1GRIPA

VIRGINIA ZANC, MELINDA HORVAT

Gripa este o boal infecioas acut, contagioas, provocat de infecia cu virusul gripal; se caracterizeaz clinic prin manifestri sistemice, uneori severe, i discrete manifestri catarale respiratorii iar epidemiologic, prin apariia de epidemii la intervale de 1 3 ani i pandemii la intervale de 10 14 ani.

ETIOLOGIE Gripa este produs de virusurile gripale (serotipurile A, B i C) - Myxovirus influenzae ncadrate n familia Orthomyxoviridae, genul Orthomyxovirusuri. Virionul gripal poate avea form sferic, oval sau filamentoas; are un diametru de 80 120 nm i ARN monocatenar. n structura virusului gripal se disting dou poriuni: a. Anvelopa este format dintr-un strat dublu lipidic pe suprafaa cruia se gsesc structuri glicopeptidice, ca nite proeminene aciculare, n numr de 500: 400 molecule de hemaglutinin(H) i 100 molecule de neuraminidaz (N). Hemaglutininele au rol n ataarea virusului pe receptorii specifici ai celulei-gazd i, deci, n declanarea infeciei. Hemaglutininele sunt structuri antigenice de suprafa fa de care apar anticorpi specifici: inhibitori ai hemaglutinrii i neutralizani. Ele aglutineaz eritrocitele a cel puin 22 specii de animale diferite, prin interaciunea dintre H i receptorii specifici de pe eritrocite; acest fenomen de aglutinare este inhibat de anticorpii specifici fa de H i reprezint principiul reaciei de hemaglutino-inhibare (HAI) (reacia Hirst), util n diagnosticul pozitiv al gripei. Hemaglutininele sunt cel mai frecvent implicate n procesele de variaie antigenic ale virusurilor gripale. Se cunosc 16 subtipuri de H (toate fiind prezente la virusurile gripale aviare iar la om doar 3 : H1, H 2, H 3) ; ele conin antigene comune de subtip i specifice de tulpin. Neuraminidazele (N) conin antigene de suprafa comune de subtip. Se cunosc 9 subtipuri (la om fiind prezente doar N1, N 2 ). Neuraminidaza este o enzim care favorizeaz penetrarea mucusului respirator protector, de ctre virusul gripal, permind hemaglutininelor s se ataeze pe receptorii specifici de la nivelul celulelor epiteliale ciliate, prin ndeprtarea acidului sialic (acidul N-acetil-neuraminic) din mucinele tractului respirator (glicoproteine care conin acid sialic i care pot interfera cu ataarea virusului la suprafaa epiteliului respirator). n acest fel, neuraminidazele confer fiecrei tulpini de virus infeciozitate dar i capacitatea de a se rspndi repede la noi celule indemne adiacente sau din vecintate ( previne agregarea virionilor nou formai pe suprafaa celulei infectate sau a resturilor din celula degradat, prin ndeprtarea resturilor de acid sialic eliminnd astfel receptorii de suprafa ai hemaglutininelor). Hemaglutininele i neuraminidazele confer virusului gripal specificitate de subtip i variant ; sunt imunogene i produc rspuns imun specific protector pentru toat viaa. n structura anvelopei, mai exist o protein de membran, proteina M2, dei n numr mai mic. Sub nveliul lipidic se afl o protein de matrice, proteina M1 care confer stabilitate virionului. b. Nucleocapsida sau ribonucleoproteina (antigenul solubil al virusului gripal) este format dintr-o nucleoprotein (NP), cu 3 protein-polimeraze (PB1,PB2 i PA -> protein-polimeraz care induce degradarea proteinelor celulei-gazd printr-un mecanism necunoscut) i 8 fragmente de genom ARN. Aceste proteine virale sunt inte pentru limfocitele T citotoxice (CTL). n celulele infectate se gsesc 2 proteine virale non-structurale : NS1 i NS2 (proteine de export nuclear sau NEP). Un numr mic de NEP poate fi prezent i n interiorul virionilor. Nucleocapsida confer specificitate de tip virusului gripal :

- tipul A, generator de pandemii sau mari epidemii ; - tipul B, generator de epidemii locale sau regionale ; - tipul C, generator de cazuri sporadice sau de mici epidemii locale Cele dou structuri antigenice din nveli (anvelop) mai ales hemaglutinina i mai rar

neuraminidaza pot suferi diverse variaii structurale :

2a. Variaii antigenice minore ( drift antigenic) constnd n modificri n secvena

aminoacizilor celor 2 glicoproteine de suprafa. Se produc la intervale de unu sau mai muli ani, sub influena strii de imunitate a populaiei. n urma acestor mutaii apar noi variante ale unui subtip de virus gripal A care pot declana epidemii.

b. Variaii antigenice majore ( shift antigenic) produse printr-un proces de reangajare a genelor virale. Sunt variaii antigenice brute care genereaz noi subtipuri de virus gripal A fa de care populaia nu are imunitate, capabile s produc o mare epidemie sau chiar o pandemie.

