunodepresoarelor arerezultate controversate.

Efectele adverse ale terapiei cortizonice suntrestrânse ºi se datoreazã de cele mai multe ori puls-terapiei prelungite. Dintre efectele adverse semenþioneazã: tulburãri hidroelectrolitice (22,2%),complicaþii infecþioase (15,5%), manifestãri psihotice(14,4%). Sub corticoterapie s-a redus considerabilriscul perforaþiei colonice.

Terapia imunosupresoareAceasta este indicatã în cazurile refractare la cor-

tizon. S-au împlinit 20 de ani de la aplicarea imuno-supresorelor în tratamentul RCUH.44

Azathioprina (AZA) a fost utilizatã cel maifrecvent, în dozã de 2 mg/kgcorp/zi, care in vivo setransformã în 6-mercaptopurinã (6-MP). Aceasta dinurmã se poate administra ca atare în dozã de 1,5 mg/kgcorp/zi, iar Methotrexatul 25 mg/sãptãmânã.

Calea de administrare este oralã, într-o singurãprizã la masa de prânz. Calea intravenoasã sau doza deîncãrcare nu scurteazã perioada de aºteptare.49

În caz de lipsã de rãspuns la AZA în dozã de 2-2,5mg/kgcorp, creºterea dozei la 3 mg/kgcorp/zi restabi-leºte rãspunsul la 80% dintre rezistenþi.50

Indicaþiile AZA/6-MP sunt:• rectitele ºi rectosigmoiditele refractare la corti-

zon• contraindicaþii sau refuz ale tratamentului

chirurgical• cazurile care nu rãspund la Ciclosporinã Studiile lui Leonard-Jones ºi colab.46,47 la care se

adaugã ºi studiul lui Jewell48 demonstreazã valoareaAZA în tratamentul RCUH. Din 4 studii controlate, în3 s-a obþinut rãspuns favorabil în 80% din cazuri. 43%din cazurile refractare la cortizonice au rãspuns com-plet la AZA 2 mg/kgcorp/zi ºi 30% s-au ameliorat.Tratamentul de întreþinere cu 6-MP menþine rezultateleobþinute cu AZA. În alte studii,48 Azathioprinei nu i serecunoaºte nici un merit în tratamentul RCUH, iarvaloarea terapiei de întreþinere este nulã. În formelefistulizante, eficacitatea AZA/6-MP este mediocrã,cicatrizarea fistulelor, obþinându-se în 30-40% dincazuri. Într-un interval de 1-5 ani se înregistreazãrecidive în 75% din cazuri. În cursul RCUH eficaci-tatea AZA/6-MP pentru prevenirea recidivelor ºisevrajul corticoterapiei este de 60-70%.51 Efecteleadverse sunt identice cu cele din B.C.

Methotrexatul (MTX) am vãzut cã este unantifolitic, care se administreazã în dozã de 15 mg/sãp-tãmânã. În RCUH este aplicat numai în cazurile în careAZA este ineficace sau rãu toleratã. Eficienþa sa estecontradictorie.

Ciclosoprina (Cs) poate fi administratã pe caleoralã sau endovenoasã. Absorbþia are loc la niveluljejunului. Cs sub formã de microemulsii amelioreazãbiodisponibilitatea preparatului. Durata curei de Cseste de 3-4 luni ºi de regulã se asociazã cu AZA/6-MP.Eficacitatea Cs dupã 3 luni de tratament este de 60-80%, permiþând evitarea colectomiei în formele severeîn acelaºi procentaj. Dupã Marteau ºi colab.66 înformele de RCUH utilitatea Cs nu este doveditã. SubCs 15% din cazuri fac un episod sever care necesitãadministrarea de cortizonice intravenos.

Trebuie controlat nivelul sanghin al Cs. În adminis-trarea pe cale endovenoasã, concentraþia sanghinã a Csoscilezã între 200 ºi 350 mg/ml. Pe cale oralã, niveluleste de 150-300 mg/ml. Se contraindicã administrareaconcomitentã de Eritromicinã fiindcã aceasta mãreºteconcentraþia sanghinã de Cs.

În timpul tratamentului cu Cs vor fi supravegheatepresiunea arterialã, creatinina, acidul uric ºi semnelede colestazã. Principalul efect toxic al Cs este insufi-cienþa renalã acutã care este dependentã de dozã ºinecesitã reducerea acesteia. Mai pot apãrea tremurã-turi, parestezii, hipertricozã ºi tulburãri gastrointesti-nale. Incidenþa efectelor adverse se reduce conside-rabil în administrarea prin clismã a Cs, dar nu ni separe o cale de administrare corespunzãtoare atâta timpcât Cs se absoarbe la nivelul jejunului.

Sulfasalazina este în arsenalul terapeutic alRCUH de peste 50 de ani. Ea uneºte printr-o punteazoicã un agent antibacterian (sulfapiridina) cu unagent antiinflamator (5-aminosalicilatul). Cea maimare parte a medicamentului este absorbitã ca atare înjejuno-ileon ºi aproximativ 10% excretat prin urinã.Restul se reîntoarce la intestin pe cale entero-biliarã.Ajunsã la nivelul colonului, Sulfasalazina este scindatãde flora bacterianã în 5-aminosalicilat ºi sulfapiridi-nã.52 Sulfapiridina este absorbitã în timp ce 5-amino-salicilatul rãmâne la nivelul mucoasei colonice.

Acþiunea farmacodinamicã a Sulfasalazinei sedatoreazã în principal 5-aminosalicilatului, care sefixeazã pe colagenul mucoasei colonice. La acest nivelexercitã acþiune antiinfecþioasã, predominant asupragermenilor anaerobi, favorizeazã transportul apei ºielectroliþilor ºi inhibã sinteza unor prostaglandine.53

Asocierea antibioticelor la Sulfasalazinã reduceefectul acesteia din urmã. Rezultatele terapeuticeoptime se obþin la un nivel sanghin al sulfapiridinei de20 mg/ml care corespunde unei doze zilnice deSulfasalazinã de 2-3 g.54 Acþiunea Sulfasalazinei estemai rapidã pe cale rectalã decât oralã.66

PROCESE TERAPEUTICE ÎN BOALA INFLAMATORIE CRONICÃ INTESTINALÃ


Efectele adverse ale Sulfasalazinei sunt nume-roase ºi majoritatea se datoreazã sulfapiridinei. Ele seclasificã în:

• minore: cefalee, febrã, erupþii cutanate• majore: anemie hemoliticã datoritã deficitului

de glucozo-6-P-dehidrogenazã, methemoglo-binemie, corpi Heinz, agranulocitozã55

Frecvenþa efectelor adverse este de 12-14%, eacrescând cu doza, fiind mult mai mare la doza zilnicãde 4 g.56 Întrucât 80% dintre efectele adverse aleSulfasalazinei se datoreazã sulfapiridinei, în ultimii 15ani s-a renunþat la aceasta din urmã ºi s-au conceputnumai preparate de aminosalicilat fãrã sulfapiridinã.

5-ASA este absorbitã în proporþie de 100% lanivelul duodeno-jejunului. Pentru a ajunge la colontrebuie condiþionatã. Condiþionarea se face fie prinînvelirea 5-ASA în rãºini acrilice sau în etil-celulozã,fie prin legarea moleculei de 5-ASA cu azodisalicilatde sodiu (Dipentum). În aceastã ultimã modalitate5-ASA este eliberat prin acþiunea enzimelor bacte-riene. Administrarea de 5-ASA prin clismã determinãremisiunea RCUH în 4 sãptãmâni în 80% din cazuri57.

