ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2010, pag. 60

O CAUZĂ RARĂ DE HEMOPTIZIE: HEMOSIDEROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ (HPI)

MILENA MAN 1, DANA ALEXANDRESCU2, B. RAŢIU – DUMA3

1Universitatea de Medicină şi Farmacie din Cluj– Napoca, 2 Universitatea "Transilvania" din Braşov, 3Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă din Braşov

Cuvinte cheie: hemosideroză pulmonară idiopatică, hemoragie pulmonară alveolară

Rezumat: Prezentăm cazul unui tânar de 19 ani având o cauză rară de hemoptizie: hemoragia alveolară idiopatică. Diagnosticul a fost fundamentat pe triada clasică: hemoptizii intermitente, anemie feriprivă secundară, opacităţi alveolare difuze. Toracotomia cu biopsie pulmonară fundamentează diagnosticul. Bilanţul imunologic negativ precum şi alte teste efectuate exclud altă patologie. Pacientul a evoluat favorabil sub corticoterapie orală (ameliorare clinică, hematologică şi radiologică). De asemenea, evoluţia favorabilă s-a menţinut după încheierea tratamentului, perioada de urmărire a cazului fiind de 2 ½ ani.

Keywords: idiopathic alveoli hemorrage, idiopathic pulmonary haemosiderosis

Abstract: We present the case of a 19 years old male with a rare cause of haemoptysis: idiopathic alveoli hemorrage. Classic triade made the diagnosis possible: intermittent haemoptysis, secondary iron deficiency anemia, diffuse alveoli opacity. The thoracothomy with pulmonary biopsy substantiated the diagnosis. Negative immune balance sheet among other performed tests preclude other pathology. The course of the disease was favourable under oral corticotherapy (clinical, hematological and radiological improvement). Also the favourable evolution maintained after the end of the treatment, follow-up period was of 2 ½ years.

1Autor Corespondent: Bogdan Raţiu – Duma, Str. Alexandru cel Bun, Nr. 26, Bl. F7, Sc. A. Ap.10, cod poştal: 500260., Braşov, România; e-mail: rdbogdan@gmail.com; tel +40-0740086296 Articol intrat în redacţie în 13.01.2010 şi acceptat spre publicare în 21.01.2010 ACTA MEDICA TRANSILVANICA Iunie2010; 2(2)60-63

INTRODUCERE HPI este o boală rară, de etiologie necunoscută

caracterizată prin hemoragii cronice sau recurente cu acumulare de hemosideroză la nivelul plămânului.(1) Incidenţa şi prevalenţa sunt necunoscute, (aproximativ 500 cazuri descrise până în prezent). (2) HPI afectează mai frecvent copiii şi adulţii tineri, foarte rar fiind descrise cazuri la vârste înaintate.(3) HPI reprezintă o maladie potenţial severă, cu mortalitate crescută.

Clinic boala este caracterizată de triada hemoptizie, anemie feriprivă şi infiltrat pulmonar difuz. Anemia feriprivă importantă poate preceda cu câteva luni apariţia simptomelor respiratorii.(4)

Anatomopatologia este definitorie prin prezenţa de macrofage încărcate cu fierul rezultat în urma fagocitării hematiilor extravazate (aspect întâlnit şi în alte sindroame de hemoragie alveolară) fără manifestari de vasculită, granuloame sau depozite de Ig (imunoglobuline). (11)

PREZENTARE DE CAZ

Bolnavul B.I., 18 ani, fără antecedente personale de afecţiuni cardiace, boală hipertensivă, boală de reflux, fără consum de droguri (cocaina sau alcool) şi fără antecedente familiale particulare, fermier, fumător ocazional 2-3 ţigarete, se prezintă în serviciul nostru pentru completarea bilanţului unor hemoptizii în cantitate mică, repetate, debutate cu câteva luni înainte, dispnee progresivă la eforturi moderate. A fost spitalizat cu 2 săptămâni înainte, într-un alt serviciu, în urma unei crize de pierdere a cunoştinţei; cu această ocazie s-a constatat un sindrom alveolar pulmonar clinic şi radiologic, asociat cu o anemie microcitară (Hb = 6 g/l) care a fost corectată prin transfuzie sangvină. Criza de pierdere a cunoştinţei, unică, a fost

interpretată în contextul anemiei, ca un episod de lipotimie. Pacientul nu se află sub nici un fel de tratament anterior şi afirmativ nu a prezentat nici o expunere ambientală.