Virusul gripal A sufer cel mai frecvent variaii ; virusul gripal B este unitar antigenic cu variante antigenice minore (2 subtipuri de H i N) ; virusul gripal C este unitar antigenic, fr variaii antigenice.

Virusurile gripale au rezisten sczut n mediul extern ; supravieuirea lor este favorizat de umiditatea relativ sczut i temperaturi joase.

EPIDEMIOLOGIE Rspndire geografic. Gripa are o rspndire universal iar, ca proces epidemiologic, se

poate manifesta epidemic sau pandemic (tipul A), epidemic (tipul B) sau sporadic (tipul C). n zonele temperate, epidemiile apr aproape exclusiv n sezonul rece (lunile octombrie aprilie n emisfera nordic) iar, n zonele tropicale, n sezonul ploios.

Sursele de infecie sunt reprezentate de persoanele infectate: bolnavi sau persoane infectate asimptomatice (infecii subclinice). Se accept c ar putea exista i purttori de virus (infecie latent cu virus gripal) care ar asigura pstrarea virusului ntre sezoanele epidemice. Exist i un rezervor extrauman de virusuri gripale reprezentate de psri domenstice (pui de gin, curci, rae) sau slbatice, porcine, cabaline, mamifere marine (foci). La aceste specii, infecia cu virusurile gripale se poate realiza ca infecie acut clinic manifest sau nu, infecie persistent, infecie care se poate transmite vertical sau ntre specii.

Transmiterea n grip este indirect simpl prin picturi Flgge (secreii nazofaringiene), pe cale aerian, prin contact direct cu sursa de infecie, sau prin intermediul obiectelor proaspt contaminate cu secreii respiratorii.

Contagiozitatea este destul de mare, mai ales n colectiviti i spaii nchise. Bolnavii sunt contagioi, timp de 3 5 (maxim 10) zile de la debutul bolii (la copil, chiar i peste 10 zile). Este posibil transmiterea virusurilor gripale din rezervorul animal (porcine, psri) la om, i apoi, transmiterea interuman a acestora.

Receptivitatea este general. Persoanele vrstnice sunt relativ mai rezistente datorit experienei imunologice acumulate. Copiii sunt cei mai vulnerabili fa de noile tulpini de virus gripal, de asemenea gravidele i persoanele cu imunosupresie din varii motive.

Imunitatea este specific de tulpin i are caracter protector specific pentru toat viaa.

PATOGENIE I ANATOMIE PATOLOGIC

Patogenie. Procesele patologice ale gripei ncep odat cu ptrunderea virusului gripal, odat cu particulele mici de aerosoli (cu diametrul < 10 m) la nivelul cilor respiratorii superioare unde se ataeaz i penetreaz n celulele epiteliale ciliate i pavimentoase (columnare), dac acest proces nu este mpiedicat de mijloacele de aprare local ale organismului-gazd: anticorpii secretorii specifici de tip IgA, mucoproteinele nespecifice (de care virusul gripal se poate ataa) sau aciunea mecanic a transportului muco-ciliar. Producia local (n cile respiratorii) de interferon, ca urmare a infeciilor repetate cu alte virusuri cu tropism respirator negripale, poate explica rezistena la boal a unor persoane n timpul unei epidemii de grip. Neuraminidaza, enzim de natur glicoprotein din structura anvelopei virionului gripal, scade vscozitatea stratului de mucus respirator protector, prin substituirea acidului neuraminic de la acest nivel, permind virusului gripal s se ataeze, prin hemaglutinin din anvelop, de receptorii specifici de la nivelul celulelor-gazd receptive. Dup ptrunderea n celula-gazd a virusului gripal, ncepe replicarea viral care duce la moartea celulei prin cteva mecanisme: inhibarea sintezei proteinelor celulei-gazd care duce la distrugerea (necroza) celulelor ciliate respiratorii, i apoptoz (o form de moarte celular caracterizat prin fragmentarea ADN-ului

