Monotorizarea procesului tehnologic de fabricație a produsului generic

I. Parametrii critici ai procesului tehnologic

A. Parametrii critici la faza de omogenizare

a. Timpul de amestecare

Pentru a determina timpul de amestecare realizăm amestecul de pulberi. Desfășurarea procesului de amestecare se va realiza cu o cantitate redusă proportional. Pentru a ne facilita munca ne vom folosi de metoda spectrofotometrică. Dizolvăm amestecul de pulbere în acetonă într-un pahar Berzelius. Soluția obținută se transvazează într-un balon cotat care se aduce la semn cu solventul cu care s-a făcut dizolvarea. Cu ajutorul unei drepte de calibrare determinăm cantitatea de fenofibrat (soluția) din fiecare probă, iar prin raportare la masa de pulbere pe care o utilizăm determinăm cantitatea de fenofibrat (amestec). Procedeul ales se repetă pentru fiecare probă.

b. Viteza de amestecare

Viteza de amestecare e direct proportional cu timpul. O viteză mică de amestecare va avea ca și consecință un timp mai lung până la atingerea omogenității, respective o viteză mai mare va avea un timp mai mic de atingere a stării de omogenitate, însă aceasta poate produce împrăștierea amestecului pe pereții vasului sau în afara acestuia. În această etapă un rol important îl joacă componenții amestecului și proporția acestora, deoarece in funcție de aceștia alegem o viteză cu o durată optimă și un grad de împrăștiere cât mai redus.

c. Ordinea de amestecare

‘’ La preparare substanțele se amestecă în ordine crescândă a maselor, cu excepția substanțelor cu densitate mare, care se adaugă la început. Când masa pulberii depășește 20 g, cernerea finală e obligatorie.’’(FR X). Când se execută un amestec de pulberi, ordinea de adăugare a componentelor depinde de natura substanțelor, densitate și de cantitățile de amestecat. Se începe cu cantitatea cea mai mică de substanță care prezintă și o dimensiune a particulelor mică. Substanța care e în cantitatea cea mai mică, dacă face parte din grupa substanțelor puternic active sau toxice, se introduce în mojar numai după ce cu o porțiune aproximativ egală sau dublă dintr-o altă substanță prevăzută în amestec, s-au astupat porii mojarului, printr-o triturare prealabilă amestecării. În mod similar se procedează și în cazul substanțelor colorate. Componentele prescrise în cantități mai mari sau prezintă volume mai mari, se adaugă în mai multe porțiuni succesive, căutând ca noile porțiuni adăugate să reprezinte aproximativ volume egale cu acelea care se găsesc deja în mojar. Substanțele cu densitate mică, voluinoase, se adaugă la sfârșit. Durata omogenizării la mojar este în funcție de cantitate și este cuprinsă între 1-8 minute, după cum urmează:

CantCantitatea de pulbere (g)

DuraDurata de amestecare (min)

5-10 5-10 1-21 1-2

10-2 10-20 2-32 2-3

50-1 50-100 4-5

100- 100-200 5-8

În decursul operației de amestecare, substanțele aderente de pistil sau de pereții mojarului, se îndepărtează cu o cartelă de repetate ori.

B. Parametrii critici la faza de încapsulare

Amestecul pe care noi îl realizăm ar trebui să fie uniform repartizat în capsulele gelatinoase tari, astfel putem evita pierderile de substanță activă.

