LIPIDELE PLASMATICE I LIPOPROTEINELEȘ

Lipidele = molecule insolubile/minim solubile în apă. Reprezintă o componentă principală a membranelor celulare. AG, TG: sursa energetică + depozit de nutrienți Colesterolul = precursor al hormonilor sterolici (cSR, gonadali), precursor al acizilor biliari PG, PIP2 – mesageri inter-/intra-celulari.

Deoarece sunt hidrofobe nu pot circula ca atare în plasmă – ci sub forma unor particule complexe formate din lipide și proteine = lipoproteine(LP).

Lipide:

AG (acizi gra i)ș Număr variabil de atomi de C și de legături duble.

- AG saturați → fără legături C=C. - AG nesaturați →conțin C=C.

Sursă importantă de energie. La nivel celular pot fi esterificați cu alte molecule organice, ex. cu glicerol→TG. În circulație sunt transportați în LP sub formă de lipide complexe(ex. TG) sau de albumină sub formă

neesterificată (=AGL=acizi grași liberi).

Colesterol Componentă importantă a membranelor. Precursor al hormonilor sterolici, acizilor biliari. Colesterolul circulă în plasmă în diverse tipuri de LP. Colesterolul care circulă în plasmă este la normal în mare parte (~2/3) esterificat cu un AG.

TG (trigliceridele) 3 molecule de AG esterificate la glicerol. Servesc în principal ca rezervă de AG în țesutul adipos. Sunt transportate în plasmă în diverse tipuri de LP.

Fosfolipidele (PL) Au 2 AG esterificați la glicerol, iar al 3-lea grup HO- al glicerolului este legat cu o grupare PO4. Sunt molecule amfipatice – sunt prezente la interfața apă-lipide: sunt prezente în membranele celulare și în

LP.

LP (lipoproteinele)= Particule formate din lipide și proteine care servesc transportului în plasmă a lipidelor.

Proteinele = apolipoproteine (apoproteine): sunt diverse tipuri de apolipoproteine care sunt asociate cu diverse LP; sunt notate cu litere mari (A, B, C, E) +/- un număr (ex. apo - A1, apo – B100, etc.). Marea lor majoritate sunt sintetizate în ficat sau de către celulele intestinale.Rolurile apoproteinelor:

- Solubilitatea particulelor de LP- Recunoașterea de către receptorii celulari a LP- Recunoașterea LP de către enzime care sunt implicate în schimburile lipidice.

Apo B100, Apo E sunt recunoscute de receptorul pentru LDL – astfel particulele de LP sunt recunoscute de celule și preluate din circulație.Apo A I – cofactor al LCAT (lecitin colesterol acil-transferaza) = enzima care esterifică colesterolul în plasmă.Apo C II – cofactor al lipoprotein–lipazei (LPL).

Din interiorul particulei către exterior, o particulă de LP este formată în principiu din:- Nucleu care conține lipide hidrofobe: TG, colesterol esterificat- Lipide amfipatice: PL, colesterol

1

- Stratul extern format din apoproteine.Cu cât nucleul LP este mai mare, cu atât densitatea particulei este mai mică.

LP transporta în plasmă și vitamine liposolubile: A, D, E.

Clasificarea LP, în ordinea descrescătoare a dimensiunii i respectiv crescătoare a densită ii particulei:ș ț- Chilomicroni- VLDL (very-low-density LP)- IDL (intermediary-density LP)- LDL (low-density LP)- HDL (high-density LP)

Proporția de proteine în LP variază de la ~ 1% în chilomicroni la ~ 50% în HDL.

Chilomicronii = forma principală de transport a TG și AG absorbiți intestinal. Densitate <0,95 g/ml. Sunt cele mai mari LP plasmatice. Plutesc imediat la ultracentrifugare. Conțin ~ 90% din TG; conțin cantități ↓ de colesterol, PL. Apoproteine: Apo B48 și Apo AI, Apo AIV – pe care le primesc la nivel intestinal; Apo E și Apo C II pe care le

achiziționează în limfă sau plasmă de la alte particule LP (mai ales de la HDL). Sunt formați de către celulele mucoasei intestinale și ajung în limfă și apoi în sânge. LP-lipaza de la nivel endotelial hidrolizează TG din chilomicroni la AG și glicerol care sunt preluați de către

celule. Treptat => resturi de chilomicroni (chylomicron remnants) care sunt preluate de celule, mai ales de către hepatocite.

Chilomicronii sunt prezenți în plasmă postprandial și la normal sunt ~ absenți dimineața pe nemâncate.

