Folosirea Inhibitorilor de Pompa de Protoni in sarcina

si riscul de malformatii congenitale

Traducere dupa :

"Use of Proton-Pump Inhibitors in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects"

Bjorn Pasternak, M.D., Ph.D., and Anders Hviid, Dr.Med.Sci et al. Nejm.org

Abstract

Introducere: Simptomele de reflux gastro-esofagian sunt uzuale in timpul sarcinii dar datele sunt limitate in ceea ce priveste defectele congenitale asociate expunerii la Inhibitori de Pompa Protonica (IPP) in sarcina tanara.

Metode: Am condus un studiu de cohorta pentru a evidentia asocierea intre expunerea la IPP in timpul sarcinii si riscul de defecte congenitale majore in randul tuturor nou-nascutilor in Danemarca in intervalul Ianuarie 1996 - Septembrie 2008. Am comparat si asociat cu date din registrele nationale, date ce includeau informatii individuale referitoare la expunerea la IPP (prescriptii), defecte congenitale si potentiali agenti confuzivi. Marile defecte congenitale diagnosticate in primul an de viata au fost categorisite conform schemei standard de clasificare a Programului de Supraveghere European a Anomaliilor Congenitale (EUROCAT). Interpretarile initiale au evidentiat consumul de IPP incepand cu 4 saptamani inaintea conceptiei, pe o perioada de 3 luni gestationale (primul trimestru de sarcina).

Rezultate: Din totalul de 840.968 de nasteri, 5082 au fost expuse la consumul de IPP intre4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru de sarcina. Au fost in total 174 de defecte majore congenitale in randul nou-nascutilor ai caror mame au fost expuse tratamentului cu IPP in decursul perioadei mentionate (3,4%) comparativ cu un numar de 21.811 de nounascuti ai caror mame nu au fost supuse tratamentului (2,6%).

Riscul de defecte congenitale nu a fost semnificativ crescut in evidentele secundare privind expunerea individuala la IPP in timpul primului trimestru de sarcina sau in cazul fetilor ai caror mame au primit doze suficient de mari pentru a fi expuse.

Concluzii: In aceasta mare cohorta, expunerea la IPP pe perioada primului trimestru de sarcina nu a fost asociata cu o crestere semnificativa a riscului de defecte congenitale majore. (Consiliul Medical Danez de Cercetare si de Fundatia Lundbeck).Introducere

Simptomele refluxului gastro-esofagian sunt dintre cele mai comune in randul femeilor gravide chiar din primul trimestru de sarcina.Inhibitorii de Pompa de Protoni (IPP) sunt cele mai eficiente medicamente in tratamentul refluxului gastro-esofagian si de aceea sunt prescrise femeilor gravide avand aceasta conditie medicala. Mai mult, data fiind accesibilitatea IPP in randul oamenilor, IPP au devenit medicamente categorisite drept over -the- counter fara a necesita o prescriptie medicala in prealabil. Asadar, avand in vedere faptul ca marea majoritate a sarcinilor sunt neplanificate, un numar din ce in ce mai mare de femei sunt expuse riscului asociat acestor medicamente pe perioada primului trimestru de sarcina. Date despre siguranta utilizarii Inhibitorilor sunt totusi limitate. Cu toate ca studiile de siguranta pe animale nu au evidentiat existenta unor efecte teratogene, Administraia Alimentelor i Medicamentelor a categorisit Omeprazolul ca si medicament de clasa C in sarcina (indica faptul ca studiile pe animale au evidentiat un risc pentru fetus dar datele privind consumul lor in randul oamenilor sunt inca indisponibile) datorita efectelor toxice pe embrionii si fetusii animali atunci cand medicamentul este dat in doze crescute. Toti ceilalti Inhibitori ai Pompei de Protoni au fost categorisiti drept clasa B (indicand faptul ca studiile pe animale nu au evidentiat un risc pentru fetusii animali iar datele cu privire la consumul in randul oamenilor sunt inca neconcludente). O meta-analiza recenta realizata din sapte studii incluzand un numar de 1530 femei expuse consumului de IPP in primul trimestru de sarcina a aratat ca nu a existat o crestere semnificativa de defecte majore congenitale. Vasta majoritate de expuneri la efectele IPP au fost din randul Omeprazolului. Date clinice referitoare la siguranta expunerii la alte tipuri de IPP in timpul sarcinii sunt limitate. Metode

Am condus un studiu de cohorta la nivel national bazat pe registre care a avut ca si scop asocierea dintre consumul de Inhibitori de Pompa de Protoni in sarcina tanara si defectele congenitale majore.Surse de dateAm folosit date din Registrul Medical de Nasteri , Registrul de Prescriptii Medicamentoase, Registrul National de Pacienti, Registrul Central de Persoane si Statistici Danemarca. Datele individuale au fost asociate registrelor folosindu-ne de numerele de identificare personala atribuite fiecarui locuitor din Danemarca.