3nuclear). n cazul infeciei cu serotipul A a virusului gripal se pare c o protein viral neobinuit a acestui serotip, codat de o a doua structur a genei PB1 (protein-polimeraz) numit PB1-F2, are un rol n inducerea apoptozei prin intoxicarea mitocondriei. Replicarea viral dureaz 4 6 ore fiind urmat de eliberarea noilor virusuri (rezultai din replicarea viral) care continu timp de cteva ore nainte ca s aib loc moartea celulei-gazd. Neuraminidaza, prin degradarea inhibitorilor nespecifici din cile respiratorii, favorizeaz rspndirea virusului la nivelul celulelor indemne, adiacente i nvecinate, unde este iniiat infecia (prin ataarea i ptrunderea virusului n aceste celule-gazd). n cursul ctorva cicluri replicative, un numr mare de celule epiteliale ciliate sunt eliberatoare de virus i mor, ca urmare a replicrii virale, ducnd la apariia leziunilor distructive la nivelul epiteliului tractului respirator cu descuamarea n lumen a celulelor ciliate lezate. Concomitent apare un infiltrat cu celule mononucleare (limfocite i histocite i edem n submucoas). Infecia viral se poate extinde, prin contiguitate, i la nivelul arborelui traheo-bronic i uneori la nivelul parenchimului pulmonar (unde virusul gripal poate s ajung i prin inhalaie) chiar dac infecia gripal rmne, n general, o infecie respiratorie extrapulmonar. Manifestrile clinice din grip sunt dominate de simptome sistemice dei replicarea viral se limiteaz, de cele mai multe ori, la tractul respirator. Simptomele sistemice sunt provocate probabil, de citokinele (interferon tip I, factor necrotic tumoral, interleukina 6, IL-8) eliberate de celulele infectate i de limfocitele care rspund la prezena n circulaia sistemic a unor produse de dezintegrare a celulelor-gazd sau de natur viral, rezultate n urma replicrii virale. Viremia apare uneori (rar) n grip i doar atunci cnd organismul nu rspunde la timp prin anticorpi neutralizani i nespecifici din snge sau cnd se produce o cantitate insuficient de interferon la nivelul mucoasei cilor respiratorii. Secundar viremiei, poate avea loc rpndirea extrarespiratorie a virusului gripal la nivelul diferitelor esuturi i organe: miocard, sistem nervos central, ficat, rinichi, tub digestiv, corticosuprarenal. n cursul evoluiei infeciei gripale pot s apar i fenomene de coagulare intravascular diseminat. Infecia cu virus a celulelor mononucleare din sngele periferic (polimorfonucleare, limfocite i monocite) este neproductiv dar se asociaz cu defecte n funcia celular care poate fi important pentru patogeneza complicaiilor prin suprainfecii bacteriene. Acestea includ defecte n fagocitoz, chemotactismul PMN i n apariia reaciilor oxidative, precum i scderea proliferrii i stimulrii celulelor mononucleare. Deficienele n funcia celulelor mononucleare sunt mediate de replicarea viral dar, posibil, i de efectele toxice directe ale unor proteine virale (hemaglutin, neuraminidaz, nucleoproteina viral). Imunologie. Virusul gripal se gsete n tractul respirator cu 24 ore nainte de debutul bolii; titrul de virus crete rapid i rmne crescut timp de 24 48 de ore iar, apoi, descrete rapid rmnnd titruri joase de virus timp de 5 -10 zile (titruri mai mari i care persist mai multe zile sunt posibile la copii). Infecia induce formarea anticorpilor local i sistemic, precum i rspuns din partea celulelor T citotoxice; att rspunsul imun umoral ct i cel mediat celular joac rol n vindecare i rezisten fa de reinfecie. Rspunsul imun umoral a. Rspunsul sistemic n anticorpi. Infecia duce la apariia anticorpilor serici fa de glicoproteinele de nveli (H i N din anvelopa virionului gripal) precum i fa de proteinele structurale (proteina M2 i proteina de matrice M1) i nucleoprotein (NP). n a doua sptmn de la momentul infectant apar anticorpi serici de tip IgM, IgG i IgA fa de H; n cazul reinfeciei rspunsul n anticorpi este mult mai rapid. Anticorpii anti H neutralizeaz virusul. Anticorpii anti-N apar, n paralel cu anticorpii H. Titrul maxim de anticorpi anti-H i anti-N este atins n sptmnile 4 7 dup momentul infectant; scade treptat, apoi, dar anticorpii pot fi decelai luni i ani de zile. Anticorpii anti-H neutralizeaz virusul gripal (reducnd infectivitatea) la un titru de 1:40, evideniai prin reacia de hemaglutinoinhibare (HAI), sau la un titru de 1:8, prin testul de neutralizare, asigurnd protecie fa de reinfecia cu aceeai tulpin.

