Hormoni

Sistemul hormonal

1

Hormao (Limba greacă) – a stârni, a activa, a stimula

• Observaţii referitoare la existenţa unor organe cu rol în coordonarea proceselor fiziologice au existat din antichitate – Hippocrate şi Galenus

Sec XVI – descoperirea glandelor suprarenale – Bartolomeo Eustachi (1563)

Sec XVII – Reijnier de Graaf descoperă foliculii care îi poartă numele (1667)

Sec XIX – Adolf Berthold cercetează extirparea şi reimplantarea testicolului de cocoş

- K.A. Basedow – descrie simptomele hipertiroidismului

- T. Addison – descrie boala Addison

-1855 – Claude Bernard introduce termenul de secreţie internă

- 1889 – Brown Secquard face un autoexperiment cu extract testicular (primele încercări de utilizare terapeutică a hormonilor)

-STARLING în 1905 introduce termenul de hormon pentru a descrie SECRETINA –substanţă eliberată în sânge, de la nivelul mucoasei duodenale, care reglează activitatea secretorie a pancreasului exocrin

- 1909 – C.I. Parhon şi M. Goldstein publică primul tratat de endocrinologie din lume (Les secretions internes)

-1916 - N. Paulescu descoperă INSULINA ; Banting, Best şi Macleod primesc premiul Nobel (1924)

-Scoala românească de endocrinologie – V. Babeş, C.I. Parhon, G. Marinescu, S. Milcu

Hormoni - istoric

2

3

Ernest Starling (1866–1927)

William Maddock Bayliss

(1860 – 1924)

4

“When I first entered the study of hormone action, some

25 years ago, there was a widespread feeling among

biologists that hormone action could not be studied

meaningfully in the absence of organized cell structure.

However, as I reflected on the history of biochemistry, it

seemed to me there was a real possibility that hormones

might act at the molecular level.”

Earl W. Sutherland, Nobel Address, 1971

“The ability of cells to receive and act on signals from

beyond the plasma membrane is fundamental to life.”

Earl Wilbur Sutherland,

Jr. (1915 – 1974)

Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1971 "for his discoveries

concerning the mechanisms of the action of hormones," especially

epinephrine, via second messengers, namely cAMP…

Comunicarea în sistemele biologice

Organismele superioare (mamiferele, omul):

– Sunt înalt organizate

– Sunt caracterizate prin înalta specializare a diferitelor tipuri de celule

– Integrarea activităţii diferitelor celule asamblate în ţesuturi necesită:

INTERCELULARE

– SISTEME DE COMUNICARE

INTRACELULARE

– Comunicarea se face prin molecule, semnale chimice, mesageri chimici,

eliberaţi de anumite celule = molecule informaţionale

• Comunicarea celulară în organismul uman este extrem de complexă

• S-a demonstrat că cele 3 sisteme :

– Sistemul nervos (SN)

– Sistemul endocrin (SE)

– Sistemul imunitar (SI)

se găsesc într-o

permanentă

“informare reciprocă”

5

Comunicarea intercelulară şi intracelulară

• Interrelaţiile dintre aceste sisteme se realizează prin compuşi –

hormoni, neuropeptide, imunomodulatori, neurotransmiţători,

citokine, etc

• Toţi factorii patogeni care acţionează asupra organismului vor

acţiona, în acelaşi timp şi asupra căilor de comunicare sau asupra

semnalelor acestor căi.

6

Sistemul hormonal

• Glande endocrine (sau celule ce secretă hormoni)

• Hormoni circulanţi

• Celule ţintă

7

Prima definiţie – substanţe biologic active prevăzute cu proprietăţi stimulatoare, la distanţă de locul de secreţie

În prezent:

→Efectori biochimici endogeni cu funcţie reglatoare asupra întregului organism; biomolecule semnal, mesageri chimici

Caracteristicile secreţiei hormonale:

-Transmit informaţii

- în interiorul celulelor (între diferite organite subcelulare)

- între celule

-Sunt substanţe organice cu structuri diferite (polipeptide, derivaţi de aminoacizi, steroizi, lipide)

