Medicamente antitumorale

Doboş Mădălina Ioana, grupa 7 Ghinea Andreea, grupa 9

Ion Ciprian, grupa 9

1

Cancerul este o boală teribilă, uneori fatală, boala ce continuă să crească în rândul populaţiei, odată cu schimbarea modului de viaţă, a alimentaţiei şi cu încălzirei globale. În prezent, medicamentele pentru tratarea cancerului nu sunt redutabile, rezultatele acestora constituindu-se in efecte adverse severe.

Cercetările anterioare în acest domeniu s-au axat pe anumiţi derivaţi naturali din plantele medicinale, conform WHO (World Health Organization = Organiaţia Mondială Sănătăţii), 80% din populaţie, în special din ţările dezvoltate, se bazează pe medicamente provenite din plantele medicinale pentru a se trata. In ultimii ani au fost făcute eforturi semnificatve, deopotrivă de instituţii farmaceutice si de instituţii academice, pentru a izola şi identifica noi forme farmaceutice din plante marine. Cu evoluţia tehnologiei şi metodologiei în acest domeniu au fost izolate numeroase noi componente, iar alte forme medicamentoase anticancer sunt sub investigaţii clinice. Biomasa oceanului, alcătuind 2/3 din Pământ, cu substanţial produs natural încă neexplorat oferă nenumărate oportunităţi şi prezintă o alternative eficientă în domeniul descoperirilor de medicamente naturale. i

Un numar important de schimbări au avut loc în ultimii 10 ani în domeniul cercetărilor descoperii de medicamente citotoxice. Pentru mai bine de 30 de ani, de la începutul unui program organizat de cercetare al formelor medicamentoase, celulele leucocitare din şobolani (în special P388 şi L1210 leucemii limfocitare) in vivo sau celule KB (carcinom epidermal oral) in vitro au fost fundamentele programelor de cercetare citotoxice, care nu numai au descoperit noi agenţi activi, dar de asemenea au definit şi direcţia sintezei acestora. Creşterea eficacităţii terapeutice a fost definită în termeni de creştere uimitoare a speranţei de viaţă în şoareci cu leucemie la dozajul maximal tolerat al medicamentelor. Succesul acestui program poate fi evaluat dupa descoperirea unei gazde cu agenţi activi împotriva leucemiei limfocitare şi limfomului.ii

Cercetătorii au descoperit, în ultima decadă, o diversă varietate de structuri moleculare, care a intrat sub control clinic: aceste mici părţi dintr-un întreg complex variază de la sulfatul de hidrazină, cu un conţinut de doar şase atomi în baza activă componentă, până la multikilobaza codului genetic pentru factorul necrozei tumorale (TNF). iii

Discipolii lui Schumacheriv au remarcat uimitoarele rezultate după o analiză (interprinsă în 1988) a greutăţii moleculelor din medicamentele antitumorale active din punct de vedere clinic. Datele au arătat că din 44 de medicamente care au fost aprobate de Institutul National de Cancer (NCI) şi listate clinic active ca agenţi unici, nu mai puţin de 33 dintre acestea sunt molecule foarte mici.

Momentan, unele medicamentele anticancer sunt cele bazate pe metale cum ar fi platina: cisplatina (DDCP, cis-diaminodicloroplatina(II)) şi analogul său carboplatina (CBDCA, cis-diammino(1,1-ciclobutan dicaroxilato)platina(II)) sunt de departe cele mai importante componente metalice utilizate în terapia cancerului. Efectele citotoxice ale cisplatinei şi respectiv ale carboplatinei în aparenţă se datorează formării unei varietăţi stabile bifuncţionale ale ADN-ului, care, pe urmă blochează replicarea sau chiar opreşte transcripţia. v

Una din strategiile de reducere a toxicităţii sistemului din formele medicamentoase anticancer platinice este incapsularea medicamentului într-un transportor care să ajungă direct la tumoare. Transportorul trebuie să protejeze medicamentul platinic de la inactivarea acestuia de către plasmă şi trebuie să aibe o circulaţie sistemică înjumătăţită, din punct de vedere farmacokinetic, care îi va permite să se acumuleze în tumoare şi să optimizeze permeabilitatea şi retenţia (efectul EPR – enhanced permeability and retention effect). De asemenea, lipozomii au fost cercetaţi intensiv ca potenţiali transpotori pentru medicamentele platinice.vi

Un studiu pe şoareci a fost efectuat pentru a demonstra efectele mielosupresiei din medicamentele anticancer. 17 dintre medicamentele alese arătat că marcelomicina şi medicamentele platinice nu au

2

cauzat neutropenia la doza maximum tolerată. Acestea sunt răspunsuri fals-negative, având în vedere că aceste medicamente creează mielosupresie în bărbaţi. vii

Studii pe animale cu celule tumorale transplantabile au arătat că senzitivitatea culturilor de tumori in vitro pentru anumite medicamente anticancer se aseamănă cu cele ale culturilor de tumori in vivo.viii

Evaluarea clonelor tumorale umane (HTCA=Human tumor clonogenic assays) poate fi utilizată ca un simplu test pentru stabilitate biologică de investigare a noilor agenţi, înainte de a dezvolta metodologii chimice de evaluare adecvate.ix

