mieloproliferari cronice

15
Definiţii şi clasificări Neoplasmele mieloproliferative reprezintă un grup de afectiuni sangvine lent progresive, în care un număr mare de celule roşii, albe sau trombocite anormale sunt răspândite în măduva osoasă şi în sângele periferic. 2008- World Health Organization (WHO) clasificarea neoplasmelor mieloproliferative cronice Leucemia mieloida cronica, BCR-ABL1–pozitiva (LMC) Policitemia vera (PV) Trombocitemia esentiala (TE) Mielofibroza primara (MP) Leucemia mieloidă cronică este singura dintre cele patru tulburări mieloproliferative principale caracterizată de o anomalie genetică specifică : cromozomul Philadelphia ce are ca expresie gena de fuziune BCR-ABL cu activitate de tirozin- kinază. Asocierea cu cromozomul Philadelphia a leucemiei mieloide cronice distinge celelalte trei afectiuni mieloproliferative ca fiind cromozom Philadelphia negative (BCR-ABL negative), facilitând diagnosticul molecular de înaltă precizie şi terapia ţintită şi eficace.

Upload: comisarinterbancar

Post on 16-Nov-2015

49 views

Category:

Documents


8 download

TRANSCRIPT

Definiii i clasificriNeoplasmele mieloproliferative reprezint un grup de afectiuni sangvine lent progresive, n care un numr mare de celule roii, albe sau trombocite anormale sunt rspndite n mduva osoas i n sngele periferic.2008- World Health Organization (WHO) clasificarea neoplasmelor mieloproliferative cronice Leucemia mieloida cronica, BCR-ABL1pozitiva (LMC)

Policitemia vera (PV)

Trombocitemia esentiala (TE)

Mielofibroza primara (MP)

Leucemia mieloid cronic este singura dintre cele patru tulburri mieloproliferative principale caracterizat de o anomalie genetic specific : cromozomul Philadelphia ce are ca expresie gena de fuziune BCR-ABL cu activitate de tirozin-kinaz. Asocierea cu cromozomul Philadelphia a leucemiei mieloide cronice distinge celelalte trei afectiuni mieloproliferative ca fiind cromozom Philadelphia negative (BCR-ABL negative), facilitnd diagnosticul molecular de nalt precizie i terapia intit i eficace.

Leucemia mieloida cronic Ph1 pozitivLeucemia mieloid cronic este o boal mieloproliferativ, cronic, clonal, care apare prin transformare neoplazic la nivelul celulei stem multipotente. Este caracterizat printr-o producie crescut a granulocitelor i prin prezena n procent de 95% a unei anomalii cromozomiale. Cromozomul Philadelphia este o anomalie ce rezult din translocaia de material genetic : gena BCR din cromozomul 22 este translocat pe cromozomul 9, n vecintatea genei ABL. Gena hibrid BCR/ABL secundara translocatiei t(9;22), cromozomul Philadelphia 1, pentru c este prima anomalie genetica descris ntr-o boal neoplazic. Denumirea cromozomului se datoreaza orasului in carea a fost realizata aceasta descoperire, oraul Philadelphia.

Este deosebit de important depistarea cromozomului Ph1 prin intermediul examenului citogenetic , el fiind prezent la 90% din pacienii cu LMC.

Incidena leucemiei mieloide cronice (LMC) este de aproximativ 1,3/100.000 de locuitori pe an, iar incidenacorectat pentru vrst este mai mare la brbai dect la femei (1,7 fa de 1,0). A existat o uoar diminuare a incidenei LMC ntre 1973 i 1991 (1,5/1,3). Incidena LMC crete lentcu vrsta pn la mijlocul celei de-a patra decade, dup care crete rapid (11).Manifestari clinice: 6 ani - (Translocatia cromozomiala - simptome )

4 ani ( Faza cronica ) accelerata/ blastica

DEBUT: in general insidios

40% cz asimptomatic la dg

10% cz fz accelerata la dg

10% cz fz blastica la dg

Restul astenie fizica, simptome determinate de splenomegalie

Mai rar dureri osoase, complicatii hemoragice/ trombotice

Astenie fizica

Scadere ponderala

Anorexie, satietate precoce, dureri, discomfort abdominal

Febra, transpiratii, dureri osoase

Manifestari respiratorii, neurologice in f. hiperleucocitare.