-Sunt secretaţi direct în sânge, în cantităţi foarte mici

-Sunt secretaţi:

- de celule asociate în structuri anatomice individualizate (glande endocrine), care formează sistemul endocrin glandular

- de celule specializate, izolate, difuzate în ţesuturi (sistemul endocrin difuz)

-Exercită acţiuni reglatoare – de stimulare sau inhibiţie

Sistemul hormonal

8

Hormonii

• În funcție de locul acţiunii sunt:

– Autocrini (acţionează la locul secreţiei)

– Paracrini (acţionează asupra unor celule din imediata vecinătate)

– Endocrini (acţionează la distanţă de locul secreţiei, hormoni circulanţi)

9

Hormonii

Deşi hormonii sunt sintetizaţi în

cantităţi foarte mici, efectele lor

biologice sunt foarte importante

deoarece sunt efecte de

modulare “în cascadă” a întregii

activităţi celulare

Amplificare biologică

10

Distribuţia hormonilor în organism

Totalitatea glandelor endocrine formează sistemul endocrin, distribuit variat:

• Glande permanente:• Hipofiza

• Epifiza

• Tiroida

• Paratiroidele

• Pancreasul endocrin

• Glandele suprarenale

• Glandele sexuale

• Glande temporare• Timusul

• Placenta

• Corpul galben (corpus luteus)

• Organe cu funcţii glandulare mixte:• Pancreasul (endocrin şi exocrin)

• Ovarul

• Testicolul

• Din 1970 – introducerea metodelor

histochimice performante a permis descrierea

celulelor endocrine difuze (în epiteliile

tubului digestiv) – apare sistemul endocrin

difuz sau paracrin secretor

• După 1980 – s-au identificat celule

secretoare răspândite în ţesuturi şi organe

(plămân, piele, căi uro-genitale) – sistemul

APUD - amine precursor uptake

decarboxilation – celule care au capacitatea

de a coopta precursori şi a-i decarboxila

Sistemul APUD produce hormoni polipeptidici

• apare ideea de hormon tisular, local

• Fiind vorba de factori umorali activi,

rezultaţi din metabolismul celular au fost

numiţi factori autacoizi pentru a sublinia

diferenţa între factorii activi proprii fiecărui

ţesut şi hormonii circulanţi (autos – propriu,

akos – factor activ, remediu) 11

12

Clasificarea hormonilor

13

Locul de secreţie Structura chimică Mecanismul de acţiune la

nivel celular

I. Hormoni glandulari

(secretaţi de glande

endocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusului

H glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretaţi de celule

distribuite în diferite

ţesuturi)

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

H ţesutului adipos

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieni

H timusului

H pancreatici

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structură derivată din

aminoacizi

H tiroidieni

H epifizari

H medulosuprarenali

Serotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina – H locali

III. H cu structură steroidică

H corticosuprarenali

H sexuali (feminini şi masculini)

IV. H cu structură lipidică

Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

I. H cu receptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intră în celulă)

Determină formarea

mesagerilor secunzi prin

intermediul proteinelor G

şi a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traversează membrana,

pătrund în celulă, au

receptori citoplasmatici şi

nucleari

EX: H tiroidieni

H cu structură steroidică

14

Mecanisme biochimice de acţiune ale hormonilor

Sistemul hormonal este format din:

- Glande endocrine (sau celule ce secretă hormoni)

- Hormoni circulanţi

- Celule ţintă

• Mecanismele care determină efectul biologic al hormonilor cuprind:

1. Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare

ale celulelor ţintă

2. Evenimente care se petrec în interiorul celulelor ţintă

Din interrelaţiile între sistemele membranare şi cele intracelulare rezultă

diversitatea efectelor biologice ale hormonilor.

