Gelurile, numite si jeleuri sunt sisteme disperse semisolide constand dintr-o suspensie obtinuta din particule anorganice mici sau molecule organice mari,interpenetrate de un lichid.Cand masa gelului este formata dintr-o retea de particule anorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistem cu doua faze (de exemplu hidroxidul de aluminiu, utilizat pentru propietati terapeutice- ca antiacid)Ambele sisteme bifazice magmele si gelurile sunt tixotrope, formand stari semisolide, care prin agitare devin lichide (trec din gel in sol).Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile obtinute din macromolecule organice prezinta o singura faza, in care particulele sunt distribuite uniform in lichid, in asa fel incat sa nu apara suprafete de separare; acestea sunt utilizate ca baze pentru unguente.

Sistemele gelificate sunt geluri transparente sau apoase si se divid in doua grupe: Geluri de tensioactivi; Geluri de substante macromoleculare cu 3 grupe:-hidrogeluri:geluri liofole,reversibile; geluri liofobe, ireversibile-organogeluri-geluri lipofile sau lipogeluri

a. Gelurile de surfactanti (tensioactivi) acestea sunt constituite din amestecuri ternare: apa-ulei-surfactant sau cuaternare, in care intra si un co-surfactant; in anumite concentratii formeaza sisteme cu mai multe faze (doua,trei sau polifazice)Dintre aceste faze,cristalele lichide, denumite mai correct stari lichido-cristaline sau mezomorfe produse de surfactanti, sunt responsabile de stabilitaea sistemului dispers si de consistenta semisolida.Gelurile care au mediu lipofil continuu sunt hidrofobe, iar cele cu mediu apos continuu sunt hidrofile.

Fig. 1. Diagrama fazelor ternare apa-ulei-surfactant

In acest exemplu se recunosc urmatoarele regiuni: zonele cu o faza

1. izotrop lipofil,2. faza lamelara,3. faza hexagonala (mediana)4. izotrop elastic vascos sau gel,5. izotrop hidrofil,

zone cu mai multe faze6. emulsie fluida de tim H/L,7. gel anizotrop onctuos8. gel anizotrop rigid9. sistem semisolid10. sistem amfifil11. emulsie fluida tip L/H

Structura fazelor unice este redata in Fig. 2

1.-apa 2.- surfactant 3. -ulei 4.- micela

Izotrop apos Izotrop uleiosSolutie moleculara solutie micelara

Izotrop elastic Faza hexagonalaTip I Tip II (mediana)

Faza lamelara Faza hexagonala (inversata)

O proportie mare de surfactant si co-surfactant conduce la formarea de geluri transparente sau usor opalescente numite geluri de surfactantiMarimea particulelor este aproape de lungimea de unda a luminii : 10-500nm.Datorita structurii lor complexe, particulele au diferite organizari stare lamelara, cristale lichide, ce confera o structura vascoelastica.Aceste sisteme sunt adesea clasate in categoria microemulsiilor si reprezinta o stare de tranzitie intre microemulsie de tip L/H si una de tip H/L; trecerea se produce printr-o crestere a vascozitatii sistemului.

b. Gelurile de substante macromoleculare Acestea sunt in cea mai mare parte geluri transparente ori mai mult sau mai putin opace.Gelurile sunt semisolise care pot fi formate dintr-o retea de macromolecule organice interpenetrate de un lichid sau suspensii de particule anorganice de dimensiuni mici.Corpul animalelor este un gel: astfel medusa contine 1% substanta uscata si restul 99% apa.Racind incet o solutie de gelatina sufficient de concentrate, intregul system se prinde intr-o masa elastica, semisolida, ce poate fi pusa usor in vibratie.Fenomenul a fost numit gelificare si produsul rezultat gel, iar polimerii cu aceste propietati au fost denumiti agenti gelificanti.Unele substante macromoleculare sunt solubile in apa,iar altele sunt insolubile in apa sau solventi lipofili, dar se umfla in acestia, formand geluri coloidale, plastice.In functie de afinitatea fata de apa sau solventi organici, gelurile se clasifica in doua grupe:

Hidrogeluri : in apa Organogeluri : in alcool, glycerol , propilenglicol , polietilenglicoli sau parafina

lichida1.Hidrogeluri

Sunt geluri formate din substante macromoleculare solubile sau insolubile in apa,dar care se umfla in apa, propietate care permite clasificarea lor in doua categorii:

A. Hidrogeluri monofazice, geluri hidrofile, reversibile, formate dintr-o retea de substante macromoleculare organice, dizolvate in apa.

