-sunt substane chimice produse de glandele cu secreie intern care supravegheaz i coordoneaz

dezvoltarea i funcionarea organelor i esuturilor (control fiziologic asupra altor celule din or)

-sunt considerai biocatalizatori alturi de vitamine i enzime

Hormoni

Sistemul endocrin cuprinde totalitatea

glandelor cu secreie intern: hipofiza,

tiroida, paratiroidele, suprarenalele,

pancreasul i gonadele

Dup glanda n care sunt elaborai se

clasific n: hormoni tiroidieni; sexuali,

suprarenali, hipofizari.

D.p.d.v. structural, hormonii sunt de natur

oligopeptidic, proteinic, steroidic etc

Dup locul de aciune pot fi:

hormoni locali (secretina, colecistochinina)

hormoni generali (sistemici)

-hormoni derivai din aminoacizi (tiroxina, adrenalina, noradrenalina)

-hormoni peptidici si polipeptidici avand moleculele formate prin incatenarea aminoacizilor prin

legturi amidice.

-exemple de hormoni peptidici :

pancreatici insulina-Masa molecular~ 6000; conine 2 lanuri de 21 respectiv 31 de aminoacizi legai

cu 3 puni de sulf; principala aciune este de a scdea concentraia glucozei n snge prin stimularea funciei

glicogenetice a ficatului care transforma glucoza i alte monozaharide n glicogen, care se depoziteaz n

celulele hepatice; stimuleaz metabolizarea glucozei in CO2si H2O

-glucagonul (mas mai mic)-principala aciune const n creterea concentraiei zahrului

din snge prin descompunerea glicogenului hepatic; stimuleaz formarea de glucoz din aminoacizi

(gluconeogeneza)

-ai hipofizei posterioare (oxitocina si vasopresina sunt nanopeptide) etc.

Hormonii proteici (proteohormoni) au molecula alcatuit dintr-un numr mare de aminoacizi

incatenai de asemenea prin legturi peptidice, formnd macromolecule proteice :

hormonul paratiroidian parathormonul- actioneaz asupra oaselor ct i asupra

rinichilor, meninnd raportul calciu/fosfor din esutul osos, snge i urin

hormonii hipofizei anterioare (hormonul de cretere, hormonul adrenocorticotrop)

Hormoni steroizi, derivai ai sterolilor: hormoni cortico- suprarenali si sexuali (hormonii

ovarieni si testiculari).

Centrul reglarii nervoase a sistemului endocrin se afl n hipotalamus (strns unit funcional cu hipofiza).

Rolul de coordonator al sistemului endocrin l are hipofiza (glanda pituitar) care stimuleaz i

coordoneaz producia de hormoni a celorlalte glande cu secreie intern

Hipofiza este situat la baza creierului, ntr-o depresiune osoas denumit aua turceasc (greutatea ei este

de circa 1 g); este alcatuit din doi lobi - unul anterior (roz n schem) si altul posterior

1. Oxitocina, OXT are aciune

constrictoare asupra uterului;

contract de asemenea canalele

glandelor mamare, contribuind la

eliminarea laptelui

2.Vasopresina (hormon

antidiuretic, ADH) are o

puternic aciune antidiuretic;

cnd hormonul antidiuretic

lipsete, se produce o diureza

masiv, cu urine foarte diluate.

Hormonii produi de

hipofiza posterioar

1.Hormonul de crestere (GH)

stimuleaz creterea esuturilor, mobilizeaz

grsimile i intervine n metabolismul mineral;

2.Hormonul tireostimulant (tireotrofina, TSH),

stimuleaz funcia glandei tiroide

3. Hormonul adrenocorticotrop ( ACTH),

stimuleaz activitatea glandelor suprarenale

(stimuleaz sinteza i secreia de

glucocorticosteroizi i androgeni i foarte puin n

sinteza de aldosteron)

Hormonul melanocitostimulator (MSH a, b, g)

mpreun cu ACTH stimuleaz activitatea

melanocitelor (responsabile de pigmentare)

Hormonii gonadotropi stimuleaz secreia

glandelor sexuale (gonade) si sunt:

4. Hormonul de stimulare a foliculilor (FSH)

stimuleaz la femeie secreia foliculilor ovarieni; la

brbat, activeaz i menine spermatogeneza.

