24. 1. Inflamaia24. 1. 1. Inflamaia este un proces fiziopatologic complex ce include: fenomene alterative, fenomene de tip reactiv, vasculo-exudative i proliferative (este vorba despre o reacie tisular nespecific, cu caracter de aprare local) i fenomene reparatorii. Inflamaia are drept principal scop limitarea aciunii i eventual neutralizarea agentului agresor (indiferent de natura acestuia). Cu alte cuvinte, discutm despre fenomenul inflamator i n cadrul unor agresiuni microbiene (bacteriene, fungice, parazitare, virale, prionice), dar inflamaia reprezint un concept mult mai complex (apare n mult mai multe circumstane, dect n cele infecioase). (Figura nr. 1)Inflamaia poate interesa esuturi, organe, sisteme sau chiar ntregul organism i are drept semne / simptome clasice, urmtoarele: tumor (umflare, edem), rubor (eritem, nroire local), calor(temperatur crescut n zona n care evolueaz fenomenul inflamator), dolor(durere), nsoite sau nu de functio laesa (tulburri funcionale mai ample sau mai puin ample, mergnd pn la impoten funcional, de ex. imposibilitatea deplasrii membrului inferior datorit unei inflamaii la articulaia genunchiului, n cadrul unei infecii diseminate cu Neisseria gonorrhoeae).24. 1. 2. Exist o mare diversitate de ageni determinani ai unui proces inflamator, printre acetia putnd fi enumerai:- diferiii ageni fizici (radiaii, frig, cldur, curent electric, traumatisme etc.);- microorganismele (prioni, virusuri, bacterii, fungi, parazii);- agenii chimici exogeni, unii nc necunoscui pn n acest moment, dar exemplificarea ncearc s dea n primul rnd sensul diversitii i s explice faptul c fenomenul inflamator poate fi determinat de foarte multe substane dintre care vor fi enumerate doar cteva, exogene (ex. ulei de croton, terebentin, caolin, dextran etc) i / sau endogene (uree, acizi biliari etc.), care produc leziuni la nivelul sediului eliminrii lor din organism pe alte ci dect cele fiziologice (de exemplu n situaia apariiei unui reflux bilio-gastric).Indiferent de agentul determinant, n urma aciunii acestuia va putea aprea o afectare a vaselor mici, a esutului colagen (noiune foarte important pe care o vom rentlni n cadrul discutrii diferitelor maladii, cu sau fr o determinare precizat), a proteinelor interstiiale etc., rezultnd astfel eliberarea i de cele mai multe ori activarea unor mediatori i a unor enzime. Acestea din urm pot fi considerate mecanismelele de declanare sau trigger pentru procesul inflamator.n rezumat, inflamaia reprezint reactivitatea diferitelor structuri ale organismului, structuri care aparin diferitelor reele informaionale (de exemplu reeaua imun ce include organe ale sistemului imun, celule ale sistemului imun, substane sintetizate i eliberate n cursul reaciilor imune, inter-relaii mediate celular sau umoral etc) ce declaneaz diferite tipuri de rspunsuri care urmresc, cel puin n stadiile iniiale, s realizeze o reechilibrare i aducere la normal, la situaia anterioar intrrii n contact cu agentul agresor. Dintre variantele de posibile reacii putem s amintim: modificri la nivelul microcirculaiei, cu creterea calibrului vascular, creterea permeabilitii vaselor mici i scderea vitezei de circulaie (staz); modificri ale hemostazei i respectiv marginaia, diapedeza, migrarea leucocitelor.Rezultatul acestei reactiviti este reprezentat de ex. de apariia exsudatului inflamator (care poate fi examinat prin metode de laborator).Aa cum am menionat mai sus, toate aceste fenomene sunt declanate pentru neutralizarea activitii agentului determinant (al inflamaiei). Fenomenele vasculo-exsudative, la fel ca i exsudatul inflamator, ncearc s limiteze efectele produse de agentul pro-inflamator i s mpiedice extinderea procesului inflamator spre zonele nvecinate sau la nivelul ntregului organism. n cazul n care aceste activiti au succes, alte fenomene vor conduce la asanarea focarului inflamator. Aceste fenomene, n ansamblu, pot determina:- vindecarea anatomic n totalitate (restitutio ad integrum),- vindecarea nsoit de cicatrizare sau- cronicizarea inflamaiei.Aa cum am aminitit, procesul inflamator este un proces fiziopatologic. Cel mai frecvent exist tendina ctre vindecarea esuturilor lezate. Inflamaia devine un fenomen patologic n cazul n care sistemele de control sunt dezorganizate sau atunci cnd procesul inflamator se cronicizeaz.Modificrile fiziopatologice apar independent de cauza inflamaiei sau, cu alte cuvinte, indiferent de agentul determinant. Chiar dac acesta este reprezentat de un traumatism prin compresiune, o neptur sau o tietur (de ex. cu un instrument chirurgical), o arsur (indiferent de procentul de tegument afectat), de bacterii, virusuri, parazii, sau este vorba de o necroz (mortificare) tisular care apare n cursul dezvoltrii unui neoplasm (cancer) sau n urma apariiei metastazelor tumorii primare, n cursul procesului inflamator va rezulta sinteza i eliberarea reactanilor de faz acut (RFA).Diferitele particulariti structurale ale organismului gazd sau ale unui anumit esut ar putea explica (parial) diversitatea fenomenelor inflamatorii identificate ca fiind produse de ctre acelai agent etiologic. Spre exemplu, Salmonella enteritidis serotipul typhimurium produce inflamaii proliferative la nivelul sistemului limfatic i respectiv inflamaii exsudative n parenchimul pulmonar. Mycobacterium tuberculosis, agentul etiologic al tuberculozei, produce inflamaii alterative (la nivel pulmonar), inflamaii exsudative (la nivel pleural) sau inflamaii proliferative (la nivel dermic).24. 