Utilizarea produselor naturale în medicina complementară şi alternative este din ce mai aleasă în rândul pacienţilor bolnavi de cancer, însă mulţi adepţi ai acestor tehnici medicinale rămân cu impresia că produsele sunt naturale, deci sunt sigure de folosit fără reacţii adverse. În realitate, adăugarea de plante medicinale la regimele convenţionale de tratament prezintă un potential de interactive plantă-medicament.x

Una dintre cele mai importante clase de componenţi derivaţi din ordinul Actinomycetales este generic cunoscută ca antraciclină, cu cel mai utilizat agent daunorubicina (puternic agent leucemic) şi derivatul său, daxorubicină, care şi astăzi este utilizat pentru cancerul la sân.xi

În prezent, mai mult de 30 de componente de origine naturală sunt în diferite stagii de studiu clinic pentru tratamentul diferitelor forme de cancer. De mare importanţă este ixabepilone (de la Soragium cellulosum), rolone (de la Chromobacterium violaceum) şi dibenzodiazepina ECO-4601(de la Micromonospora sp.). Recent, romidepsina a primit Designaţia Medicamentelor Orfane de la U.S FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul celulelor T al limfomului non-Hodgkin.xii

Antibioticele antitumorale au un mecanism de acţiune variat. Actinomicinele, mitramicinele şi cromomicina A3 sunt derivate din microorganisme şi actionează prin intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea AND, pe când antraciclinele, daunomicina şi adriamicina intercalează prin bazele AND şi inhibă sinteza ARN.xiii

Două medicamente atent studiate, sunitinib şi everolimus, au ajutat la tratarea tumorilor neuroendocrine, care au început din pancreas. Aceste medicamente pot fi, de asemenea, de ajutor împotriva tumorilor carcinoide, studiu care este în curs de desfăşurare.xiv

Cadrele medicale utilizează termenul “folosire compasională” pentru a se referi la un pacient extrem de bolnav, care este tratat cu un medicament nou şi neaprobat, când alte medicamente nu sunt disponibile. Medicamentele care sunt testate, dar nu au fost încă aprobate de U.S FDA sunt denumite medicamentele investigaţionale. Acestea sunt in general disponibile doar pentru persoanele care fac part dintr-un studiu clinic, care le testează. Pacientul care poate utiliza aceste medicamente fără a face parte dintr-un studiu clinic este numit ca un utilizator compasional.xv

Antibioticele antitumorale sunt printre cele mai importante medicamente disponibile din armamentul oncologiştilor. Acestea sunt principalii candidaţi pentru protocolul tratamentului combinat, utilizaţi împreună cu operaţiile şi terapiile prin radiaţii pentru a ataca celulele canceroase reziduale.xvi

Multele inovaţii aduse în domeniul biomedical şi tehnologic prezintă oportunităţi fără precedent pentru noi metode de terapii anticancer. Aceste lucruri pot fi cel mai bine urmărite prin cooperare internaţională, care va pune la contribuţie cele mai strălucite minţi şi energii benefice investigaţiei, dorinţa de reuşită a medicilor şi disponibilitatea psihică a pacieţilor, care va determina reuşita unui astfel de tratament.xvii

3

REFERINŢE

4

i “Studies in Natural Products Chemistry”, Volume 40ii“ Cytotoxic anticancer drugs: models and concepts for drug discoverz and development. Drug discovery”- Frederick A. Variote, Thomas Corbettiii „The search for new anticancer drugs. Molecular weight and antitumor drugs” – M. J. Waring, B. A. Ponderiv Ernst Friedrich Schumacher – economist, statistician şi scriitor britanic în anii `70. v Platinum anticancer drugs, Llozd R kelland, chapter 2- metal compounds in cancer therapyvi Platinum and other cancer compounds in cancer therapy +noncapsules..vii “Cancer, Chemotherapy and Pharmacology- the mouse as a model for predicting the myelosupressive effects of anticancer drugs” – John E. Schuring, Alexander P. Florzcik. William Bradnerviii „Investigational new drugs – The human tumor cloning assay in cancer drug development”, Peter Agre, Dr. Thomas E. Williamsix x xi „Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine”- David J. Newman DPhil, Gordon M. Cragg DPhilxii „Clinical and Translational Oncology- Natural products as leads to anticancer drugs”, M. Gordalizaxiii “Antitumor Antibiotics,Recent Results in Cancer Research” ,Volume 63,Role of Antitumor Antibiotics in Current Oncologic Practice H. L. Davis Jr., D. D. Von Hoff, J. E. Henney, M. Rozencweigxiv “Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 72, Antitumor Drug Resistance”, Professor Brian W. Fox Ph. D., Dr. Margaret Fox xv http://www.cancer.org/treatment/understandingyourdiagnosis/advancedcancer/advanced-cancer-drug-treatmentxvi “Recent results in anticancer research- Antitumor Antibiotics, Thoughts for the future”, S. K. Carterxvii „Anticancer Drug Discovery and Development Throughout the World” Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 18S, By G. Schwartsmann, M.J. Ratain, G.M. Cragg, J.E. Wong, N. Saijo, D.R. Parkinson, Y. Fujiwara, R. Pazdur, D.J. Newman, R. Dagher, L. Di Leone