Pe cale oralã 5-ASA este activã în formele mode-rate de RCUH în dozã zilnicã de 2-4 g, obþinându-seremisiune în 60% din cazuri.58

Acþiunea 5-ASA în RCUH este complexã: anti-bacterianã, antiinflamatorie, imunosupresoare ºi anti-oxidantã. 5-ASA traverseazã mucoasa intestinalã undeeste rapid acetilatã de celulele epiteliale în N-acetil-5-ASA.59 Produsul acetilat al 5-ASA nu reuºeºte sãmai traverseze epiteliul intestinal în aceeaºi proporþieca 5-ASA.60 5-ASA poate fi administratã ºi sub formãde supozitoare (1 g/zi) în formele cu localizarea exclu-siv rectalã a inflamaþiei.66

În vederea prevenirii recidivelor 5-ASA se ad-ministreazã pe cale rectalã sau oralã. În prezent existãºi alte preparate de 5-ASA, ca de exemplu o mesala-minã încapsulatã în microgranule de etil-celulozã ºidozatã la 250-500 mg/capsulã. Asacolul este mesala-minã învelitã în eutracit-S. Mai existã ºi alte preparatede 5-ASA ca Mesalul, Clamoxalul, Salofolk, Osala-zinã, Dipentum.

4-ASA are efecte asemãnãtoare cu 5-ASA(Mesalamina), dar are efecte mai stabile decât aceas-ta.60 ªi 4-ASA poate fi administratã atât per os, cât ºiîn clismã în dozã de 2 g. În cure prelungite se obþineremisiunea completã a RCUH în 46% din cazuri ºiameliorare în 31%.60 Se preferã administrarea subformã de clismã vesperalã: 2 g la 60 ml ser fiziologic,obþinându-se ameliorãri în 83% din cazuri1. Meca-nismul de acþiune al 4-ASA este asemãnãtor cu alMesalaminei, respectiv inhibarea sintezei prostaglan-dinelor ºi a leucotrienei, ca ºi curãþarea radicalilorliberi. În mecanismul de acþiune al Olsalazinei semenþioneazã ca efecte particulare inhibiþia sintezei PGE2 ºi creºterea prostaciclinei. Tratamentul de între-

þinere cu Olsalazinã previne recidivele. Rata recidi-velor sub Olsalazinã este de 23% faþã de 45% subplacebo.61,62

În formele minime-moderate, tratamentul de primãintenþie constã în administrarea per os a unui amino-salicilat (Mesalazinã) în dozã de 3-4 g/zi, Sulfasalazinã4-6 g/zi sau Olsalazinã 2-3 g/zi. Sulfasalazina estepreferatã în cazurile cu manifestãri reumatismale aso-ciate. Dacã dupã 4 sãptãmâni se obþine ameliorare, darnu remisiune, se va continua acelaºi tratament.66 Dacãdupã 4 sãptãmâni nu se obþine ameliorare se va asociacorticoterapia per os. Cortizonicele sunt indicate de laînceput în formele mai severe ºi în formele cu peste 6scaune sanghinolente pe zi.

Oleul de peºte ºi alþi inhibitori ai 5-lipooxige-nazei au proprietãþi antiaterogenice pe care le exercitãprin reducerea trigliceridelor ºi a lipoproteinelor,63 prinreducerea agregãrii plachetare, a tensiunii arteriale,prin modificãri ale umiditãþii membranei celulare ºiprin efecte antiinflamatoare majore.64 Acidul eicos-apentanoic (AEP) este încorporat în fosfolipidele demembranã, înlocuind acidul arahidonic. În acest fel, sereduce disponibilitatea de acid arahidonic pentru sin-teza prostaglandinelor ºi a tromboxanului. AEP intrã încompetiþie cu acidul arahidonic pentru ciclo- ºi lipo-oxigenaze. În RCUH, concentraþiile leucotrienei B4 ºia prostaglandinei E2 în mucoasa rectalã sunt crescute.Nivelul acestora scade în remisiunea bolii.65

Antiinflamatoarele nesteroidiene agraveazã evoluþiaRCUH prin intermediul cicloxigenazei. În RCUH se-verã nivelul seric al AEP este scãzut.

Mc Call ºi colab.67 au tratat 6 cazuri de RCUH cu3-4 g de AEP pe zi. Mecanismul prin care efectelebenefice constã în reducerea producþiei de leucotrienãB4 la nivelul mucoasei rectale. Interfereazã de aseme-nea cu scãderea hidrolazelor acide ale lizozomilor.Uleiul de peºte modificã ºi expresia receptorilor demembranã. Pe lângã reducerea leucotrienei B4 se maiobservã reducerea IL-1 sub acþiunea AEP. AEP esteîncorporat în membrana celularã, dislocând acidularahidonic ºi intrând în competiþie cu acesta pentruciclo-oxigenaze ºi lipo-oxigenaze.

Inhibitorii 5-lipooxigenazei ºi ai leucotrinelor,acþioneazã prin reducerea mediatorilor solubili ai infla-maþiei. Leucotrinele promoveazã inflamaþia prin stimu-larea migrãrii neutrofilelor,68 a agregãrii neutrofilelorºi monocitelor,69 a eliberãrii enzimelor, a creºterii per-meabilitãþii capilare, a contracþiei musculaturii netedeºi a producþiei de mucus. 5-lipooxigenaza este primaenzimã implicatã în producerea leucotrinelor. Primatreaptã în sinteza leucocitrienelor este reprezentatã deeliberarea acidului arahidonic din lipidele membranareprin intermediul fosfolipazei A2. Dintre medica-mentele cu potenþial de inhibare a fosfolipazei A2 suntcunoscute antimalaricele, Lidocaina ºi antagoniºtii cal-ciului ionic, iar dintre cele care inhibã 5-lipooxigenaza



menþionãm: antioxidanþii (Vitamina E, Acidulnorhidroguiaretic, Fenilpirazolina ºi Acidul hidroxa-mic.70,71 Acidul hidroxamic inhibã leucotriena B4 înfragmentele de mucoasã rectalã în proporþie de 52%.72

Zileutonul este un inhibator puternic al 5-lipooxi-genazei, care se administreazã în dozã de 3 × 800mg/zi timp de 4 sãptãmâni.73 Sub tratament cuZileuton, concentraþia leucotrienei B4 scade de la 4,9mg/ml înainte de tratament la 0,7 mg/ml dupã 8 ore detratament. Tabloul clinic se amelioreazã mai ales labolnavii care nu primesc concomitent Sulfasalazinãsau 5-AZA.

Cromoglicatul disodic este un dicromon sinteticaplicat mai ales în prevenirea crizelor de astm bronºic,ca ºi în tratamentul altor stãri de hipersensibilitate. Înnumeroase studii controlate s-au înregistrat unele be-neficii ºi în tratamentul crizelor acute de RCUH, deºi,dupã alþi autori gradul infiltraþiei eozinofilice a mucoa-sei rectale nu se corelazã cu rãspunsul la cromoglicatdisodic73,74.

În RCUH cromoglicatul se administreazã în dozemai mari decât în astm: per os 300-800 mg/zi ºi în clis-mã 200 mg. Dintr-un lot de 26 de cazuri de RCUHtratate cu cromoglicat, 14 s-au ameliorat (54%). Îndecursul studiului s-a mãrit progresiv doza de cro-moglicat, ajungându-se la 2 g/zi. În timpul tratamentu-lui starea generalã se amelioreazã considerabil, înre-gistreazã o oarecare regresiune ºi a leziunilor. Din con-trã, numãrul scaunelor ºi al rectoragiilor rãmânenemodificat.

Medicaþia anti-TNFα cuprinde Infliximabul ºiNatalizumabul. Acestea, din cauza rezultatelor intenscontradictorii, spre deosebire de B.C., n-au intrat înschema terapeuticã a RCUH.92

Interferonul alfa ºi beta amelioreazã evoluþiaRCUH în 80% din cazuri.75,76

Anestezice locale. Inflamaþia mucoasei rectale sedatoreazã în parte creºterii tonusului adrenergic, careantreneazã vasoconstricþie, turn-over epitelial exesiv ºiaflux de limfocite T în lamina propria. Anestezicelelocale limiteazã refluxul axonal.