La nivel macromolecular, gelul constituie o faza unica. Macromoleculele polimerului sunt distribuite uniform in lichid fara a forma interfete intre acesta si lichid (apa).Totusi, datorita dimensiunii mari a moleculelor, este correct ca hidrogelurile ca si mucilagiile (solutiile lor diluate), sa fie incluse in domeniul colloidal, deci sisteme eterogene, cu doua faze:

Polimerul colloidal si Faza lichida (apa)

Hidrogelurile pot avea reteaua coloidala compusa din: Homopolimeri liniari, simpli, ca derivati de metilceluloza, pectine, alginate de

sodium; Homopolimeri reticulati: de exemplu, derivatii acidului acrylic; Copolimeri (doi sau trei polimeri) care formeaza retele interpenetrare

Gelurile reversibile, cu o faza, formeaza : Produse naturale : amidonul, tragacanta, pectinele, alginatul de sodium, guma

xanthan, agarul, carraggeenanii , gelatina; Produsele semisintetice : derivati de celuloza: metilceluloza,

metilhidroxietilceluloza, hidroxipropilceluloza, hidroxipropilmetilceluloza; Produsele de sinteze : alcoolul polivinilic, polividona, derivatii acrilici (carbopoli)

Mecanismele de formare a hidrogelurilorProdusele gelificate se pot obtine din:

Polimeri care formeaza geluri independent de pH-ul mediului; Polimeri care formeaza geluri dependent de pH-ul mediului; Polimeri care formeaza geluri dependent de temperature; Polimeri care formeaza geluri prin intrepatrunderea moleculelor; Polimeri care formeaza geluri dependent de alti stimuli.

a. Polimeri care formeaza geluri independent de pH-ul mediului sau temperatura

In cazul polimerilor care formeaza un hidrogel, la rece sau prin incalzire,independent de pH-ul mediului se stabilesc punti de hydrogen intre moleculele apei si gruparile carboxil sau hidrohil ale moleculelor.In felul acesta , moleculele de solvent se vor orienta de-a lungul polimerului,marind rigiditatea sistemului dispers.Exemple de polimeri: derivatii celulozei, pectine, alginate, alcool polivinilic polividona, tragacanta, amidonul etc.Cele mai ssimple geluri sunt formate dintr-o retea coloidala liniara Fig. 3.)

I. II.I. macromolecule associate neorientateII. orientarea macromoleculelor la intindere

Fig. 3 Schema construtructiei unui gel hidrofil macromolecular filiform (homopolimer de metilceluloza)

Etapele formarii hidrogelului,prin umflarea polimerului,sunt: difuzia moleculelor de apa in interiorul retelei de polimer; relaxarea lanturilor polimerice, prin hiratare; expanssiunea retelei polimerice

Prin absortia apei, macromoleculele se umfla, cu cresterea volumului gelului: umflarea poate fi considerate ca o faza initiala a dizolvarii polimerului; solventul(apa) penetreaza matrita gelului; astfel interactiunile gel-gel sunt

inlocuite cu internactiunile gel-solvent; umflarea poate fi nelimitata sau limitata daca matrita gelului are un grad de

reticulare incat previne dizolvarea totala a polimerului.

