Impactul tratamentului cu hormon de cretere asupra parametrilor nutriionali i osoi la copii

Impactul tratamentului cu hormon de cretere asupra parametrilor nutriionali i osoi la copii12UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE GR.T. POPA coala Doctoral Iai

Impactul tratamentului cu hormon de cretere asupra parametrilor nutriionali i osoi la copii

Conductor de doctorat: Prof. Dr. Carmen VulpoiDate de contact: 0723. 204.603; carmenvulpoi@gmail.comDoctorand: Fdur (cs. Belceanu) Alina DanielaAbsolvent: Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai, promoia 2013Date de contact: 0745.777.056; alina_fadur@yahoo.comData admiterii la doctorat : 01.10.2014

Impactul tratamentului cu hormon de cretere asupra parametrilor nutriionali i osoi la copii

STADIUL ACTUAL AL CUNOATERIIJustificarea alegerii temei. Contribuii originale aduse de cercetarea doctoral

Tulburrile de cretere i dezvoltare au un important impact asupra opiniei publice tocmai prin caracterul lor vizibil, influena emoional, precum i prin prevalena lor considerabil n cadrul patologiei cronice generale a copilului. Tulburrile de cretere statural prin deficit de hormon de cretere (growth hormone- GH) reprezint statistic cel puin 2,5% din populaia infantil cu vrste cuprinse ntre 3 i 16 ani (1).n ultimul deceniu, axa somatotrop a devenit un domeniu central de cercetare fundamental i clinic, extrem de activ i de amplu. Modelele moleculare i genetice, descoperirea somatoliberinei umane (GH-RH, growth hormone releasing hormone) i a receptorului acesteia, disponibilitatea clinic de GH recombinant i IGF-I (Insulin-like growth factor I), au permis progrese surprinztor de rapide n cunoaterea neuroreglrii axei GH-IGF-I n numeroase contexte fiziopatologice. nelegerea mecanismelor dinamice neuroendocrine care direcioneaz secreia pulsatil a acestui hormon metabolic fundamental pentru promovarea creterii rmne un obiectiv critic, dificil i provocator prin acumularea exponenial de date experimentale i clinice n acest domeniu(2).Hormonul de cretere uman (GH) reprezint o protein format din 191 de aminoacizi, prezentnd mai multe izoforme. Izoforma pituitar este cea mai abundent, avnd o greutate molecular de 22 kDa. GH este stocat i secretat de celulele somatotrofe din hipofiza anterioar. Secreia sa este stimulat de ghrelin i GHRH hipotalamic, fiind inhibat de somatostatin i IGF-I. GH este secretat n manier pulsatil, dintre care cele mai multe pulsuri se petrec n timpul somnului. Cu toate acestea, mrimea i numrul de pulsuri sunt influenate de mai muli factori, inclusiv de vrst, sex, boli acute i cronice, stress i nutriie. Cele mai ridicate niveluri ale GH sunt atinse n perioada pubertii. Dup pubertate, nivelul de GH scade treptat, cu vrsta, dar pulsurile de GH sunt prezente pe tot parcursul vieii (2).n prezent, hormonul de cretere uman recombinant reprezint un tratament eficient pentru promovarea creterii la copiii cu deficit de cretere ca urmare fie a unui deficit de GH endogen sau a lipsei de receptivitate la acesta (3). Hormonul de cretere a fost utilizat pentru tratamentul copiilor cu deficit de GH de peste 40 de ani. n 1985, hormonul de cretere extras din hipofiz a fost incriminat n transmiterea prionilor implicai n apariia bolii Creutzfeldt-Jakob, ceea ce a dus la retragerea acestui produs. La momentul actual este utilizat GH uman recombinant i poate fi administrat la copiii cu statur joas de diverse etiologii. Terapia de substituie cu GH recombinant este aprobat pentru tratamentul copiilor cu deficit de hormon de cretere, inclusiv deficit de GH izolat i deficit hipofizar pluritrop, al copiilor nscui mici pentru vrsta gestaional (small for gestational age-SGA), cu deficit de cretere asociat cu sindromul Turner sau sindromul Noonan, cu statura joas idiopatic, sindrom Prader-Willi i boal renal cronic (4). Deficitul de GH poate fi datorat anomaliilor la nivelul hipotalamusului i mai rar condiiilor patologice la nivelul hipofizei (tumori). Exist cteva cauze genetice cum ar fi anomaliile genei GH, ale genelor Pit-1 sau POU1F1 care regleaz dezvoltarea celulelor hipofizare secretante de GH. Evaluarea deficitului de GH la un copil cu statura joas nu trebuie nceput nainte de a exclude alte cauze posibile precum hipotiroidismul, bolile sistemice cronice, sindromul Turner sau afeciunile scheletice (1). Un profil al secreiei de GH pe o durat de 24 de ore este foarte variabil de la o zi la alta, deoarece secreia de GH este influenat de numeroi factori, la diferite niveluri ale axei GH hipotalamo-hipofizare. Prin urmare, msurarea unui nivel seric de GH la un moment specific nu are nicio valoare n stabilirea diagnosticului de deficien de hormon de cretere. Pe de alt parte, receptorul GH (GHR) nu este exprimat numai n cartilagiul de cretere al osului, ci n numeroase esuturi n ntreg organismul, unde GH evoc rspunsuri biochimice care pot fi folosite ca markeri surogat pentru aciunea GH: insulin growth factor I- IGF-I i proteine de legare a IGF I. Cu toate acestea, niciunul dintre aceti markeri nu coreleaz puternic cu secreia de GH cumulativ, aceasta fiind influenat de o serie de alte condiii care dicteaz producia ei: starea general de sntate, nutriia, funcia hepatic i cea renal (5). Deficina de GH sever la copii i aduli este acum cunoscut a fi asociat cu anomalii ale compoziiei corporale i ale metabolismului osos care afecteaz n mod negativ fora, rezistena i calitatea vieii. Astfel, interesul n multiplele efecte "non-growth" ale GH i necesitatea de a asigura un nivel optim de GH la pacienii care au obinut deja o cretere