Lidocaina 2% induce remisiune tranzitorie în toatecazurile, cu recidivã secundarã în 30-70% din cazuri.77

Rapivocaina reduce diareea ºi amelioreazã leziunilehistologice.78

Nicotina a fost aplicatã în tratamentul RCUH înurma observaþiei cã afecþiunea este de 5 ori maifrecventã la nefumãtori, iar la tabagici în perioadele deabstinenþã apar episoade acute de RCUH.77 La bol-navii care au renunþat la fumat se administreazã nico-tinã sub formã de gumã. Nicotina este ineficace la bol-navii care n-au fumat.79 Nicotina are eficienþã supe-rioarã faþã de placebo.80,81 Nicotina e mai puþin eficacedecât cortizonicele. Eficacitatea pare dependentã dedozã ºi nu apare decât la o nicotinemie de 8-11 g/ml(doza >22 g/ml). La aceastã dozã efectele secundare

sunt importante (iritaþia cutanatã, astenie, greþuri,cefalee, tulburãri de somn). Administrarea sub formãde clismã a nicotinei 15 mg asociatã cu 5-AZA (800mg) este mai eficace.

Heparina. Anumiþi compuºi din structura hepa-rinei (glycoaminoglicanii) au proprietãþi antiimflama-torii.82,83 Numeroase lucrãri84,85 au demonstrat efi-cienþa tratamentului cu heparinã standard sau cu greu-tate molecularã micã, singurã sau asociatã cu cortizo-nice ºi/sau 5-AZA.

Tratament acþionând asupra floreiintestinaleEficacitatea antibioticelor n-a fost doveditã. Prin

administrarea suºei E. Coli nepatogenã Nissle 1917s-au obþinut rezultate clinice, endoscopice ºi histolo-gice similare celor obþinute cu 5-ASA.77

Allopurinolul. Asocierea Allopurinolului la 5-AZAnu amelioreazã rezultatele86.

Alte tratamente pe cale rectalãClisma cu acizi graºi cu lanþuri scurte nu aduce

beneficii semnificative. Clismele cu Sucralfat (10-20g/100 ml ser fiziologic/zi timp de 4 sãptãmâni),87 cuCromoglicat disodic88 sau cu IgG89 au fost mai puþineficace decât cele cu cortizon. Clisma cu factor decreºtere epidermic aduce unele beneficii,90 înregistrân-du-se un procent de remisiune de 10/12.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Progresele fãcute în tratamentul medical al afecþi-unii în ultima jumãtate de secol ca ºi evoluþia benignãa RCUH la noi în þarã au redus la jumãtate indicaþiilechirurgicale, fiind evaluate de cãtre Busson la 18%.Probabilitatea cumulativã a operaþiei este evaluatã la8 ± 2% dupã 5 ani de evoluþie ºi la 15,4% dupã 10 ani.93

În afara indicaþiilor de urgenþã pentru complicaþii(hemoragie masivã, perforaþie, colectazie, colitã gravãneresponsivã la tratamentul medical), intervenþiachirurgicalã se mai impune în cazurile care refuzã, suntrezistente sau intolerante la tratamentul medical94.

În unele situaþii, nerecurgerea la intervenþie chi-rurgicalã poate sã ameninþe viaþa bolnavului:

a. formele fulminante care nu rãspund dupã 5 ziletratament medical intens;

b. complicaþiile care pun în pericol viaþa bolnavu-lui: perforaþie, abces, hemoragie masivã, steno-zã colonicã, megacolon toxic, fistule sau abceseperianale, malignizare;

c. formele cronice severe, însoþite de scãdere pon-deralã masivã, rezistente ºi/sau efecte adverse latratament (uveita, pioderma gangrenosum).Indicaþia chirurgicalã cea mai frecventã estereprezentatã de evoluþia cronicã a RCUH, caredeterminã leziuni scleroretractile, manifesteprin diaree severã, hemoragie rectalã abunden-



tã, denutriþie importantã, manifestãri sistemice,anemie severã, hipoalbuminemie, hipocoleste-rolemie.93

Tratamentul chirurgical al RCUH se desfãºoarã înmai multe etape. În afara urgenþei se practicã o inter-venþie în 2 timpi: stomie temporarã, urmatã de colo-proctectomie totalã cu anastomozã ileo-analã. În unelecazuri se efectuaezã ileostomie de protecþie.

În caz de colitã acutã severã, intervenþia chirurgi-calã se desfãºoarã în 3 timpi:

a. colectomia totalã salveazã viaþa bolnavului;b. anastomoza ileo-analã protejatã de o ileostomie;c. închiderea ileostomiei.91

Scãderea ponderalã mai mare de 10% ºi hipoalbu-minemia sub 2,5 g% impun de asemenea, intervenþiechirurgicalã în mai mulþi timpi.

În primul timp se efectueazã colectomie totalã cuileostomie ºi sigmoidostomie. Dupã 3 luni protectomiaeste succedatã de anastomozã ileo-analã sau rectalã.

Bolnavii supuºi terapiei cortizonice prelungite aurisc de 3,7 ori mai mare de a dezvolta complicaþii post-operatorii ºi de 5,5 ori mai mare de a face complicaþiigrave.95 ªi acestor bolnavi li se va efectua colectomiaîn mai mulþi timpi.

TRATAMENTUL FORMELOR CLINICE

Formele minore ºi moderateAcestora li se aplicã terapia expusã mai sus,

neavând nevoie de colectomie.

Forma gravãAceasta este recunoscutã dupã criteriile de severi-

tate Truelove ºi Witts, criteriile Oxford, Travis ºiLichtiger. Criteriile Travis definesc scorul pentrucolectomie:

a. peste 8 scaune glero-sanghinolente pe zi;b. 3-8 scaune glero-sanghinolente pe zi + proteina

C reactivã >45 mg%.97

În aceastã formã se recurge la tratamentul medicalºi în caz de rezistenþã sau complicaþii, la colectomie.Eficienþa cortizonicelor este bine stabilitã deTreulove.98 Proporþia remisiunilor la o dozã mare (100mg/zi) este de 32%, iar mortalitatea 5%. Asociind cor-tizonicele pe cale endovenoasã ºi alimentaþia parente-ralã, rata remisiunii creºte la 73%.99 În forma gravã,cortizonicele se administreazã de la început intra-venos.100 Rezultatele cele mai bune se obþin cu doza de1 mg/kgcorp.101 Antibioticele nu trebuie administratesistematic. Utilizarea lor este recomandatã când se sus-picioneazã originea infecþioasã a colitei, în caz decoproculturã pozitivã sau când biopsia colonicã evi-denþiazã o inflamaþie septicã.

Dintre imunomodulatoare se folosesc Ciclospo-rina, Tacrolimus, Heparina ºi citaferezele leucocitare.Cs se administreazã pe cale endovenoasã în dozã de 4mg/kgcorp/zi, având eficienþã asemãnãtoare cortizo-

nicelor. Remisiunea obþinutã cu Cs poate fi menþinutãîn 50% din cazuri cu Azathioprina.102

În privinþa Tacrolimusului, studiile controlate suntinsuficiente pentru a permite o concluzie fiabilã.Eficacitatea pare asemãnãtoare cu a Cs, dar toxicitatemai mare: diabet, citopenie ºi insuficienþã renalã.