Metode de control și evaluare

Metode de control al calității produsului finit

Controlul uniformității masei

Determinarea uniformității masei capsulelor se bazează pe determinarea masei individuale a unităților care compun proba; se verifică astfel că aceste mase individuale se află în limitele stabilite, față de masa medie declarată.

o MetodaDeterminările se fac conform metodei din Ph.Eur. (Monografia 2.9.5 – Uniformity of mass of single-dose preparations). De asemenea, se pot face și folosind suplimentul din 2004 al FR X (Monografia – Uniformitatea masei preparatelor unidoză, pag. 187-188).

o Mod de lucruSe prelevează la întâmplare 20 unități din seria de analizat. Se cântărește capsula plină, iar după se golește conținutul acesteia cât mai complet posibil, fără să se piardă din înveliș. Se va face cântărirea învelișului și se calculează masa medie prin diferență. Se repetă această operație pentru toate cele 20 de unități prelevate.

o InterpretareFață de masa medie calculată, masa individuală a cel mult 2 din cele 20 de unități poate să prezinte o abatere procentuală mai mare decât cea indicată în tabelul..., dar masa nici unei unități nu trebuie să prezinte abateri mai mari decat dublul acestei valori.

M Masa medie a conținutului

capsulei (mg)

Abateri procentuale

admise (masa individuală a

conținuului unei capsule)

Abateri procentuale

admise (pentru cel mult 2 capsule)

până la 300 ±10% ±20%

300 și mai mult de 300 ±7,5% ±15%

Uniformitatea conținutului

Determinarea uniformității conținutului preparatelor unidoză se bazează pe determinarea conținutului individual în substanță activă al unităților care compun proba. Verificăm astfel dacă aceste conținuturi individuale se află în limitele stabilite, față de conținutul mediu al probei.

o MetodăDeterminările se fac conform Ph.Eur. (Monografia 2.9.6 – Uniformity of content of single-dose preparations).

o Mod de lucruSe prelevează la întâmplare 10 unități din preparatul analizat și se dozează individual substanța activă a fiecăruia, printr-o metodă analitică adecvată.

o InterpretareÎn cazul capsulelor gelatinoase tari, preparatul corespunde prevederilor atunci când conținutul individual a cel mult uneia dintre unități este în afara limitelor 85-115% din conținutul mediu, dar nu și n afara limitelor 75-125% din conținutul mediu.În cazul în care conținutul individual a 2 sau cel mult 3 capsule este în afara limitelor de 85-115% din conținutul mediu, dar niciun conținut individual nu este în afara limitelor de 75-125% din conținutul mediu, se prelevează la întâmplare alte 20 de unități și se dozează individual substanța activă a fiecăreia. Preparatul corespunde dacă pentru cel mult 3 din cele 30 de unități, conținutul individual este în afara limitelor de 85-115% din conținutul mediu și dacă niciun conținut individual nu este în afara limitelor 75-125% din conținutul mediu.

Dezagregarea capsulelor gastrosolubileAcest test ne indică timpul necesar eliberării conținutului din învelișul capsulelor, atunci când acestea sunt introduse într-un mediu lichid.

o MetodăDeterminările se fac conform metodei din Ph.Eur 4 (Hard Capsules + 2.9.1 Desintegration of tablets and capsules) cu ajutorul dispozitivului de dezagregare Hanson Research tip QC-21.Ca mediu de dezagregare se utilizează apa distilată. Determinarea se face pe 6 capsule, iar acestea trebuie să se dezagrege în maxim 30 minute. Determinarea este corespunzătoare dacă toate cele 6 capsule sunt dezagregate în timpul prevăzut.

o Mod de lucruSe prelevează la întâmplare 6 capsule și se introduce câte o capsulă în fiecare din cele 6 tuburi. Apa distilată trebuie adusă la ±37°C. Deasupra fiecărei capsule se pun dopuri pentru a preveni ieșirea capsulei din tub.

o InterpretareCapsulele nu trebuie să depășească timpul de 30 de minute. Dacă toate cele 6 capsule s-au dezagregat în timpul corespunzător, atunci determinarea este conform prevederilor.