4 Anticorpii anti-N Impiedic eliberarea virusului din celulele infectate i, astfel, se reduce intensitatea rspndirii virusului la noi celule i, respectiv, influeneaz evoluia bolii n ceea ce privete severitatea ei. Anticorpii fa de proteinele virale (M sau NP) sunt anticorpi fixatori de complement (predominant de tip IgM); ei nu sunt neutralizani i nu au rol n imunitatea protectoare; sunt utili n diagnosticul infeciei recente; dispar n cteva sptmni sau luni. b. Rspunsul n anticorpi la nivelul mucoasei respiratorii. Anticorpii locali au rol important n protecia fa de infecia cu diferite variante antigenice ale virusului gripal. n secreiile nazale se gsesc anticorpi de tip IgA i IgG. Anticorpii IgG specifici anti-HA din secreiile nazale sunt predominant de tip IgG1 iar nivelul lor este corelat cu nivelul seric al anticorpilor IgG1 specifici anti-H; deci anticorpii IgG1 ajung n secreiile nazale din circulaia sistemic. Anticorpii IgA specifici anti-H din secreiile nazale sunt predominant de tip IgA1, sugernd sinteza local a acestora. Rspunsul imun celular Rspunsul n anticorpi anti-H este dependent de celulele T (mai ales clasa II). Celulele CD4+ asigur ajutor (Th) celulelor B pentru a produce anticorpi anti-H i anti-N. Celulele Th specifice virusului gripal promoveaz generarea limfocitelor T citotoxice CD8+ specifice virale. Rspunsul imun de tip Th1 ofer protecie fa de infecia viral. Producia de citokine de tip Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) intervine n clearance-ul viral. Celulele infectate cu virusul gripal pot fi lizate fie de aciunea anticorpilor n prezena complementului, prin citotoxicitatea celular dependent de anticorpi, fie prin aciunea limfocitelor T citotoxice (Tc). Rspunsul n limfocite Tc fa de infecia cu virusul gripal atinge un maximum n a 14-a zi dup momentul infectant. Anatomie patologic. n grip, virusul se localizeaz, se multiplic i determin modificri histo-patologice, n principal, la nivelul cilor respiratorii superioare i inferioare. Apare inflamaie difuz la nivelul laringelui, traheei i broniilor cu congestia mucoasei, vacuolizarea celulelor epiteliale ciliate cu descuamare extins a epiteliului pavimentos ciliat, infiltrat celular cu limfocite i histocite i edem n submucoas. n formele severe, modificrile histologice pledeaz pentru o traheo-bronit necrozant: ulceraii, zone hemoragice, membrane hialine, infiltrat inflamator srac n PNM. n cazul evoluiei favorabile a gripei cu vindecare, se regenereaz rapid stratul de celule epiteliale cu pseudometaplazie. Pneumonia viral primar este o complicaie rar dar sever. Sunt prezente leziuni interstiiale cu hiperemia submucoasei, hemoragie focal, edem i infiltrat celular cu mononucleare. Uneori n lobii inferiori este prezent o alveolit sero-hemoragic cu prezena, n alveole, a fibrinei i a edemului. Datorit tropismului virusului gripal pentru endoteliul capilarelor alveolare apare hipeemia acestora cu hemoragie intraalveolar. n tractele alveolare i n alveole pot fi prezente membrane hialine acelulare. n gripa sever apar leziuni de degenerescen la nivelul miocardului, ficatului i corticosuprarenalei. La nivelul sistemului nervos central, rinichiului i mucoasei tractului digestiv se constat hiperemie, zone hemoragice (cu vasodilataie, edem, infiltraie celular, rupturi vasculare). TABLOU CLINIC Incubaia gripei este de 1 2 zile (18 72 ore). Debutul este brusc cu fenomene generale infecioase: frisonete, febr, cefalee, mialgii, astenie marcat, stare general alterat. Uneori, debutul este brutal, apoplectiform, cu colaps circular i deces n 24 48 ore.

n perioada de stare, tabloul clinic este dominat de simptomele toxice generale: febr cu durat de 1 7 zile (uneori, dup 2 3 zile febra scade pentru a reaprea n ziua 3 4 de la debutul bolii realiznd aspectul bifazic al febrei, aa numitul V gripal), cefalee, globalgii i mialgii intense (la nivelul muchilor extremitilor, rahialgii), astenie i adinamie marcate. Sindromul cataral respirator poate fi absent, discret sau clinic manifest: odinofagie cu disfagie, obstrucie nazal, ochi lcrimoi cu senzaie de arsur i fotofobie, tuse seac nsoit de dureri retrosternale, uneori insomnii sau somnolen, apatie sau iritabilitate, confuzie (mai ales la pacienii vrstnici). La examenul obiectiv se evidenieaz: facies vultuos, congestie conjunctival, congestie faringian, adenopatie cervical, uneori raluri bronice diseminate i tranzitorii. n cursul evoluiei gripei pot s apar i alte manifestri clinice: semne cardio-vasculare (bradicardie relativ, scderea tensiunii arteriale, zgomote cardiace mai asurzite, modificri EKG, cel mai frecvent alterarea undelor T), tulburri digestive rareori (inapeten, greuri, vrsturi, limb uscat cu depozite albicioase), afectare hepatic n formele severe (cu creterea