Infliximabul pare eficient în formele severe, ratarãspunsului imediat fiind de 55-80%.103,104 În formelecorticorezistente nu s-au obþinut rezultate, rãspunsulfiind identic la Infliximab ºi la placebo.105

Dacã dupã 7 zile de tratament energic, situaþiarãmâne neschimbatã, se recurge la colectomie.Colectomia segmentarã este ineficientã, întrucât existãrisc major de puseu grav pe colonul restant.Colectomia subtotalã cu ileostomie ºi sigmoidostomieprin laparotomie este intervenþia preferatã.96 Principalacomplicaþie postoperatorie este stenoza,106 caresurvine în 5-25% din cazuri. Colectomia subtotalã pecale laparoscopicã este în curs de evaluare.107

Coloproctectomia totalã cu anastomozã ileo-analãnu este recomandatã, fiind grevatã de o largã morbidi-tate postoperatorie (25-58%).106

Dacã albuminemia scade sub 2 g%, devin nece-sare perfuzii de albuminã umanã, iar în caz de anemieseverã (Hb <6 g%), perfuzii de sânge. Profilaxia trom-bozelor se face cu heparinã cu greutate molecularãjoasã.108

Forma recidivantãFactorii de risc ai recidivelor sunt reprezentaþi de

persistenþa diareei, a rectoragiilor, nivelul crescut alproteinei C reactive, a colpoprotectinei fecale, plas-mocitoza pe biopsia rectalã ºi dieta fãrã fibre.109,110

Forma recidivantã este neobiºnuitã la tabagici.Se vor combate factorii predictivi ai recidivelor ºi

se va prelungi tratamentul cu derivaþi salicilaþi per ospânã la 1 an. Doza zilnicã de Sulfasalazina este de 2 g,iar de Mesalazina - 1,6 g. Incidenþa recidivelor estemai mare la bolnavii trataþi cu 5-ASA faþã deSulfasalazinã. Cu Olsalazinã (Dipentum) se obþinrezultate mai bune decât cu Mesalazinã (Asacol).111

Cortizonicele nu sunt capabile sã previnã recidi-vele. În schimb, imunosupresoarele ºi în specialasocierea 5- AZA ºi Sulfasalazina, dau rezultate satis-fãcãtoare. Nicotina, de asemenea, nu dã rezultate înprevenirea recidivelor.112

RCUH în timpul sarciniiDacã forma este activã sau severã, se recurge la

cortizonice în clismã. Sunt contraindicate Ciclosporinaºi imunodepresoarele. Dacã RCUH este liniºtitã, bol-nava poate sã-ºi continue sarcina. În continuare se vorlua mãsuri de contracepþie.

RCUH la vârstniciÎnregistreazã în general o evoluþie mai severã.

Rãspunsul la tratament este asemãnãtor cu al vârstelortinere, dar toleranþa la doze mari de Prednison ºi laimunodepresoare este mai micã. Bolile asociate vârstei





Bibliografie1. Farmer G.R.: Ulcerative Colitis. History

and epidemiology in BockusGastroenterology (sub.red.Berek) vol.4.Saunders Comp.Philadelphia 1985,pag.2137-9.

2. Mendeloff A.I.: The epidemiology ofinflammatory bowel disease — Cl.Gastroenteol.1980, 9, 259-270.

3. Kirsner B.J., Wall A.J.: Inflammatorybowel diseases. Edited by Lea andFebiger. Philadelphia 1975, pag. 279-293.

4. Ormerod T.P.: Observation on the inci-dence and cause of anemia in ulcerativecolitiGut 1967, 8, 107-114.

5. Levison M.E.: Peritonitis and intra-abdominal abcess — in Principles ofPractices of Infection Disease (sub red.Mandell G.I. a.o.) New York Wiley andSon. 1979, pag. 609.

6. Lennard — Jones a.o.: Prednisone asmaintenance treatment for ulcerativecolitis in remission — Lancet 1965, 1,188.

7. Lee D.A.H. a. o.: Plasma prednisolonelevels and adrenocortical responsisenessafter administration of prednisolone —21-phosfate as a retention enema-Gut1979, 20, 349.

8. Truelove S.C., Witts L.J.: Cortisone inulcerative colitis. Final raport on a thera-peutic trial — Br. Med.J. 1955, 2, 1041-8.

9. Goldgraber M.B., Kirsner J.B., PalmerW.L.: The role of ACTH and adrenalsteroids in perforation of the colon inulcerative colitis. A clinical pathologicstudy — Gastroenterol. 1957, 33, 434-456.

10. Kirk A.P., Leonard Jones J.E.: Controlledtrial of azothioprine in chronic ulcerativecolitis — Br. Med. 1982, 184, 1293

11. Desreumaux P.: Immunosuppresseurs etMICI — Gastroenterol. Cl.Biol.2004, 28,685-95.

12. Kirk A.P., Leonard Jones J.E.: Controlledtrial of azothioprine in ulcerative colitis —Br. Med. 1962, 284, 1291-2.

13. Lennard Jones J.E., Misiewicz J.J.,Parrish J.A. a.o.: Prospective study ofoutpatients with extensive cilitis — Lancet1974, 1, 1065-7.

14. Jewell D.P., Truelove S.C.: Azothioprinein ulcerative colitis: final report on con-trolled terapeutic trial — Br. J. Med. 1974,4, 627-630.

29. Phillipson B.E. a.o.: Reduction of plasmalipids, lipoproteins and apoproteins bydietary fish oils in patients with hyper-triglyceridemia metabolism — 1984, 33,1016-19.

30. Morain C.O. a.o.: Fish oil in the treat-ment of ulcerative colitis — inInflammatory Bowel Dis. Falk Sympos.N: 60, 1990, 40, 313-9.

31. Lauritzen K. a.o.: Effects of supl-hasalzine and disodium azodisalicylateon colonic PGE2 concentration deter-mined by equilibrium in vivo dialysis offaeces of patients with ulcerative colitisand healthy controls — Gut 1984, 25,1271-8.

32. Marteau Ph. Et a.: Recommandation pourla practique clinique dans le traitementde la rectocolite ulcero-hemoragique —Gastroenterol. Cl. Biol. 2004, 28, 955-960.

33. Mc Call T.B. a.o.: Therapeutic potentialof fish oil in the treatment of ulcerativecolitis — Aliment. Pharma. Ther. 1989, 3,415-424.

34. Ford Hutchinson A.W. a.o.: LeukotrieneB., a potent chemokinetic and aggresat-ing substance released form polymor-phonuclear leukocytes — Nature 1980,286, 264-5.

35. Smith M.J., Ford — Hutchinson A.E.,Gray M.A.: Leukotriene B., a potentialmediator of inflammation — J. Pharm.Pharmacol. 1980, 15, 545-566.

36. Summers J.B. a.o.: Orally active hidroxa-mine acid inhibitors of leukotriene bio-synthesis — J. Med. Chem. 1988, 31, 3-5.

37. Summers J.B. a.o.: Structure activityanalysis of a class of orally active hidrox-amic acid inhibitors of leukotrienebiosynthesis — J.Med. Chem. 1988, 31,1960-4.

38. Collown C. a.o.: Experimental use of a 5-lipooxygenase inhibitor in human ulcera-tive colitis — Am. K. Gastroenterol. 1989,84, 1178.

39. Hawthrone A.B. a.o.: Inhibition of rectalbiopsy leukotriene synthesis by the 5-lipooxygenase inhibitor in ulcerativecolitis — Gastroenterol. 1990, 98, A 174.

40. Sumer N., Palabiyikoghi M.: Inductionof remission by interferon á in patientswith chronic active ulcerative colitis —Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995, 7,597-602.

41. Musch E., Andus T., Malek M.:Induction and maintenance of clinical

15. Sandborn W.J. a.o.: Lock of effect ofintravenous administration on time torespond to azothiprine for steroid treatedCrohn’s disease — Gastorenterol. 1999,117, 527-35.

16. Barbe L. a.o.: Dose raising of azothio-prine beyond 2,5 mg/Kg/day in Crohn’sdisease maladies who fail to improvewith a standard — Gastroenteology 1998,114-3794.

17. Lobo A.J. a.o.: The role of azothioprinein the management of ulcerative colitis —Dis. Colon Rectum 1990, 33, 374-7.

18. Peppercon M.A., Goldman P.: The roleof intestinal bacteria in the metabolism ofsalicilazo-sulphapiridine — J. Pharmacol.Exp.Ther. 1972, 181, 556-62.

19. Gould S.R.: Prostaglandis, ulcerativecolitis and sulphasalazine — Lancet 1975,2, 988.

20. Misiewicz J.J. a.o.: Controlled trial ofsulphasalazine in maintenance therapyfor ulcerative colitis — Lancet 1965, 1,185.

21. Marshak R.H., Linder A.E., MaklauskiD.: Radiology of the colon. Ed. W.B.Saunders. Philadelphia 1980.

22. Das K.M., a.o.: Adverse reaction duringsalicylazosulphapyridine therapy and therelation with drug metabolism and acety-lator phenotype N.Engl.J.Med. 1973,289. 491.