La examenul clinic se constată stare generală bună, afebril, dezvoltarea staturoponderală în limite normale, TA 120/80 mmHg, FC = 60/minut, minimă congestie conjunctivală, micropoliadenopatii laterocervicale şi subangulomandibulare bilateral, tuse productivă cu expectoraţie mucopurulentă, precum şi câteva spute hemoptoice, dispnee la mers rapid pe teren plat, submatitate la percuţia toracelui bazal bilateral, auscultatoric crepitante difuze bilateral, mai intense la nivelul bazei drepte, câteva raluri bronşice izolate, examenul cardiovascular şi al aparatului digestiv fără particularităţi; fără anomalii neurologice evidente clinic.

Radiografia toracopleuropulmonară PA efectuată la preluarea în serviciul nostru prezintă multiple opacităţi de tip alveolar flou delimitate, relativ omogene, localizate predominant bazal drept, mai probabil prezenţa sângelui în alveole (Figura nr. 1)

Biologic cu 2 săptămâni înainte a prezentat Hb 6 g/dl; în momentul prezentării la noi anemie (Hb= 8,5g/dl, Ht= 28,3%) microcitară (MCV= 76,9 fl) sideremia 6µg/dl; formula leucocitară normală, plachete normale. VS 12/34 mm, funcţia renală normală, enzime hepatice normale, testele de coagulare şi sângerare normale. Examen de urină normal; Testul Addis-Hamburger normal.

Examen bacteriologic al sputei: prezentă Moraxella catharalis. Ex pt BAAR direct şi culturi negativ (3 probe).

Fibroscopie bronşică: faringe, laringe şi corzi vocale normale. La nivelul traheei secreţii opalescente, vâscoase, aderente. Mucoasa traheală congestionată, edemaţiată. Arborele

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2010, pag. 61

bronşic bilateral permeabil în totalitate, secreţii uşor sanguinolente, care nu revin după aspiraţie, mucoasă bronşică intens congestionată. Secreţiile sunt mai abundente la nivelul arborelui bronşic stâng (aspect fibroscopic în contradicţie cu cel radiologic), fără să evidenţieze clar sursa hemoragiei.

Aspirat bronşic: infiltrat cu aspect inflamator, cu 95% PMN, 2% macrofage, 1% eozinofile, în rest fibrină şi rare celule epiteliale, câţiva coci Gram +; cultura: germeni de contaminare orofaringiană; nu s-au dezvoltat fungi. Figura nr. 1. Radiografia toracică iniţială

CT toracic şi abdomen fără substanţă de contrast:

numeroase imagini micronodulare interstiţiale miliare, mai ales la nivelul lobilor mediu şi al lobilor inferiori bilateral; fără adenopatii sau mase tumorale vizibile. Nu se evidenţiază modificări hepatice sau suprarenaliene. Examenul a fost efectuat după 2 luni de la apariţia simptomelor.