1. 3. Din punct de vedere didactic, etapele inflamaiei sunt urmtoarele:1.Etapa de declanare, n care agentul determinant produce modificri la nivelul esutului interstiial i n celulele parenchimatoase. Rezultatul detectabil prin metode de laborator este eliberarea unor factori chemotactici, a unor proteaze i kinaze.Factorii eliberai conduc la apariia rspunsului inflamator acut, respectiv:- vasodilataie capilar (eritem, nroire),- exsudare de proteine plasmatice (edem, umflare) i- acumulare de leucocite PMN.Principalele proteine care apar n aceast etap sunt componentele sistemului complement, dar i diferite citokine. Elementele celulare importante n realizarea procesului inflamator sunt reprezentate de sistemul monocit-macrofag (sistemul mononuclear fagocitar), colagenul vascular i celulele endoteliale. Este de menionat i subliniat rolul important al ficatului.Acumularea de celule inflamatorii la locul unde se afl agentul determinant este esenial n declanarea inflamaiei. Dorim s menionm c examinarea prin metode de laborator a prezenei acestor celule (de ex. ntr-o inflamaie de natur infecioas aprut la nivel faringian, realizm un frotiu colorat i n primul rnd cutm s identific prezena leucocitelor PMN, astfel avnd o informaie care susine ipoteza unei infecii bacteriene) poate fi foarte util. PMN i macrofagele sunt atrase de moleculele chemotactice i migreaz direcionat de aceste molecule prin procesul de diapedez, iar la locul inflamaiei fagociteaz, endociteaz, secret enzime lizozomale i genereaz anioni superoxid. Pe de alt parte, leucocitele PMN i macrofagele prezint receptori specifici de suprafa pentru componenta C5a a sistemului complement, pentru CCF (crystal-induced chemotactic factor) i LTB4 (leucotriena B4), precum i pentru peptidele din factorii chemotactici. Aceste peptide servesc cuplrii PMN-factor chemotactic i astfel fagocitele se ndreapt spre locul unde acesta a fost produs. Ajungnd la nivelul respectiv, PMN sau macrofagele i pierd configuraia rotund, devin oarecum triunghiulare, cu baza spre factorul chemotactic. Pentru ca modificarea de form s fie posibil, are loc o rearanjare a elementelor din citoschelet, microtubulii genereaz o polarizare fa-spate, filamentele de actin se acumuleaz n faa i n spatele celulei. Se asigur astfel forele necesare deplasrii (motilitatea celular depinde de polimerizarea monomerilor de actin n filamente de actin). (Figura nr. 2)Fagocitarea agentului determinant al procesului inflamator (de ex. o structur bacterian) este favorizat de opsonizare. Materialul fagocitat este inactivat la nivelul fagolizozomilor (atunci cnd acest lucru este posibil) i / sau transformat n superantigen cu rol n declanarea unor cascade de reacii imune. Pn n acest moment, sistemul complement a reprezentat elementul esenial, fie c a fost activat pe cale direct sau pe cale altern. Fragmentele rezultate n cascada complementului particip la stimularea secreiei macrofagice (mediatori ai rspunsului inflamator acut).Activitatea leucocitelor PMN este facilitat i de prezena unei ntregi game de proteine active de tipul moleculelor de adeziune celular (selectine, integrine, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), ELAM-1 (endothelial cell leucocyte adhesion molecule), GMP-140, adezine, LECAM-1 (leucocyte endothelial cell adhesion molecule), ISCOM (immunostimulating complex), PAF, MAC (membrane atack complex), MACIF (MAC inhibitory factor), precum i o serie de proteine sintetizate i eliberate de ficat drept reactani de faz acut (RFA). Dintre RFA am putea meniona: proteina C reactiv (PCR este secretat n mod predominant de ficat i esuturile adipoase ca rspuns la stresul inflamator i este reglat, n mare parte, de interleukina-6. Valoarea semnificativ pentru prezena inflamaiei este de 1mg/dl sau mai mult. Fiind de ncredere i uor de dozat, este foarte utilizat n practica medical ca metod de screening i monitorizare a inflamaiei, ns nu trebuie s uitm ca PCR poate fi crescut i n sarcin sau n arsuri etc). (1)Ali RFA sunt:a2-macroglobulina, a1-antitripsina, a1-antichimotripsina, fibrinogenul, haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina, componenta C3 i amiloidul P seric. Am subliniat cu caractere speciale RFA