satisfctoare au crescut substanial n ultimul deceniu (6).GH regleaz producia de insulin-like growth factor-I (IGF-I) i mpreun cu acesta favorizeaz creterea longitudinal i au aciuni metabolice importante pe parcursul ntregii viei(2), (7). Rolul esenial al GH n promovarea creterii somatice este bine cunoscut (8). Recent, un accent deosebit s-a manifestat asupra multiplelor sale aciuni, GH servind, de asemenea, ca un regulator esenial al compoziiei corporale, al metabolismului muscular i osos, precum i al funciei cardiace (9). Acest punct de vedere global asupra GH ca modulator al metabolismelor ajut la procesul de nelegere n ce manier i cu ce semnificaie fiziologic substraturile metabolice (aminoacizi, glucoz, lipide) trimit un feed-back complex la nivel hipotalamic i pituitar pentru reglementarea secreiei de GH (2). Efectele metabolice ale GH implic predominant stimularea lipolizei n esutul adipos, rezultnd un flux crescut de acizi grai liberi (free fatty acids-FFA) n circulaie. La nivel muscular i n ficat, GH stimuleaz absorbia trigliceridelor, prin creterea expresiei lipoproteinlipazei (LPL) i a depozitrii ulterioare a acesteia. Efectele GH asupra metabolismului glucidic sunt mai complicate i pot fi mediate indirect prin antagonismul asupra aciunii insulinei. n plus, GH are un efect anabolic net asupra metabolismului proteic, dei mecanismele moleculare ale aciunilor sale nu sunt complet elucidate (10). Primele date publicate cu privire la efectele metabolice ale hormonului de cretere, care pot fi datate n anul 1948, au sugerat c GH induce preferenial metabolismul lipidelor i inhib proteoliza. Cu toate acestea, pn la aceast dat, mecanismele moleculare ale aciuniilor sale nu au fost complet elucidate. Pn n prezent, mult mai puine date au fost cunoscute cu privire la posibilele efecte secundare pe termen lung ale tratamentului cu rhGH n rndul pacienilor tratai cu decenii n urm. n Frana spre exemplu, unde nregistrarea centralizat a tuturor pacieniilor tratai cu rhGH a fost obligatorie, primele studii au indicat c ar putea exista o mortalitate uor crescut la pacienii tratai cu rhGH n comparaie cu populaia general. ntr-un studiu cu 6500 de pacieni care au urmat tratament cu hrGH, Carel et al. (11) au relevat o mortalitate uor crescut, dar semnificativ statistic n comparaie cu populaia general de aceeai vrst (raia de mortalitate standard de 1,25; 95% interval de ncredere 1.0-1.5). Aceste rezultate au fost ngrijortoare, cu toate acestea, o meta-analiz a 2800 de pacieni din Suedia, Belgia i rile de Jos nu a obiectivat o mortalitate crescut (12). Aceste studii ilustreaz, de asemenea, faptul c att morbiditatea, ct i riscurile de mortalitate la pacientii cu statur joas din diverse sunt uor diferite ntre ele, iar comparaia cu populaia general poate fi problematic.Unele studii n diferite populaii au raportat c tratamentul cu rhGH, n funcie de doz i de vrsta pacientului la iniierea tratamentului, determin o nlime final mbuntit, precum i o scdere a grsimii totale i viscerale, cu creterea masei musculare i densitii minerale osoase, n timp ce glucoza i nivelul de insulin rmn n limite normale (13). Numeroase studii au artat c tratamentul cu GH mbuntete nimea, compoziia organismului, densitatea osoas, factorii de risc cardiovascular, aptitudinile fizice i calitatea vieii i c tratamentul are puine efecte secundare (14). Recent, noile studii s-au concentrat asupra unor noi aspecte, cum ar fi n ce msur indicele de mas corporal (IMC) influeneaz rspunsul GH la testarea de stimulare. Astfel, copiii obezi obin rspunsuri GH diminuate la testul de stimulare a GH (5). Un indice de mas coporal mai mare este asociat cu o secreie mai mic de hormon de cretere (15). Obezitatea este corelat pozitiv cu scderea secreiei de GH spontan sau stimulat (16).Importanta influen a GH asupra compoziiei corporale rezult din efectele sale att la nivelul esutului adipos, ct i cel muscular. GH exercit o mare varietate de activiti celulare mediate n principal prin reglarea transcripiei genelor specifice. Cu toate acestea, GH induce, de asemenea, schimbri rapide n activitatea catalitic a mai multor enzime, care conduc la modificri rapide ale metabolismulor carbohidrailor i lipidelor. n esutul adipos, GH are efecte diverse i incomplet nelese, care influeneaz att dezvoltarea adipocitelor, ct i procesele metabolice care se petrec la acest nivel. n timp ce unele aciuni ale GH la nivelul esutului adipos sunt mediate direct prin interaciunea cu receptorul GH, alte efecte par a fi mediate indirect, prin intermediul IGF-1. Studiile att in vitro ct i in vivo indic faptul c GH intensific activitatea lipolitic n esutul adipos, concomitent cu reducerea acumulrii de trigliceride prin inhibarea activitii lipopreteinlipazei (6). Secreia i aciunea normale de GH n timpul copilriei i adolescenei promoveaz creterea de mas slab i limiteaz formarea de grsime n depozitul visceral abdominal (17). Starea de insuficien a GH observat la copiii sau adulii cu deficit sever de GH, precum i n rndul altor persoane afectate n mod similar (de exemplu, sindromul Prader-Willi), se distinge printr-o scdere marcat de mas muscular nsoit de creterea esutul adipos. n primul studiu control-placebo care a examinat eficacitatea tratamentului cu GH n corectarea compoziiei corporale, s-a obiectivat o reducere a masei de grsime de la 30.5 3.3 kg la 25.5 3.6 kg (p 18 ani boli endocrinologice, psihiatrice sau neurologice asociate alte cauze posibile de hipostatur: hipotiroidismul, bolile sistemice cronice sau afeciunile scheletice lipsa consimmntului informat