De asemenea , prin reticulare, unii polimeri devin insolubili, dar se umfla cu apa, formand geluri permanente.

b. Polimeri care formeaza gel dependent de pH-ul mediului

In apa ,polimerii formeaza solutii acide, cu aspect laptos , care prin neutralizare cu baze adecvate maresc vascozitatea si reuduc turbiditatea mediului dispers.Mecanismul de formare a hidrogelului este urmatorul:

La valori mici de pH are loc disocierea unei proportii mici de grupe carboxyl ale polimerului, cu formarea unei spirale flrxibile;

Adaugarea unei baze produce disocierea gruparilor carboxyl, ceea ce conduce la ionizarea moleculelor si astfel se creaza o respingere electrostatica intre

regiunile incarcate cu sarcini electrice; aceasta respingere are ca rezultat o expansiunile a moleculelor ,pana la atingerea unui echilibru intre aceste regiuni,cand sitemul dipers devine mai rigid si prin urmare se gelifica;

Din contra, un exces de baza poate produce o scadere a vascozitatii, prin neutralizarea grupelor carboxyl,ceea ce are ca urmare disparitia sarcinilor electrostatice;

De asemenea adaugarea de electroliti in aceste geluri , ca de exemplu clorura de sodium, reduce consistenta sistemului dispers, grupele carboxilice fiind neutralizate de cationii metalici, ceea ce impiedica formarea unei retele rigide.

Asa se comporta carbopolul, polimer al acidului acrilic, in apa (fig. 4)

Rezina uscata hidratata hidrogel

Fig. 4. Marimea particulelor rezinelor de carbopol

Hidrogelurile cu retea reticulate dependente de pHAstfel de geluri contin in structural or grupe ionizabile anionice sau cationice si pot fi umflate datorita retelei lor ioniceIn mediul apos, cu pH mare, grupele pot ioniza, dezvoltand sarcini electrice fixate pe gel. Ca urmare, are loc o respingere electrostatica si o captare mare a apei.Hidrogelurile anionice sunt retele de polimeri imflate care contin grupe carboxilice sau sulfonilice; ele prezinta schimbari in comportarea la umflare, ca rezultat al schimbarii pH-ului mediului extern.In aceste geluri, ionizarea apare cand pH-ul mediului este peste Ka al grupei ionizabile. Cu cresterea gradului de ionizare, numarul de sarcini electrice care se fixeaza pe gel va creste, rezultand o crestere a respingerii electrostatice intre lanturile macromoleculelor.Acesta va duce la ocrestere a hidrofiliei retelei si la un raport de umflare mareHidrogeluri cationice contin in reteaua polimerica grupe aminice, care se ionizeaza in mediu cu pH sub pKa al speciilor ionizabile.Ionizarea acestora creste la un pH scazut al mediului, ceea ce produce cresterea respingerii electrostatice. Hidrogelurile devin mai hidrofile si cresterea nivelului de umflare.Exemple de geluri dependente de pH:

Hidrogelul de acid polimetaacrilic(PMAA), care se umfla la simpla adaugare de acid si formeaza gel reversibil;

Hidrogelul compus din N-izopropilacrilamida, reticulate usor (NIPAAm), si acid metaacrilic (MAA)

c. Polimeri care formeaza hidrogeluri dependente de temperatura

Polimerii cu aceasta comportare sunt denumiti si polimeri termodependenti, termosensibili sau termoreactivi.Ei pot fi definiti ca polimerin a caror structura si propietati sunt modificate ca raspuns la scimbarile temperaturii ambiante.Asa se comporta:

alcoolul polivinilic (APV) si drrivati; derivati de celuloza poli (vinilmetileterul); tribloc polimerii :polietilenoxidul/polipropilenoxidul/polietilenoxid

(PEO,PPO,PEO) polimeri sistetici ca:poli (N, N, -achilarilamide substituite).

Hidrogelurile termosenzitive pot fi clasificate in doua grupe:-sisteme dependente de temperatura pozitiva: acestea au o temperature critica a solutiei inalta (engl. Upper critical solution temperature, UCST). Astfel de geluri se contracta dupa racirea sub UCST;-sisteme depndente de temperatura negativa: aceasta au o temperature critica a solutiei scazuta (engl. Lower critical solution, LCST); ele se contracta dupa incalzirea peste LCST.

c. Polimeri care formeaza geluri prin intrepatrunderea macromoleculelor

In acest caz se obtine un copolymer care absoarbe apa pana la formarea unui hidrogel macroscopic de particule umflate; retelele pot fi semipenetrante sau interpenetrante, ca de exemplu:

reteaua semipenetranta de chitozan reticulat cu glioxal si polioxitilen; aceasta arata o mare capacitate de imflare modulabila , in functie de pH, ceea ce este foarte important pentru eliberarea substantei active(fig 5)

Fig 5. Reprezentarea schematica a structurii unei retele semipenetrante de chitozan/ POEPrezenta polietilenoxidului cu retea fizica mareste caracterul elastic al hidrogenului.