care se testeaz mai frecvent n practic, n ara noastr.Aceste proteine de faz acut mediaz procesul inflamator, n cursul cruia se i consum. Majoritatea sunt glicoproteine sintetizate de ficat (mici cantiti sunt sintetizate i de ctre macrofage). Rolul RFA nu este pe deplin elucidat. Se cunoate, totui, c o serie de RFA sunt implicai att n procesele de necrobioz ct i n cele de remaniere tisular.Informaii cu privire la existena unui proces inflamator putem obine i verificnd valoarea VSH.n continuare, evoluia procesului inflamator este determinat de tipul agentului agresor, agresivitatea acestuia i momentul declanrii conflictului imun. Acesta din urm corespunde de regul apariiei semnelor clinice (de ex. febr).n completare la rspunsul celular, citokinele sintetizate de ctre diferitele celule stimulate specific, antigene, mitogeni, endotoxine etc. vor influena / stimula i activitatea celulelor productoare de citokine, rezultnd sinteza i eliberarea de noi tipuri de citokine. Se constituie anse de tip feed-back endocrine i autocrine, care sporesc sinteza de citokine de ctre o singur celul, n timp ce o singur citokin poate aciona asupra mai multor celule. (Figura nr. 6)Spre exemplu, IFN-g(sintetizat i eliberat de limfocitul T) are cel puin trei aciuni importante i anume: deviaz sinteza la nivelul mduvei osoase hematopoietice spre linia monocito-macrofagic, activeaz exprimarea Ag HLA de clasa a II-a la nivelul membranei macrofagelor i crete puterea de fagocitoz a sistemului MM n vederea fagocitrii att a actualelor antigene, ct i a viitoarelor complexe imune ce se vor constitui n cursul procesului inflamator.Aproape simultan, celulele endoteliale reacioneaz elibernd diferii produi de secreie, precum endotelinele (ET) i EDRF (endothelium-derived relaxing factor). Jocul dintre cele dou proteine vasoactive condiioneaz pentru un timp aportul local de oxigen i nivelul acidozei. Iniial se elibereaz local factorii vasodilatatori (EDRF) i NO, care au drept scop creterea fluxului sanguin local, cu creterea atraciei de celule ale rspunsului imun la locul impactului cu agentul determinant al procesului inflamator. EDRF este rapid inactivat de hemoglobin i de substane antioxidante (care apar n urma stimulrii activitii PMN dar i datorit prezenei eritrocitelor).Pe msur ce debitul sanguin local crete (determinat de sistemul kinin / bradikin), crete i sinteza de EDRF (EDRF are ns o via de numai 6-10 secunde). Vasodilataia local se dezvolt pn n momentul n care celulele endoteliale, fiind comprimate de edemul perilezional, ncep s sintetizeze i s elibereze local endoteline (ET), n special ET1. Aceast endotelin (care are de asemenea o via foarte scurt) induce vasoconstricie brutal i foarte intens, tocmai pentru scderea debitului sanguin i limitarea amplitudinii rspunsului inflamator local (endotelina este considerat cel mai puternic vasoconstrictor din organism). Rezultatul etapei de declanare este reprezentat de rspunsul inflamator acut, manifestat prin vasodilataie capilar (eritem, nroire), exsudarea proteinelor plasmatice (edem) i acumulare de leucocite PMN.2.Etapa efectoare, care la rndul ei se submparte n trei subetape:A) Subetapa molecular, n care se activeaz:- cascada complementului;- sistemul de coagulare-fibrinoliz;- diferitele ci de metabolizare ale acidului arahidonic (care provine din peretele bacterian n urma scindrii date de fosfolipaz), respectiv: a) calea ciclooxigenazei prin care rezult prostaciclin (PGI) care determin vasodilataie, inhib agregarea trombocitelor i aderarea PMN, prostaglandin (ex. PGE2) i tromboxan (TxA2) care determin agregare plachetar, are efect vasoconstrictor i de cretere a permeabilitii capilare); b) calea lipooxigenazei, care duce la apariia leucotrienelor, de exemplu LTD4, LTG4(care determin bronhoconstricie, vasoconstricie sistemic, vasodilataie la nivelul microcirculaiei) i c)calea epooxigenazei;(Figura nr. 7, Cile ciclooxigenazei si liopooxigenazei)- sistemul kinin-bradikinin;- familia citokinelor;- superfamilia interferonilor;- sistemul extracelular gunoier al actinei. Actina este o protein care se gsete n cantiti mari i este responsabil pentru motilitatea celular, schimbarea formei i mrimii celulelor (care depinde de proprietatea monomerilor de a polimeriza). Dup apoptoz, actina eliberat are tendina de a polimeriza, ducnd la apariia de filamente de actin n vase, cu un rezultat catastrofal (de exemplu n ocul septic, necroza hepatic etc). Exist ns i un mecanism homeostatic ce are la baz dou proteine plasmatice, gelsolina i proteina Gc (care sunt depite ns din punct de vedere funcional n distrugerile masive).B) Subetapa vascular, n care au loc modificri ale calibrului vaselor mici, ale vitezei de circulaie a sngelui, ale permeabilitii vaselor mici din aria tisular lezat. Iniial se produce vasoconstricie, n decurs de secunde / minute (are loc un aflux