5transaminazelor serice), splenomegalie, afectare renal rar (proteinurie i hematurie discrete), manifestri hemoragipare n formele severe (epistaxis, sput sanghinolent, menoragie). Tabloul clinic realizat de serotipul B al virusului gripal este asemntor dar formele clinice i evoluia sunt mai uoare. Infecia cu virusul gripal serotip C realizeaz fie tablou clinic de grip, fie de infecie acut a cilor respiratorii (uneori chiar pe fond de afebrilitate). Evoluie. n general, febra cedeaz n 3 5 (7) zile, cu dispariia manifestrilor clinice din perioada de stare. Convalescena poate dura 1 2 sau mai multe sptmni cu persistena unor simptome: subfebriliti, astenie, stare de ru general, puls instabil, tuse seac. Gripa aviar. Virusurile gripale A aviare pot infecta, rar, omul i sunt relativ restrictive n abilitatea lor de a se replica la om. Pot infecta o mare varietate de psri domestice (gini, rae, curcani) i slbatice (psri acvatice). Creterea numrului mare de psri infectate ar putea duce la apariia unor mutaii genetice care ar face mai uoar transmiterea virusurilor gripei aviare la om precum i transmiterea lor interuman. Infecia simultan, la om, cu un virus gripal uman i unul aviar ar putea face posibil un schimb de material genetic ntre cele dou virusuri cu apariia unor noi subtipuri virale care se pot transmite i de la om la om. Virusul gripal aviar poate infecta porcul (care are, la nivelul epiteliului traheal, receptori i pentru virusul aviar i pentru cel care infecteaz mamiferele) unde poate avea loc schimb de material genetic conferindu-i, astfel, virusului gripal aviar capacitatea de a se transmite la om. Infeciile cu virusurile gripale aviare la om sunt rare. Majoritatea cazurilor provin din mediul rural la persoane cu profesii (dar nu toate) care implic contactul direct cu psrile infectate sau deja moarte din cauza infeciei cu virusul gripei aviare (n ultimele 7 zile). Nu s-a nregistrat nici un caz de mbolnvire cu virusul gripei aviare la persoane care au consumat carne de pasre sau ou prelucrate termic. Au aprut cazuri de grip aviar la persoane care au cltorit ntr-o zon n care au fost raportate cazuri de grip aviar n ultimele 10 zile.

Psrile infectate elimin, odat cu excrementele, o mare cantitate de virusuri care contamineaz praful, solul i cutile psrilor unde virusul supravieuiete mult timp (4 zile la o temperatur de 220C i 30 de zile la 00C). OMS apreciaz c gripa aviar la om s-ar putea rspndi pe tot globul n 3 luni i s infecteze jumtate din populaia globului ntr-un an. La psrile domestice, infecia cu virusurile gripale aviare poate evolua fie ca o infecie asimptomatic sau limitat la mucoasa respiratorie i gastro-intestinal (provocat de agent patogen cu virulen sczut) sau o infecie sistemic cu interesarea creierului i a altor organe, rapid progresiv i sever, cu mortalitate de aproape 100% (virulen crescut a virusului). Virusul gripal A aviar are structur similar cu virusul gripal A uman. Toate cele 15 subtipuri de hemaglutinin i toate cele 9 subtipuri de neuraminidaz se pot ntlni la virusurile gripale aviare. n ultimii 10 ani, au aprut cazuri sporadice la om cu subtipurile H7, H 9 i H5. Tabloul clinic realizat de infecia cu virusul H7 la om a fost acela de conjunctivit i pneumonie viral (cu AH7N7 avnd ca surs de infecie foca infectat sau cu AH7N7 avnd ca surs de infecie puii de gin sau alte psri de curte. Evoluia poate fi sever sau chiar fatal, mai ales cnd este prezent pneumonia. Sunt posibile infeciile asimptomatice cu virusul AH7N3 (demonstrate prin serologia pozitiv) la contacii cu psri infectate.