Retea interpenetranta ionizabila din alcool polivinilic (APV) si acid poliacrilic (APA) fig. 6

Reteaua reticulate se obtine utilizand ca agent de reticulare glutaraldehida si etilenglicoldimetacrilat

Fig. 6. Schema reticularii retelei interpenetrante

APV APAa. agentul de reticulare amestecat cu APV si APAb. APV reticulat in prezenta de monomer AA (acid acrylic)c. Polimerizare AA in prezenta retelei APVd. Inceperea reicularii de APAe. Continuarea reticularii,retea interpenetranta completa.

e.Polimeri care formeaza geluri dependent de alti stimuli

stimuli fizici ca: lumina, campul magnetic, curentul electric,ultrasunetele.

De exemplu, taria curentului electri si continutul de gelant pot influenta sinereza si migrarea substantei medicamentoaseAceste propietati su fost utilizate la aplicarea hidrogelurilor pentru eliberarea transdermica prin : electroporatie, ionoforeza, sonoforeza.

Stimuli chimici: specii ionice. Au fost dezvoltate retele polimerice semipenetrante biorodabile dependente de ionii de calciu, pentru eliberarea substantelor medicamentoase;

Unele substante si compusi biologici: aceste hidrogeluri sunt cele mai noi tipuri, iar aplicatiile pot fi mai mult pe baza de bioinginerie decat tehnologie farmaceutica.

Astfel au fost dezvoltate hidrogeluri dependente de un antigen reversibil sau de trombina.Ultimele hidrogeluri pot fi utilizate in tratamentul cu antibiotice al ranilor , a caror eliberare controlata este dependenta de infectia microbiana.

In ultimii ani au fost dezvoltati noi polimeri hidrofili, ce vor fi aplicati pentru eliberarea substantelor medicamentoase ca:

Polirotaxanii Dendrimerii Polimerii stea , de PEO (polietilenoxid), cu macromoleculele in forma de stea, cu

structura controlata sau alte structuri complexe.Acesti polimeri sunt caracterizari de un numar mare de grupari functionale disponibile intr-un volum mic.Dendrimerii sunt macromolecule ramificate tridimensional cu structuri bine controlatae, masa moleculara selectata, cu un mare numar de functii periferice controlabile si tendinta de a adpta o forma globulara odata ce este atinsa o anumita dimensiune.

Polirotaxanii sunt polimeri cu un ansamblu supramolecular care consta din multe molecule ciclice si liniare, de exemplu, un numar mare de alfa-ciclodextrine insirate pe un land de poli(etilenglicol) sib locate prin grupele terminale voluminoase.Acesti polimeri biodegradabili pot forma conjugate de tipul substanta active/polirotaxani cu forma moleculara specifica.

B. Hidrogeluri bifazice sunt hidrogeluri minerale, ireversibile, liofobe, formate dintr-o retea solida laminara sau sferoidala, iar faza lichida o constituie apa.

Aceste hidrogeluri au aspect tulbure sau opac datorita faptului ca particulele anorganice nu se dizolv, dar formeaza aggregate care disperseaza lumina.In acest caz, particulele solide prezinta o suprafata de delimitare bine definite fata de mediul lichid. Gelificarea se explica prin faptul ca fortele moleculare ale unor asemenea particule anizodiametrice nu sunt uniform distribuite , ci sunt mai concentrate in zonele de curbura maxima(varfuri, colturi, muchii) de la extremitati unde straturile de absortie si solvatare se subtiaza in mod sensibil, ceea ce duce la agrenarea particulelor Fig. 41)

Fig. 41. reteaua structurala a unui gel liofob.