masiv de celule sanguine proinflamatorii - neutrofile, monocite, eozinofile - sub aciunea unor mediatori solubili eliberai din zona tisular afectat, care produc dou categorii de efecte:a) vasculare (dilataie arteriolocapilar cu creterea numrului de capilare active, hiperemie, stimularea expresiei pe celulele endoteliale din zon a unor receptori de adeziune intercelular astfel nct celulele sangiune recrutate vor adera la endoteliul vascular prin cuplaj receptorial i n final o faz de staz vascular pasiv, cu hipoxie i creterea permeabilitii vaselor mici) ib) chemotactice (celulele proinflamatorii sunt atrase ctre esutul lezionat i activate metabolic)..C) Subetapa exsudativ, n care se formeaz exsudatul inflamator (plasma exsudat, bogat n proteine i LDH) la care se adaug elementele figurate extravazate, elementele celulare mobilizate local i produi rezultai din diferite modificri locale. Prin constituenii si celulari i moleculari, exsudatul asaneaz focarul inflamator i tinde s blocheze procesul infecios la poarta de intrare, constituind bariera fibrino-imuno-leucocitar.24. 1. 4.Consecinele activrii mecanismelor implicate n procesul inflamatorn funcie de cascadele activate poate rezulta un anumit tip de inflamaie. Putem lua n discuie diferitele forme clinice evolutive (acut, subacut, cronic) precum i formele anatomoclinice.24. 1. 4. 1.Evoluia spre cronicizare se datoreaz agenilor inflamatori care au proprietatea de a stimula n special sistemul efector timodependent, autoantigenelor sau persistenei stimulului inflamator.Inflamaia cronic este din ce n ce mai mult privit nu numai ca o consecin a unui risc infecios continuu, dar i ca o parte integrant a multor boli neinfecioase, cum ar fi disfunciile autoimune, diabetul sau bolile cardiovasculare etc.Astfel, nu este surprinztor c unele sisteme hormonale, cum ar fi sistemul renin-angiotensin (SRA), care a fost descris prima dat n contextul bolilor cardiovasculare, s-a dovedit a fi factorul major de reglare a rspunsului inflamator. (4) (Figura nr. 8)24. 1. 4. 2.Evoluia spre vindecare presupune:- asanarea focarului inflamator (ncepe concomitent cu constituirea barierei fibrino-leucocitare i cu ndeprtarea resturilor celulare i a eventualelor microorganisme care sunt ageni determinani); devine maxim dup acumularea de leucocite PMN i macrofage.- vindecarea propriu-zis ncepe relativ rapid n cursul procesului inflamator; vindecarea ncepe aproape concomitent cu fenomenele distructive, pe care tinde s le nlocuiasc pentru a conduce la una dintre variantele evolutive menionate anterior.Varianta cea mai favorabil este reprezentat de vindecarea complet, anatomic (numit i restitutio ad integrum). Cealalt posibilitate este reprezentat de evoluia spre apariia unei cicatrici (cicatrizarea). Cicatrizarea apare n cazul unor inflamaii nsoite de fenomene lezionale ntinse, pierderi de esut i eventual de infecii i cronicizarea infeciei.24. 1. 4. 3.Aspecte anatomo-clinice:- inflamaii alterative n care predomin procesele distrofice i necrobiotice (de exemplu n miocardita difteric sau n miozita produs de Clostridium spp.);- inflamaii exsudative n care predomin procesele exsudative i care se pot submpri n inflamaii:a) seroase (3-5% proteine, numr sczut de leucocite, cu eozinofile), de exemplu n pleurezia sau meningita produse de Mycobacterium tuberculosis;b) fibroase, destul de frecvent rezultate n urma unui proces infecios, cu acumulare de fibrinogen care determin apariia fibrinei i formarea de depozite care se organizeaz i duc la apariia aderenelor, care se organizeaz (de ex. n pneumonia cu Streptococcus pneumoniae, n dizenteria bacterian, n miocardita difteric etc.); c) purulente, produse de exemplu de coci piogeni, precum Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis etc., de ex. cu formarea de abcese;d) hemoragice, de exemplu n cium (produs de Yersinia pestis) sau n pneumonia hemoragic produs de Bacillus anthracis (extrem de grav, nsoit de hemoptizie i asociat frecvent cu pleurezie hemoragic i adenopatie mediastinal important).- inflamaii proliferative, avnd ca form particular granulomul, de aspect nodular (de ex. aprute dup infecii cu Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, diferite specii de Brucella sau datorate prezenei unui corp strin). (Video nr. 1, Inflamaia acut http://www.youtube.com/watch?v=yQwxHmn6tvw); (Video nr. 2, Rspunsul inflamator http://www.youtube.com/watch?v=aIzE-XsBrcg-)FebraFebra (pyrexia) este un semn i simptom medical caracterizat de creterea temperaturii corpului o anumit valoare (ex. peste 37,8C; ns este important de cunoscut valoarea temperaturii bazale, pentru fiecare subiect) datorit stabilirii unui alt punct de echilibru la nivelul centrului reglator din hipotalamus. Se acompaniaz de creterea tonusului muscular, tremurat (frison) i paradoxal, de senzaia de frig. Senzaia de cald apare odat