Infecia cu virusul gripal aviar AH9N2 la om a aprut n urma unei expuneri masive la secreii ale psrilor de curte infectate, din ferme sau piee de psri. Virusul a fost izolat din aspirat nazo-faringian. Manifestrile clinice au fost de tipul influenza-like iar formele de boal au fost medii, cu evoluie favorabil i vindecare complet. Infecia cu virusul gripal aviar AH5N1 la om a fost raportat prima dat n anul 1997 (n Hong-Kong). Principala surs de infecie este reprezentat de psrile acvatice migratoare din Asia. Virusul este cu nalt potenial letal. Se disting 10 variante diferite antigenic i multiple subvariante antigenice. Afecteaz persoane de toate vrstele (de la 3 luni la 75 de ani); mortalitatea este mai mare la pacienii cu vrsta de 10 19 ani, i mai sczut, la persoanele cu vrsta de peste 50 de ani. Manifestrile clinice ale infeciei umane cu virusul gripal aviar AH5N1 debuteaz cu simptome nespecifice: febr, cefalee, mialgii, odinofagie, tuse. Afectarea tractului respirator cu prezena pneumoniei gripale (infiltrat alveolar difuz i multifocal) i, rareori, a coleciei pleurale

6poate duce la fenomene de detres respiratorie care necesit, uneori, ventilaie mecanic. Fenomenele digestive (dureri abdominale, vrsturi, diaree apoas) pot preceda cu cteva zile (7 zile) fenomenele respiratorii. Pot fi prezente i fenomene de encefalopatie i hemoragipare (epistaxis, gingivoragii). Afectarea hepatic cu necroz hepatic centrolobular (cu transaminaze crescute), leucopenia, limfopenia i trombocitopenia sunt semne de prognostic nefavorabil. Poate fi prezent i afectarea renal (necroz tubular acut). Gripa porcin este provocat de infecia cu virusul gripal AH1N1 care se poate transmite i interuman. Se manifest clinic la fel ca i gripa sezonier dar cu o frecven mai mare a fenomenelor digestive (vrsturi, diaree). Evoluia clinic este, n general, uoar. n cursul pandemiei de grip AH1N1 s-a constatat c aproximativ 60% din cazuri au aprut la pacieni cu vrsta sub 18 ani. Testele serologice au dovedit c 1/3 din persoanele cu vrsta peste 60 de ani aveau titru de anticorpi neutralizani anti- AH1N1 160, care asigur protecia fa de infecia cu acest virus. FORME CLINICE Dup intensitatea manifestrilor clinice, pot s apar variate forme clinice de boal: uoar, forme medii (cu simptomatologia descris anterior), forme severe, toxice i hipertoxice. PROGNOSTIC Formele medii, comune, de grip au evoluie favorabil. Formele severe au evoluie grav, uneori rapid spre deces. Prognosticul este rezervat la vrstele extreme (sugari, vrstnici), gravide, pacieni cu suferine cronice cardiace, respiratorii, pacieni cu imunitate compromis (diabet, hepatit cronic, ciroz hepatic, alte cauze de imunosupresie). DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se stabilete pe baza datelor epidemiologice (prezena unor cazuri similare sau n contextul de epidemie sau pandemie), a datelor clinice (fenomene toxice generale, manifestri catarale respiratorii deseori absente sau discrete) i a examinrilor de laborator. Examinrile de laborator nespecifice evideniaz: VSH normal sau discret crescut, leucogram caracteristic infeciilor virale (leucopenie cu neutropenie, limfocitoz, hipo- sau aneozinofilie), uneori trombocitopenie, creatinfosfokinaz seric crescut (la pacienii cu mialgii intense). Stabilirea diagnosticului pozitiv de certitudine const n diagnosticul etiologic al gripei pe baza examinrilor virusologice i serologice. Evidenierea virusului n secreiile respiratorii (lichid de spltur nazo-faringian, secreii nazale) se face prin imunofluorescen direct n 3 ore sau izolarea lui prin inoculri pe oul embrionat (n 3 zile) sau pe culturi de esuturi (celule renale de maimu sau fibroblati umani). Examenele serologice evideniaz anticorpii specifici fa de virusul gripal care apar dup sptmni de la infecie. Acetia se evideniaz cu urmtoarele tehnici: ELISA (anticorpi de tip IgM i IGG anti-H i Anti-N), testul de neutralizare i reacia de hemaglutino-inhibare (anticorpi anti-H), reacia de fixare a complementului (anticorpi fa de proteina M i nucleoprotein NP a cror prezen denot o infecie recent). Diagnosticul diferenial se face cu alte infecii respiratorii virale, debutul altor boli infecioase febrile. COMPLICAII Complicaii virale respiratorii Laringita gripal (crup) apare, mai ales, n infecia cu serotipurile A i B ale virusului gripal; formele cele mai severe survin n infeciile cu serotipul A, cu fenomene de insuficien respiratorie acut. Laringo-traheita obstruant gripal apare mai ales la copii i are evoluie sever. Bronita capilar (broniolita obstruant) apare, mai frecvent, la copii i vrstnici fiind o complicaie grav cu prognostic rezervat. Pneumonia gripal primar survine, cel mai adesea, la pacieni cu boli cardio-vasculare n antecedente (cardit reumatismal, stenoz mitral) i mai rar la cei cu alte suferine cardio-vasculare sau pulmonare. Evolueaz cu febr, tuse, expectoraie muco-sanguinolent, dispnee, cianoz iar, obiectiv, pot fi prezente raluri subcrepitante difuze. Radiologic se constat aspect de