15

Cele 2 mecanisme generale

de acţiune ale hormonilor:

Mesagerii sistemici (hormonii,

neurotransmițătorii, citokinele) au

două alternative pentru a-şi

exercita efectele la nivelul

celulelor ţintă:

1. Prin acțiune la nivelul unor

receptori specifici, situaţi pe

membranele plasmatice

(ex: hormonii polipeptidici)

2. Prin pătrundere în celulă şi

acţiune la nivelul unor receptori

citoplasmatici sau nucleari

(ex: moleculele lipofile, mici, cum ar fi

hormonii steroizi sau tiroidieni) 16

Modificări în activitatea

unei enzime preexistente

Modificări în cantitatea de

proteine nou-sintetizate

Mesager secund

(de ex. AMPc)

Modificări în transcrierea

genelor specifice

Nucleu

Membrana

plasmatică

Hormonii cu structură peptidică sau

aminică se leagă de receptor (Rec) la

exteriorul celulei și acționează prin

intermediul receptorului membranar,

fără a pătrunde în celulă

Hormonii cu structură steroidică

și hormonii tiroidieni pătrund în

celulă: complexul receptor-

hormon acționează în nucleu

1. 2.

1. Mecanisme biochimice de acţiune ale hormonilor cu

structură peptidică

17

Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare ale celulelor ţintă

Hormonii polipeptidici acţionează pe receptorii membranari aflaţi la nivelul

celulelor ţintă

Elementele componente:

a) Receptorii membranari: se cuplează cu hormonul, care reprezintă primul

mesager (mesager prim);

b) Proteinele G: preiau mesajul de la receptori, îl decodifică şi îl transmit mai

departe, deci reprezintă sistemele transductoare;

c) Sistemele efectoare enzimatice: transmit mesajul decodificat în interiorul

celulei și determină apariţia de mesageri secunzi.

Procese:

• Activarea unor protein-kinaze care catalizează procese de fosforilare-defosforilare a altor enzime specifice pentru diferite procese metabolice

• Apar astfel diferite efecte biologice la nivel celular 18

1. Mecanisme biochimice de acţiune ale hormonilor cu

structură peptidică

19

Structura membranelor celulare

Mecanismul de acţiune al hormonilor cu receptori

membranari – schema generală

Hormon (H)

Semnal extern

(Mesager prim)

Receptor R

Cuplare H-R

Proteina G Sistem efector

Sistem transductor Enzimatic

Semnal intern

Mesager secund

AMPc

GMPc

IP3

DAG

Ca2+

Activitate enzimatică

Protein-kinazeRăspuns biologic

20

• a) Receptorii membranari

• b) Proteinele G: sistemul transductor membranar

• c) Sistemele efectoare enzimatice membranare

21

Mecanismul de acţiune al hormonilor cu receptori

membranari – elementele componente

• Glicoproteine localizate la nivelul membranei plasmatice

• Receptorii leagă liganzi specifici (hormoni, neurotransmițători, medicamente...) având o mare afinitate (prin mecanisme de saturare)

• Liganzii reprezintă mesagerii extracelulari

• Legarea lor specifică la nivelul receptorilor prezintă un domeniu care stă la baza unor direcţii de cercetare în terapeutică

• Liganzii îşi exercită efectele prin cuplare cu receptorul

• Clasificarea receptorilor se poate face în funcţie de mai multe criterii –structura receptorilor, proprietăţile liganzilor, mecanismul de transmitere a semnalului extracelular în interiorul celulei

• La nivelul membranelor celulare există un număr de 4000-100.000 receptori

• Există procese de reglare dinamică a numărului de receptori hormonali; ei sunt în permanenţă sintetizaţi, inclavaţi în membrane, și pot fi înlăturaţi sau distruşi (reglare reductivă)

• Numărul de receptori nu este fix; el poate fi modificat în diferite condiţii fiziologice, patologice sau după administrarea de medicamente

a) Receptorii membranari

22

a) Receptorii membranari (continuare)

• Au proprietatea de a capta, de a modula informaţia adusă de un

prim mesager (hormonul)

• Receptorii hormonilor cu structură polipeptidică, sunt

transmembranari, cu 7 domenii transmembranare

• Recunosc şi interacţionează specific cu un anumit hormon cu

anumite particularităţi structurale

• Interacţia hormon-receptor se realizează la concentraţii

plasmatice hormonale (concentraţii mici 10-11 -10-9 mol/L)