Examen clinic: Splenomegalia ( grd III IV) consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora ( exc inafarct splenic), cu margine anterioara crenelata, cu suprafata boselata, dc au existat infarcte splenice anterioare

Hepatomegalie

Rar limfadenopatii ( rareori > 1cm)

Dureri sternale la percutie ( semn Crayer)

Srd hemoragipar, paloare

F. hiperleucocitare.

Manifestari respiratorii: dispnee, tahipneeIRA, exitus, ausc raluri pulmonare, Rx infiltrate pulmonare

Manifestari SNC: cefalee, stupor coma, AV, FO - hemoragii

Priapism

Biologic: HLG: L, PLT, Hb

Frotiu sange periferic:

Fz cronica - FL deviata la stanga pana la Bl

- Bl < 10%

- Bazofile < 20%

- Eo moderata

- Mo < 3%

- Er Bl < 5%

Fz accelerata

- FL deviata la stanga pana la Bl si Ba

- Bl 10 -19% Sg si MO

- Bazofile > 20% Sg

Puseu blastic Bl > 20% FAL - 0

Acid uric

LDH

Vitamina B 12

Histamina serica, metaboliti urinari --- Ba ( fenomene urticariene, ulcere digestive, prurit)

Diagnostic pozitiv: Splenomegalie importanta

Leucocitoza importanta

Formula leucocitara desfasurata la stg pana la mieloblast

Bazofilie, eozinofilie

+/- Trombocitoza

MO, BOM

Studiul FAL - valoare orientativa

Cariotip, FISH, biologie moleculara - obligatoriu

Diagnostic diferential: Reactii leucemoide ( leucocitoze reactionale) - moderate, infectii acute, regenerare medulara dupa aplazie/ hemolize/ hemoragii, cancere viscerale/ metastaze medulare

Alte mieloproliferari cronice BCR/ABL negative

Complicatii specifice sau induse iatrogen: Hemoragii: echimoze, epistaxis, hemoragii ( spontan sau ex post interventii stomatologice - anom. PLT adeziune si agregare PLT, anomalii ale hemostazei primare (TS ), fz blastica - PLT )

Infarcte splenice: durere vie H Stg, S dureroasa la palpare

Ruptura splenica - simpt. asemanatoare, hTA, soc splenectomie de urgenta

Tromboze

Manifestari osoase: dureri, osteocondensari +/- tum palpabile ( frecv fz blastica)

Manifestari cutanate: prurit, urticarie ( Ba )

Manifestari neurologice: leucostaza

Masuri generale:

Evita traumatismele, eforturile fizice

Hidratare iv + po

Hiperuricemie Allopurinol

Srd. liza tumorala - monitorizare fct renala ( ceatinina , uree, electroliti), acid uric

Decizia terapeutica:

Factori legati de pacient: varsta, comorbiditati

Factori ce tin de boala: cronica, accelerata, blastica

Factori socioeconomici: posibilitatile laboratorului, nivelul asistentei, resurse financiare, accesul la medicamente, costuri.

A. Chimioterapie conventionala

Nu amelioreaza semnificativ durata de supravietuire

Amelioreaza calitatea vietii in fz cronica

Hidroxiureea ( HU) = antimetabolit

- actiune rapida, insa de scurta durata adm continua

- dz de atac 1-3g/zi, apoi de intretinere 1-2 grame/zi

- la ora actuala indic. Terapie citoreductoare inainte de imatinib.

INF = efect aniproliferativ si de diferentiere celulara

- remisiune hematologica 60-70%

- remisiune citogenetice 5-20%

- 3 -5 mil UI /m2/zi

- efecte adverse: simpt de tip gripal - mialgii, febra; cutanate - rash, prurit; depresie, neuropatie

Imatinib ( GLEEVEC): inhiba proliferarea si induce apoptoza in liniile celulare Ph 1+ din LMC

Doza standard: fz cronica 400mg/zi faza acc/ blastica 600- 800mg/zi

Efecte adverse:

Mielosupresie grd 3-4 ( control HLG)

Retentie de lichide si edeme ( edem periorbital, lichid pleural, pericardita, anasarca)

Greata, varsaturi divizarea dozei, ingestie cu mancare, antiemetice

Crampe musulare suplimente cu Ca, K

Eruptie cutanata anitihistaminice, CS

Hepatotoxicitate - sist enzimatic CYP 3A4/5 P-450

ALLO Transplant de celule STEM hematopoietice - pac tanar cu donator compatibil inrudit ~~ scor de prognostic ( varsta, tip donator, fz bolii, interval timp de la dg)

