7/25/2019 LMC curs

1/32

BOLILE MIELOPROLIFERATIVE

CRONICE (BMC) BMC sau NMP (neoplasme mieloproliferative) sunt oli ale!elulei stem "ematopoieti!e pluripotente#

$ Cara!teri%ate prin proliferare e&a'erata a tesutului "ematopoieti!La a%a stau mutatii la nivelul unor 'ene !are !oifi!a tiro%in*ina%e

$ Celulele !are proliferea%a sunt normal iferentiate$ BMC pre%inta potential e transformare in leu!emii a!ute

+e es!riu mai multe entitati#LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)POLICITEMIA VERA (PV)TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)Mastocitoza sistemica (MS)Leucemia co!ica cu eozi!o"i#e (LCE)Leucemia co!ica !euto"i#ica (LCN)BMC !ec#asi"ica$i#e

Primele , entitati (LMC- PV- MMM si TE) sunt mai fre!vente

7/25/2019 LMC curs

2/32

Hematopoiesis in HumansMultipotential hematopoietic stem cell

(Hemocytoblast)

Myeloblast

Common

myeloid

progenitor

Commonlymphoid

progenitor

Megakaryoblast

Promegakaryoblast

Megakaryocyte

Thrombocytes

Proerythroblast(Pronormblast)

Basophilic erythroblast

Polychromatic erythroblast

Orthochromatic

erythroblast

(Normoblast)

Polychromatic

erythrocyte

(eticulocyte)

!rythrocyte

Mast cell "ymphoiddendritic cell

Myeloiddendritic cell Plasma cellMacrophage

#mall lymphocyteNatural killer cell

T lymphocyte B lymphocyte

Prolymphocyte

"ymphoblast

MonoblastB$ promyelocyte N$ promyelocyte !$ promyelocyte

B$ myelocyte N$ myelocyte !$ myelocyte

B$ metamyelocyte N$ metamyelocyte !$ metamyelocyte

B$ band N$ band !$ band

Basophil Neutrophil !osinophil

Promonocyte

Monocyte

7/25/2019 LMC curs

3/32

Prin!ipalele T. impli!ate in pato'ene%a "emopatiilor mali'ne

T. Lo!us /ene anormale 0emopatii mali'ne le'ate eanomalii ale T.

T. Re!eptor

P1/FRA ,234 FIP3L3P1/FRA Leu!emia !roni!aeo%inofili!a

FLT5 35234 FLT5IT1 Leu!emia a!uta mieloia

!.IT ,233 .IT 1637V Masto!ito%a sistemi!a

T.Citoplasmati!e

ABL 825, BCRABL Leu!emia mieloia !roni!a-Leu!emia a!utalimfolasti!a

9A.4 8p4, 9A.4 V73:F Poli!itemia vera-Tromo!itemia esentiala-Mielofiro%a primara

+M1AR+I !u tromo!ito%a

+F.(+r!- L;n)

4

7/25/2019 LMC curs

4/32

LE>CEMIA MIELOI1A CRONICA (LMC)

1efinitie#% Boala mieloproli&erati'a cronica caracteriata

prin proli&erarea eagerata a liniei

granulocitare

% !'olutie bi&aica in *++, din cauri

&aa cronica % -./+ ani (media 0 ani)

&aa acuta (blastica) % &aa terminala1 ingeneral supra'ietuire 2* an %asemanatoare leucemiei acute

7/25/2019 LMC curs

5/32

Epiemiolo'ie#

% 3ncidenta4 *10./5*++$+++5an

% 6oarte rar 2/+ ani7 incidenta creste cu 'arsta

Etiolo'ie#

% Necunoscuta

% ol al radiatiilor1 sol'entilor organici

7/25/2019 LMC curs

6/32

Pato'ene%a LMC ? rolul translo!atiei t(8@44)

(25,@233) ? !romo%omul P"ilaelp"ia (P"3)

7/25/2019 LMC curs

7/32

3 LMC in "aza co!ica

Talou !lini!