ce noua temperatur de echilibru este atins. Etimologia termenului este dubl: din grecescul pyretos (foc)i din latinesculfevris (febr).Febra este o dovada funcionrii sistemului imun, deoarece prin aceast modificare de temperatur, organismul ncearc s distrug bacteriile i virusurile. Dar infeciile nu sunt singurul mecanism declanator al febrei.De obicei nu este nevoie de tratament antipiretic. Acesta se administreaz doar n cazurile n care temperatura crete foate mult sau pentru confortul pacientului.Hipertermia, spre deosebire de febr, nu presupune un nou punct de echilibru, ci depirea capacitii de termoreglare (ex. o zi n soare nnbuitor fr consum adecvat de lichide) sau supranclzirea (ex. dup un efort fizic foarte intens).Temperatura se msoar clasic la nivel anal, la nivel axilar, n cavitatea bucal, sau la nivel auricular. Vorbim despre febr dac temperatura intrarectal depete 37,5-38,3C i/sau cea din cavitatea bucaldepete 37,7C (n mare vorbim de subfebr ntre 37-38C i de febrpeste 38C).Persoanele main vrsta au o abilitate sczut de a genera caldur, astfel c i o temperatur nu foarte crescut poate fi expresia unei afeciuni grave.Cauze posibile de febr ar fi: hemoragia intracranian, administrarea anumitor medicamente, boli ale esutului colagen, distrucii tisulare de diverse cauze (traumatisme, intervenii chirurgicale, iradieri, arsuri, infarcte), neoplazii, hemopatii maligne,reacii alergice, conflicte de ordin psihologic, probleme neurologice, endocrine, metabolice sau pot fi de cauz iatrogen (de cauz medical).Infecia este ce mai comun cauz de febr.Febra infecioasse instaleaz n: infecii generalizate acute i cronice fr semne de localizare (n viroze, bacteriemii, rikettsioze, spirochetoze etc.); infecii generale cu semne de localizare (tuberculoza pulmonar ganglionar, endocardita septic etc.);infecii localizate superficiale (celulite, plgi infectate) sau profunde (flegmon, abces subfrenic, abces apendicular, salpingite, pielonefrite, colecistite) etc.Un trigger al febrei se numete pirogen. Pirogenul determin secreia de PGE2, care acioneaz la nivelul hipotalamusului (aria preoptic), determin un rspuns sistemic (simpatic) de cretere a temperaturii (prin vasoconstricie, secuse ale muchilor, catabolism crescut i creterea activitii diferitelor organe endocrine. Aceste modificri duc i la creterea TA. n cazul nou-nscuilor, se mai obine cldur n principal prin consumarea grsimii brune perirenale. Reversul presupune vasodilataie i transpiraie. PGE2 provine din acidul arahidonic, sub aciunea PLA2, COX-2 i PGE2-sintetaza.Pirogenii pot fi endogeni sau exogeni. LPZ-ul din peretele bacteriilor Gram - (precum i alte superantigene) reprezint exemplul clasic de antipiretic exogen.Pirogenii endogeni sunt citokinele. Il-1; Il-6; TNF-sunt pirogeni majori. Ali pirogeni: Il-8, macrophage inflammatory protein-, IFN , si .Febra evolueaz n 3 stadii:a) stadium incrementi: stadiul de cretere a temperaturii, de la cteva minute la cteva ore, zile sau sptmni.b) stadium fastigium: stadiul de temperatura maxim reprezint perioada de apogeu a temperaturii.c) stadium decrementi stadiul de scdere a temperaturii, de declin sau defervescen se caracterizeaz prin creterea termolizei.Iat tipurile de febr, fiecare patologie caracterizndu-se prin una din urmatoarele:Febra prelungit. Orice stare febril care persist mai mult de trei sptmni reprezint o febr prelungit.Febra continueste o febr ridicat n care diferena dintre temperatura matinal i cea vesperal timp de mai multe zile nu depete 1 grad C. Ea este ntlnit n pneumonia franc lobar, febra tifoid (n perioada de stare a bolii), tifosul exantematic, osteomielit etc.Febra remitenteste febra ce se caracterizeaz prin aceea c diferena dintre temperatura matinal i cea vesperal depete 1 grad C. Ea apare n septicemii, supuraii pulmonare, tuberculoza pulmonara grav, n perioada a doua a febrei tifoide.Febra intermitentse caracterizeaz printr-o alternan n timp de 24 de ore a temperaturii normale cu febr mult ridicat. Cnd oscilaiile devin foarte mari (ex. 3-5 grade C pe parcursul a 24 de ore) febra foarte ridicat oscilnd cu temperatura normal sau chiar subnormal vorbim de febr hectic. Ea apare n supuraiile pulmonare, infecii urinare i unele septicemii etc.Febra recurentevolueaz cu febr ridicat i continu timp de 5-8 zile alternnd cu perioade afebrile. Ea apare n limfogranulomatoza malign, tuberculoza pulmonar, infecii urinare sau biliare, leptospiroze etc.Febra recidivanteste o variant de febr recurent caracterizat prin faptul c ascensiunile termice survin la intervale foarte variate i mbrac caracter de puseuri (o ntlnim n colangite, pielite, carcinom i unele forme de tuberculoz etc.).Febra ondulanteste caracterizat prin ascensiuni termice ce se repet periodic. Ridicarea temperaturii este progresiv, iar defervescena este lent pn la afebrilitate sau subfebrilitate urmat de