Testul de dizolvare ’’ in vitro’’În cazul capsulelor umplute cu granule sau cu particule deja acoperite cu un înveliș gastrorezistent, se efectuează o determinare adecvată pentru a demonstra că eliberarea substanțelor active este corespunzătoare.Prin testul de dizolvare se stabilește cantitatea de substanță activă dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală, într-un anumit interval de timp.Dispozitivul cu care se face testarea are ca părți principale un vas cilindric cu fundul rotund, cu capacitatea de 1000 ml, care este plasat într-o baie termostatată, de obicei la 37±0,5°C. În vasul cilindric se introduce mediul de dizolvare, într-un anumit volum, indicat în monografie. În funcție de modul în care se face agitarea mediului se disting două aparate: unul care are un agitator constituit dintr-o tijă metalică verticală, prevăzută la partea inferioară cu un coșuleț de formă cilindrică, confecționat din sârmă din oțel inoxidabil, iar altul care are un agitator constituit dintr-o tijă verticală, prevăzută la partea inferioară cu o paletă.Ambele mijloace de agitare sunt cuplate prin intermediul părții superioare a tijei la partea mecanică a aparatului, care este prevăzut cu un regulator de viteză. De asemenea, ambele se plasează în centrul vasului cu mediul de dizolvare. În primul aparat capsula se introduce în coșulețul uscat, iar in al doilea proba se așează pe fundul vasului cilindric (în caz că proba prezintă tendința de flotare, se așează prin intermediul unui dispozitiv).Se prelevează probe la timpul sau intervalele de timp prevăzute, de la jumătatea distanței dintre suprafața mediului de dizolvare și baza coșulețului sau a paletei și la cel puțin 10 mm de peretele vasului. Probele se filtrează și în ele se dozează substanța activă dizolvată, printr-o metodă adecvată. Testul se face pe 6 capsule, care trebuie să se încadreze peste procentul de substanță activă dizolvată cerut în monografie.

?Noi am plecat de la conceptul că preparatul nostru nu este gastrorezistent, iar determinarea aceasta nu se pretează.

Metode de control al calității procesului tehnologic

Această parte este foarte importantă, mai ales dacă dorim să obținem un produs cât mai bun.

În cadrul realizării acestei forme farmaceutice cu fenofibrat s-au abordat mai multe formulări, prin 2 metode: încapsularea unui amestec de pulberi și încapsularea unui granulat umed. Se vor întocmi o serie de teste în funcție de procesul tehnologic ales.

Controlul calității pulberilor

Omogenitatea – determinare fizico-chimică

o MetodăTestul se realizează prin aprecierea vizuală.De asemenea se realizează prin determinarea cantitativă a unui component din amestec în cinci (șapte) loturi diferite ale patului de pulberi, urmată de calcularea deviației standard și a coeficientului de variație.

o Mod de lucruPulberile trebuie să prezinte un aspect uniform. La întinderea în strat subțire pe o lamă de sticlă și examinarea cu lupa (4,5X), acestea nu trebuie să prezinte aglomerări de particule.Se fac amestecuri de pulberi ce se omogenizează cu ajutorul unui amestecător planetar un timp variabil. Pulberea se amestecă, se prelevează probe, se amestecă din nou și iar se prelevează probe dupa metodologia cunoscută. Pe probele prelevate se determină cantitativ substanța medicamentoasă, se calculează deviația standard (cu cât e mai mică cu atât gradul de împrăștiere e mai mic) și se evaluează eficiența evaluării în funcție de timpul de omogenizare.

o InterpretareConform FR X, pulberile sunt preparate solide, alcătuite din particule uniforme și nu trebuie să prezinte aglomerări.Cu cât valoarea deviației standard și a coeficientului de variație este mai mică, cu atât amestecul este mai omogen.

Determinarea cantitativă a substanței medicamentoaseo Metodă – dozare spectrofotometricăo Mod de lucru

Dozarea se realizează prin determinarea fotocolorimetrică a absorbanței complexului substanță activă-clorură ferică. Citirea se va realiza la 525 nm. Probele se vor dizolva în 20 ml apă distilată și se va adăuga câte o picătură de soluție de clorură ferică 5%. Concentrația complexului se va determina folosind curba de etalonare ce se va trasa conform datelor din tabelul de mai jos.