23. Hamauer S.B.: 5-ASA in inflammatorybowel disease Falk Sympos. N.: 60,1990, 31, 257-263.

24. Dissanayake A.S., Truelove S.C.: A con-trolled therapeutic trial of long termmaintenance treatment of ulcerative coli-tis with sulfasalazine — Gut 1973, 14,923.

25. Ireland A., Jewell D.P.: Sulphasalazineand the new salicylates — Eur. J.Gastroenterol. Hepatol. 1989, 1, 43.

26. Courtney M.G. a.o.: Randomized com-parison of olsalazine and mesalazine inprevention of relapses in ulcerative coli-tis — Lancet 1992, 2, 270.

27. Campieri M., Gionchetti P., Belluzzi A.:Optium dosage of 5-ASA as rectal enemain patients with ulcerative colitis — J. Gut1991, 32, 929.

28. Biddle W.L., Greenberger N.J., Swan T.,Mc Phera M.S.: 5-ASA enemas.Effective agent in maintaining remissionin left sided colitis — Gastroenterol. 1988,94, 1975.

a III-a (ateroscleroza, HTA, diabet zaharat, cardiopatiecoronarianã, insuficienþa repiratorie) complicã trata-mentul.

Terapia cortizonicã sistemicã va fi aplicatã numaiîn cazurile care nu au rãspuns la clismele cu Bedsonid.Preparatele de 5-ASA sunt bine tolerate. În formeleneresponsive la tratamentul medical se va recurge laproctocolectomie totalã, în general bine suportatã.Rata formei fuminante, ca ºi atitudinea terapeuticãsunt aceleaºi ca la tineri.

CONCLUZIE

Au fost prezentate progresele fãcute în ultimul

deceniu în tratamentul B.I.C.I., care au redus semni-

ficativ prevalenþa populaþionalã ºi gravitatea bolii. În

tratamentul B.C., Infliximabul reprezintã medica-

mentul cel mai eficient, iar în RCUH, asocierea corti-

zonicelor cu Sulfasalazina.



remission by interferon α in patients withsteroid refractory active ulcerative colitis— an open long term pilot trial — Aliment.Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1233-9.

42. Philippe Seksik a.o.: Traitement de larectocolite ulcerohemoragique dans saforme distale — Gastroenterol. Cl. Biol.2004, 28, 964-973.

43. Arlander E. a.o.: Ropivocaine gel inactive distal ulcerative colitis and procli-tis — a pharmacokinetic and exploratoryclinical study — Aliment. Pharmacol.Ther. 1996, 10, 73-81.

44. Sandborn W.J. a.o.: Nicotine therapy forulcerative colitis a review of rationale,mechanisms, pharmacology and clini-cal results — Am.J.Gastroent. 1999, 94,1161-71.

45. Sandborn W.J. a.o.: Transdermal nicotinefor mildly to moderately active ulcerativecolitis. A randomized double — blind,placebo — controlled trial — Ann. Intern.Med. 1997, 126, 364-71

46. Pullan R.D. a.o.: Transdermal nicotinefor active ulcerative colitis — N. Engl. J.Med. 1994, 330, 811-5.

47. Michell N.P., Lalor P., Langman M.J.:Hepain therapy for ulcerative colitis?Effects and mechanisms – Eur. J.Gastroent. Hepatol. 2001, 13, 449-456.

48. Papa A. a.o.: Review article potentialtherapeutic applications and mechanismsof action of heparin in inflammatorybowel disease – Aliment. Pharmacol.Ther. 2000, 14, 1403-9.

49. Dotan I. A.o.: Low dose low-molecularweight heparin (enoxaparin) is effectiveas adjuvant treatment in active ulcerativecolitis: an open trial – Dig. Dis. Sci.2001, 46, 2239-44.

50. Torkvist L. a.o.: Low molecular weightheparin as adjuvant therapy in activeulcerative colitis – Aliment. Pharacol.Ther. 1999, 13, 1323-8.

51. Jarnerot G. a.o.: Allopurinol in additionto 5 — aminosalicilic acid based drugs forthe maintenance treatment of ulcerativecolitis — Therapeutics 2000, 14, 1159-62.

52. Wright J.P., Winter T.A., Candy S.,

13.64. Elliot P.R. a.o.: Prednisolone absortion in

acute colitis — 1980, 21, 49-51.65. Baron J.H. a.o.: Out — patient treatement

of ulcerative colitis. Comparion betweenthree doses of oral prednisone — Br. Med.J. 1962, 5302, 4414-3.

66. Actis G.C. a.o.: Safety and efficacy ofazothioprine in the maintenance ofciclosporin — induced remission of ulcer-ative colitis — Aliment. Pharmacol. Ther.2001, 15, 1307-11.

67. Sand B.E. a.o.: Infliximab in the treat-ment of server steroid refractory ulcera-tive colitis: a pilot study — Inflamm.Bowel Dis. 2001, 7, 83-88.

68. Gornet J.M. a.o.: Infliximab for refracto-ry ulcerative colitis an open-label multi-center study — Aliment. Pharmacol. Ther.2003, 18, 178-181.

69. Probert C.S. a.o.: Infliximab in moder-ately severe glucocorticoid resistantulcerative colitis: a randomized con-troller trial — Gut 2003, 52, 998-1002.

70. Harms B.A. a.o.: Management of of ful-minant ulcerative colitis by primaryrestoration proctocolectomy — Dis. ColonRectum 1994, 37, 971-8.

71. Bell R.I., Seymour N.E.: Laparoscopictreatment of fulminant ulcerative colitis —Surg. Endosc. 2002, 16, 1778-82.

72. Talbot R.W. a.o.: Vascular complicationof inflammatory bowel disease — MayoCl. Proc. 1986, 61, 140-5.

73. Bitton A. a.o.: Clinical, biological andhistologic parameters as predictors ofrelapse in ulcerative colitis —Gastroenterology 2001, 120, 13-20.

74. Travis S.P. a.o.: Predicting outcome insevere ilcerative colitis — Gut 1996, 38,908-910.

75. Reimund Jean-Marie a.o.: Tratement pre-ventif de la rechute au cours de la recto-colite ulcero-hemoragique — Gastroenter.Cl. Biol. 2004, 28, 992-1004.

76. Thomas G.A. a.o.: Transdermal nicotineas maintenance therapy for ulcerativecolitis — N. Engl. J. Med. 1995, 332, 988-992.

Marks I. S.: Sucralfate and methyl-pred-nisolone enemas in active ulcerative coli-tis single blind study — Dig. Dis. Sci.1999, 44, 1899-901.

53. Grace R.H., Gent A.E., Hellier M.D.:Comparative trial of sodium cromogly-cate colitis — Gut 1987, 28, 88-92.

54. Jarlov A.E. a.o.: Tretment of active distalulcerative colitis with immunoglobulin Genemas — Aliment. Pharmacol.Ther.1993, 7, 561-5.

55. Sinha A. a.o.: Epidermal growth factorenemas with oral mesalamine for mild tomoderate left sided ulcerative colitis orproctitis — N. Engl. J. Med. 2003, 349,350-7.

56. Beaugerie Laurent et a. o.: Traitement dela rectocolite ulcero-hemorragique danssa forme etendue (colite grave exclue) —Gastroenterol. CL. Boil. 2004, 28, 974-983.

57. Probert C.S. a.o.: Infliximab in moder-ately severe glucocorticoid resistantulcerative colitis: a randomised con-trolled trial — Gut 2003, 52, 998-1002.

58. Farmer G.R.: Medical management inulcerative colitis — in BockusGastroenterology (sub red. Berk.) vol.IV, ed. IV Saunders Philadeplhia 1985,pag. 2199.

59. Hanauer S.B., Present D.H.: The state ofthe art in the management of inflamma-tory bowel disease — Rev. Gastroenterol.Disorders 2003, 3, 81-92.

60. Reding R. a.o.: Surgery in patients onlong term steroid therapy: a rentativemodel for risk assessment — Br. J. Surg.1990, 77, 1175-80.

61. Bouhnik Joram a.o.: Tratement de la rec-tocolite ulcero-hemoragique dans saforme grave — Gastroenterol. Cl. Biol.2004, 28, 984-99.

62. Lichtiger S. a.o.: Cyclosporine in severeulcerative colitis refractory to steroidtherapy — N.Engl. J. Med. 1994, 330,1841-5.

63. Truelove S.C., Witts L.J.: Cortisone inulcerative colitis: final report on a thera-peutic trial — Br. Med. J. 1955, 89, 1005-

Spitalul Clinic Colþea –Bucureºti, Clinica MedicalãREZUMAT

Lupusul eritematos sistemic face parte din grupul bolilor de þesut conjunctiv, cu afectaremultisistemicã prin mecanism autoimun cu o frecvenþã crescutã a complicaþiilor cardiovas-culare.

Prezentãm cazul unei paciente în vârstã de 37 de ani, diagnosticatã cu lupus eritematossistemic cu 4 ani în urmã, care se interneazã în Clinica de Cardiologie a spitalului nostru pentrupalpitaþii ºi dispnee de repaus cu ortopnee cu debut recent.

Examenul clinic la internare a evidenþiat cianozã perifericã, polipnee, semn de congestievenoasã sistemicã ºi pulmonarã; ritm tahicardic regulat (AV — 160/ minut), suflu holosistolicde insuficienþã mitralã. Probele biologice au fost în limite normale, cu excepþia hiper-trigliceridemiei, scãderea fracþiunii C3 ºi prezenþa celulelor lupice.

ECG la internare arãta flutter atrial cu bloc 2:1. Radiografia toracicã a evidenþiat cardio-megalie predominant stângã, congestie pulmonarã ºi revãrsat lichidian pleural bilateral.Ecocardiografia transtoracicã arãta dilatare uºoarã de cavitãþi drepte, hipertensiune pulmo-narã moderatã, calcificare pericardicã posterior de ventriculul stâng ºi aspect restrictiv alfluxului transmitral. Se pune problema etiologiei insuficienþei cardiace (boalã tromboembo-licã, tulburare paroxisticã de ritm, pericarditã constrictivã) în contextul afecþiunii de fond.

În evoluþie, pacienta a dezvoltat accident vascular cerebral ischemic sylvian stâng,decedând ulterior la domiciliu (la aproximativ 1 an de la prima internare în clinica noastrã).

Cuvinte cheie: lupus eritematos sistemic, pericarditã constrictivã, ecocardiografie, sin-drom antifosfolipidic, tromboembolism pulmonar

53

PREZENTPREZENTARE DE CAZARE DE CAZ


PROBLEME DE DIAGNOSTICLA O PACIENTÃ TÂNÃRÃ

CU INSUFICIENÞÃ CARDIACÃCU DEBUT RECENT

Adriana Gurghean, Luminiþa Vãrzaru, Ioana Tudor, D. Spãtaru,Anca Mihãilescu, I. Bruckner


PREZENTARE DE CAZ

Pacientã în vârstã de 37 de ani, fostã sportivã deperformanþã, pensionatã medical, se interneazã deurgenþã în Clinica de Cardiologie a Spitalului ClinicColþea pentru palpitaþii cu ritm rapid ºi regulat, disp-nee de repaus ºi ortopnee, simptomatologie instalatãbrusc în urmã cu 4 zile.

Din antecedentele patologice personale menþio-nãm: lupus eritematos sistemic diagnosticat în urmã cu4 ani, în tratament cu Prednison 20 mg/zi ºiAzathioprinã 50 mg/zi (întrerupt cu 10 zile înainteainternãrii); pleurezie dreaptã în urmã cu 16 ani.Precizãm absenþa manifestãrilor cardiovasculare înantecedente.

La internarea în clinica noastrã, starea pacienteiera sever alteratã, prezentând cianozã perifericã (SO2spontan = 87%), dispnee cu ortopnee, polipnee (frec-venþa respiratorie — 40/minut). Examenul fizic a evi-

denþiat pacientã afebrilã, facies cushingoid, xante-lasme bilateral. Examenul pulmonar a decelat matitateºi raluri subcrepitante bazal bilateral. Pacienta prezen-ta semne de congestie venoasã sistemicã (edeme gam-biere bilateral simetric, jugulare turgescente, hepa-tomegalie importantã, ascitã). La auscultaþia cordului:ritm tahicardic (AV-160/min), suflu holosistolic, grad3/6 de insuficienþã mitralã, fãrã galop. Tensiunea arte-rialã era 100/60 mmHg.

Explorãrile biologice la internare au evidenþiat:hemoleucogramã normalã, absenþa sindromuluiinflamator, a retenþiei azotate, hipertrigliceridemie,fracþiunea C3 a complementului seric scãzutã, celulelupice prezente.

ECG la internare a arãtat flutter atrial cu bloc 2:1.Datã fiind severitatea ºi debutul recent al simptoma-tologiei, s-a optat pentru restabilirea rapidã a ritmuluisinusal prin conversie electricã, atitudine terapeuticãurmatã de ameliorarea evidentã a simptomatologiei.Dupã conversie, ECG-ul prezenta unda P sugestivã

PREZENTARE DE CAZ

Figura 1: Electrocardiograma

ECG dupã conversie

Flutter atrial cu bloc 2/1


pentru suprasolicitare atrialã stângã ºi modificãridifuze, nespecifice de repolarizare. (Figura 1)

Radiografia toracicã la internare a arãtat car-diomegalie predominant stângã, arc mijlociu stângbombat, dublu contur drept, congestie venoasã pul-monarã, revãrsat lichidian pleural bilateral — predomi-nant drept. (Figura 2)

La acest moment se contureazã urmãtorul diag-nostic:

• Insuficienþã cardiacã congestivã clasa IV NYHA• Flutter atrial cu bloc 2:1• Lupus eritematos sistemic• Sindrom dislipidemicÎn acest context, se pune problema etiologiei sin-

dromului de insuficienþã cardiacã.

Debutul brusc al simptomatologiei, afecþiunea defond (LES), modificãrile radiologice (arc mijlociubombat, revãrsatul lichidian pulmonar predominantdrept, redistribuþia circulaþiei pulmonare) ºi modi-ficãrile ECG (ax QRS deviat la dreapta) au sugerat caposibilã etiologie a insuficienþei cardiace — tromboem-bolismul pulmonar acut, tulburarea paroxisticã de ritmputând fi interpretatã în acelaºi context, pe de altãparte, ea însãºi putând fi la originea debutului acut alsimptomatologiei.

O altã etiologie de luat în discuþie la aceastãpacientã ar fi putut fi endocardita bacterianã.Anamneza, examenul clinic ºi probele biologice conþinelemente pro (contextul clinic, prezenþa suflului holo-sistolic la auscultaþia cordului) ºi contra (debutul bruscal simptomatologiei, absenþa unei afecþiuni valvularecunoscute, afebrilitatea, iar biologic - absenþa sindro-mului inflamator, hemoculturi repetate - negative).

Endocardita maranticã intrã de asemenea în dis-cuþie, având o incidenþã crescutã la pacienþii cu lupus.

Sindromul coronarian acut, o altã cauzã posibilãpentru debutul brusc al insuficienþei cardiace, a fostuºor exclus de lipsa unei anamneze în acest sens alã-turi de absenþa modificãrilor ECG sugestive pentru unepisod acut ºi de probele biologice (enzime de citolizãmiocardicã normale).

Ecografia cardiacã reprezintã metoda imagisticãneinvazivã cel mai frecvent utilizatã pentru evaluareaºi diagnosticul etiologic al insuficienþei cardiace prindatele morfologice ºi funcþionale obþinute.