cicluri repetate.Febra de tip inverseste febra n care temperatura matinal este mai ridicat dect cea vesperal. Apare n tuberculoza pulmonar grav, supuraii profunde i inflamaii cavitare etc.Febra neregulatse refer la febra care nu poate fi ncadrat n nici unul din tipurile descrise i care nu poate fi descris aa cum s-a menionat mai sus. (3)Febra de origine necunoscuteste luat n consideraie atunci cnd, dup 1 sptmn de ncercri n a pune diagnosticul i a stabili etiologia febrei (clinic, paraclinic, alte metode de laborator), nu am reuit s identific o cauz pentru creterea temperaturii.VSH-ulVSH reprezint rata la care sedimenteaz hematiile dintr-o prob de snge cu anticoagulant, ntr-o or. n mod normal hematiile dintr-o prob de snge sedimenteaz lent datorit ncrcturii de suprafa negative a acestora, care face ca celulele adiacente s se resping cnd distana intercelular scade sub un nivel minim. n anumite afeciuni care determin creterea proteinelor de faz acut (alfa-globuline, fibrinogen) sau creterea valorii imunoglobulinelor, proteinele plasmatice se ataeaz pe suprafaa hematiilor i reduc potenialul de suprafa determinnd agregarea hematiilor i creterea sedimentrii acestora.Care sunt recomandrile efecturii acestui test?VSH poate fi folosit ca test screening n suspiciunea unor reacii inflamatorii, infecii, boli autoimune, discrazii plasmocitare, dar i pentru monitorizarea evoluiei i tratamentului n anumite boli (ex. arterit temporal, polimialgie reumatic, artrita reumatoid, reumatism articular acut, lupus eritematos sistemic, boal Hodgkin, tuberculoz, endocardit bacterian). De reinut: VSH nu este un test diagnostic pentru o anumit boal i nu trebuie utilizat pentru screening-ul pacienilor asimptomatici.Sngele se recolteaz a jeun (pe nemncate) sau postprandial (dup mas) pe anticoagulant (vacutainer cu dop negru cu citrat de sodiu 3,8 % tamponat). Dup prinderea venei se desface garoul pentru a nu liza hematiile. S nu uitm c o mas lipidic poate determina alterri plasmatice i modific i VSH-ul. Se va recolta ct permite vacuumul; raportul snge/anticoagulant trebuie s fie 4/1.Pentru citire se folosesc 2 metode:1. metoda Westergren: se aeaz tubul n poziie vertical ntr-un suport gradat milimetric i se citeste nivelul de sedimentare a hematiilor n mm dup 1 or; n unele teste este citit rezultatul i dup un interval de 2 ore, dar aceasta nu furnizeaz informaii suplimentare. (Figura nr. 3)2. Metoda automat (cititor automat de VSH)Proba este stabil timp de 2 orela temperatura camerei (18-26o C): testul ar trebui efectuat la cel mult 2 ore dup recoltare. Dac este ratat citirea la 1 or, sngele nu poate fi remixat i refolosit pentru VSH. Testul trebuie efectuat la temperatura camerei.La 2-8o C i menine stabilitatea 12 ore; dac sngele a fost refrigerat, trebuie reechilibrat la temperatura camerei naintea efecturii testului.1. Variaii fiziologice:a. n menstruaie: VSH crete n timpul ciclului menstrual, atingnd nivelul maxim n faza premenstrual i scznd n timpul menstruaiei.b. n sarcin: VSH-ul crete continuu ncepnd cu a 4-a sptmn de sarcin pn n a 3-a sptmn postpartum i atinge un nivel maxim de pn la 45 mm/h n prima sptmn postpartum.c. la nou-nscui: VSH-ul este sczut datorit hematocritului crescut i nivelului sczut de fibrinogen.d. la femei vrstnice (70-89 ani) aparent sntoase VSH poate atinge valori de pn la 60 mm/h.2. Factori care determin creterea VSH:a. Refrigerarea sngelui;b. Anemia: datorita numrului sczut de eritrocite; n anemia feripriv creterea VSH nu corespunde numrului de eritrocite deoarece microcitoza concomitent ncetinete sedimentarea hematiilor;c. Macrocitoza.;d. Medicamentele: contraceptive orale, dextrani (datorit absorbiei pe suprafaa eritrocitelor), anticonvulsivante, carbamazepin, cefalotin, ciclosporin A, dexametazon, etretinat, fluvastatin, hidralazin, indometacin, isotretinoin, sulfametoxazol, ofloxacin, lomefloxacin, metisergid, misoprostol, procainamid, propafenon, quinin, zolpidem etc.3. Factori care determin scderea VSH:a. Temperaturi >20-24o C;b. Hiperglicemia;c. Hiperlipoproteinemia (n special chilomicronii);d. Hipofibrinogenemia;e. Policitemia;f. Leucocitoza;g. Prezena de eritrocite anormale: microcite, drepanocite, echinocite, poichilocite, stomatocite, acantocite, sferocite (prin scderea suprafeei necesare pentru agregarea hematiilor);h. Caexia;i. Medicamentele: aspirin, aur, corticotropin, ciclofosfamid, glucocorticoizi, hidroxiclorochin, metotrexat, antiinflamatorii nesteroidiene, penicilamin, sulfasalazin, tamoxifen, trimetoprim etc.Concomitent, macrofagele dezvolt o serie de activiti i anume: pregtesc superantigenul, elibereaz n circulaie monokine i i expun (la suprafaa membranei) Ag HLA de clasa a II-a (vezi i capitolul 11). (Figurile nr. 4 i 5)24. 