Conc µg/ml Absorbanța 525 nm

10 0.085

20 0.166

40 0.325

60 0.479

80 0.639

100 0.782

Determinarea unghiului de repaus

Permite determinarea intensității forțelor de coeziune dintr-un pat de pulberi, a forțelor de frecare dintre particule și caracterizarea curgerii. Unghiul de repaus este unghiul format de pulberea în repaus care a curs prin orificiul unei pâlnii, pe o suprafață plană, de la o anumită distanță și a format o grămăjoară sub formă de con. Pentru această determinare se folosește un dispozitiv format dintr-o pâlnie, un suport, un sistem de obturare a orificiului pâlniei, o bază pe care se formează conul și un ecartametru digital pentru determinarea înălțimii conului.

o Mod de lucruSe umple pâlnia cu pulbere (50g), obturând orificiul și se lasă să curgă toată deodată. Se măsoară înălțimea conului și se determină unghiul acestuia.

o InterpretareSe apreciază proprietățile de curgere ale pulberii în concordanță cu clasificarea din Ph.Eur. (Monografia – 2.9.36. Powder Flow)

Unghi de repaus (°) Proprietăți de curgere25-30 Excelente31-35 Bune36-40 Medii41-55 Acceptabile46-55 Slabe56-65 Foarte slabe> 66 Extrem de slabe

Determinarea timpului de curgere

La pâlnia dispozitivului pentru unghiul de repaus, fixată la înălțimea maximă, se montează duza de 10 mm. Pe balanța analitică așezată sub pâlnie se pune un pahar Berzelius. Se umple pâlnia cu pulbere (100g), se lasă să curgă și se măsoară timpul de curgere cu ajutorul cronometrului digital.

Determinarea cineticii de tasare

Permite aprecierea comportamentului global al unei populații de particule, în funcție de formă, mărime, umiditate etc. Se studiază volumul pulberii înainte și după tasare. Acesta permite determinarea unor proprietăți: densitate, porozitate, curgere.

o MetodăDeterminarea se face pe 100 g amestec de pulberi, conform metodelor descrise în PhEur.

o Mod de lucru:Se cântăresc 100g pulbere, se trec prin sita de 0,500 mm pentru a elimina evetualele aglomerate. Se introduce pulberea cu ajutorul unei cartele în cilindrul dispozitivului de tasare. Se citește volumul pulberii înainte de tasare (Vi). Apoi se supune pulberea tasării prin serii de căte 20 de căderi, până la volum constant (Vt). După fiecare serie se notează volumul ocupat. Cu ajutorul formelor prezentate se calculează indicele lui Carr și raportul Haussner.

Indicele lui Carr (factor de compresibilitate, ,,f’’) reprezintă o măsură a forțelor de coeziune între particule. În cazul În care forțele de coeziune dintre particule sunt mari pulberea va avea o densitate aparentă redusă şi o curgere dificilă, iar în cazul în care forțele de adeziune sunt slabe, particulele au o coeziune mai bună, se compactează spontan și pulberea va avea o curgere bună.Pe baza indicelui lui Carr, pulberile se vor clasifica în pulberi cu curgere excelentă, bună, medie, slabă şi extreme de slabă.

f=ρt−ρiρt

∗100

ρt - densitatea aparentă după tasareρi - densitatea aparentă înainte de tasare

Raportul lui Haussner reprezintă tot o măsură a forțelor de coeziune dintre particule. Reprezintă raportul dintre densitatea pulberii după tasare şi înainte de tasare.

RH=ρtρi

o Interpretare rezultate O valoare a raportului lui Haussner de 1,2 indică o slabă coeziune intre pulbere şi o curgere uşoară.Interpretarea curgerii pulberilor în funcție de indicele lui Carr se găsește în tabelul de mai jos.