F. Hiperleucocitare ( urgenta) - leucafereza

- hidroxiuree 1gram/ 4- 6 ore

- precautie MER !!! Creste vascozitate

- CT necesar ( Tr ) ~~~ leucafereza exacerbeaza Tr

- Hidratare, allopurinol 300- 600mg/zi

- Flebotomie

POLICITEMIA VERA Boala a celulei STEM hematopoietice

Proliferare medulara sustinuta si excesiva a celulelor eritroide, granulocitare si megakariocitare

Incidenta: 5- 17 cazuri/ 1 mil/ an

Frecvent la unele grupuri etnice ( evrei de origine europeana), rar la altele ( afro-americani)

Incidenta max. 60 ani

Etiologie - ? Posibil factorii de mediu ( radiatii, chimicale)

TEGUMENTE:

Eritroza faciala ( coloratie rosie purpurie) - buze, nas, urechi, pometi, gat

Eritroza conjunctivala

Eritroza extremitatilor membrelor

Acnee, uscaciunea tegumentelor

Prurit aquagen ( ?? Hiperhistaminemie)

Eritromelalgia

MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE:

TA sist > 140mmHg

TA diast > 90mmHg

Tromboze arteriale sau venoase: ex tromboza coronariana, claudicatie intermitenta, ocluzie arteriala cu gangrena, fenomen Raynaud, IMA, AVC ischemic

MANIFESTARI CARDIO-VASCULARE:

Complicatii hemoragice: gingivoragii, epistaxis, HDS, cerebrale

Sdr Budd- Chiari ( complicatie trombotica)- vv suprahepatice - F, S , ascita, edeme mb inferioare, icter, dureri abdominale, circulatie abdominala colaterala

MANIFESTARI DIGESTIVE:

Epigastralgii ( Boala ulceroasa)

Hemoragii digestive ( frecv. cu antiagregant)

Infacrt mezenteric ( ~ clinic andomen acut)

MANIFESTARI NEUROLOGICE:

Cefalee, vertij, sincope, senzatie de ,,cap greu,, furnicaturi la nivelul extremit.

Tulburari de vedere - diplopie, amuroza tranzitorie; FO- dilatatia vaselor ( vv.)

Ischemia cerebrala lipotimii, monoplegii, hemiplegii, afazie

Hemoragie cerebrala

Examenul obiectiv Eritroza tegumentelor si a conjunctivelor

Semne de grataj

Tegumente uscate

HTA

Splenomegalie grd I II

Hepatomegalie

Biologic: Hemoleucograma:

Ht > 50% ( B), Ht > 45% ( F)

Hb 18 -25 g/dl

Ht 55- 57%

RBC 6-8mil/ul

L val normale/ usor ( FL N)

PLT - moderata

Frotiu sg periferic:

Er normocrome, normocitare ( microcite --- flebotomii repetate/ sangerari repetate)

Policromatofilie ( hemoragii)

dacriocite, poikilocitoza ( ---- MMM)

Biopsie osteomedulara:

- MO hipercelulara, hiperplazia seriilor Er, G, MK

- morfologie normala

- absenta depozitelor de Fe ( + poliglobulia II )

- fibroza ( medie/ severa ) evol. MP

Studii clonogenice:

- formare de Colonii Eritroide Endogene ( CEE) ,, in vitro,, in absenta EPO enxogene ( PV); absenta la indivizii sanatosi

- EPO serica ( Poliglobulia II )

VSH

FAL

S O2 normala > 92% (Poliglobulia II hipoxie )

Complicatii Trombotice:

- Sdr Budd Chiari

- anomalii neurologice

- tulburari vasculare periferice: eritroza intensa/ cianoza; eritromelalgie/ tromboflebita superficiala simptomatica

Hemoragice ( anomalii calitative PLT):

- hemoragii digestive, cerebrale, epistaxis, gingivoragii

- ~ antiagregante/ AINS

- complicatii hemoragice postoperatorii ( nediagnosticati/ netratati)

MP, LA, a II a neoplazie

Tratament: Masuri generale:

- Hidratare po, iv

- Allopurinol

- Evita AINS

Flebotomie

Scopul Ht< 45% ( B), < 42% ( F)

Mec. - feriprivie, inhiba eritropoieza

Avantaje: rapida ME, necostisitoare

Dezavantaj: nu influenteaza nr Tr, L; risc crescut de tromboza (antiagregant)