Astfel, urmãtorul pas în elucidarea diagnosticuluia fost ecocardiografia transtoracicã care a evidenþiatdilatare atrialã stângã, calcificare importantã la nivelulinelului mitral posterior, extinsã pe valva mitralã

PROBLEME DE DIAGNOSTIC LA O PACIENTÃ TÂNÃRÃ CU INSUFICIENÞÃ CARDIACÃ

Figura 3: Ecografia transtoracicã

VStele = 41 mmAS = 62 mmVD = 40 mm

Ao = 32 mm

PAPs(RT) = 56 mm HG

Figura 4: Ecografia transesofagianã

Figura 2: Prima radiografie toracicã


posterioarã — practic imobilã ºi insuficienþã mitralãcentralã medie-severã, imaginea nefiind concludentãpentru prezenþa sau absenþa unei vegetaþii valvulare(Figura 3). Din acest motiv s-a considerat oportunãinvestigaþia transesofagianã. Aceasta a infirmatprezenþa de vegetaþii valvulare. (Figura 4)

O serie de parametri morfologici ºi funcþionalideterminaþi au fost sugestivi pentru etiologia trom-boembolicã acutã: dilatarea uºoarã a cavitãþilor drepte(VD = 40 mm în 4 camere apical), prezenþa regurgitãriitricuspidiene (gradul II echo), hipertensiune pul-monarã moderatã (PAPs — RT = 56 mmHg).

Pe lângã aceste modificãri, ecografia transtoracicãa evidenþiat imagine intens hiperecogenã sugestivãpentru calcificare la nivelul pericardului, posterior deventriculul stâng ce pare sã pãtrundã în ºanþul atrio-ventricular stâng; aspect restrictiv al fluxului diastolictransmitral. Prezenþa calcificãrii importante peri-cardice, cu compresie la nivelul ventriculului stâng,pentru care ecografia transesofagianã nu a adus datesuplimentare, a impus efectuarea unei noi radiografiipulmonare cu sensibilitate crescutã, care de data aceas-ta a fost concordantã cu ecografia cardiacã. (Figura 5)

Date fiind dificultatea unui diagnostic diferenþialecografic cu cardiomiopatia restrictivã, precum ºilocalizarea particularã a calcificãrii pericardice (ºi lanivelul ºanþului atrioventricular stâng), s-a decis com-pletarea investigaþiei imagistice prin tomografie com-puterizatã (Figura 6) care a confirmat prezenþa calci-ficãrilor pericardice sugerate de ecografia transtoraci-cã. Pericardita constrictivã, descrisã relativ frecvent înevoluþia lupusului sistemic, poate constitui o posibilãetiologie a insuficienþei cardiace la aceastã pacientã,asimptomaticã pânã la momentul internãrii. Modi-ficãrile difuze, nespecifice ECG dupã conversia elec-

tricã la ritm sinusal pot fi interpretate ca aparând înevoluþia sindromului pericardic.

Tulburarea paroxisticã de ritm poate fi interpretatãºi în acest context, reprezentând un posibil factordeclanºator al simptomatologiei acute, ramânând îndiscuþie ºi etiologia tromboembolicã, alãturi de peri-cardita constrictivã.

Pe parcursul internãrii, sub tratament specific(diuretic, inhibitor de enzimã de conversie, beta-blo-cant dupã ameliorarea simptomatologiei, anticoagu-lant, fibraþi, alãturi de terapia ajustatã pentru boala defond), evoluþia a fost favorabilã, cu ameliorarea sim-ptomatologiei, nerepetând tulburarea de ritm. Laexternare, pacienta a primit recomandarea de a conti-

PREZENTARE DE CAZ

Figura 5: A doua radiografie toracicã

Figura 6: Tomografia computerizatã


nua tratamentul iniþiat în spital, cu monitorizare ambu-latorie.

La câteva luni de la externare, pacienta a revenit înclinica noastrã pentru reevaluare, având hemiplegiedreaptã, în acest interval de timp prezentând un acci-dent vascular cerebral sylvian stâng, pentru care a fostspitalizatã într-o clinicã de neurologie. La acestmoment pacienta era stabilã hemodinamic, descriinddispnee la eforturi medii-mici (clasa funcþionalãNYHA III), în ritm sinusal, fiind anticoagulatã eficient(INR = 2-3), menþinându-se recomandãrile terapeuticeanterioare.

Pacienta a decedat, însã, la domiciliu dupã aproxi-mativ 6 luni. Nu s-a realizat necropsie ulterioarã.

DISCUÞII

O particularitate a acestui caz o constituie apariþiaprecoce (la 4 ani de la momentul diagnosticului delupus eritematos sistemic) a douã evenimente majorecardiovasculare tromboembolice: tromboembolismulpulmonar ºi accidentul vascular cerebral. Mecanismulpatogenic comun este probabil reprezentat de prezenþaunui sindrom antifosfolipidic secundar, deºi acesta nua putut fi evidenþiat de probele imunologice (dinmotive tehnice), pacienta având recomandarea detratament anticoagulant permanent. Lupusul eritema-tos este recunoscut ca fiind principala etiologie pentrusindromul antifosfolipidic secundar în grupul bolilorde þesut conjunctiv.

O altã particularitate o reprezintã prezenþa peri-carditei constrictive alãturi de celelalte manifestãri car-diovasculare cu impact prognostic extrem de nefavo-rabil.

Pericardita constrictivã reprezintã o complicaþierelativ frecventã la pacienþii cu lupus, fiind citatã înaproximativ 30% din cazuri. Etiologia lupicã faceparte dintre cauzele necomune, dar cu incidenþã cres-cutã în populaþiile speciale alãturi de alte boli de þesutconjunctiv ºi vasculite (poliartrita reumatoidã, sclero-dermia), etiologia neoplazicã, uremicã, posttrauma-ticã, medicamentoasã. Cele mai frecvente cauze depericarditã constrictivã sunt reprezentate de infecþii(viralã, tbc, bacterianã), postiradiere ºi în chirurgia car-diopericardicã.

Între tipurile de pericarditã constrictivã se numãrãºi constricþia localizatã cu numeroase variante, cumsunt: constricþia la nivelul ventriculului stâng; lanivelul inelelor valvulare, în special în ºanþurile atrio-ventriculare — situaþie descrisã ºi în cazul prezentat,sau la nivelul ventriculului drept.

CONCLUZII

Diagnosticul final a fost:1. Insuficienþã cardiacã congestivã clasa III

NYHA2. Pericarditã constrictivã3. Suspiciune tromboembolism pulmonar4. Accident vascular cerebral ischemic sylvian

stâng sechelar5. Flutter atrial 2:1 convertit electric la ritm

sinusal6. Lupus eritematos sistemic7. Suspiciune sindrom antifosfolipidic8. Sindrom dislipidemic

PROBLEME DE DIAGNOSTIC LA O PACIENTÃ TÂNÃRÃ CU INSUFICIENÞÃ CARDIACÃ

Bibliografie1 Mayers RBH, Spodick DH: Constrictive

pericarditis: Clinical and pathophysio-logic characteristics. Am Heart J,138:219-232, 1999.

2 Spodick DH: Constrictive pericarditisversus restrictive cardiomyopathy:Difficult differential diagnosis. J HeartDis. 1: 112, 1999.

3 Lieng LH, Oh JK, Seeward JB et al.:Clinical profile of constrictive pericardi-tis in the modern era: A survey of 135cases. J Am Coll Cardiology, 27:32 a-33a, 1996.

4 Rienmuller R, Gurgan M, Erdmann E, etal. : CT and MR evaluation of pericardial

prevalence and progression of pul-

monary hypertension in systemic lupus

erythematosus. Am Heart J 129:510-515,

1995.

9 Cahl LE: The spectrum of pericardial

tamponade in systemic lupus erythe-

matosus. Athritis Rheum: 1343-1349,

1992.

10 Bulkley BH, Roberts WC: The heart in

systemic lupus erythematosus and the

changes induced in it by corticosteroid

therapy: A study of 36 necropsy patients.

Am J Med 58: 243-264, 1995.

constriction. J Thorac Imag 8:108-121,1993.