% *+, dintre pacienti4 asimptomatici

% #imptome generale % astenie1 scadere ponderala1

transpiratii1 anoreie1 dureri abdominale% Paloare

% #plenomegalie % uneori giganta

% Hepatomegalie

% Priapism

% 8ispnee

7/25/2019 LMC curs

8/32

1ate e laorator% #ange peri&eric4

"eucocitoa % deseori 9 *++1+++5l

:nemie % moderata de obicei

Trombocitoa1 uneori 9*+++1+++5l

6rotiu peri&eric% Neutro&ilie

% 8e'iere la stanga4 preenta neutro&ilelor nesegmentate1metamielocite1 mielocite1 promielocite1 mieloblasti pe&rotiul peri&eric

% Bao&ilie

% 6os&ataa alcalina leucocitara (6:")4 scauta sauabsenta

7/25/2019 LMC curs

9/32

"eucocitoa si de'iere la stanga in "MC1

&aa cronica

6rotiu peri&eric normal

7/25/2019 LMC curs

10/32

Blast

Promielo!it

Mielo!ite

Metamielo!it

Neutrofil nese'mentat

Neutrofil se'mentat

7/25/2019 LMC curs

11/32

% Mauva osoasa Hiperplaia seriei granulocitare (raport ;4! 9

7/25/2019 LMC curs

12/32

Ph*

Cariotip in LMC ? t(8@44)

7/25/2019 LMC curs

13/32

LMC fa%a !roni!a# 'rupe e ris!

pro'nosti!

+!orul +o*al#

% ?arsta

% Trombocite

% #plina (cm sub rebord)% Blasti in #P (,)

% Risc scazut 1.2

+!orul 0asfor

% ?arsta

% Trombocite

% #plina% Blasti in #P (,)

% !oino&ile in #P (,)

% Bao&ile in #P (,)

% Risc scazut 1481

7/25/2019 LMC curs

14/32

4 LMC in fa%a lasti!a% ta!s"omae i!

#eucemie acuta

:pare dupa

7/25/2019 LMC curs

15/32

Fa%a lasti!apropriu.isa4%:nemie

% Trombocitopenie . sangerari

% 3n&ectii% Blasti 9 /+, (sange peri&eric sau madu'a

osoasa) % criteriul maDor de dg al &aei blastice @+, din cauri % acutiare cu blasti mieloii

(acutiare mieloblastica) /+, acutiare cu blasti lim&oii (acutiare

lim&oblastica)

7/25/2019 LMC curs

16/32

LMC fa%a lasti!a ? a!uti%are mieloia

7/25/2019 LMC curs

17/32

LMC fa%a lasti!a ? a!uti%are limfoia

7/25/2019 LMC curs

18/32

LMC Tratament

3 Tratamentul fa%ei !roni!e% Hidroiuree

#e poate obtine remisiune hematologica Nu se obtin remisiuni citogenetice

% :l&a.inter&eron #e obtin remisiuni hematologice

"a *+./+, din cauri %remisiuni citogenetice

% In"iitorii e tiro%in *ina%e (IT.) IT. /eneratia 3# Imatini mesilat (/live!) ? tratamentul stanar

e prima linie% La 8

7/25/2019 LMC curs

19/32

IRI+ :;ear upate it" overall

survival of 67

(8, !onsierin' onl; CMLrelate eat"s)

CM".related sur'i'al

O'erall #ur'i'al

CGit"outEvent

Mont"s +in!e Ranomi%ation

+*+

/+

-+

7/25/2019 LMC curs

20/32

LMC ? Monitori%area raspunsului la IT.

7/25/2019 LMC curs

21/32

Criteriile e Raspuns 1efinite

e European Leu*emia

Netor* (ELN)http455GGG$leukemia.net$org5content5leukemias5cml5proDectin&o5

http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/

7/25/2019 LMC curs

22/32

1efinitia raspunsului la tratament in

LMC

7/25/2019 LMC curs

23/32

1efinitia ese!ului terapeuti! si a

raspunsului suoptim

7/25/2019 LMC curs

24/32

Monitori%area ? esentiala in orientarea

tratamentului !u IT.

Prima linie % Imatini% aspuns optim % continuare imatinib

% aspuns suboptim1 recidi'a1 progresie %

IT. e 'eneratia a oua (Nilotini- 1asatini) 3TI de generatia a treia (Bosutinib1 Ponatinib)

Transplant de celule stem

!ste posibil ca in 'iitorul apropiat 3TI degeneratia a doua sa de'ina tratamentul de linia 3% aspuns citogenetic1 molecular mai rapid si mai

pro&und decat imatinibul

7/25/2019 LMC curs

25/32

In"iitorii e 'eneratia a 4a

8asatinib

% 3TI cu spectru larg

% 8e -++J mai potent decat

imatinib in 'itro

Nilotinib

% ?arianta optimiata a

imatinib

% #peci&icitate crescutapentru BC.:B"

% 8e -+J mai potent decat

imatinib

7/25/2019 LMC curs

26/32

Mutatiile pun!tiforme ale BCRABL

Ana din cauele eseculuitratamentului cu 3TI

3ntereseaa di'erse regiuni alemoleculei BC.:B"

:par de obicei dupa tratament

cu 3TI % selectia unorsubclone reistente la 3TI

1ete!tarea a!estor mutatiine!esita se!ventiere ire!taa BCRABL

Nu &ace parte dinmonitoriarea de rutina % doarin ca de raspunssuboptim5esec5recidi'a

7/25/2019 LMC curs

27/32

Mutatii relevante pv !lini! ? re%istente la

ro'urile respe!tive

7/25/2019 LMC curs

28/32

Ritmul monitori%arii in LMC

!amen clinic1 hematologic % *.- luni

% Con&irma remisiunea hematologica% O&era date pri'ind e&ectele ad'erse1 complianta la tratament

!amen molecular (rtPC)% -.E luni

% Probabil cel mai &idel indicator al reducerii Kpo'erii tumoraleL% sensibilitate1 speci&icitate mare

!amen citogenetic E.*/ luni

% #ensibilitate mai mica decat rtPC % dar singura eaminarecare o&era date despre posibile anomalii cromoomialeaditionale

#ec'entiere% 8oar in cauri selectionate in ca de reistenta5recidi'a la 3TI

% Poate sa o&era un &el de KantibiogramaL in tratamentul cu 3TI1insa doar la o minoritate din pacientii cu "MC

7/25/2019 LMC curs

29/32

LMC ? oala !urailaH

Anica modalitate curati'a % transplantul alogenic

% ;re'at de toicitate si mortalitate inacceptabila in era

3TI

Tratament !urativ !u IT.H% #tudii de intrerupere a 3TI la pacienti cu MC

(reducere BC.:B" 9

7/25/2019 LMC curs

30/32

2 Tratamentul fa%ei lasti!e

% C"imioterapie !ominata +!"eme e !"imioterapie tip LAMLAL To&i!itate !res!uta Rata e raspuns s!a%uta ? raspuns mai un in a!uti%arile e tip

limfoi

% Transplantul alo'eni! e !elule stem To&i!itate !res!uta Rata e raspuns s!a%uta

% Imatini (la !ei !are nu au primit in fa%a !roni!a)- 1asatini To&i!itate s!a%uta Raspuns "ematolo'i!- e oi!ei tran%itor- la

7/25/2019 LMC curs

31/32

BMC +P MO Firo%a +plina /eneti!amole!T.

Raspuns laIT.

LMC Leu!o!ito%a-eviere st'-a%ofilie

0iperpla%ie serie'ranulo!itara

Variaila JJ BCRABL JJJ

PV Poli'loulie-leu!o!ito%a-tromo!ito%a-

eviere st'-

a%ofilie

0iperpla%ieeritroia-me'a!ario!iteatipi!e

Variaila J 9A.4 V73:F H

MMM Anemie- talouleu!oeeritrolasti!-a!rio!ite

Me'a!ario!ite

ispla%i!e

Cres!uta JJJ 9A.4 V73:F J

TE Tromo!ito%a-leu!o!ito%a-a%ofilie

0iperpla%ieme'a!ario!itara-me'a!ario!iteatipi!e

Minima J 9A.4 V73:F H

LNC Leu!o!ito%a !uneutrofilie

0iperpla%iemieloia

Variaila JJ 9A.4 V73:F

LCE Eo%inofilie3

7/25/2019 LMC curs

32/32