2. Procesul infeciosInfecia reprezint un tip particular de relaie ntre microorganismele condiionat patogene i patogene pe de o parte i organismul gazd pe de alt parte. Pentru ca s se declaneze un proces infecios i s apar infecia, microorganismele trebuie s ptrund n organismul gazd, s depeasc barierele i mecanismele de aprare, s-l colonizeze, s se multiplice i eventual s intre ntr-un lan de transmitere prin intermediul cruia poate contamina o nou gazd.Procesul infecios definete ansamblul relaiilor stabilite ntre microorganism i gazd, aprute dup infecie.Starea de boal (manifest clinic sau fr ca modificrile aprute s fie exteriorizate i constatabile de ctre medicul clinician) se datorete interaciunii dintre microorganism (bacterie, parazit, virus, fung, prion) - gazd i este urmat de apariia unor simptome (de ex. temperatur peste 39C, cefalee, eliminarea unor scaune diareice etc.) i de reacii funcionale din partea gazdei (de ex. stare general modificat, senzaie de febr, frisoane, creterea numrului de respiraii pe minut, creterea numrului de bti cardiace pe minut etc). Infecia nu este urmat obligatoriu de starea de boal, putnd fi inaparent, subclinic sau latent. Poate aprea i starea de purttor i / sau eliminator de germeni.Datorit infeciei pot aprea, sau nu, manifestri foarte variate n funcie de:- agentul infecios (factori de patogenitate, gradul de virulen);- organismul gazd (rezistena specific i nespecific);- mediul extern (factori geografici, climatici, sociali, economici etc).Manifestri subclinicea) Infecia inaparent nu se asociaz cu semne sau simptome i ar putea fi decelat numai prin examene de laborator. Spre deosebire de infecia latent, infecia inaparent este limitat n timp i poate contribui la crearea unei stri de imunitate (ex. infecia cu Neisseria meningitidis, infecii cu Haemophilus influenzae etc).b) Boala subclinic se deosebete de infecia inaparent prin apariia unor tulburri funcionale (febr, transpiraii, dureri etc) i chiar a unor leziuni organice (de multe ori fr o simptomatologie distinct / specific, dar exist i situaii n care nu este decelat nici un simptom, de exemplu n formele subclinice de hepatit viral acut).c) Infecia latent este asimptomatic, agenii patogeni putnd persista timp ndelungat n esuturile gazdei. Dup un timp variabil, infecia latent poate deveni evident clinic, de obicei n urma aciunii unor factori favorizani externi sau interni, proprii organismului (de exemplu infecia cu Mycobacterium tuberculosis care este un microorganism condiionat patogen, infecteaz circa o treime din populaia globului dar produce tuberculoz la circa 8 milioane de persoane, pe an).d) Starea de purttor de germeni se refer la bolnavul cu o stare infecioas, la persoana aflat n convalescen, nainte de eradicarea infeciei suferite dar i la persoanele aparent sntoase care adpostesc germeni patogeni (de exemplu Salmonella typhi la nivelul veziculei biliare, microorganismul putndu-se cantona la acest nivel dup o febr tifoid). Starea de purttor reprezint atingerea unui echilibru relativ ntre cele dou verigi, de multe ori fiind nsoit de eliminarea n mediu a germenilor care au produs infecia i se afl n diferite focare latente (precum n exemplul de mai sus, situaie n care starea de purttor se elimin doar prin extirparea veziculei biliare). De exemplu, n ara noastr apar din cnd n cnd izbucniri epidemice (outbreak) de febr tifoid, dup inundaii, dac n zona respectiv exist un purttor de S. typhi, iar condiiile igienico-sanitare pentru prevenirea transmiterii pe calea fecal-oral nu sunt respectate. n cursul strii de purttor exist teste biologice i imunologice care pot certifica prezena microorganismelor (direct, de ex. dup cultivare sau amplificare genic i / sau indirect).Manifestri clinicea) Infecia local, n care agenii patogeni rmn cantonai la poarta de intrare i n vecintatea acesteia, unde se multiplic (de exemplu n furunculul stafilococic, infecia amigdalian produs de streptococul piogen).b) Infecia de focar este o form particular a infeciei locale. Evolueaz cronic, cu manifestri locale minime (acestea putnd chiar lipsi), adesea ns cu tulburri la distan (subfebrilitate, mialgii, artralgii etc.) a cror apariie nc nu a fost complet explicat.c) Infecia regional cuprinde un teritoriu mai extins, de obicei aferent porii de intrare, prin afectarea vaselor limfatice i a ganglionilor limfatici regionali (de exemplu, infecia tuberculoas, cu producerea de manifestri anatomo-clinice i paraclinice relativ caracteristice).d) Boala infecioas cu manifestri clinice la nivelul ntregului organism (sistemice), n care germenii patogeni disemineaz pe cale circulatorie (bacteriemie) n diferite esuturi i organe, la distan de poarta de intrare sau de focarul infecios primar. Se descriu dou forme:- boala infecioas ciclic, cu evoluie regulat, n mai multe etape care se succed ntr-un timp limitat, de exemplu febra tifoid produs de S. typhi.