7form edematoas (nceoare pulmonar) sau aspect granulic diseminat, cu focare nodulare diseminate, sau forme cu focare multiple de aspect vtos. Evoluia poate fi grav cu fenomene de insuficien respiratorie acut care necesit, uneori, ventilaie mecanic, iar prognosticul este rezervat. Complicaii prin suprainfecii bacteriene: angine, otite, sinuzite i pneumonii apar mai frecvent la vrstnici i pacieni cu boli cronice pulmonare, cardiace, metabolice, copii cu cancer, pacieni cu transplant de mduv i leucemie, dup 4 14 zile de la debutul gripei; germenii cel mai frecvent implicai sunt: S.pneumoniae, H.influenzae i S.aureus. Complicaii cardio-vasculare. Rar, apare miocardita i pericardita (n infeciile cu serotipurile A i B). Unele cercetri fac o corelaie ntre grip i apariia infarctului miocardic. n unele cazuri, insuficiena circulatorie este de natur periferic. Complicaiile neurologice pot fi precoce, atribuite aciunii virusului gripal asupra sistemului nervos central: encefalita, nevrite periferice, paralizii de nervi cranieni (nevrit optic, auditiv). Alte complicaii apar tardiv, dup 10 15 ani de la debutul bolii, prin mecanism imuno-alergic: encefalit, mielit, poliradiculonevrit. Miozita evolueaz cu mialgii intense, rabdomioliz acut, mioglobinurie i creatinfosfokinaza seric crescut. Apare tardiv mai ales la copii, dar i la aduli dup infecia gripal cu serotipurile A i B. Sindromul Reye apare n cazul administrrii de acid acetil-salicilic bolnavilor cu grip, mai ales la copii i adolesceni. Se manifest cu fenomene de encefalopatie (obnubilare, delir, letargie, convulsii) i degenerescen hepatic grsoas i are evoluie sever, cu prognostic rezervat. Gripa i sarcina. Gripa evolueaz grav la gravide, cu letalitate crescut. Este posibil apariia malformaiilor congenitale (cnd gripa survine n primul trimestru de sarcin), n prezena viremiei. TRATAMENT Tratamentul trebuie difereniat n funcie de forma clinic i prezena factorilor de risc (gravide, sugari, pacieni cu boli respiratorii cronice, cardiaci, diabetici, cirotici). Repaosul la pat i izolarea la domiciliu sau n spital (formele complicate, toxice sau hipertoxice) se impun n toate cazurile (prelungindu-se cteva zile i n convalescen). Regimul alimentar este n funcie de tolerana individual, fr restricii pentru unele alimente. Tratament etiologic (antiviral). Majoritatea cazurilor de grip, cu forme comune i autolimitate, nu necesit tratament antiviral ci doar repaus la pat i tratament simptomatic. Formele severe, complicate sau formele comune de grip aprute la persoane cu factori de risc beneficiaz de tratament antiviral care trebuie instituit precoce (n primele 48 de ore de la debutul bolii).

a. Inhibitori de neuraminidaz n cazul infeciei gripale cu serotipurile A i B: - Oseltamivir p.o. n doze de: 75 mg x 2/zi la adult, iar la copil > 1 an, 2 mg/kgc x 2/zi, timp

de 5 zile; n formele severe de grip virusul gripal AH1H1 i gripa dat de variantele 1 i 2 de virus gripal AH5N1 (rezistente la inhibitorii de protein M2) oseltamivirul este eficient n doze de 150 mg x 2/zi, timp de 10 zile.