Gelurile bifazice se formeaza datorita atractiei la colturi a fetelor lamelelor coloidale cu sarcini positive si negative.Se formeaza o retea tridimensionala de particule, care imobilizeaza lichidul in interiorul ei.Interactiile dintre particule sunt foarte mici, reteaua se rupe usor prin agitare sau scuturare

2. ORGANOGELURIIn locul apei se pot folosi solventi polari, miscibili cu aceasta: alcool, glycerol, propilenglicol sau polietilenglicoli (PEG)Dintre acestea mentionam:

Gelul de macrogoli, obtinut din amestec de PEG lichid cu PEG solid Glicerolul de amidon

Acestea sunt tot geluri hidrofile mult utilizate.

Tot organogeluri se obtin si din substante care gelifica in parafina lichida ca: polietilena, sapunuri metalice, stearati de aluminiu sau de zinc, silicat colloidal: amestecul se incalzeste,se omogenizeaza si la rece gelifica. Aceste geluri sunt lipofile; sunt mai putin utilizate.

PROPIETATILE GELURILOR1. SINEREZA

In repaus, multe geluri se contracta spontan si elimina o parte din lichidul aflat initial in ochiurile retelei, lichidul eliminate acumulandu-se la suprafata gelului, proces numit sinereza

2. TIXOTROPIA Este propietatea gelurilor de a se transforma in solutii si de a reveni la starea de gel dupa o scurta periada de repaus. Vascozitatea scade cu timpul in care gelul este supus fortelor exterioare.

3. DIFUZIA datorita structurii specifice, gelurile permit difuzia gazelor si asolutiilor, in functie de natura gelului cat si de varsta lui.

4. DILATANTA propietatea de a-si marii volumul (vascozitatea) la actiunea unor forte exterioare

5. REOPEXIA fenomen invers tixotropei, este propietatea gelurilor de a-si marii vascozitatea . Vscozitatea creste cu timpul n care fluidul este supus actiunii fortelor exterioare.

6. RELAXAREA propietate a gelurilor de a-si reduce tensiunile interne la actiunea fortelor exterioare.

Aplicatii ca biomateriale Studiile de extractie, toxicitate sistemica acuta, compatibilitate tisulara si sanguina, au atestat stabilitatea si biocompatibilitatea hidrogelului.

Biocompatibilitatea hidrogelurilor extinde sfera aplicatiilor biomedicale, fara riscuri pentru organismul receptor.

Multe dintre cercetarile efectuate pe hidrogeluri au fost indreptate spre aplicatii de tipul dispozitivelor de eliberare controlata a medicamentelor.

In timp ce ordinul zero de eliberare a medicamentelor este important pentru marea majoritate a lor, sunt multe medicamente care necesita a fi eliberate in mod vibrational. Cel mai utilizat exemplu este eliberarea insulinei.

In plus, hidrogelurile care raspund la pH si hidrogelurile sensibile pe baza de glucoza, dizolvabile, au fost utilizate la producerea insulinei sub forma de capsule.

Eliberarea vibratorie a medicamentelor poate fi realizata cu hidrogelurile sensibile la temperatura. Prin alterarea temperaturii in jurul hidrogelurilor termosensibile se poate realiza eliberarea medicamentelor din gel.

Aplicatiile biomedicale ale hidrogelurilor sunt diverse pornind de la dispozitive de diagnosticare pana la muschi artificiali. Utilizarea hidrogelurilor ca lentile de contact si lentile intraoculare au intr-o oarecare masura o istorie lunga comparativ cu alte utilizari.

Lentilele de contact moi, fabricate din hidrogeluri, poseda proprietatile dorite, cum ar fi permeabilitate ridicata pentru oxigen, desi acestea au probleme cu degradarea lor si la depozitarea proteinelor. Lentilele intraoculare moi prezinta avantaje superioare celor rigide, abilitatea de a se indoi permitand chirurgului sa utilizeze o incizie chirurgicala mai mica. Lentile de contact si intraoculare pe baza de hidrogeluri pot fi sterilizate in autoclava, care este mult mai convenabila decat sterilizarea cu oxid de etilena necesara lentilelor rigide din PMMA.