Studiul a fost aprobat de catre Agentia Daneza de Protectie a Datelor. Deoarece acesta a fost un Studiu de Registru, acceptul din partea unui comitet de etica si consimtamantul informat nu au fost necesare. Folosind Registrul Medical de Nasteri, am identificat o cohorta de nou-nascuti in Danemarca incepand cu data de 1 Ianuarie 1996 si pana pe data de 30 Septembrie 2008.

Am calculat datele conceptiei utilizand informatii legate de ziua nasterii. Cand informatia despre varsta gestationala a lipsit (0,9% din totalul de nasteri), am utilizat varsta mediana pentru cohorta - 280 zile. Registrul Medical de Nasteri a estimat varsta gestationala pe baza ciclului menstrual al mamei, corectat cu ajutorul masuratorilor ultrasonografice (marea majoritate a femeilor gravide in Danemarca apeleaza la ultrasonografie). Un studiu de validare a varstei gestationale inregistrat in Registrul Medical de Nasteri a aratat faptul ca 87% din varstele inregistrate au fost compatibile cu cele evidentiate de catre fisele medicale, daca compatibilitatea este definita de o perioada de timp de 1 saptamana. In cazul in care a fost sesizata o discrepanta, Registrul a avut tendinta de a supraestima varsta gestationala, dar nu mai mult de 1 saptamana. Registrul de Prescriptii Medicamentoase a furnizat informatii referitoare la toate prescriptiile de IPP finalizate de catre femeile din studiul de cohorta, tratament inceput cu 4 saptamani inainte de conceptie si pana la data nasterii.

Omeprazolul si Lansoprazolul au devenit medicamente fara prescriptie medicala pe data de 4 Decembrie 2006 si respectiv 21 Mai 2007. Cazuri de defecte congenitale au fost evidentiate de catre Registrul National de Pacienti. O reexaminare a 110 fise medicale alese aleator din Registrul National Pacienti a estimat o valoare predictiva pentru defectele congenitale diagnosticate (calculata ca si numar de nou-nascuti cu diagnostic valid de defect congenital din totalul de nou-nascuti cu defect congenital dar fara diagnostic valid) de 89%. Am asociat date din Registrul National de Pacienti din Ianuarie 1996 si pana in Septembrie 2008. In cazul nasterilor multiple, fiecare copil, individual, a fost inclus in analiza. Defectele majore congenitale au fost definite in concordanta cu EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies), clasificate in subgrupuri de anomalii congenitale severe, cu anumite modificari, ca si criterii de excludere am considerat sindroamele genetice sau aberatii cromozomiale. Anomalii minore au fost excluse in urma urmarii ghidurilor EUROCAT.

Am obtinut informatii despre urmatorii posibili agenti confuzionali: anii nasterii, antecedente heredocolaterale de defecte congenitale, varsta mamei la conceptie, paritatea, consumul de tigari, locul nasterii, nivelul de educatie, clasa socio-economica, internari ale mamei pentru diverse tipuri de infectii urinare in primul trimestru, diabet, epilepsie, ulcer gastric sau duodenal, folosirea de antiepileptice, benzodiazepine, beta blocante, contraceptive orale, agenti analgezici, inhibitori de enzima de converse,statine si glucocorticoizi. Din cadrul unei sub-cohorte de 96.793 femei care au facut parte din Studiul National Danez al Nasterilor, am utilizat date raportate individual cu privire la Indexul de Masa Corporala (BMI) si consumul de alcool. Nu am avut date referitoare la uzul de suplimente de acid folic in timpul gestational.

Acest studiu de cohorta a inclus mame si 840.968 nou nascuti in Danemarca in perioada Ianuarie 1996- Septembrie 2008. Date legate de paritate lipsesc pentru 2-3% din mame, 4% din educatia materna, 0,2-0,7% angajare si 4% pentru fumatul in timpul sarcinii. Datorita rotunjirilor, percentajele s-ar putea sa nu realizeze un total de 100% .: grupul de femei care au fost expuse IPP includ totalitatea femeilor expuse la orice moment in intervalul 4 saptamani inaintea conceptiei si sfarsitul primului trimestru. : grupul de femei care nu au fost expuse la IPP in niciun moment din timpul sarcinii lor.Analiza statistica

Am folosit regresia logistica, realizata cu ajutorul PROC GENMOD, procedura inclusa in software-ul SAS pentru a estima prevalenta Odds Ratio, cu interval de confidenta de 95%, pentru marile defecte congenitale la copiii ale caror mame au fost expuse la tratamentul cu IPP, comparativ cu copiii nascuti din mame neexpuse.

Am calculat scorurile de predispozitie pe baza agentilor confuzivi reprezentand adevaratii factori de risc (P