• Se realizează un complex hormon-receptor (HR) care declanşează,

în general, o modificare conformaţională a structurii receptorului,

în domeniul vecin cu faţa internă a membranei celulare (are loc

activarea sistemului transductor al proteinelor G)

23

Clasificarea receptorilor celulari:

Se cunosc mai multe familii de receptori:

I. Receptori transmembranari cuplaţi cu proteine G

Acest tip de receptori sunt mediatori ai transducţiei; legarea receptorului cu un

ligand – mesager prim- activează o serie de „relee” – proteine G,

efectori (enzime sau canale) şi antrenează o variaţie a concentraţiei

celui de al doilea mesager ce devine un releu de amplificare şi astfel e

determinat răspunsul celular (efectele biologice)

II. Receptori transmembranari cu activitate enzimatică – guanilat-ciclaze,

tirozin-kinaze, tirozin-fosfataze, serin-treonin kinaze

III. Receptori membranari de tip „canale”

Sunt oligomeri ce traversează membranele; ei iau configuraţie de canal (ionic)

sub influenţa ligandului

IV. Receptori care leagă liganzi lipidici sau lipofilici (steroizi, retinoizi, vitamina

D, hormoni tiroidieni). Localizarea lor este şi nucleară şi prezintă funcţii

de factori de transcripţie

V. Receptori care au rol esenţial în endocitoză – permit internalizarea

liganzilor necesari diferitelor funcţii ale celulei (ex. receptori pt. LDL,

pt. transferină)

24

Tipuri de receptori celulari 25

X

Receptori membranari cu 7 domenii transmembranare

26

27

Model de canal ionic membranar – receptorul de acetilcolină

b) Proteinele G

• Sunt denumite astfel datorită proprietăților lor de a lega

nucleotide cu guanina

• Clasificare: proteine G heterotrimerice

monomerice

• Proteinele G heterotrimerice membranare cuprind mai multe

tipuri și subtipuri, diferite ca structură și prin efectorii cu care

sunt cuplate:

• proteina Gs (s – stimulatoare), activează adenilat –ciclaza

• proteina Gi (i – inhibitoare), inhibă adenilat-ciclaza

• proteina Gq (Gq), activează fosfolipaza C

• proteina Gt (transducina) – cuplează rodopsina din celulele

retiniene cu o GMPc-fosfodiesterază

• proteina Go (o – “other”) – un tip diferit de cele precedente

28

Funcționarea sistemului transductor membranar

• Proteinele G membranare acţionează ca transductori, realizând

transducerea (decodificarea şi transmiterea) mesajului recepţionat

de la receptori către efectorii moleculari enzimatici intracelulari

• Din punct de vedere structural, proteinele G trimerice sunt formate

din trei subunităţi polipeptidice diferite α, β, γ

• Subunitatea α conferă specificitate diferitelor tipuri de proteine G

• Sunt foarte multe tipuri şi subtipuri de proteine G, diferite atât ca

structură cât şi prin efectorii enzimatici cu care sunt cuplate

• În starea inactivă a proteinelor G, cele trei subunităţi (α, β, γ) sunt

asociate cu GDP

• Activarea proteinelor G este determinată de modificarea

conformaţională a receptorului transmembranar, sub acțiunea

ligandului

• Activarea proteinelor G presupune disocierea subunităţilor

componente ale proteinei G şi asocierea subunităţii α cu GTP

• Complexul αs-GTP activează un sistem efector enzimatic – adenilat

ciclaza – situat tot intramembranar 29

Mecanismul general de acţiune al proteinelor Gs

30

Activează sistemul

efector enzimatic

Mecanismul secvențial de acţiune al proteinelor Gs

31

Proteina G Subunitate Efectori

enzimatici

Mesageri

secunzi

Gs αs Adenilat-ciclază AMPc ↑

Gi α i1

α i2

α i3

α 01

α 02

α z

Adenilat-ciclază

Canale K+

Fosfolipaza C

Fosfolipaza A2

Canale Ca2+

Canale K+

Adenilat-ciclaza

AMPc ↓

Hiperpolarizarea

membranei

IP3, DAG

Eliberare arahidonat

Ca2+ ↓

Gq α q

α 11

Fosfolipaza C IP3, DAG

Gt α TD1

(conuri)