VLDL = forma principală de transport a TG sintetizate în organism. Densitate = 0.930–1.006 g/ml Lipide: 55 - 60% TG; 20% colesterol Apoproteine: Apo B 100; Apo C; Apo E. Sunt sintetizate hepatic; sinteza lor e stimulată de creșterea aportului de AG la nivel hepatic. Particulele

sintetizate au Apo B100, Apo E și mici cantități de Apo C. În plasmă VLDL primesc adițional Apo E și C de la alte LP, mai ales de la HDL. Sub acțiunea LPL și a lipazei hepatice, VLDL pierd treptat TG și primesc colesterol și devin IDL și apoi LDL.

IDL = forme tranzitorii între VLDL și LDL. Sub acțiunea lipazelor devin LDL sau pot fi preluați ca atare de

hepatocite. Densitate = 1.006–1.019 Lipide: 25% TG; 35% colesterol Apo B100, ApoE.

LDL = principalul transportor plasmatic al colesterolului Densitate = 1.019–1.063 Lipide: colesterol ~ 60%; TG ~5% Apoproteina: Apo B 100 Aprox. 75% din LDL sunt preluate de ficat, restul de alte țesuturi, mai ales prin intermediul LDL-R. Clearance-

ul lor plasmatic este mai lent decât al VLDL și IDL pt. că afinitatea B 100 pt. LDL-R este mai mică decât cea a Apo E.

Receptorul pt. LDL (LDL-R) Este exprimat pe suprafața membranară a ~ tuturor celulelor. Prin intermediul lui celulele sunt capabile să preia din plasmă LP care conțin ApoB100 sau ApoE. Sinteza și expunerea receptorului pt. LDL pe suprafața membranelor celulare depinde de conținutul în steroli

al celulei: dacă conținutul de steroli este ↑=> scade transcrierea pt. LDL-R, iar când conținutul celular de steroli este scăzut, crește transcrierea receptorului.

2

HDL Densitate = 1.063 - 1.21 Lipide: colesterol ~ 20%; TG ~ 5%; PL ~ 25% Proteine ~ 50%: Apo AI, Apo AII, Apo C; Apo E (doar un subtip de HDL - HDL-1 - conține ApoE). HDL pot ceda altor LP Apo E și Apo C.

Sinteza formelor incipiente de HDL (forma discoidală):- La nivel hepatic se sintetizează precursorul de HDL (conține Apo AI și PL). - La nivelul intestinului se sintetizează mici particule de HDL care conțin Apo AI.- HDL pot deriva din material de suprafață (în principal Apo AI și PL) care provin de la chilomicroni și VLDL în

timpul în care lipazele acționează pe aceste particule.Precursorul de HDL este capabil să accepte colesterol de la membranele celulelor cu exces de colesterol sau de la alte LP. Pentru că Apo AI este capabilă să activeze LCAT aceasta va esterifica colesterolul din HDL → colesterolul esterificat este f. hidrofob și migrează spre nucleul particulei care devine treptat sferică.

Sferele mici de HDL matur = HDL-3. HDL-3 este capabil să primească în continuare colesterol pe care îl esterifică; devin treptat particule mai mari = HDL-2. O mică parte a HDL-2 poate primi în continuare colesterol și Apo E și devin HDL-1.

HDL-2 transferă colesterol esterificat către alte LP și primește TG. La nivel hepatic, aceste HDL-2 bogate în TG → sub acțiunea lipazei hepatice pierd TG și sunt convertite în HDL-3.

HDL pot transporta colesterolul la ficat pt. excreție sau către celule care necesită colesterol. HDL pot redistribui lipide/apoproteine către alte LP.

LCAT – enzima care circulă în plasmă în asociere cu HDL; are funcția de a esterifica colesterolul liber: catalizează transferul unui AG cu catena lungă de pe fosfatidilcolină (un fosfolipid) pe HO- din poziția 3 a colesterolului.

Lipidele plasmatice în exces și excesul de LP care conțin Apo B cresc riscul de ateromatoză.

Teste pentru evaluarea lipidelor i lipoproteinelor plasmatice:ș

Colesterol total N (valori normale) = 120 – 200 mg/dl

>240 mg/dl - risc ↑pt. ateromatoză și boala coronariană ischemică (BCI) între 200 – 240 mg/dl – risc border-line

↑: unele hiperlipoproteinemii familiale; sindrom nefrotic; sd. de colestază; hipotiroidism; aport alimentar crescut; obezitate; DZ

↓: în insuficiența hepatică ( mai ales colesterolul esterificat ; la N colesterol esterificat = 70 – 80% din totalul colesterolului); malnutriție, malabsorbție; boli mieloproliferative.