- Zanamivir: la copil >7 ani i la adult n doze de 10 mg x 2/zi, 5 zile (sub form de pufuri endonazale). De menionat c virusul gripal AH5N1 este rezistent la zanamivir.

b. Inhibitori ai proteinei M2 (virusul gripal serotip A): - Amantadina p.o., n doze de 200 mg / zi (100 mg/zi la pacieni > 65 ani) i n doze de 5

mg/kgc/zi la copil > 13 ani, timp de 5 zile; - Rimantadina p.o. n aceleai doze ca i amantadina

Tratamentul patogenetic se institue n formele toxice / hipertoxice de grip, cu insuficien circulatorie periferic sau n prezena complicaiilor (laringit, laringo-traheit acut obstruant, complicaii neurologice); iniial, se administreaz hemisuccinat de hidrocortizon i.v. iar, ulterior, se poate continua tratamentul p.o. cu prednison.

Tratamentul simptomatic este, uneori, suficient n formele comune, necomplicate de grip. Se administreaz antitermice i antiinflamatoare (NU aspirin, mai ales la copii i

8adolesceni, datorit riscului de apariie a sindromului Reye), calmante ale tusei (pentru tusea seac, iritativ) sau expectorante (pentru tuse productiv), bronhodilatatoare i fluidifiante ale secreiilor bronice. Tratamentul bolii / bolilor de baz (dac este cazul) i reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic se vor institui individualizat.

Tratamentul cu antibiotice, n prezena complicaiilor prin suprainfecii bacteriene, va fi instituit cu antibiotice cu aciune pe germenii microbieni cel mai frecvent implicai (n absena izolrii, identificrii germenilor i a testrii sensibilitii lor la antibiotice): stafilococi, H.influenzae, S.pneumoniae, ali bacili gram negativi.

Insuficiena respiratorie acut (provocat fie de afectarea tractului respirator n cadrul gripei: laringit, laringo-traheit obstruant, pneumonie gripal, fie prin acutizarea unor suferine pulmonare cronice) beneficiaz de tratament cu: aspiraia secreiilor, oxigenoterapie, traheostomie, ventilaie mecanic.

n formele severe de grip (toxice sau cu complicaii), administrarea de imunglobuline de uz intravenos este eficient (avnd n vedere aciunea lor antibacterian, antiviral i antitoxic). PROFILAXIE Imunizarea activ. Vaccinarea antigripal se efectueaz n pre-sezon epidemic i este indicat, n special, persoanelor cu risc crescut de infecie i de a face forme grave de boal: persoane cu vrstate de peste 65 de ani, personalul i copiii din cree, grdinie, coli, copii instituionalizai, prematuri, distrofici, copii cu malformaii congenitale; pacieni cu afeciuni cronice pulmonare, cardio-vasculare, diabet zaharat, insuficien renal cronic, anemie, hemoglobinopatii, imunodeficiene (primare, pe fond de infecii HIV, neoplazii, ciroz hepatic), cltorii n zone n care evolueaz epidemie de grip sau este sezon epidemic. Sunt utilizate vaccinuri gripale subunitare i fragmentate (cel mai frecvent), vaccinuri gripale corpusculare inactivate sau vaccinuri vii atenuate. Vaccinarea este contraindicat la persoane cu antecedente de reacii alergice la una din componentele vaccinului (exemplu, alergia la ou). Femeile gravide se pot vaccina naintea sezonului epidemic dac prezint anumite suferine medicale care cresc riscul de apariie a formelor severe de boal sau a complicaiilor severe de boal sau a complicaiilor n cursul evoluiei gripei. Chimioprofilaxia este indicat personalului care lucreaz n instituiile medicale unde sunt ngrijii pacieni cu grip, n colectiviti unde este confirmat existena virusului gripal, persoanelor cu risc crescut de forme severe i complicate de grip dar la care vaccinarea este contraindicat, persoanelor cu imunitate compromis. Pentru chimioprofilaxia gripei se pot folosi: Amantadina pentru profilaxia gripei A:

- profilaxia post-contact, timp de 7 10 zile o copii 1 9 ani: 5 mg/kgc/zi, (maximum 150 mg/zi, n 2 prize/zi; o vrsta de 10 64 ani: 200 mg/zi, n 2 prize o vrsta de 65 ani: 100 mg/zi

- profilaxia sezonier: aceleai doze dar pe o durat de 4 6 sptmni Oseltamivir pentru profilaxia gripei A i B:

- profilaxia post-contact, timp de 7 10 zile o copil > 13 ani: 2 mg/kgc/zi o adult: 75 mg/zi

- profilaxia sezonier, aceleai doze timp de 6 sptmni Utilizarea zanamivirului n profilaxia gripei este n studiu (10 mg/zi, timp de 4 sptmni ?)