Clasificarea curgerii pulberilor în funcție de valoarea indecelui lui CarrIndice Carr Curgere

5-12% Excelentă

12-17% Bună

17-20% Medie

21-28% Slabă

28-35% Foarte slabă

¿35 Extrem de slabă

Controlul pulverizării. Analiza granulometrică

o MetodăSe va realiza analiza granulometrică cu ajutorul nui set de site pentru sortare prin vibrații.Determinarea se va efectua pe 100g pulbere.

o Mod de lucru

a) Sortarea pe clase granulometriceSe folosește un set de site pentru sortare prin vibrații, cu următoarele dimensiuni: 700, 600, 500, 400, 315, 200, 100 µm.Cele 100g granulat recoltate se plasează pe rând pe sita superioară a setului de site. Sita superioară va fi cea cu dimensiunile cele mai mari ochiuri, celelalte site fiind așezate dedesubt în ordine descrescătoare a dimensiunii ochiurilor. Sub sita cea mai mică se va așeza cutia de colectare a celor mai mici particule, iar deasupra sitei celei mai mari un capac de acoperire.Se așează setul de site pe platforma vibratorului de sortare și se fixează cu rama cu șurub aplicată deasupra sitei superioare și ancorată de cele două bare verticale, de sprijin, ale vibratorului. Se pune aparatul în funcțiune timp de 15 minute, se recuperează, separat, fiecare fracțiune de pe sită, cât și din cutie, și se cântăresc.

b) Aprecierea statisticăPentru realizarea analizei granulometrice, rezultatele cântăririi fracțiunilor de pe fiecare sită se trec într-un tabel ajutător pentru calcularea parametrilor statistici.

Tabel pentru realizarea analizei granulometrice

Intervalul de clasă

(µm)

Media intervalului

de clasă Xi (µm)

Cantitatea (g)

Frecvența ni (%)

Frecvența cumulată

(%)

niXi NiXi2

0-100 50100-200 150200-315 257315-400 357400-500 450500-600 550600-700 650

Sumă Sumă

În acest tabel frecvența (ni) se referă la % de particule (m/m) detectat în intervalul respectiv din masa totală de particule de analizate. Frecvența cumulată de pasaj se obține prin adunarea succesivă a frecvențelor pe clase de particule.Datele din coloana 1 și 4 vor fi reprezentate grafic sub forma unor histograme, marcându-se pe axa abciselor valorile intervalelor de clasă, iar pe ordonate frecențele (%) particulelor pe diferite clase. Media fiecărui interval de clasă va fi marcată printr-un punct situat în partea de sus a fiecărei histograme. Aceste puncte vor fi unite apoi printr-o linie. Curba rezultată trebuie să aibă o simetrie gausiană.Va fi trasată apoi curba de distribuție cumulativă, având pe abcisă marcate mediile intervalelor de clasă (coloana 2), iar pe ordonată frecvențele cumulate (%) (coloana 5). Procentuajul cumulativ reprezentat în acest grafic este interpretat ca fiind procentul de particule mai mici decât o dimensiune dată. În mod normal această curbă trebuie să aibă forma literei S. Punctul de 50% pe acest grafic aproximează dimensiunea medie a particulelor din probă.

Se va calcula media ponderată Xa (dimensiunea medie a particulelor), deviația standard de la medie (Sa) și coeficientul de variație (C.V.)

Xa = ∑ n i∗XiN

Sa = ±√∑ ¿∗Xi2−¿¿¿¿¿

C.V. = ±SaXa

∗100

N - frecvența totală

o Interpretare

Cu cât valoarea deviaţiei standard şi a coeficientului de variaţie este mai mică cu atât amestecul este mai omogen.

RandamentulRandamentul reprezintă exprimarea în procente a raportului dintre cantitatea amestecului de pulberi corespunzător calitativ care trece la următoarea etapă de procesare (faza de încapsulare) şi cantitatea de materii prime luate în lucru.

ReconciliereaReconcilierea reprezintă exprimarea procentuală a raportului dintre cantitatea totală a amestecului de pulberi inclusiv pierderile recuperate şi cantitatea totală de materii prime luate în lucru. Pentru a exista un control privind siguranța produsului şi procesului ales, certitudinea că toată cantitatea procesată este sub control, folosim reconcilierea.