- septicemia (conform nomenclaturii mai vechi) are evoluie clinic neregulat, de obicei foarte grav, fiind definit prin existena unei pori de intrare, a unui focar septic (detectat sau suspectat), bacteriemiei i a unor metastaze septice care pot deveni focare secundare; din focarele secundare au loc descrcri secundate de germeni n circulaie.Drept bacteriemie definim prezena pasager de germeni viabili n snge. Bacteriemia nu duce, de regul, la apariia de metastaze septice i nici la apariia unui tablou clinic manifest. Bacteriemii pot apare de ex. dup extracii dentare sau intervenii chirurgicale pe focare septice, ca i n multe dintre bolile infecioase (exemplu n pneumonia cu pneumococ, meningita cu meningococ etc; se explic astfel utilitatea recoltrii de snge pentru hemocultur, cu toate c produsul patologic principal este reprezentat de sput n primul caz i lichid cefalorahidian n al doilea caz).n momentul de fa, s-a decis utilizarea noiunii de sepsis, entitate care reunete existena unui proces infecios i respectiv existena rspunsului inflamator sistemic. Starea de sepsis include prin definiie dou sau mai multe din urmtoarele elemente: febr (peste 38C) i frisoane, sau hipotermie (sub 36C); tahicardie (bti cardiace peste 90/minut); polipnee (peste 20 respiraii / minut) cu hiperventilaie sau Pa CO2sub 32 mmHg; leucocitoz peste 12.000 / mm3sau leucopenie sub 4.000 / mm3, cu forme tinere n circulaia periferic (peste 10%), respectiv deplasarea la stnga a formulei leucocitare.Sindromul septic reunete sepsisul i modificrile circulatorii i funcionale la nivelul diferitelor organe i sisteme, care conduc la hipoxemie, oligurie, alterri psihice etc.ocul septic evolueaz cu hipotensiune (presiunea sistolic scade cu peste 40 mmHg fa de nivelul bazal) i sepsis sever.Sindromul de disfuncie multiorganic (MODS, Multiorgan Dysfunction Syndrome) reprezint ultimul i cel mai grav stadiu evolutiv, cu letalitate mai mare de 80%; este un sindrom clinic, cu apariia insuficienei la 2 sau mai multe organe sau sisteme. Agresiunea microbian declaneaz un rspuns inflamator sistemic, care aa cum a fost prezentat anterior, din mecanism de aprare poate deveni un fenomen de autodistrugere.Dup aspectul evolutiv, bolile infecioase pot fi:- acute i- cronice (persistente), atunci cnd agentul patogen persist i acioneaz vreme ndelungat n esuturile gazdei, de exemplu n bruceloz.Poarta de intrarePentru a produce infecia (dup parcurgerea etapelor menionate anterior privind definiia infeciei) i a invada organismul gazd dup multiplicare sau prin intermediul unor produse toxice specifice (ex. exotoxine), fiecare microorganism patogen utilizeaz una sau mai multe ci de ptrundere. Spre exemplu, vibrionul holeric (Vibrio cholerae) ptrunde pe cale digestiv (ex. consum de ap contaminat), se multiplic i produce manifestrile caracteristice la nivel intestinal (rolul esenial revenind toxinei holerice) etc.Difuzarea n organism a microorganismului patogen de la poarta de intrare se realizeaz n diferite moduri i pe mai multe ci:- extindere local n suprafa, ex. n cazul erizipelului produs de streptococul beta-hemolitic de grup A;- extindere n profunzime, ex. n miozita produs de Clostridium spp. (C. septicum, sporogenes, histolyticum etc.);- extindere regional;- diseminare sanguin, de exemplu n febra tifoid (produs de Salmonella typhi);- diseminare pe cale nervoas, de exemplu n infecia cu virusul rabic.Perioadele bolii infecioase:- Incubaia reprezint intervalul de timp din momentul infectrii pn la apariia primelor semne i simptome ale bolii; durata incubaiei variaz n limite relativ stabile (ex. 1-5 zile n dizenterie, circa 14 zile n febra tifoid);- Invazia este de obicei concomitent cu debutul bolii, care poate fi brusc (n plin stare de sntate) sau lent progresiv; n momentul invaziei este posibil s surprindem prezena bacteriemiei (recoltm snge pentru hemocultur);- Perioada de stare se caracterizeaz prin manifestrile eseniale i deseori caracteristice ale bolii;- ncheierea evoluiei bolii, care se poate face prin:1. convalescen, n care boala clinic a ncetat i organismul i recapt treptat capacitatea de aprare i revine la starea anterioar bolii infecioase respective;2. vindecare, urmat de stabilirea unui grad de imunitate; n unele cazuri imunitatea este de durat, chiar i pentru tot restul vieii; instalarea rspunsului imun, precum i statusul imun n relaie cu un anumit microorganism / produs al acestuia, pot fi dovedite prin teste de laborator (reacii antigen-anticorp); pentru unele entiti este stabilit nivelul de protecie (de ex. prezena anticorpilor n valoare de 0.01 UAI/mLasigur protecie fa de apariia tetanosului);3. cronicizare (uneori prin atingerea unui echilibru microorganism i gazd; n alte situaii cronicizarea poate crea probleme importante) sau4. exitus, fie datorit agresivitii (virulenei) particulare a tulpinii bacteriene implicate, fie datorit incapacitii organismului de a reaciona n mod eficient.