α TD2

(bastonașe)

GMPc fosfodiesteraza GMPc ↓

Golf α olf Adenilat-ciclaza AMPc ↓

Principalele clase de proteine G heterotrimerice

32

c) Sistemele efectoare enzimatice membranare

• Proteinele G interacţionează specific cu sute de receptori diferiţi

• Proteinele G activate determină la rândul lor, activarea unor sisteme

efectoare enzimatice membranare

• Activarea acestor sisteme enzimatice presupune declanşarea formării

unor mesageri secunzi, de data aceasta în interiorul celulei

• Cele mai cunoscute sisteme enzimatice efectoare membranare sunt:

– Adenilat ciclaza formarea de AMPc

– Guanilat ciclaza formarea de GMPc

– Fosfolipaza C formarea de IP3 + DAG

– Fosfolipaza A2 formarea de Acid arahidonic

33

Evenimentele intracelulare ce au loc prin acțiunea

hormonilor cu structură peptidică

• Se formează mesagerii secunzi, ca urmare a acţiunii sistemelor efectoare enzimatice la nivelul membranelor celulare

• Adenilat – ciclaza catalizează formarea de AMPc din ATP

• Guanilat ciclaza catalizează formarea de GMPc din GTP

• Fosfolipaza C catalizează formarea de alţi mesageri secunzi:

– Diacilglicerol (DAG)

– Inozitoltrifosfat (IP3)

– Ionii de calciu

• Fosfolipaza A2 determină apariţia de acid arahidonic

• Fiecare dintre aceşti mesageri secunzi vor fi la rândul lor, stimulatori pentru o serie de enzime intracelulare – diferite protein-kinaze:

– Protein-kinaza A – dependentă de AMPc

– Protein-kinaza C – dependentă de DAG, IP3, Ca2+

– Protein-kinaza G – dependentă de GMPc

• Toate aceste tipuri de protein-kinaze pot, la rândul lor, cataliza procese de fosforilare a altor enzime ultraspecifice, care catalizează o anumită reacţie metabolică determinând astfel efectul biologic

34

Activarea adenilat-ciclazei

Reacția de formare

a mesagerului secund AMPc

Mesagerul secund AMPc

produs în celulă ca urmare a

unui stimul extracelular are o

viață scurtă; el este degradat

sub acțiunea fosfodiesterazei

în 5’-AMP, compus inactiv

35

36

Exemplul sistemului proteinelor Gs – adenilat ciclază - AMPc

Hormonul (epinefrina, E) se leagă de

receptorul său specific (Rec)

Complexul E-Rec va

determina înlocuirea

GDP de către GTP, și

va activa proteina Gs

Gs (subunitatea α)

se deplasează pe

adenilat ciclază și

o activează

Adenilat ciclaza

catalizează

formarea AMPc

Fosfodiesteraza

AMPc

activează

PKA

AMPc este degradat, se

stopează activarea PKA

Exterior

Interior

PKA fosforilează

anumite proteine

=> răspunsul

celular la epinefrină

AMPc

Activarea allosterică a protein kinazei A (PKA) dependentă de AMPc

37

OH

O

O

OHOH

O

P

P

PO

OH

CH2

CH OR2

CH2

OR1

OHCH2

CH OR2

CH2

OR1

OH

O

O

OHOHO

P

P

P

O

CO

CO

1

2 3

4

56

Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat

CO

CO

Diacilgliceroli

(DAG)

1

2 3

4

56

Inozitol 1,4,5-trifosfat

(IP3)

Fosfolipaza C

Activarea fosfolipazei C

Reacţia de formare a

mesagerilor secunzi

DAG şi IP3

38

39

Activarea fosfolipazei C de către proteina Gq

Prin activarea fosfolipazei C de către proteina Gq, sunt generaţi doi mesageri secunzi intracelulari:

-1,4,5, inozitol trifosfatul (IP3)-DAG

IP3 și DAG contribuie la activarea proteinkinazei C

Prin creşterea concentraţiei ionilor de calciu intracelular, IP3 activează, de asemenea, o serie de enzime dependente de calciu, astfel că ionii Ca2+ funcţionează la rândul săuca mesager secund.