Controlul calității granulelor

Uniformitatea conținutului

Determinarea uniformității conținutului preparatelor unidoză se bazează pe determinarea conținutului individual în substanță activă al unităților care compun proba. Verificăm astfel dacă aceste conținuturi individuale se află în limitele stabilite, față de conținutul mediu al probei.

o MetodăDeterminările se fac conform Ph.Eur. (Monografia 2.9.6 – Uniformity of content of single-dose preparations).

o Mod de lucruSe prelevează la întâmplare 10 unități din preparatul analizat și se dozează individual substanța activă a fiecăruia, printr-o metodă analitică adecvată.

o InterpretareÎn cazul capsulelor gelatinoase tari, preparatul corespunde prevederilor atunci când conținutul individual a cel mult uneia dintre unități este în afara limitelor 85-115% din conținutul mediu, dar nu și în afara limitelor 75-125% din conținutul mediu. În cazul în care conținutul individual a 2 sau cel mult 3 capsule este în afara limitelor de 85-115% din conținutul mediu, dar niciun conținut individual nu este în afara limitelor de 75-125% din conținutul mediu, se prelevează la întâmplare alte 20 de unități și se dozează individual substanța activă a fiecăreia. Preparatul corespunde dacă pentru cel mult 3 din cele 30 de unități, conținutul individual este în afara limitelor de 85-115% din conținutul mediu și dacă niciun conținut individual nu este în afara limitelor 75-125% din conținutul mediu.

Timpul de dezagregare

o MetodăAcest parametru se determină în conformitate cu prevederile din FR X de la capitolul ” Teste farmacotehnice. Dezagregarea”, metoda B (”Metode generale de analiză”).

o Mod de lucruÎntr-un pahar Erlenmeyer de 100ml se introduc 2g granulat și 50 de ml apă distilată încălzită la 37 C. Se agită ușor la intervale de 20 secunde.

Pe parcursul întregii determinări se menține temperatura la 37C ± 2 C. Determinarea se va efectua pe 6 probe.

o Interpretare rezultateGranulatul trebuie să se dezagrege în particule fine în cel mult 15 minut.

Analiza granulometrică

Această analiză (evaluarea mărimii particulelor) se efectuează, deoarece în urma procesului de granulare nu obținem granule de aceeași dimenisune. De aceea este esențial să se cunoască dimensiunea medie a particulelor, cât și dispersia față de medie, deci distribuția granulometrică.

o MetodăAnaliza granulometrică se va realiza cu ajutorul unui set de site pentru sortare prin vibrații. Pentru aceasta vom lucra pe 100g granulat.

o Model de lucru

a) Sortarea pe clase granulometrice: Se folosește un set de site pentru sortare prin vibrații, cu următoarele dimensiuni: 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 µm.Cele 100g granulat recoltate se plasează pe rând pe sita superioară a setului de site. Sita superioară va fi cea cu dimensiunile cele mai mari ochiuri, celelalte site fiind așezate dedesubt în ordine descrescătoare a dimensiunii ochiurilor. Sub sita cea mai mică se va așeza cutia de colectare a celor mai mici particule, iar deasupra sitei celei mai mari un capac de acoperire.Se așează setul de site pe platforma vibratorului de sortare și se fixează cu rama cu șurub aplicată deasupra sitei superioare și ancorată de cele două bare verticale, de sprijin, ale vibratorului. Se pune aparatul se recuperează, separat, fiecare fracțiune de pe sită, cât și din cutie, și se cântăresc.

b) Aprecierea statisticăPentru realizarea analizei granulometrice, rezultatele cântăririi fracțiunilor de pe fiecare sită se trec într-un tabel ajutător pentru calcularea parametrilor statistici.

Tabel pentru realizarea analizei granulometrice Intervalul

de clasă (µm)

Media intervalului

de clasă Xi (µm)

Cantitatea (g)

Frecvența ni (%)

Frecvența cumulată

(%)

niXi NiXi2

0-200 100200-400 200400-600 500600-800 700

800-1000 9001000-1200 1100

Sumă Sumă

În acest tabel frecvența (ni) se referă la % de particule (m/m) detectat în intervalul respectiv din masa totală de particule de analizate. Frecvența cumulată de pasaj se obține prin adunarea succesivă a frecvențelor pe clase de particule.Datele din coloana 1 și 4 vor fi reprezentate grafic sub forma unor histograme, marcându-se pe axa abciselor valorile intervalelor de clasă, iar pe ordonate frecențele (%) particulelor pe diferite clase. Media fiecărui interval de clasă va fi marcată printr-un punct situat în partea de sus a fiecărei histograme. Aceste puncte vor fi unite apoi printr-o linie. Curba rezultată trebuie să aibă o simetrie gausiană.Va fi trasată apoi curba de distribuție cumulativă, având pe abcisă marcate mediile intervalelor de clasă (coloana 2), iar pe ordonată frecvențele cumulate (%) (coloana 5). Procentuajul cumulativ reprezentat în acest grafic este interpretat ca fiind procentul de particule mai mici decât o dimensiune dată. În mod normal această curbă trebuie să aibă forma literei S. Punctul de 50% pe acest grafic aproximează dimensiunea medie a particulelor din probă.Se va calcula media ponderată Xa (dimensiunea medie a particulelor), deviația standard de la medie (Sa) și coeficientul de variație (C.V.)

Xa = ∑ n i∗XiN

Sa = ±√∑ ¿∗Xi2−¿¿¿¿¿

C.V.= ±SaXa

∗100

N - frecvența totală

o Interpretare

Cu cât valoarea deviaţiei standard şi a coeficientului de variaţie este mai mică cu atât amestecul este mai omogen.

Determinarea unghiului de repaus

Permite determinarea intensității forțelor de coeziune dintr-un pat de pulberi, a forțelor de frecare dintre particule și caracterizarea curgerii. Unghiul de repaus este unghiul format de pulberea în repaus care a curs prin orificiul unei pâlnii, pe o suprafață plană, de la o anumită distanță și a format o grămăjoară sub formă de con.

Pentru această determinare se folosește un dispozitiv format dintr-o pâlnie, un suport, un sistem de obturare a orificiului pâlniei, o bază pe care se formează conul și un ecartametru digital pentru determinarea înălțimii conului.

o Mod de lucruSe umple pâlnia cu pulbere (50g), obturând orificiul și se lasă să curgă toată deodată. Se măsoară înălțimea conului și se determină unghiul acestuia.

o InterpretareSe apreciază proprietățile de curgere ale pulberii în concordanță cu clasificarea din Ph.Eur. (Monografia – 2.9.36. Powder Flow).

Unghi de repaus (°) Proprietăți de curgere25-30 Excelente31-35 Bune36-40 Medii41-55 Acceptabile46-55 Slabe56-65 Foarte slabe> 66 Extrem de slabe

Determinarea timpului de curgere

La pâlnia dispozitivului pentru unghiul de repaus, fixată la înălțimea maximă, se montează duza de 10 mm. Pe balanța analitică așezată sub pâlnie se pune un pahar Berzelius. Se umple pâlnia cu pulbere (100g), se lasă să curgă și se măsoară timpul de curgere cu ajutorul cronometrului digital.

Determinarea cineticii de tasare

Permite aprecierea comportamentului global al unei populații de particule, în funcție de formă, mărime, umiditate etc. Se studiază volumul pulberii înainte și după tasare. Acesta permite determinarea unor proprietăți: densitate, porozitate, curgere.

o MetodăDeterminarea se face pe 100 g amestec de pulberi, conform metodelor descrise în PhEur.

o Mod de lucru

Se cântăresc 100g pulbere, se trec prin sita de 0,500 mm pentru a elimina evetualele aglomerate. Se introduce pulberea cu ajutorul unei cartele în cilindrul dispozitivului de tasare. Se citește volumul pulberii înainte de tasare (Vi). Apoi se supune pulberea tasării prin serii de căte 20 de căderi, până la volum constant (Vt). După fiecare serie se notează volumul ocupat. Cu ajutorul formelor prezentate se calculează indicele lui Carr și raportul Haussner.

Indicele lui Carr (factor de compresibilitate, ,,f’’) reprezintă o măsură a forțelor de coeziune între particule. În cazul în care forțele de coeziune dintre particule sunt mari pulberea va avea o densitate aparentă redusă şi o curgere dificilă, iar în cazul în care forțele de adeziune sunt slabe, particulele au o coeziune mai bună, se compactează spontan și pulberea va avea o curgere bună.

Pe baza indicelui lui Carr, pulberile se vor clasifica în pulberi cu curgere excelentă, bună, medie, slabă şi extreme de slabă.

f=ρt−ρiρt

∗100

ρt - densitatea aparentă după tasareρi - densitatea aparentă înainte de tasare

Raportul lui Haussner reprezintă tot o măsură a forțelor de coeziune dintre particule. Reprezintă raportul dintre densitatea pulberii după tasare şi înainte de tasare.

RH=ρtρi

o Interpretare rezultateO valoare a raportului lui Haussner de 1,2 indică o slabă coeziune între pulbere şi o curgere uşoară.

Interpretarea curgerii pulberilor în funcție de indicele lui Carr se găsește în tabelul de mai jos.

Clasificarea curgerii pulberilor în funcție de valoarea indecelui lui CarrIndice Carr Curgere

5-12% Excelentă12-17% Bună17-20% Medie21-28% Slabă28-35% Foarte slabă

¿35 Extrem de slabă

Umiditatea reziduală

Acest parametru reprezintă diferenţa dintre masa înainte de uscare şi după uscare.

o Mod de lucru

Aceasta se determină gravimetric: granulele se usucă cu radiaţii infraroşii pe planul unei balanţe cu fir de torsiune.

o Interpretare

Nivelul de umiditate optimă este 4-6%;

SPECIFICAŢIE TEHNICĂ CONTROL IN PROCESPentru pulbere

TESTE LIMITE DE ADMISIBILITATE

METODE

Caracteristici organoleptice: aspect,

culoare, miros? Vizual

Omogenitatea Absența de aglomerări de particule

Determinarea unghiului de repaus

Determinarea timpului de curgere

Determinarea cineticii de tasare

Indice CarrRaportul Haussner

Analiza granulometrică După determinarea masei de diluant

SPECIFICAŢIE TEHNICĂ CONTROL IN PROCES

Pentru granulat

TESTELIMITE DE

ADMISIBILITATEMETODE

Caracteristici

organoleptice: aspect,

culoare, miros

? Vizual

Uniformitatea conținutului

cel mult 3 din 30 de

unități sunt în afara

limitelor de 85-115%, dar

nu sunt în afara limitelor

de 75-125%

Timpul de dezagregare < 15 minute

Analiza granulometricăDupă determinarea masei

de diluant

Determinarea unghiului

de repaus

Determinarea timpului de

curgere

Determinarea cineticii de

tasare

Indicele lui Haussner

Indicele lui Carr

Umiditatea reziduală 4-6%

SPECIFICAŢIE TEHNICĂ PRODUS FINIT

TESTE LIMITE DE ADMISIBILITATE METODE

Caracteristici organoleptice: aspect,

culoare, miros? Vizual

Uniformitatea masei capsulelor

După determinarea masei de diluant

Uniformitatea conținutului

cel mult 3 din 30 de unități sunt în afara limitelor de 85-115%, dar nu sunt în

afara limitelor de 75-125%Dezagregarea capsulelor < 30 minute

Testul ,,in vitro’’