Hidrogelurile sunt utilizate ca bandaje pentru rani, ele fiind flexibile, durabile, antigenice si permeabile pentru vaporii de apa si metaboliti, asigurand o acoperire buna a ranii, in vederea prevenirii infectiilor cu bacterii. Hidrogelurile au fost de asemenea utilizate ca invelisuri ale suprafetelor cateterelor urinare, imbunatatind biocompatibilitatea acestora. Stratul de hidrogel format pe suprafata interna a arterei ranite are ca efect scaderea trombozei si ingrosarea profunda la modelele animale. Ingrosarea profunda poate fi prevenita prin inhibarea contactului dintre sange si tesutul subendotelial cu un strat de hidrogen.

Presiunea de umflare a hidrogelului poli(metacrilat de hidroxietil) (poliHEMA), a fost utilizata pentru a stabiliza implanturile osoase. Prin imbunatatirea designului implantului, hidrogelurile pot fi utilizate ca interfata stabilizatoare.

In domeniul farmaceutic, polimerii acril-amidici sunt utilizati ca excipienti pentru capsule, in timp ce, poliamidele acizilor grasi se utilizeaza ca agenti de spumare, utilizati pentru preparare de aerosol si spray-uri.

Polimerii de acrilamida, datorita faptului ca au solubilitate selectiva in sucurile gastro-intestinale, se folosesc ca agenti de acoperire gastrosolubili care se adauga comprimatelor pentru protejarea principiilor active, mascarea gustului si mirosului neplacut, cat si pentru dirijarea cedarii medicamentului.

Totodata, solutiile apoase de poli(N-2-hidoxi-propil) metacril-amida si poli(N-etil-acrilamida) au fost testati ca substituenti coloidali de plasma sanguina, cu bune efecte hemodinamice si absenta celor pirogenice, antigenice si de pseudoaglutinare a sangelui.

Poli[N-(2-hidroxipropil)metacril-amida] (poliHPMA) reticulata este folosita in transportul si eliberarea controlata a medicamentelor. In anumite cazuri, o crestere a concentratie medicamentului transportat de-a lungul mucoasei, poate fi realizata daca medicamentul este eliberat in cea mai eliberata regiune.

Copolimerii poliHPMA cu zaharuri (galactozamina, glucozamina, galactoza) au o mare afinitate pentru tesutul intestinal. Urmarind legarea copolimerilor de HPMA la regiuni specifice ale intestinului, se observa ca copolimerii ce contin galactoza au mare afinitate pentru duoden / prima parte a jojunului, in timp ce copolimerii ce contin fucoza adera la a treia parte a jojunului.

Gelurile de poliacrilamida si polimetacrilamida au fost prezentate ca protector mecanici pentru iris, retina si endoteliu corneal, mentinand in acelasi timp adancimea camerei interioare a ochiului in timpul operatiilor chirurgicale.

Poli(N-izopropil-acrilamida) se foloseste in transportul medicamentelor si pentru imobilizarea enzimelor si celulelor in bioreactoare.

Au fost, de asemenea, cercetate posibilitatile de utilizare a hidrogelurilor in sterilizare si dilatare cervicala. S-au dezvoltat hidrogeluri biocompatibile si sisteme de sterilizare tubulara cu mai multe structuri rigide.

Firele din hidrogel au fost dezvoltate in domeniul transportului hormonilor, cum ar fi, de exemplu, omologi ai prostaglandinei, precum si in dilatarea mecanica a cervixului. Dilatarea canalelor cervicale este necesara pentru avortul indus prin chiuretaj, in primul trimestru al sarcinii, prin absorbtie.

Unul dintre avantajele aplicatiilor hidrogelurilor este obtinerea de muschi artificial. Hidrogelurile inteligente, care pot transforma stimulii electrochimici in lucru mecanic (de exemplu, contractia) pot functiona si ca tesut muscular uman.

Gelurile polimerice, capabile de contractii reversibile si intindere sub stimuli fizico-chimici, sunt esentiale in tehnica avansarii robotilor cu energie electrica ca muschi pentru inaintare (impingere). Materiale inteligente, care depasesc contractiile si secretiile organelor umane ca raspuns la schimbarile conditiilor mediului inconjurator, cum ar fi: temperatura, pH-ul sau domeniul electric, pot fi utilizate ca implanturi medicale, muschi sau organe protetice si manivele robotice.