Hormoni cu mesager secund AMPc

• Hormonul eliberator al corticotropinei (ACTH-RH)

• Lipotropina

• Somatostatina

• Hormonul foliculostimulator (FSH)

• Hormonul melanocito-stimulator (MSH)

• Gonadotropina corionică

• Hormonul luteinizant

• Corticotropina (ACTH)

• Hormonul antidiuretic

• Parathormonul (PTH)

• Calcitonina

• Angiotensina II

• Glucagon

• Catecolamine prin receptori β și α2

• Opioizi

• Acetilcolina

Există și hormoni care acționează

prin intermediul proteinei Gi

(inhibitoare), prin inhibiția

activității adenilat-ciclazei, deci

prin blocarea sintezei mesagerului

secund – AMPc.

• Somatostatina

• Angiotensina II

• Opioidele

• Agenții α2 – adrenergici

Determină scăderea concentrației

intracelulare de AMPc40

Hormoni cu mesager secund GMPc

• Factorul natriuretic atrial (ANF)

• Rodopsina

• Monoxidul de azot (NO)

• Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH)

• Hormonul eliberator al tirotropinei (TRH)

• Oxitocina

• Vasopresina

• Acetilcolina prin receptori muscarinici

• Catecolamine prin receptori α1 – adrenergici

• Angiotensina II

• Colecistokinina

• Gastrina

Hormoni cu mesageri secunzi, IP3, Ca2+și/sau DAG

41

2. Mecanismul de acţiune al hormonilor steroizi şi tiroidieni

42

Evenimente care se petrec în interiorul celulelor ţintă

43

1. Hormonul (H), ajunge la țesutul țintă

legat de proteine serice, difuzează prin

membrana plasmatică și se leagă de

receptorul specific (Rec) din nucleu.

2. Legarea hormonului induce schimbări

conformaționale ale Rec, formează

heterodimeri cu alte complexe hormoni-

receptori și se leagă pe molecula de ADN

în regiuni reglatoare specifice, numite

elemente de răspuns la hormoni (HRE).

3. Este reglată expresia unor gene

specifice, prin creșterea sau

descreșterea transcrierii ADN în ARNm.

4. Răspunsul celular la acțiunea

hormonului este reprezentat de

biosinteza unor proteine specifice.

Mecanismele generale prin care hormonii

steroizi și tiroidieni sunt implicați în

transcrierea genelor și în biosinteza

proteică

(reglează expresia genelor)

Reglarea

secreţiei

hormonale:

Axa

hipotalamus-

hipofiză-

glande

periferice

Sistemul nervos central

HIPOTALAMUS

Liberine Statine

Hipofiza+ -

Semnal

Hormoni hipofizari

(ACTH, TSH, FSH, MSH, ICSH, etc)

Sânge

Glande endocrine periferice

(Gl suprarenale, gl tiroidă, gl sexuale, etc)

HORMONI GLANDULARI

tiroxină, cortizol, testosteron, foliculină, etc

Sânge

Efecte biologice

(celule/ţesuturi ţintă)

-

--

-

44

Sistemele endocrine majore și „țintele” lor tisulare

Schema generală de prezentare a hormonilor

1. Descrierea glandei endocrine

2. Nomenclatura hormonilor secretaţi (denumirea chimică)

3. Structura chimică a hormonilor

4. Biosinteza hormonilor la nivel glandular

5. Reglarea biosintezei şi secreţiei de hormoni

6. Circulaţia (transportul) la nivel sangvin

7. Mecanism biochimic de acţiune la nivelul celulelor ţintă

8. Efectele biologice, metabolice la nivel celular

9. Aspecte de fiziopatologie:

• Hipersecreţie

• Hiposecreţie

46