1. Hidroxiuree (1 -1,5g/zi):

L, PLT, Er

riscul trombotic

Act. rapida, dar scurta durata ~ admin. Continua

2. Interferon alpha: L, PLT, Er; regresia fibrozei medulare, pruritul

Indicatie in special F insarcinate

3. Anagrelid(2-4mg/zi): inhiba maturatia MK

CI: sarcina, afectiuni cardiace

4. Fosfor radioactiv

Metaplazia primara

Clinic: Sdr anemic: astenie fizica, dispnee, palpitatii

splenomegalie: dureri Hstg, senzatie de apasare, senz de plenitudine gastrica

Simpt nespecifice: febra, subfebrilitati, transpiratii nocturne, scadere ponderala, inapetenta

Examen fizic: Paloare cutaneo-mucoasa

Sdr hemoragipar cutaneo-mucos

SPLENOMEGALIE grd III IV ( 80%cz)

Hepatomegalie

Limfadenopatii

Pleurezie, ascita etc ( hematopoieza extramedulara)

BiologicHemoleucograma:

Anemie normocroma, normocitara ( mec: eritropoieza ineficienta/ hipersplenism/ hemoliza)

L : N / /

PLT: N / /

FSP:

tablou leucoeritroblastic ( ErBl + cel mieloide imature)

Dacriocite, poikilocitoza

Megatrombocite, fragmente de MK

LDH, acid uric: N/

MO - aspiratul medular punctie ,, alba,,

- biopsie osteomedulara:

1. Coloratie hematoxilina eozina -- 2 faze

a. Celulara ( prefibrotica): MO hipercelulara, hiperplazie MK, G; hipoplazie eritroida, MK numeroase atipice dispuse in ,,cuiburi,,

b. Fibrotica ( colagenica): hematopoieza intrasinusoidala, dilatarea sinusurilor medulare, osteoscleroza

Complicatii Transformare LA ( 10%)

Hepatomegalie si HTP ( cauze: hematopoieza extrasinusoidala, vir B, C, hemocromatoza posttransfuzional)

IC -- splenomegalie si supraincarcare volemica

Splenomegalia -- ruptura / infarct/ abces

Fenomene hemoragipare PLT scazute/ trombopatie

Focare de hematopoieza extramedulara

Tratament Masuri generale

Terapie substitutiva: MER, CT

Eritropoietina 30.000UI/ saptamana

Chelatori de Fe

Corticoterapie ( complicatii imune)

Citoteductie ( Hydrea )

INF alpha

Thalidomida, Lenalidomida

Trombocitemie esentiala Mieloproliferare cronica

BCR ABL negativa

Dg de excludere

Cauze de trombocitoza reactiva:

Infectie, inflamatie

Feriprivie, anemie hemolitica

Splenectomie

Interventie chirurgicala, distructie tisulara

neoplazie

pacienti asimptomatici

Simptome microvasculare cefalee, vertij, ameteala, migrana, sincopa, convulsii, eritromelalgie

Manif trombotice: arteriale , venoase

Manif hemoragice: frecvente GI + nr Tr > 1 mil/mmc

Avorturi spontane ( I trim sarcina infarct placentar), rar sangerare excesiva la nastere

HLG : Trombocitoza marcata

FSP: anizocitoza trombocitara , Eo, Ba us

BOM: MO hipercelulara, hiperplazie MK

Anomalii de agregare Tr ( epinefrina, colagen, colagen; N- ristocetina, acid arahidonic)

Acid uric, LDH val N/ crescute

Tratamentul TE - aspirina -- indic pentru toti pacientii cu simptome determinate de afectare microvasculara

- corectarea factorilor de risc cardiovascular

- citoreductie 1.. Hidroxiuree -- indicatii: pacientii cu risc inalt; trombocitoza marcata ( > 1,5mil/mmc risc hemoragic crescut)

Hidroxiuree _ aspirina reduce riscul evenimentelor trombotice arteriale si venoase comparativ cu anagrelide si aspirina

* precautie pentru pacientii tineri < 40 ani

2. anagrelide

Schimbarea terapiei/ aII a linie terapeutica - anagrelide pentru cazurile cu intoleranta/ rezistenta la hidroxiuree.

- INF alpha - experimental- rezervat cazurilor cu contraindicatie pt anagrelide

- busulphan, P 32, pibobroman - rezervate pentru cazurile cu speranta de viata redusa.

- necesita evaluare atenta-- ex. risc: potenteaza efectul leucemogen al hidroxiureei