Spirometria în limite normale. Gazometrie în aer ambiant normală. Eco cord: comunicare interatrială foarte mică în zona foramen ovale, fără semnificaţie hemodinamică. Aparat valvular normal; cavităţi drepte şi stângi nedilatate. AP nedilatată; fără semne de HTP. Medulograma: seria eritrocitară bine reprezentată; se remarcă normo, microblaşti, dar şi frecvente elemente macroblastice, numeroşi corpi Pappenheimer. Seria granulocitară câteva elemente pelgeroide cu degranulare parţială sau totală. Seria megacariocitară hiperplazică. Reactia Perls hemosiderină absentă, sideroblaşti 20% şi 1 sideroblast inelar, siderocite absente. Bilanţ imunologic: FR negativ, dozaj Ig G, IgA, IgM normal, Complement C3 şi C4 normal, prezenţa de crioglobuline, Anticorpi antinucleari (ANA) negativ; ANCA negative, anticorpi antimuşchi neted (SMA) negativ, anticorpi antimitocondriali negativ. Nu a fost investigat pentru boala celiacă, pacientul fiind complet asimptomatic. Nu s-au evidenţiat sângerări digestive oculte sau alte surse de hemoragii. S-a interpretat iniţial ca o posibilă pneumopatie infecţioasă; nu s-a exclus nici o eventuală pneumopatie de hipersensibilizare de tipul plămânului de fermier, pentru care a urmat tratament cu corticoizi inhalator (propionat de beclometazonă 250 µg x 3 /zi), antibiotic (Oxacilină 4 x 500 mg/zi, 10 zile, apoi Ciprofloxacină 250 mg x2/zi, 10 zile) adaptat antibiogramei, Teofilină 100 mg/zi, Acetilcisteină, sub care prezintă o minimă ameliorare clinică. Datorită recurenţei hemoptiziilor şi persistenţei imaginilor alveolare pulmonare bilaterale după 3 luni de la debutul simptomelor s-a decis efectuarea unei toracotomii drepte exploratorii. Intraoperator se constată aderenţe intrapleurale pe faţa mediastinală a LM şi faţa costală a LID. Parenchimul pulmonar în ansamblu are o consistenţă crescută şi există leziuni micronodulare diseminate în LID şi LM. Parenchimul are o

nuanţă uşor gălbuie. S-a efectuat liza aderenţelor şi biopsie pulmonară prin rezecţie atipică din LM şi LID. Evoluţia postoperatorie este fără complicaţii. Examenul anatomopatologic: fragmente de parenchim pulmonar cu prezenţa de infiltrate hemoragice şi macrofage încărcate cu hemosiderină; septele sunt îngroşate prin proces de fibroză, izolat aspecte de leiomiomatoză. Este prezent şi un redus infiltrat de rotundo şi polimorfonucleare. Unele bronşii prezintă şi ele infiltrate hematice în lumen, ca şi infiltrate leucocitare izolate; vasele au pereţii îngroşaţi prin procese de hipertrofia mediei, fibroză şi imagini de degenerescenţă mixoidă a intimei. La nivelul pleurei vase capilare destinse, pline cu hematii şi infiltrat limfocitar moderat. Structurile foliculare cu centrii germinativi prezente în parenchim. La nivelul LM, nodul fibros cu depozite de Ca. Concluzie: hemoragie pulmonară, posibil asociată cu o pneumopatie interstiţială.

S-a încercat evidenţierea prin imunofluorescenţă a anticorpilor antimembrană bazală, fără succes (piesa nu a fost fixată corespunzător).

Figura nr. 2. Biopsia pulmonară cu infiltraţii hematice

Figura nr. 3. Biopsie pulmonară (coloraţie pentru hemosiderină)

DISCUŢII Pe baza argumentelor clinice (dispnee, hemoptizie), de

laborator (anemie feriprivă), radiologice (rgf. PA şi CT cu infiltrate de tip alveolar şi interstiţial) precum şi prin absenţa apariţiei unor alte afectări de organ de-a lungul perioadei de urmărire iniţială şi la distanţă, s-a formulat diagnosticul de hemosideroză pulmonară idiopatică. S-a iniţiat corticoterapie (Prednison 1 mg/kgc, timp de 6 săptămâni, cu reducerea ulterioară a dozei cu 5 mg/săptămână) cu controale de evaluare lunar. Toleranţa tratamentului a fost bună; în paralel a continuat terapia marţială. La sfârşitul curei de corticoterapie aspectul radiologic pulmonar este net ameliorat, EFR rămân în limite normale, gazometria arterială rămâne în limite normale, iar formula sangvină este corectă, sideremia normală. S-a decis întreruperea tratamentului şi menţinerea sub observaţie a pacientului de către medicul de familie, cu controale de specialitate la nevoie. La 2 ½ ani de la episodul iniţial evoluţia clinică se menţine favorabilă, în absenţa oricărui tratament, pacientul neprezentând nici o acuză subiectivă şi nici o limitare funcţională. Hemosideroza pulmonară idiopatică este o boală rară a cărei incidenţă variază între 0,24 la 1 milion de copii/an, pe un studiu publicat în Suedia, la 1,23/milion/an pe un studiu din