5. Hormonul de stimulare a celulelor intertiiale

(ICSH) si luteinizant (LH)

acioneaz, la femei, asupra corpului galben al

ovarului, iar la barbat, asupra esutului interstiial

al testiculului

6. Hormonul lactogen (prolactina, PRL)

mpreun cu estrogenii i steroizii suprarenali

sunt eseniali pentru dezvoltarea glandei

mamare; este necesar pentru lactogenez

Hormonii adenohipofizari

Hipotalamusul controleaz activitatea hipofizar prin intermediul a dou tipuri de hormoni:

Liberinele (releasing hormones)

Inhibinele (inhibiting hormones)

GnRH = LHRH, gonadotrophin-releasing hormone = gonaliberina, decapeptid ce controleaz eliberarea de LH i FSH

GHRH = growth hormone-releasing hormone = somatocrinina peptid cu cca 44 de AA, determin eliberarea de GH

TRH = thyreotrophin-releasing hormone = tireoliberina, tripeptid (Glu-His-Pro) ce stimuleaz eliberarea de TSH

CRH = corticotrophin-releasing hormone = corticoliberina, neurohormon peptidic (41 AA), ce controleaz producia de

ACTH

Somatostatina (SMS) tetradecapetid care are aciune inhibitorie asupra multor hormoni hipofizari (GH, TSH, ACTH) dar i

asupra insulinei, glucagonului, reninei

GAP = gonaliberine-associated-peptide (56 AA) este un fragment din prohormonul ce conine de GnRH. I s-a atribuit rol

de PIF (prolactin inhibiting factor)

Hormoni corticosteroizi

Glandele suprarenale, situate deasupra rinichiului se compun din - Medulosuparenala care secret adrenalin -Corticosuprarenala care secret hormonii corticosteroizi

d.p.d.v. fiziologic, corticosteroidele se clasific n : Glucocorticoide-influeneaz metabolismul hidrailor de carbon i cresc concentraia glucozei din snge i a glicogenului din ficat; au aciune antiinflamatorie i antialergic Mineralocorticoide-intervin n metabolismul electroliilor i apei

Din cortexul glandei au fost izolai 30 de componeni avnd urmtoarele caracteristici comune: -au 21 de atomi de carbon cu scheletul pregnanului -la C3 o grup carbonil care este n conjugare cu o dubl legtur intre C4 i C5 - la C17 un cetol de tipul COCH2OH - cea mai mare parte conin grupe oxigenate (C=O,-OH) n poziiile C11() i C17 ()

C

CH2

O

HO

OH

OH

O C

CH2

O

O

OH

OH

O

Hidrocortizona(Cortizol)

Cortizona

C

CH2

O

OH

OH

O

11-desoxi-17-hidroxicorticosterona

C

CH2

O

OH

O

Desoxicorticosterona (DOC)

CH2 CH3

Pregnan

CHC

CH2

O

HO

OH

OH

OO

Aldosterona

-secreia de hidrocortizon este controlat de hipofiza prin adrenocorticotropina (ACTH) i de ctre hipotalamus prin hormonul de eliberarea a corticotropinei, corticoliberina (CRF) -n snge, hidrocortizona se leag de proteine 90% de o globulin specific CBG (corticosteroid binding globulin) i de albumin -pentru limfocite sinteza proteic este inhibat (hidrocortizonul provoac limfopenie pn la 70 % in 6 ore la o singur doz) -sunt utilizai n combaterea unor manifestri alergice- efectul se datorete mpiedicrii producerii de interleuchin 2 (substan care care mediaz rspunsul inflamaie) de ctre limfocitele T prin micorarea proliferrii acestor celule

-mecanismul de aciune a glucocorticosteroizilor decurge cu fixarea hormonului de un receptor specific din citoplasma celulelor int -complexul hormon-receptor sufer modificri conformaionale si apoi ptrunde n nucleu; consecutiv este stimulat sau inhibat sinteza unor proteine specifice; de exemplu n cazul hepatocitelor este comandata sinteza unor enzime care intervin n metabolismul glucidelor, avnd drept rezultat formarea unor cantiti crescute de glucoz i glicogen;

Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii intense; se acumuleaz n esutul inflamat stabilizeaz capilarele i le impiedic permeabilizarea i diminueaz edemul local Utilizri: -n artrita reumatoid -n cazul reaciilor alergice grave dup injectarea cu adrenalin se injecteaz un preparat cortizonic -n insuficiena corticosuprarenal cronic (boala Addison) produs prin distrugerea treptat a tesustului glandular -n tratamentul bolilor de piele cu patogenie inflamatorie si alergic (dermatite de contact, atopic) -n tratamentul leucemiei acute la copii si n limfoamele maligne

Efecte adverse Trebuie evitat tratamentul prelungit i mai ales cu doze mari deoarece *scade apararea organismului fa de infecii; *se pot dezvolta ulcere gastrice sau duodenale *cresc presiunea intraocular prin diminuarea scurgerii umorii apoase

Glucocortocoizii naturali favorizeaz reinerea de sare i ap aciune de tip mineralocorticoid Din clasa mineralocorticoizilor fac parte: Aldosterona stimuleaz reabsorbia ionilor de sodiu din tubul colector (rinichi) secreia ionilor de potasiu i de hidrogen n schimbul sodiului reabsorbit

Materii prime utilizate pentru sinteza corticosteroizilor:

Sterolii colesterol stigmasterol ergosterol

Sapogeninele diosgenina hecogenina

Acizii biliari acid colic acid desoxicolic

Amestecul de acizi biliari obinui din bila de animal este utilizat pentru sinteza hidrocortizonului dei are multe faze i un rand. f. mic (2%)

6% 0.7%

CH3

CH3CH

CHCH

H3CCH

C

H

HH

CH3

CH3

HOHH

CH3

CH3

HOH

CH3

CH3

CH3CH

CH2CH2

H3CCH2C

H

ergosterolul(micosterol)

colesterolul (zoosterol)

DC

BA

OOE

F

HO

2122

2324

25

26

2027

18

19

O

AcO

2122

2324

25

26

20

18

19OAc

Ac2O Cr2O3

O

OAc

AcO

OO

AcO

OH3C

Diosgenina

dehidropregnelona

H2O

NaHCO3

Hidrocortizona

Oxidarea la C11 se poate face i cu Aspergillus nidulans sau Convularia lunata . Se obin amestecuri

Hidrocortizon : Cortizon n raport 3.5:1

Exist specii de microrganisme mai eficace. De exemplu Absidia glauca d un rand. de 90%, dar se obine un

amestec de 11-a i 11-b hidroxicorticosterona. Izomerul 11-a este inactiv i de obicei se oxideaz la cortizon.

Glucocortocoizii naturali favorizeaz reinerea de sare i ap aciune de tip mineralocorticoid Din clasa mineralocorticoizilor fac parte:

C

CH2

O

OH

O

Desoxicorticosterona (DOC)

CHC

CH2

O

HO

OH

OH

OO

Aldosterona

Aldosterona stimuleaz reabsorbia ionilor de sodiu din tubul colector (rinichi) secreia ionilor de potasiu i de hidrogen n schimbul sodiului reabsorbit Derivai i analogi Raportul dintre efectul antiinflamator i cel de reinere a srii difer funcie de modificrile structurale efectuate Halogenarea

are efecte de tip mineralcorticoid puternice i de tip glucocorticoid moderate

C

CH2

O

HO

OH

OH

O

F

9 a-Fludrocortizona

Crete efectul antinflamator i scade puin retenia salin

C

CH2

O

HO

OH

OH

O

OH

F

Triamcinolona

C

CH2

O

HO

OH

O

O

O

F

CCH3

CH3

Acetonida triamcinolonei

5/0

C

CH2

O

HO

OH

OH

O

CH3

6 a-Metilprednisolona

C

CH2

O

HO

OH

OH

O

F

CH3

6 a-Metil-9 a-Fluor-prednisolona(Fluorometalona)

C

CH2

O

OH

OH

O

F

CH3

HO

(Dexametazona)16 a-Metil-9 a-Fluor-prednisolona

5/0.5 25/0

Hidroxilarea

Metilarea

Hormonii sexuali -sunt produi de gonade glandele sexuale au o dubl funciune fiziologic; ele produc: -o secreie extern (spematozoizi, respectiv ovule) -o secreie intern si anume producerea hormonilor steroidieni sexuali -prin deversarea lor n snge hormonii controleaz creterea i funcionarea organelor de reproducere; determin apariia i dezvoltarea caracterelor secundare: la barbai pilozitate mare, umeri lai, olduri nguste, voce mai grav, musculatura mai dezvoltat la femei pilozitate mai redus, umeri strmi, bazin lat, voce mai ascuit, glandele mamare mai dezvoltate

1929 estrona

Allen i Doisy i de Buternandt

1929 estriolul Marrian

1929 androsterona Buternandt

1934 progesterona Doisy

1935 estradiolul Doisy

1935 testosterona

Hormonii androgeni

-testosterona este secretat de ctre celulele interstiiale ale testiculului -se gsete sub forma legat de proteine :o globulin (SHBR), albumin -cantitatea secretat zilnic este de 10-25 mg -androsterona a fost izolat din acelai organ ; ea are o activitate de 10 ori mai mic dect testosterona -au fost izolate i n glandele suprarenale, dar n cantitti mici - la femei ovarul produce mici cantiti de testosteron (de 10 ori mai puin) -testosterona se formeaz pornind de la colesterol prin intermediul progesteronei i androstendionei

O

OCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

andrenosteronaO

CH3

OHCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

testosteronaO

CH3

OCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

androsterona

HO

CH3

H

4-androsten-17b-ol-3-ona androstan-3a-ol-17-ona4-androsten-3,11,17-triona

Testosterona Mecanism de aciune

Intrauterin: a.Dezvoltarea organelor sexuale masculine: penisul i scrotul, prostata, veziculele i ductele seminale b.Supresia dezvoltrii organelor sexuale feminine c.Produce coborrea testiculelor n scrot (ultimele 2-3 luni)

Dup pubertate: Dezvoltarea i meninerea caracterelor sexuale masculine I i II 1.Caractere sexuale primare: dezvoltarea organelor sexuale, stimularea primelor etape ale spermatogenezei (+FSH) 2.Caractere sexuale secundare: Creterea osoas: grosimea + depozitarea Ca rezistena oaselor -dezvoltarea matricei osoase -forma specific a pelvisului masculin -nchiderea cartilajelor de cretere Dezvoltarea muchilor (brbatul are 50% mai mult mas muscular; crete sinteza proteic n toate esuturile Dopajul la sportivi) Vocea masculin (bas), comportamentul masculin Distribuia masculin apilozitii (+ tendina de cdere a prului)

Metabolic: sinteza proteic+ metabolismul (15%) reteni hidrosalin ~ aldosterona)

Hematopoiezia

-testosterona se poate extrage din testicule de taur; din 10kg de testicule se obine 1mg de hormon -sinteza total este dificil datorit celor 4 centre chirale din molecul (16 izomeri posibili) -se prepar prin sinteza parial; se pleac de la un compus natural care are structura steroidic : -acizi biliari: acid desoxicolic, acid colic - steroli: ergosterol, stigmasterol, colesterol -sapogenine: diosgenina, hecogenina Diosgenina se obine din rizomul unor specii de Discoreea (Mexic i China)

DC

BA

OOE

F

HO

2122

2324

25

26

2027

18

19

O

AcO

2122

2324

25

26

20

18

19OAc

Ac2O Cr2O3

O

OAc

AcO

OO

AcO

OH3C

Diosgenina

dehidropregnelona

H2O

NaHCO3

Sinteza testosteronei

H3C

AcO

H3C O

AcO

NH2OH

NOHCOCH3

AcO

NH

TsCl / Py

H2O

AcO

NH

H2O

AcO

O

1)

2) Oppenauer reaction

H2O

O

O O

OH

NaBH4

16-dehidropregnelona transpozitie Beckmann

enamina dehidroepiandrosterona

testosteronaandrostendiona

Prin reducere cu NaBH4 se obine testosterona n proporie de 60-70 % alturi de 15-20 % diol.

DHEA -hormon antistres este secretat de glandele suprarenale i la femei i la barbai; acioneaz ca un fel de tampon diminund unele efectele ale cortizonului, considerat hormonul stresului (n situaii de stres fizic- cum ar fi infeciile, accidentele, operaiile-, acest hormon crete tensiunea arterial, zahrul din snge, reglnd irigarea organelor i asigurndu-le energia necesar)

Androgeni de sintez 17-Metiltestosterona (Androsan) - se prepar pe calea similar cu cea a testosteronei

O

AcO AcO

HO

CH3MgBr

CH3

HO CH3

O

H2O

Oppenauer

prasteronaDHEAdehidroepiandrosterona

HO

HO CH3

Metandriol

17-Metiltestosterona

Oxid.

-are aceleai utilizri ca testosterona fiind mai activ prin administare oral -la nlocuirea metilului cu ali radicali alchil, activitatea scade

Anabolizante Aciunile fiziologice ale hormonilor androgeni, sunt: Aciune androgenic (virilizant) dezvoltarea caracterelor sexuale specifice masculine primare i secundare Aciune anabolizant: stimularea procesului de sintez a proteinelor i o cretere a proteolizei n acelai timp la nivelul esuturilor i organelor (musculatura scheletic, matricea osoas, esutul nervos, mduva hematopoietic etc) -efectul anabolizant este util pentru :ameliorarea tulburrilor de nutriie -debilitate fizic general -rezisten antimicrobian diminuat Disocierea proprietilor anabolizante de cele virilizante se face prin diferite modificri structurale Reducerea efectelor virilizate se face prin: 1-introducerea substituenilor in inelul A ;

OH

CH3

O

OH

Oximesterona

OAc

Cl

O

Clostebol4-clorotestosterona acetat

2-eliminarea grupei 19-metil Nandrolona (19- nortestostenona)

OH

O

19

18

10

Nandrolona este un anabolizant puternic

O

CH3O

NaBH4

OH

CH3Oeterul metilic al estradiolului

Li/NH3

OH

CH3OreactieBirch

HO

OH

taut.OH

O

H+

Nandrolona(19-nortestosterona)

H+

OH

O

HCl;H2SO4

CH2N2

estradiol

-se utilizeaz sub form de esteri p-hidroxifenil propionat (Anadur) fenilpropionat (Activin, Durabolin) decanoat (Deca-Durabolin) Exist un coeficient terapeutic (raportul intre efectul anabolizat si cel androgen) n cazul Nandrolonei acest coeficient este 10, iar n cazul Noretandrolonei (Nilevar) acesta are valoarea 3.6.

O

OCO

Testolactona

OH

C2H5

ONoretandrolona

Hormonii estrogeni

-au fost izolai din urina de iap insrcinat (1930) -estrogenii ncep s fie secretai la pubertate sub influena hormonului adenohipofizar foliculostimulant (filotropin, FSH) Estradiolul este sintetizat de ovar, n foliculul in curs de maturare. Din ovar el trece in uter si vagin, unde produce modificari care permit fixarea ovulului fecundat -secreia prezint variaii n cursul ciclului menstrual fiind maxim n ziua a 14 a -n timpul sarcinii estrogenii sunt produi mai ales de placent in cantiti progresiv crescnde -cantiti mici de estrogeni sunt produse de ctre corticosuprarenal i testicul -estriolul i estrona sunt produi de metabolizare a estradiolului

Hormonii estrogeni au urmtoarele tipuri de aciuni: La femeie determin dezvoltarea caracterelor sexuale i menin normal funcia aparatului genital Stimuleaz creterea miometrului n timpul pubertii Regleaz morfogeneza scheletului avnd rol stimulator n doze mici i inhibitor la doze mari (duc la osificarea cartilajelor de cretere) Stimuleaz maturarea endometrului, iar prin variaiile ciclice endometriale determinate de estrogen i progesteron, duc la apariia ciclului menstrual. Stimuleaz secreia apoas a cervixului La nivelul glandei mamare favorizeaz depunerea de lipde i stimuleaz proliferarea celular a canalelor lactifere i a esutului conjunctiv.

Cresc permeabilitatea capilar i au efect hidropexic (produc retenie de sodiu i ap) Cresc debitul cardiac, dilat coronarele, scad rezistena arterial Inhib reabsobia osoas prin mecanism antagonist cu hormonul paratitoidian Cresc nivelul plasmatic al fibrinogenului Scad antitrombina III i stimuleaz sinteza factorilor coagulrii II, VII, IX, X, favoriznd coagularea sngelui Scad agregarea plachetar Acioneaz asupra lipoproteinelor plasmatice, cresc HDL i scad LDL i colesterolul total

Reaciile adverse produse de estrogeni sunt: -grea (la nceputul tratamentului), anorexie sau creteri n greutate -cresc tensiunea arterial (dat. stimulrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron) -cresc riscul afeciunilor tromboembolice -la Tratament ndelungat induc hiperplazia anormal a celulelor endometriale cu apariia carcinomului endometrial i mresc riscul de cancer mamar -administrai la brbat n cancerul de prostat duc la scderea libidoului, ginecomastie, atrofie testicular Estrogenii sunt indicai la femeie n insuficiena ovarian

oligo- sau amenoree insuficiena ovarian la menopauz

Hormonii estrogeni acioneaz asupra unor receptori specifici situai n uter, vagin, glanda mamar, sistem hipotalamohipofizar Estrogenii circul n snge ca atare sau legai de o globulin (SHBG) si de albumin; Dup desfacere de pe proteinele plasmatice, estrogenii liberi ptrund n celul i se leag de receptorul intracelular. Complexul format intr n nucleu i se leag de o secven nucleotidic specific a ADN, numit ERE (element de rspuns estrogenic), influennd astfel transcripia. -sunt inactivai predominant n ficat i eliminai prin urin

HO

OHCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

estradiolHO

OCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

estrona

3-hidroxi-1,3,5(10)-estratrien-17-ona

HO

OH

OHCH3

1

2

43

5

9

11

10

1213

14

8

76

15

1617

18

estriol

-d.p.d.v. chimic hormonii estrogeni au inelul A aromatic i 3-OH fenolic, iar metilul de la atomul C10 lipsete.

Efectele biologice constau n : -stimularea proliferrii tractului genital i al glandei mamare -modificri vasculare, cutanate, osoase -acioneaz asupra sistemului nervos central i hipofizei, cu modularea activitii gonadotrope i determinarea comportamentului sexual -Scderea producerii de estrogeni (menopauz) este principala cauz a instabilitii vasomotorii, atrofiei genitale i osteoporozei -administrarea prin cure ciclice de estrogeni atenueaz aceste tulburri -estrogenii pot fi utili n unele cazuri de cancer de prostat ; efectul se datorete inhibrii secreiei de gonadotrofine hipofizare i antagonizrii directe a androgenilor -Tratamentul ndelungat i/sau doze mari crete frecvena afeciunilor trombolitice: tromboflebite, accidente coronariene i cerebrovasculare

AcOH

Br2

Br

Br

O

O

HH

O

O

H2

O

O

O

HO

600o

HO OH

O

OO

1)

2)

Li / THF

- CH3LiH2O / H

+

HO

HHO

estradiolHO

H OH

+

LiAlH4

O

O

androstendiona androstalona

N

CH3

CH3H3C

1,4-dicetona estrona

2,4-dibromocetona

ulei mineral

acetal

Sinteza estrogenilor

O

HO

estrona

O

NOH

HO

OH

O

HO

Zn

AcOH

nitrit de butil

izonitrozo-derivat aciloina

OH

OH

HO

Na,ROH

estriol

Sinteza estriolului

Hormoni estrogeni steroidieni de sintez Etinilestradiol

HO

O

HO

HO CH C

CH CK

estrona etinilestradiol

-este de 10 ori mai activ dect estradiolul,prin administrare oral Dintre derivatii etinilestradiolului: Mestranolul (Ovastrol,Norquen,Menophase)

C CH

HO

CH3O

Mestranolul

Estra-1,3,5 (10)-trien-3,16 a,17b-triol

17a-etinil-1,3,5(10)-estradien-3-17b-diol

Estradiolul este utilizat ca atare sau sub form de esteri, 17 propionat (Ovocilin), 17-valerat (Delestrogen), 17-benzoat (Difolliculin) OH

HO

OCOR

ROCO

RCOCl

OCOR

HO

H2O

H+; HO-

R: CH2CH2CH2CH3; ;

estradiol

Estrona se utilizeaz mai rar ca atare Estriolul se utilizeaz pentru tulburrile trofice vulvovaginale si cervicale care apar la menopauz (Ovestin) In tratamentul estrogenic sunt eficace amestecurile de diveri estrogeni: estradiol cu noretilsteron (Activelle) estradiol cu testosteron (Estrotest,Fermovirin)-eficace i n tratamentul osteoporozei fosfat de poliestradiol cu mepivacain (Estradurin) -unele medicamente estrogene sunt utilizate n tratamentul cancerului de prostat i al gonadelor masculine (estradiolul, poliestadiolul)

O

O

P

P(OH)2

O

OH

O

OHn (80)

Estrogeni nestreoidieni Activitatea estrogen apare la un nr. mare de substane far scheletul steroidian; cei mai utilizati sunt compuii stilbenului si ai difeniletanului Sunt utilizai n tratamentul unor forme de cancer Dietilstilbestrolul (Stilbestrol, Distilben)

CH3O CH CH CH3HBr

CH3O CH CH2 CH3

Br

NaNH2NH3liq

CH3O C CH2 CH3

Br

CH2

CH3

CH3O C

CH2

OCH3C

H3C

HO C

CH2OHC

H3C

CH2

CH3

Dietilstilbestrol

KOHin glicol

2400C

anetol

Dimestrol

-este un estrogen puternic; se utilizeaz ca atare sau sub form de dimetileter (Dimestrol)

O C

CH2OC

H3C

CH2

CH3

P

OH

OH

O

P

O

OH

HO

Fosfestrol

(stilbestrol difosfat)(cancer de prostata)

Tamoxifen(cancer mamar )

C6H5

C

CH2

C

H3C

OCH2CH2N(CH3)2

Trans-a,b-dietil-4,4-stilbendiol

Este un inhibitor competitiv al estradiolului (blocheaz recptorii estrogenici)

Hormonii progestageni

-este produs de corpul galben al ovarului (culoarea galben se datorete coninutului mare de carotinoide) i de ctre placent (secreia crete progresiv pe parcursul sarcinii i atinge valoarea maxim la sfritul gestaiei -cantiti mici sunt produse n corticosuprarenal i testicul -secreia ovarian are caracter ciclic, care const n prepararea periodic a uterului pentru sarcin si are dou faze secretoare: Faza 1-dezvoltarea unei mucoase speciale n uter sub inflena estrogenului (proliferare) Faza 2-progesterona produs de corpul galben prepar mucoasa pentru implantarea (nidarea) ovulului Rolul progesteronului n organism: Fixarea oului fecundat i meninerea sarcinii (nidarea este favorizat de formarea celulelor deciduale sub influena hormonului) Scade frecvena contraciilor uterine i previne expulzarea oului La nivelul snilor,pregtete glanda mamar pentru secreia lactat(produce proliferarea celulelor alveolare, dezvoltarea lobulilor i acinilor glandulari, asupra crora acioneaz apoi prolactina) Aciuni metabolice: Stimuleaz lipoproteinlipaza i favorizeaz depunerea grsimilor Crete insulina circulant i favorizeaz depunerea glicogenului n esuturi Efect natriuretic i diurectic Crete exitabilitatea centrilor respiratori i termoreglatori (creterea frecvenei respiratorii, accelerarea pulsului, creterea temperaturii cu 0.3-0.5 0 C n faza luteal a ciclului) Progesterona natural se formeaz pornind de la colesterol, prin intermediul pregnelonei

O

H3C

OProgesterona

(4-pregnen-3,20-diona)

CH2 CH3

Pregnan

Sinteza progesteronei

DC

BA

OOE

F

HO

2122

2324

25

26

2027

18

19

O

AcO

2122

2324

25

26

20

18

19OAc

Ac2O Cr2O3

O

OAc

AcO

OO

H2O

AcO

OH3C

H2

Ni

OH3C

AcO

OH3C

O

1)

2)

H2O/ HO-

(iPrO)3Al

O

Diosgenina

ProgesteronaPregnelona

dehidropregnelona

(4-pregnen-3,20-diona)

NaHCO3

-ca medicament progesterona se utilizeaz n hipermenoree, dismenoree i sterilitate determinat de insuficiena luteal;

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Sunt medicamente care conin asocieri estroprogestative sau un singur hormon estrogen sau progestativ, utilizate n scopul controlului fertilitii. n funcie de hormonii coninui se pot clasifica n:

A. Combinaii estroprogestative, care pot fi

Fixe, monofazice, care conin un estrogen i un progestativ;

Combinaii secveniale, bifazice sau trifazice, care conin un estrogen i doze diferite de progestativ.

Mecanime:

Inhib funcia hipofizei i suprim vrfurile hormonale de la jumtatea ciclului. Consecina este suprimarea ovulaiei

Modific endometrul n sens nefavorabil implantrii Ingroa mucusul cervical i ngreuneaz ptrunderea spermatozoidului

B.Contraceptive care conin numai progestative.

Au ca mecanism de aciune ngroarea mucusului cervical, subierea endometrului cu mpiedicarea

implantrii blastocitului i n mod variabil inhibarea ovulaiei

C.Contraceptive care conin numai estrogeni.

Sunt eficace numai dac sunt administrate la scurt timp dup actul sexual, n doze mari, iar efectul

apare prin exfolierea rapid a endometrului

Progestative de sintez Medroxiprogesterona (Megestron,Farlutal) prin metilare la C6 activitatea crete de 50-69 ori

O

CH3

OH3C

OH

Medroxiprogesterona

(6-metil-17-hidroxi-progesterona) Megestrol acetat (Ovaban)

O

CH3

OH3C

OH

Medroxiprogesterona

O

CH3

OH3C

OAc

Megestrol acetat

dehidrogenare

cloranil

Noretindrona( Noretisteron, Norigest, Doryxax, Norgestrel) Se asociaz cu etinilestradiol (Microgynon-21)

O

H

EtOH

C CH

Norgestrel (racemic)Levonorgestrel (enantiomerul activ)

H

OH

C CH

H2C

Linestrol

Linestrol-etinilestradiol (Yermonil)

O

Cl

OH3C

OAc

Ciproteronacetat

Ciproteronacetat-estradiol (DIANE-35)