LDL-colesterol N = < 130 mg

130 mg/dl = risc de ateromatoză, BCI >160 mg/dl = risc înalt pentru pacienții cu alți factori de risc/care au deja BCI sau ateromatoză, nivelul plasmatic al LDL-

colesterolului trebuie menținut < 100 mg/dl (ținta terapeutică)

3

↑: dietă cu conținut crescut de colesterol și grăsimi saturate; sd. nefrotic; colestază; DZ; unele forme familiale de hiperlipoproteinemie.

↓: boli hepatocelulare severe; hipocolesterolemia familială.

HDL- colesterol N: bărbați > 58 mg/dl; femei >66mg/dl

< valoarea minimă normal = risc ateromatoză, BCI < 35 mg/dl = risc înalt

↓ în: DZ, boli hepatice; sd. nefrotic; hipo α-lipoproteinemia familială.

TG serice N = 45 – 150 mg/dl

Valori >200 mg/dl (?) factor de risc independent pentru BCI

↑ în unele hiperlipoproteinemii familiale; unele afecțiuni hepatice – mai ales hepatite alcoolice; sd. nefrotic; hipotiroidism; DZ; pancreatită acută.

↓: sd. de malnutriție sau malabsorbție; hipertiroidism

AGL N = 8 – 25 mg/dl

↑: DZ, hipertiroidism, alcoolism ↓: fibroza chistică; sd. de malnutriție, malabsorbție.

Electroforeza lipoproteinelor Se folosește pt. evaluarea hiper-/dis-lipemiilor și pt. determinarea distribuției și concentrațiilor anormale ale

LP serice. Se estimează distribuția electroforetică a LP în comparație cu un pattern normal. Se evaluează în paralel valorile lipidelor serice (colesterol, TG). Valori normale pt. un specimen de ser dimineața pe nemâncate:

- Chilomicronii – rămân la origine; reprezintă o fracție de 0 – 2% din totalul LP- LDL (β) = 33 – 52%- IDL (pre-β/β)- VLDL (pre-β) = 7 – 28%- HDL (α) = 10 – 30%- Aspectul serului normal = clar

Hiperlipoproteinemii

Clasificarea Fredrickon pt. hiperlipidemiile (hiperlipoproteinemii) primareTipul hiperlipemiei

LP care ↑ Lipidele care↑ Frecvența Aspectul serului

I chilomicroni TG↑↑ rară În partea superioară strat cremos, în partea inferioară ser clar

II a LDL Colesterol ↑↑ Relativ frecventă Clar

II b LDL și VLDL Colesterol ↑↑TG ↑↑

frecventă Turbid /Clar

III IDL Colesterol ↑↑TG ↑↑

rară Turbid

IV VLDL TG ↑↑+/- colesterol↑

frecventă Turbid

4

V ChilomicroniVLDL

TG↑↑ rară În partea superioară strat cremos, în partea inferioară ser turbid

VI HDL - rară

Defecte genetice, ex.- Deficit familial de LP-lipază (AR = autosomal recesiv)→ hiperlipidemie familială tip I sau V- Deficit familial de Apo – CII (AR) → hiperlipidemie familială tip I sau V- Hipercolesterolemie familială – afectarea LDL-R → hiperlipoproteinemie familială tip IIa (rar tip IIb)

Există și defecte de tip poligenic care pot determina hipercolesterolemie.

Hiperlipoproteinemii secundare, ex.: DZ aspect similar cu tipurile: II, IV sau V Sd. nefrotic: tip II a sau II b Pancreatite: similar tipurilor IV sau V Hipotiroidism: II a

Hipolipoproteinemii familiale:

Hipo -lipoproteinemia: boala Tangierα - există deficit de HDL. Aceasta boală e caracterizată de un defect al genei ABCA1 (ABC = ATP-binding casette family, A1 = subfamilia A, membrul 1); proteina codificată de această genă este responsabilă de transportul colesterolului și PL din celule – urmând ca acestea sa fie preluată de Apo A1 cu formare de HDL

a- -lipoproteinemiaβ boală AR cauzată de un defect al MTP (microsomal triglyceride transfer protein) care are rolul de a transfera

TG și PL în lipoproteinele care conțin Apo B în timpul formării lor în RE; sau defect homozigot al metabolismului Apo B: chilomicronii nu pot fi exportați din mucoasa intestinală iar

VLDL nu pot fi exportate din ficat => acumulare de TG în intestin, ficat. În plasmă - hipocolesterolemie, lipsesc LP care conțin ApoB. Există și un defect semnificativ în absorbția vit. E care poate determina afecțiuni neurologice degenerative.

5