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2010, pag. 62

Japonia.(11) 80% din cazuri apar la copii sub 10 ani, 20% la adolescenţi şi adulţi, cei mai mulţi sub 30 de ani.(1, 11) Prima descriere a bolii a fost făcută de Virchow în 1864 ’’induraţia maro a plămânului’’, iar Ceelen raporta, în 1931, primele 2 cazuri, iar Waldenstrom a stabilit primul diagnostic de HPI antemortem în 1944 (10). Hemosideroza pulmonară idiopatică este caracterizată de triada: hemoptizie, infiltrate pulmonare alveolare recurente (însoţite sau nu de adenopatii hilare şi mediastinale vizibile pe radiografia toracică şi CT) şi anemie feriprivă. Se observă o predominanţă la sexul masculin. Unele rapoarte descriu şi o agregare familială. Mai multe teorii au încercat să explice apariţia hemosiderozei pulmonare idiopatice prin posibila transmitere genetică sau a unei expuneri ambientale.(11. Alte studii susţin rolul teoriei autoimune prin evidenţierea unor complexe imune circulante. ¼ din pacienţii ce supravieţuiesc peste 10 ani dezvoltă diverse forme de boli autoimune. Pentru teoria alergică pledează detectarea unor IgE specifice la laptele de vacă, precum şi remisia după dieta fără gluten la pacienţii ce aveau asociată şi boala celiacă. Teoria expunerii ambientale nu a fost demonstrată deşi au fost citate în diverse studii (insecticide, toxine ale unor ciuperci – Alternaria, Aspergillus, Penicillium, Trichoderma). Teoria metabolică susţine un defect de metabolism al fierului. (11) Diagnosticul de hemosideroză pulmonară idiopatică include însă 2 etape. Prima etapă de evidenţiere a hemoragiei alveolare. A doua etapă vizează excluderea altor hemoragii alveolare secundare unor boli autoimune asociate sau nu cu glomerulopatii. (11) Tabelul nr 1. Cele mai frecvente cauze de hemoragii pulmonare la adolescenţi

Responsabile de hemoragii pulmonare focale:

Responsabile de hemoragii pulmonare difuze:

chiste bronhogenice hipertensiune pulmonară fibroze chistice cu bronşiectazii embolie pulmonară abcese pulmonare IC congestive TBC proteinoză alveolară hemangiom boala Wegener

corpi străini hemosideroză pulmonară idiopatică

Alte cauze de hemoragii rare: - boala Behcet; - lupus; - poliartrită; - Churg Strauss; - crioglobulinemie esenţială; - vasculite de hipersensibilizare; - "retinoic acid sindrom"; - transplant de măduvă; - reject de transplant pulmonar; - colită ulceroasă; (11, 12) - inhalare de cocaină; - tratamente cu propiltiouracil; - amiodarona; - nitrofurantoin; - expunere ambientală la hidrocarburi, infecţii. (12)

Examenul clinic poate include două faze: o fază acută cu simptome de insuficienţă respiratorie, tuse, hemoptizie şi semne de anemie (uneori şi examinări normale) şi o fază cronică, cu paloare, emaciere, întârzierea creşterii copilului, hepatosplenomegalie, cu fibroza pulmonară şi degete hipocratice.

Investigaţiile de laborator evidenţiază grade variate de

anemie, microcitoză, sideropenie, fără modificări ale trombocitelor, coagulopatii sau sindrom inflamator.

Puncţia medulară evidenţiază hiperplazie eritropoietică si depozite de fier intramedulare reduse.

Fibrobronhoscopia poate evidenţia hemoptizia. Lavajul bronhioloalveolar poate evidenţia prezenţa hemosiderinei la nivelul macrofagelor tipice doar la 48 ore până la 5 zile după hemoragii (macrofagele alveolare transformă fierul din hemoglobină în hemosiderină între 36 şi 72 de ore, şi persistă la nivelul plămânului între 4 – 8 săptămâni.(10) Biopsia pulmonară confirmă hemoragia alveolară, cu prezenţa macrofagelor încărcate cu hemosiderină în alveole şi interstiţiu şi îngroşarea septelor alveolare (fibroza). (1, 2)

Radiografia poate evdenţia infiltrate alveolare difuze predominant în câmpul pulmonar inferior, cu aspect de sticlă mată la CT. După remisie se pot evidenţia microopacităţi cu grade variabile de fibroză. Perfuzia cu Tc 99m sau Cr pentru evidenţierea hemoragiilor intraalveolare este foarte rar utilizată în clinică.

Utilizarea ANA, ANCA, anti ADN dublu catenar, anticorpi antimembrană bazală, anticorpi antifosfolipidici, IgG, factor reumatoid, pot ajuta la stabilirea diagnosticului.(1, 11) Până la apariţia unor teste specifice, HPI rămâne doar un diagnostic de excludere.(1) Tratamentul HPI este cu corticosteroizi şi imunosupresoare, cu rezultate bune şi impact asupra mortalităţii doar în faza acută, cu rol incert în faza cronică, în care prognosticul este rezervat. Cea mai frecventă cauză de deces este IR acută secundară hemoragiei alveolare masive, fie IRC şi cordului pulmonar cronic, secundar fibrozei pulmonare severe. Pe un studiu supravieţuirea medie a fost de 2,5 ani (doar 41% trataţi cu corticosteroizi), Chryssanthopolos, pe un studiu pe 30 de ani a raportat o mortalitate de 60% (87% trataţi cu corticosteroizi). (11)

CONCLUZII Hemosideroza pulmonară idiopatică este o boală rară, de etiologie incertă. Uneori poate precede apariţia unor boli immune.(11) Tratamentul cu glucocorticoizi şi alte imunosupresoare este eficient, îmbunătăţind supravieţuirea acestor pacienţi. Diagnosticul de HPI rămîne însă un diagnostic de excludere.

REFERINŢE BIBLIOGRAFICE 1. M. Saeed, M. Woo, E. Mac Langlin, M. Marhets,

Prognosis in pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis, Chest 1999, 116; 721-725

2. Ioachimescu O. Hemosideroză pulmonară idiopatică, Rev Soc Rom Pneumol, 1(52)/2003

3. Ioachimescu O. C; Farver, J. K. Stoller, Hemoptysis in a 77-year old Male With a Systolic Murmur, Chest 2005, 128:1022-1027

4. M.Yettra, E. Goldenberg, H. Weiner, Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis, California Medicine, 1960, vol 93, n.6, 330-336

5. Morgan PGM, Turner, Warwick M. Pulmonary hemosiderosis and pulmonary haemorrhage, Chest 1981; 75: 225-242

6. V. Ertekin, M.A. Selimoglu, N. Gursan, B. Uzkan, Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis in Children with Celiac disease. Respiratory Med. March 2006, 100 (3) 568-569

7. C.D. Cassimos, C. Chrysanthoupoulos, C. Panagiotidou, Epidemiologic observations in idiopathic pulmonary hemosiderosis. J. Pediatr, 1983, may, 102 (5):698-702

ASPECTE CLINICE

AMT, vol II, nr. 2, 2010, pag. 63

8. G Paul, S.K. Bhatnagagar, S. Al Maskary, S; Kuruvila, S. Kurien, Idiopathic Pulmonary Hemosiderosis, Journal of Tropical Pediatrics, 2000, 46:243-245

9. Airaghi L., Ciceril L., Giamini S., Idiopathic Alveolar Hemosiderosis in adult. Favorable response to AzatioprineMonaldi Arch Chest Dis 2001; 56: 211-3

10. Waldenstrom J. Relapsing diffuse pulmonary bleeding on hemosiderosis pulmonum – a new clinical diagnosis. Acta Radiol 1944; 25: 33-42

11. Ioachimescu O., S. Fieher and Kotch, Idiopathic pulmonary haemosiderosis revisited, Eur. Resp. Journal 2004; 24; 162-170

12. Chin Jung, G. Karpouzas, W. Stringer, Dyspnea, Hemoptysis and Perihilar Infiltrates in a 35 years-old man, Chest, 2005; 127:1437-1441

13. C.G. Brambilla, E.M. Brambilla, P. Stoebner, Idiopathic pulmonary hemorrhage. Ultrastructural and mineralogic study. Chest vol 81, 120-123, 1982

14. T-C. Yao, I-J. Hang, T-H. Jaing, C-P. Yang, Pitfalls in the diagnosis of idiopathic pulmonary hemosiderosis. Archives of disease in Childhood 2002, 86; 436-438.