5 D’Cruz I, Rehman AU, Hancock HL:Cantitative echocardiographic assess-ment in pericardial disease.Echocardiography 14: 207-213, 1997.

6 Moder KG, Miller TD, Tazelaar HD:Cardiac involvment in systemic lupuserythematosus. Mayo Clin Proc 74:275-284, 1999.

7 Leung W-H, Wong KL, Lau C-P et al.:Association between antiphospholipidicantibodies and cardiac abnormalities inpatients with systemic lupus erythemato-sus. Am J Med 89:411-419, 1990.

8 Winslow TM, Ossipov MA, Fazio GP etal.: Five-year follow-up study of the

Spitalul Colþea – Bucureºti ClinicaMedicalãNu acum, nu în ultimii 15 ani, ci în ultima jumãtate de secol, nu în România, nu în

þãrile foste comuniste, ci în întreaga lume am asistat ºi asistãm la o prefacere radi-calã, a vieþii sociale în general ºi, în acest cadru, a vieþii medicale sub toate aspectele — prac-ticã, învãþãmânt, cercetare. Desigur, aspectele sunt nu numai complexe ºi interdependente,dar ele realizeazã o reþea în care încercãri de adaptare, de perfecþionare, realizate cu cele maibune intenþii duc la dezechilibre majore, la perturbãri cu consecinþe greu de prevãzut. Dacãîn ceea ce se cheamã lumea vesticã, prefacerea a avut loc progresiv, chiar dacã accelerat, înultima jumãtate a secolului trecut, cu pãstrarea unor valori ºi sisteme de referinþã, în lumeanoastrã, dupã o perioadã în care evoluþia a avut un ritm lent, iar sistemele de valoare ºi refe-rinþã au fost radical diferite, încercãm astãzi sã ne racordãm la sistemele occidentale prin ceeace se poate numi o „revoluþie“, adicã o schimbare brutalã, cu adoptarea, din pãcate numaiformalã ºi neadaptatã sau neadaptabilã, a unor „modele“. Cu puþin timp în urmã un distinscoleg, cu responsabilitãþi deosebite în sistem, într-o discuþie privind reformarea învãþãmân-tului universitar cu înfiinþarea facultãþilor de moaºe ºi asistenþã medicalã susþinea „modelul“occidental „deschis“ al învãþãmântului permiþând trecerea dintr-un domeniu în altul. Punctulde vedere este evident formal corect, învãþãmântul netrebuind sã realizeze o canalizare avieþii profesionale a unei persoane înainte ca aceasta sã îºi cunoascã aptitudinile ºi interese-le, dar în fapt, nicãieri în lume nu se poate trece dintr-un domeniu specializat în altul (medic,moaºã sau asistentã) dupã obþinerea specializãrii numai prin examene de diferenþã.Realizarea unui învãþãmânt real deschis ar presupune o regândire a întregului sistem deînvãþãmânt de la cel primar pânã la cel postuniversitar, cu adaptarea lui la nevoile sociale ºinu la interesele unor persoane sau grupuri.

Dar aceasta a fost o digresiune menitã sã schiþeze cadrul general în care ne aflãm.Problema specialã la care doream sã mã refer, care de altfel intereseazã ºi revista noastrã, estecea a producþiei de literaturã medicalã. Aceasta din urmã este o necesitate determinatã denevoia de formare, de nevoia de informaþie, de nevoia de cunoaºtere nouã, de diseminarea ºiverificarea acestei cunoaºteri. Din pãcate, factorul social a intervenit cu brutalitate în acestdomeniu, nu numai la noi, ci în întreaga lume, deturnând scrierea ºtiinþificã de la menirea eide instrument în slujba cunoaºterii ºi cercetãrii, la instrument de evaluare ºi scarã de pro-movare. Dictonul american „publish or perish“ a înlocuit înþelepciunea latinã „non multa, sedmultum“. Cred cã meritã sã ne oprim asupra acestei deturnãri ºi sã o limitãm dacã se poate.

O persoana onestã, ºi de principiu numai aceasta ar trebui sã ne intereseze, publicã fiepentru a face cunoscut comunitãþii profesionale o observaþie, o cercetare sau un punct devedere pe care îl considerã demn de a fi pus în discuþie, fie pentru a oferi un instrument deinformare sau cunoaºtere în domeniul pe care îl serveºte. Evident, un cadru didactic sau decercetare prin natura profesiei este chemat sã scrie pentru a comunica rezultatele cercetãriisau pentru a instrui. A transforma însã aceastã activitate în criteriu cu standarde fixe cantita-tive (ºi formal calitative) este o încercare demagogicã de a instaura o aºa-zisã obiectivitate.

59

PUNCTE DE VEDEREPUNCTE DE VEDERE


CE PREFERÃM,ÎNCOTRO NE ÎNDREPTÃM?„PUBLISH OR PERISH“ SAU

„NON MULTA, SED MULTUM“?

Ion I. Bruckner


Dacã activitatea didacticã ºi cea de îngrijire a bolna-vilor sunt foarte greu de închis în tipare cantitative, s-arecurs însã oficial la aceastã alternativã, invocându-seºi dictonul american. Urmarea este apariþia unei ple-tore de cãrþi în tiraje mici (ca sã nu spunem minime),de o calitate îndoielnicã, pe care nu le citeºte nimeni,dar care contribuie fãrã îndoialã substanþial ladefriºarea pãdurilor þãrii, reprezintã o povarã financia-rã pentru bine-plãtiþii universitari ºi, poate, o sursã devenit pentru unii editori. Nu doresc sã deschid dosarulfraudei publicistice care a atins, din acelaºi motiv, cotenebãnuite ºi pe care nu dorim sã le observãm,sancþionarea celor implicaþi fiind foarte grea (ºi uneoripoate disproporþionat nedreaptã în mediul în caretrãim, deºi o fraudã este o fraudã, chiar dacã este„endemicã“). La fel apare ºi o pletorã de articole desintezã, de cercetare minorã care de fapt nu au nici ovaloare realã, nu contribuie cu nimic la scopul real alpublicisticii. Înmulþirea peste o anumitã limitã a revis-telor ºi jurnalelor de „informare“, indiferent de afir-maþiile editorilor, uneori cu nume sonore, este simpto-

maticã din acest punct de vedere. Nu doresc sub nici oformã sã afirm cã nu se face, la nivelul nostru dedotare, cercetare corectã ºi de bunã calitate, cã nu sefac sinteze originale deosebit de valoroase, cã nu sescriu cãrþi de calitate. Ele sunt însã, din pãcate,echivalate cu scrieri submediocre între care se dilueazãºi nu mai pot fi recunoscute. Decât sã cãutãm falsecorecturi în comitete ºi comiþii de recenzie ºi evaluarear fi mult mai bine sã atacãm cauza realã care estedeturnarea publicisticii de la adevãrata ei menire desursã de informare ºi cale de comunicare cãtre catas-trofalã utilizare ca scarã de promovare. O cât de scurtãmeditaþie asupra dictonului latin poate ar folosi celorcare legifereazã falsele punctãri ale promovãrii. Votuldeschis cu reducerea consiliilor ºi senatelor univer-sitare la simple adunãri de confirmare ºi nu de delibe-rare ºi alegere a contribuit ºi el la o tristã pervertire avalorilor. Poate nu este prea târziu sã încercãm ocorectare, cei mai mulþi dintre membrii comunitãþilormedicale ºi universitare fiind totuºi persoane de o per-fectã onestitate ºi recunoscutã competenþã profesionalã.

PUNCTE DE VEDERE

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMÃR

Sanofi Aventis (Plavix) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2Servier Pharma România (Prestarium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2Servier Pharma România (Tertensif SR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4Sicomed (Ibutin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 6CSC Pharmaceuticals (Aulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 23LaborMed Pharma (Indapamid + Trimetazidinã) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 24AstraZeneca (Nexium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 40Promedic (Felocord) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 58F. Hoffmann La Roche – Reprezentanþa pentru România (Pegasys) . . . . . . . . . . .coperta 3Sanofi Aventis (Actonel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4

r2-2005

Documents