Pentru pacienii eligibili i care au acceptat s participe la studiu, evaluarea va fi completat prin parametri specifici (Tabelul 2).

Tabelul 2. Parametri evaluai pentru toi pacieniiParameterul evaluat (standard)

Parametri clinici

Greutate (kg), nlime (m), Indexul de mas corporal (kg/m2), Circumferina abdominal (cm), Tensiunea arterial (mmHg), stadiul pubertar (Tanner), Pliul cutanat

Chestionare

Jurnal alimentar (inclusiv buturi) de 72 de ore, Evaluarea consumului energetic, Calitatea vieii

Parametri biochimiciGlicemie, HbA1c, Trigliceride, Colesterol, Enzime hepatice, Creatinina, Uree, Proteine totale, ionogram, bilan fosfo-calcic: calciu total, calciul ionic, fosforemie, fosfataza alcalin

Parametri hormonali

Ghrelin, FGF23, Insulin (HOMA), Hormoni tiroidieni (TSH, fT4), cortizol, axa gonadotropic, vitamina D

Parametri imagisticiBody composition: mas slab/mas gras (Ostedensitometria DEXA), Z- score; Radiografie de pumn (vrsta osoas)

Pentru definirea obezitii , vom folosi indicele de mas corporal (IMC), exprimat n kg/m2, folosind criteriile i diagramele Organizaiei Mondiale a Sntii: IMC-pentru-vrst (de 3-19 ani): supraponderal: >+1SD (echivalentul a IMC 25 kg/m2 la 19 ani), Obezitatea:>+ 2SD (echivalent cu IMC de 30 kg/m2 la 19 ani), subponderal: