Boala hepatica cronicacaracterizata prin dezvoltarea: cirozei si a complicatiilor aferenteInsuficienta hepatica progresivaCauze: Congenitale: Atrezia de cai biliareTirozinemiaGalactozemia netratataDeficitul de 1 antitripsinaDobandite Hepatite viraleHepatite autoimuneBoala WilsonColangita sclerozanta primitiva Fibroza chisticaObstructii biliare Consecinte :1. HTP (secundara CH, fibrozei hep)Cresterea presiunii in sistemul port determina aparitia dilatatiilor venoase esofagiene (varicelor esofagiene), gastrice (gastropatie portala), ascita, splenomegalie, sechestratre splenica2. Afectarii fct hepatocelulare coagulopatie neresponsiva la vit K, hipoalbumineme, encefalopatie hepatica, alterarea statusului nutritional3. Colestaza icter, prurit altereaza absorbtia vitam liposolubile, def vitaminelor K dependente, def vitam EHepatita cronica vs Ciroza hepaticaDEF: HC este o stare patologic caracterizat printr-un proces inflamator hepatic, cu o evoluie de peste 6 luni, fr dezorganizarea arhitecturii lobulare i fr apariia nodulilor de regenerare.DEF: CH reprezint o afeciune caracterizat morfologic prin dezorganizarea difuz a arhitecturii lobulare i vasculare hepatice ca urmare a asocierii fibrozei hepatice cu noduli de regenerare hepatic. Reprezint stadiul evolutiv final i ireversibil al hepatopatiilor cronice indiferent de etiologie.HEPATITE - cauzeACUTE: Hepatite viraleInfectii non-viraleAlcoolToxineMedicamenteHepatita ischemicaAutoimuneBoli metaboliceCRONICE:Hepatita viralaAlcoolMedicamenteSteatohepatita non-alcoolicaAutoimuneEreditareHEPATITE - simptomeACUTE: Astenie Dureri musculare sau articulareFebraGreata/varsaturiInapetenta Durere abdominalaUrina inchisa la culoareIcter CRONICE:Astenie, slabiciune,obosealaScadere ponderalaEdeme perifericeAscitaEtiologia HC:1) Virala: - post HVB, HVC, HVB+HVD, HVG - asocieri virale: B+C, C+G, HIV+HVB - EBV, CMV, Herpes Virus, Rubeola2) Infecioasa nevirala: lues, parazitoxe (toxocara, toxoplasme, giardiaz, schistosomiaz)3) Metabolica: B.Wilson, deficit de 1- antitripsin, galactazemie, intolerana ereditar la fructoz, fibroze chistice, hemocromatoze, boli de tezaurizare.4) Toxic medicamentoas: acetaminofen, MTX, RIF, PZM, macrolide, tetracicline, metildopa, sruri de Au, acid valproic, androgeni, alcool, ciuperci, etc5) Boli din sfera tractului digestiv: boli inflamatorii colonice (RCUH, BC), TBC intestinal, pancreatita, UGD6) Leziuni ale cilor biliare: chistul de coledoc, sindroamele pauciductale.7) Hepatita autoimun8) Sechel a hepatitei neo-natale: cu celule gigante, boala inflamaiilor citoplasmatice, rubeola, toxoplasmoza, coxackie, herpes virus, CMV, HIV, treponema pallidum.HC la copil - modalitati de prezentareIcter brusc instalat si persistent Aparitia gradata a semnelor de boala hepatica Descoperirea intamplatoare a unei hepatomegalii asimptomaticeIcter brusc instalat, dar copil cu stare generala bunaBr indirecta : HemolizaBr directa: majoritatea: Hepatita A, B, C pot fi si: calculi biliari, obstructie extrahepatica, (! Paraziti in ductul biliar Icter brusc instalat, dar copil cu stare generala alterata - urgenta:Sindrom hemoragicObnubilare/alterarea constienteiFebra/stare toxicaBoala hepatica cronica date sugestiveAnamneza - hepatit acut in antecedente, icter, simptome care sugereaz disfuncie hepaticExamen clinic -Hipotrofie ponderalaSemne de disfuncie hepatic, hepato/+ splenomegalie, hipertensiune portalTestele de disfuncie hepaticsintezdetoxifiereexcreiemeninerea glicemiei jeunintegritatea celulei: enzimeTestele de etiologievirusuri hepatiticeauto-imunitateboala WilsonTestele de dovezi i complicaii ale hipertensiunii portalehistologie: Inflamatie, necroza, fibroza, regenerare, depozite si infiltrate TipuriHC persistentaInflamaie persistentaEvolutie favorabilaHC activaAuto-imunaHepatita B, Cprogresie frecventa CHHC activadebut acut sau stare de ru general nespecificicterhepatosplenomegaliecaracteristicile cutanate de boli hepatice cronice: angioame stelate, vergeturi, acneemanifestarile extrahepatice de auto-imunitate: artrita, anemie hemolitic, IBD etctransaminaze i bilirubina crescutascderea albuminei sericeglobuline serice crescuteauto-anticorpi + adesea la pacientii AgHBsanticorpi anti fibra musculara neted (SMA)anticorpi anti ficat rinichi (LKM)anticorpilor antinuclearifactor reumatoidBiopsia hepatica confirm dgCiroza hepaticaArhitectura hepatica normala nlocuit cu noduli de tesut de regenerare nconjurati de tesut fibros. Reprezinta stadiul terminal pentru mai multe afectiuni cronice hepatice.Boala progresiva, rezultnd n insuficiena hepatic.Rata de progresie variabil.Caracteristicile clinice ale conditiei de bazahipertensiune portalboli cronice ale ficatuluiCiroza biliaraAtrezia biliara sau obstructia CBFibroza chisticaCiroz post-necroticPosthepatitica congestie venoasaBoli geneticeBoala WilsonGalactozemie Hipertensiunea portalaPre-hepatica - obstructie de vena porta/splenica Intrahepatica pre-sinusoidal - SchistozomiazaIntrahepatica pre-si post-sinusoidalaHCCHFibroza hepaticaBoala veno-ocluzivaPost-hepaticasindrom Budd-Chiariobstructie VCIPericardita sau ICSemnele de HTP SMG si hipersplenismanemietrombocitopenieleucopenieEfectele determinate de presiunea din vasele portale: gastropatie hipertensiva si sangerare varice esofagieneEfecte hidrostaticeascita si distensie abdominalaDiagnosticul pozitiv implic, obligatoriu, parcurgerea a 3 etape: diagnosticul de afectare cronic hepaticdiagnosticul etiopatogenic prin teste specificestadializarea anatomo-patologicCriterii de demonstare a afectrii cronice hepatice:Anamnestic: durata evoluiei bolii > 6 luni i existena unor APP (sau AHC) sugestive: transfuzii, intervenii chirurgicale/endoscopice/stomatologice, homosexuali sau membrii ai familiei cu HC virale, existena fenomenelor autoimune sau a afectrii hepatice i/sau neurologiceClinic: Debut: - sdr. dispeptic: anorexie, grea, vrsturi - hepatomegalie (90%) +/- splenomegalie (50%) - mai rar, sindrom icteric (icter sclerotegumentar cu scaune colurice i urini hipercrome) 1. Semne generale: - sindrom astenic- inapeten - iritabilitate 2. Semne digestive: - sindrom dispeptic - meteorism abdominal - hepatomegalie de consisten crescut cu suprafa neregulat i marginea ascuit +/- splenomegalieParaclinic: - investigaiile asigur diagnosticarea i excluderea altor afeciuni (diag. dif.), supravegherea n dinamica evoluiei bolii, surprinderea apariiei complicaiilor, monitorizarea eficacitii terapiei.Modificari hematologice: citopenie - anemie HAI sau megaloblastic - semne de hipersplenism - aplazie medularSindrom hepatocitolitic: - cresc TGP x2N - creteri semnificative apar n hepatitele autoimune i HVB; n HVC au valori fluctuante (caracteristic: model polifazic)- crete GGT (n sdr. colestatic)- crete Fe seric- crete OCT = test de precocitate (ornitin-carbamil transferaza)Sdr. hepatopriv: - scade albumina- scad -globulinele- scade complexul protrombinic- scade colesterolul- scade psd. colinesterazele sericeSdr. mezenchimal inflamator:- hipergamaglobulinemie policlonal (n HIV suprainfectat HBV)- hipergamaglobulinemie marcat n hepatitele autoimune- crete VSH- disproteinemie Sdr. excreto - biliar (colestatic): - hiperbilirubinemie predominant cu BD- creterea colesterolului- cresc lipidele- cresc fosfatazele alkaline- crete GGT- crete 5 nucleotidazaSdr. imunologic: - cresc IgG, IgM, IgA, CIC - crioglobulinemie mixt- scade C3- scad: Cu, eozinofilele- modificri autoimune (chiar celule lupice), autoanticorpi -> specifici de organ: AAN, SMA, AAM -> nespecifici de organ: LKMNB: epuizarea parenchimului hepatic este reflectat de un grad sever de colestaz, hipoalbuminemie, creterea timpului Quick care nu se corecteaz la administrarea de vitamina K.Semne de alert:scderea brusc a transaminazelor i a albuminemiei, alterarea profund a coagulrii apariia afectrii neurologice prin creterea amoniemieiInvestigaii specifice:1.Virusologice: HVB: - Ac anti HBs - Ag HBs, Ac anti HBc IgM si IgG - Ag HBe, Ac anti HBe - AND - AVD, AND-polimerazaHVC: - screening ELISA, Ac anti VHC - ARN-VHC serotipare i genotipareHVD: Ag VHD n hepatocit, Ac anti VHD (IgM acut, IgG, IgA cronic)Diverse: - Ac anti CMV - Ac anti EBV - Ac anti HIV/ncrcare viral ARN-HIV - Ag P24 - Ac antitoxoplasma - VDRL - Ac antirujeolici/Ac antirubeolici2. Metabolice: n funcie de contextul clinic i anamnez:Testul sudorii (pentru fibroza chistic) dac exist afectare pulm. (infecii frecvente cu evoluie trenant i sd. de malabsorbie cu steatoree i HC);Dozarea 1-globulinelor ( deficit de 1-AT;Nivelul ceruloplasminei + cupruria/24h + dozarea cuprului n esutul hepatic cu Rhodamina la un bolnav cu suferin hepatic cu caracter familial asociat cu sd. extrapiramidal + F.O: inel Kayser Fleischer => dgn. Boala Wilson.FO: pata roie cireie macular + H-S megalie masiv + afectare neurologic (retard psihic i motor) + PM: celule specifice (spumoase) caracteristice tezaurismozelor (b. Gaucher sau b. Niemann Pick)Cataract congenital + hipoglicemie sever +Hmegalie+icter+ PBH cu aspect pseudogranular => sugereaz galactozemie congenitalMucopolizaharidele minore i dozarea enzimelor lizozomale la un bolnav dismorfic i cu leziuni osoase sugereaz mucopolizaharidozaCreterea -fetoproteinei pt. depistarea transformrii tumoraleImagistic:Ecografia abdominal (2D i Doppler): pentru structur, dimensiuni ficat, date despre sistemul port, ascit, ghidarea PB, dgn. HTP.EDS: pentru vizualizarea i stadializarea VE (stigmate de sngerare)CTRMNStadializarea HC: PBH este obligatorie, scorurile leziunilor histologice, n principal pentru gradul de activitate (necroz inflamatorie) i de fibroz. Aceste scoruri cuantific 4 elemente (punctate diferit):Necroza de interfa (piece-meal necrosis periportal i periseptal)Necroza confluentNecroza focal litic (spothy necrosis)Inflamaia portaln funcie de aceste scoruri (punctaje) se face departajarea ntre HC persistent ( >7) i HC activa ( >14).Puncie biopsie hepatic (PBH): pentru examenul anatomo-patologic i electronomicroscopic studii imunohistochimice (pentru Ag HBs/CMV/EBV) coloraii speciale pentru evidenierea celulelor specifice bolilor de stocaj, depozitelor de bilirubin, Fe, Cu gradul de fibroz.HC persistent: respectarea membranei limitante externe a lobului hepatic i limitarea infiltratului inflamator interstiial la spaiul port cu absente piece meal necrosis.HC activ: - forma moderat tip A: infiltrat inflamator moderat n spaiul port cu extindere periportal, necroze la periferia lobulului, eroziunea membranei limitare externe i piece meal necrosis, dar fr formarea septurilor conjunctive; - forma sever tip B: infiltrat inflamator abundent portal i periportal asociat necrozelor hepatocitare extinse cu erodarea membranei limitante externe i piece meal necrosis cu formarea de septuri conjunctive, dar fr dezorganizarea arhitecturii lobulare.1. HEPATITELE CRONICE VIRALEa) HVB: - endemica, la nivel mondial: 0.5 - 20% purttori sntoi; n Romnia ~7% (se nscrie n zona cu endemie medie)NB: n zonele cu endemie intens (prevalena purttorilor AgHBS + ntre 20 - 60%) femeile pozitive au transmitere perinatal crescut => evoluie nefast la copil datorit integrrii VHB n genomul gazdei (Asia de SE i Orientul Mijlociu)- zone cu endemie mic ( 6luni)1-2 milioane decese in fiecare an din cauza infectiei cu acest virus - complicatiile hepatitei croniceTransmitere: prin sange si diverse fluide din corp, consum de droguri iv, pe cale sexualaIncubatie: 1-6 luniVirusul hepatitei B virus interfera in primul rand cu functia ficatului din cauza replicarii lui in celulele hepaticeIn timpul infectiei HBV, raspunsul imun al gazdei provoaca atat leziuni hepatocelulare, cat si clearance viralDiagnostic: AgHBs - 1-6 luni dupa expunere AgHBe - 1-3 luni dupa infectie, cu infectivitate ridicata Ac antiHBc infectie in trecut Ac antiHBs arata vaccinareAgHBs positiv timp de peste 6 luni purtator de hepatita B (poate avea hepatita B cronica)Consens 2000: stabilete terminologia recent n clasificarea infeciei cronice n funcie de stadiul serologic i severitatea infeciei cu VHB:1. Purttor cronic inactiv: - AgHBs+ > 6 luni - AgHBe- - ADNVHB < 100.000 copii/ml - TGO/TGP normale > 6 luni - PBH: scor HAI 3-4 puncte2. Infecie cronic VHB:- AgHBs+ > 6 luni - ADNVHB > 100.000 copii/ml - TGO/TGP crescute permanent sau intermitent - PHB: scor HAI>4 puncte3. Infecie VHB vindecat:- APP de hepatit acut - AgHBs- - Ac antiHBs+ - Ac antiHBc IgG+ - ADNVHB nedetectabil - TGO/TGP normale4. Low level carrier:- AgHBs- - Ac anti HBs- - Ac antiHBc IgG+ - ADNVHB detectabil prin PCR (200 100.000 copii/ml).Exist 2 tipuri de infecie cronic cu VHB n funcie de prezena n ser a AgHBe:a) cu virus slbatic AgHBe+ i Ac anti HBe b) cu virus mutant Ag Hbe- i Ac anti HBe+; are potenial crescut de cronicizareNB: specifica n cazul infeciei cronice cu HVB este apariia CIC care, prin depunere, dau natere la manifestri difuze de vasculit , clinic aprnd cel mai frecvent GN i PAN.Tratament i profilaxie:Dieta: larg, nutriie complet cu contraindicare strict a alcoolului/tutunului/excesului de grsimi/afumturilor.Necesar: - normocaloric 80 - 100kcal/kgc/zi) - grsimi (vegetale): 2-3g/kgc/zi - normoproteic - normoglucidic - la nevoie: suplimentarea vit. K, D, E, K, suplim. Fe i ZnRegim de activitate: repaus la pat doar n perioada de activitate a bolii, iar n rest ~10 ore/ziNB: HCP- nu necesit tratament medicamentos ci doar igienodietetic, eventual hepato-protectoare i monitorizare clinico-biologic.Profilaxie: din 1995, obligatoriu la natere se face vaccinare anti HVB (asigur automat protecie mpotriva HVD).Risc crescut:- copii provenii din mame seropozitive pentru HVB aflate n faza de replicare viral activ; - copii cu transfuzii cronice (hemopatii, hemofilii, talasemii) sau cu deficite imune;- copii supui unor manevre repetate: stomatologice, chirurgicale, HD cr.;- copii instituionalizai.Profilaxie special: dac o femeie gravid are Ag HBs+ i Ac anti HBe+ (exist risc de hepatit fulmint) sau Ag HBs+ i Ag HBe+ - va nate obligatoriu prin cezarian, - nu va alpta copilul, - va primi imunoglobuline specifice antiVHB (HBIG) n primele 6 ore postnatal - ulterior copilul va fi supus schemei normale de vaccinare.Terapia hepatoprotectoare: conine complexe vitaminince B si vitamine liposolubile + fosfolipide eseniale: Silimarin/Hepatofalk/!!!Obiective management infectie VHBInflamator: normalizarea ALT, biopsieVirologic: scaderea ADN HBVImun: seroconversieAgHBe la Ac antiHBeAgHBs la Ac antiHBsInfectia VHB nu se vindeca niciodata, dar poate fi controlataAlgoritm pt stabilirea indicatiei de tratament in HVB cronicaTratamente VHB aprobate 2009Interferon alfa-2b 1991Lamivudine 1998Adefovir 2002Entecavir 2005Peginterferon alfa-2a 2005Telbivudine 2006Tenofovir 2008Pentru HIV: EmtricitabineTenofovir + emtricitabine (pastila unica)HBV este o boala dimanica!!!DiagnosticEvaluarea initiala include educareaFamilia si a contactii sexuali ar trebui testatiConsilierea evitarii consumului de medicamenteMonitorizarea schimbarii statusului bolii in decursul timpuluiSelectarea pacientilor pt tratamentIndividualizarea strategiei terapeuticeSchimbarea tratamentului daca raspunsul este absent/slabMonitorizarea pe termen lunggrupuri de risc, reactivari VHB: Importanta monitorizariiBoala inactiva se poate activa -> Afectarea hepaticaHepatita DSatelit subviral deoarece se poate transmite doar in prezenta hepatitei Bcoinfectie suprainfectieTransmitere parenterala (in principal consum de droguri iv)> 60% dezvolta ciroza Hepatita C ACUTA CRONICA 50-80%primele 6 luni dupa infectie peste 6 luni 60-70% asimptomatica de obicei asimptomaticamajoritatea - HVC cronica 1/3 dezvolta ciroza in 20ani - Infecteaza 3-4 millioane de oameni pe anTransmitere: sangeIncubatie: 2 saptamani 6 luniNu exista vaccin!35% din pacientii infectati cu HIV sunt infectati si cu VHC2. HAIHepatitele autoimune (HAI) sunt afeciuni cronice caracterizate prin necroza hepatocelulara continua, inflamaie si fibroza, avnd tendina evolutiva spre ciroza si insuficienta hepatica. HAI sunt hepatite non-alcoolice, non-virale si neasociate consumului de medicamente, cauzate de aciunea directa a autoanticorpilor mpotriva hepatocitului.n anul 1950 Waldenstrom descria o hepatit cronic observat la tineri, mai ales la femei, cu importante perturbri imunologice, care a primit diverse nume, cel acceptat n prezent fiind cel de "hepatit cronic autoimun".CLASIFICARESunt recunoscute doua tipuri de HAI pe baza markerilor imunologici:Tipul I: este cel mai frecvent subtip (2/3 din totalul HAI) si se asociaz cu Ac antinucleari (ANA) si/sau anticorpi anti fibra musculara neteda (ASMA); - afecteaz toate grupele de vrst; - se poate asocia cu HLA DR3 (DRB1*0301) si DR4(DRB1*0401); - se asociaz frecvent cu alte afeciuni autoimune (DZ1, GNP, TAI, RCUH, Vitiligo,LES, Sd. Sjogren);Tipul II: se caracterizeaz prin Atc anti LKM-1(liver-kidney microsomal antibody) si anti LC-1(anti-liver cytosolic-1); - se asociaz sindromului APECED (poliendocrinopatie autoimuna - candidoza - distrofie ectodermala, afectiune genetica, AR) -frecvent intalnita la copii..EpidemiologiePrevalena HAI n Europa este estimat ca fiind n domeniul de la 10 la 17(20) de cazuri la 100.000 de persoane. Incidenta: 1-2/100 000 /an.Sex ratio: F/M=4/1Se inregistreaza 2 peak-uri de prevalenta: 10-30 ani, respectiv 40- 50 de ani, dar poate apare la orice varsta. HAI tip II este mai frecvent intalnita in Europa de Sud.HAI sunt responsabile pentru aproximativ 3% din transplanturile de ficat din Europa. Etiopatogenie NecunoscutaFactori genetici: se asociaza (HAI Tip I, II) cu alte afectiuni autoimune in 20% din cazuri si prezinta istoric familial de de boli autoimune in peste 40% din cazuri.Factori de mediu.Patogeneza HAIIncidenta crescuta a unor tipuri HLAPrevalenta crescuta la sexul feminin poate fi datorata nivelului ridicat de estradiolAutoanticorpiActivitate crescuta a celulelor B si/sau T helperInfectie virala si mimism molecularClinicVarsta medie de debut: 10 ani pt tipul I - 70% sex F 6.5 ani pt tipul II - 90% sex FDebutul poate fi: hepatita acuta, oboseala anorexie si scadere in greutateRar se prezinta ca insuficienta hepatica fulminanta sau ca hemoragie GI, secundara hipertensiunii portale10-15% hepatomegalie asimptomatica sau crestere a transaminazelorPoate fi descoperita in timpul investigatiilor simptomelor extrahepaticeMajoritatea pacientilor au hepatomegalie duraSplenomegalie in ~50% cazuriIcter in ~50% cazuriHemoragii GI rare1/3 pacienti au boala hepatica cronicaAfectiuni autoimune extrahepatice asociate cu HAITipul ITipul IIColita ulcerativaPSCVasculitaArtritaPTIAnemie hemoliticaGlomerulonefritaPoliendocrinopatieVitiligoAlopecie areataTiroiditaDiabetDistrofie unghialaExamenul clinic la copilIcter (58%)Slabiciune musculata/ fatigabilitate (57%)Anorexie/greata/cefalee (47%)Dureri abdominale (38%)Paloare tegumentara (26%)Unele cazuri LKM-1 pozitiv (40%): simptomatologie similara cu hepatita acuta virala cu evolutie fulminanta spre insuficienta hepatica si encefalopatie instalata rapid in 2-8 sapt.Icter prelungit cu evoutie indelungata asociat cu complicatii : hipertensiune portala, splenomegalie,varice esofagiene cu/fara sangerare exteriorizata/nu, diaree cronica, scadere in greutate(10%). foarte variabila, ar trebui suspecata la toti copii cu istoric de af hep cu ev prelungita(si semne de af hep cronica-stelute vasculare, eritem plantar)Examenul clinic la adultHepatomegalie (83%)Icter (69%)Stelute vasculare/ petesii(58%)Splenomegalie (32%)Ascita (20%)Encefalopatie (14%)Analize de laboratorTransaminaze crescuteC4 scazutGlobulina crescuta (proteine totala)Ac anti-muschi neted (SMA) si/sau ANA pozitivi pt tipul IAc anti-ficat/rinichi (LKM1) si/sau LC1 pozitivi pt tipul II>95% din copii cu HAI probabila au autoanticorpi pozitivialte modificri ale investigaiilor de laborator :Hipoalbuminemia si creterea timpului de protrombina (PT) sunt markeri ai insuficientei hepatice care poate aprea in cursul bolii active sau in ciroza decompensata. Leucopenie uoara;Anemie normocroma normocitara;Anemie hemolitica (Test Coombs pozitiv);Trombocitopenie;VSH crescutEozinofilie (inconstant, nespecific);HistologieNecroza periportalaDegradare intralobulara si necroza focalaInflamatie portalaFibroza10-20% celule giganteModificarile biliare sugereaza PSC sau HAI/PSC sindrom de overlapDiagnosticCriterii clinice si de laborator:Sex femininAP/GGT, ALT/AST