1

FIZIOPATOLOGIA IMUNITATII

I. Reactiile de hipersensibilitate

DEFINIŢIE: răspunsuri imunologice exagerate sau necontrolate care produc lezarea ţesuturilor sănătoase

CLASIFICARE:

~ sursa de antigene împotriva cărora este îndreptat răspunsul imun patologic Alergiile = antigene exogene (alergene) → reacţii alergice Autoimunitatea = antigenele proprii → boli autoimune Aloimunitatea = antigene de alte persoane → rejetul grefelor, accidente transfuzionale

~ mecanismul de producere al leziunilor tisulare Original - 2 tipuri:

Imediată (mediată de mecanisme umorale) → se declanşează imediat după expunerea la antigenul sensibilizant

Întârziată (mediată de mecanisme celulare) → se declanşează după o perioadă de latenţă de 24-48 ore de la expunerea la antigenul sensibilizant

Din 1968 - 4 tipuri ( clasificare Coombs & Gell): Tip I: hipersensibilitatea imediată sau reacţia anafilactică/atopică Tip II: reacţia citotoxică sau mediată de anticorpi Tip III: reacţia mediată de complexe imune Tip IV: reacţia mediată celular sau hipersensibilitatea întârziată

HS I: Reacţia anafilactică (vezi astmul bronşic şi şocul anafilactic)

Apare la indivizii atopici care

• prezintă predispoziţia genetică pentru manifestări alergice (antecendente heredo-colaterale alergice)

- un părinte atopic→incidenţa manifestărilor alergice: 40% - ambii părinţi atopici→incidenţa ↑ la 80%

• produc cantităţi mari de IgE → ↑ IgE seric • au un nr. ↑ de recept Fc în mastocite • au căi resp şi piele mult mai sensibile la stimuli specifici şi nespecifici (teste cutanate

pozitive) Patogenie: În urma primului contact cu alergenul:

- eliberarea IL4 (interleukinei 4) determină proliferarea celulelor B specifice alergenului care a declanşat răspunsul imun (selecţie clonală) cu transformarea acestora in plasmocite ce sintetizează IgE → depunerea IgE pe membrana mastocitelor şi bazofilelor = sensibilizare

- eliberarea IL5 stimulează diferenţierea eozinofilelor la nivel medular şi trecerea acestora în sânge (eozinofilie), precum şi recrutarea acestora

La al doilea contact cu alergenul:

2

- alergenul se leagă de 2 molecule de IgE fixate pe membrana mastocitului→degranularea mastocitară, cu eliberarea mediatorilor reacţiei anafilactice

~ momentul sintezei

mediatori primari (preformaţi in granulatiile mastocitelor si bazofilelor) histamina şi serotonina factor chemotactic pentru eozinofile (ECF) factor chemotactic pentru neutrofile (NCF)

secundari (neo-formati din fosfolipidelelipide membranare) leucotriene (LB4, C4, D4) prostaglandine factor de activare plachetara (PAF)

~ actiunea lor o mediatori care cresc permeabilitatea vasculară şi contractă musculatura netedă

bronşică şi intestinală Reacţie imediată histamina (determina si senzatia de mancarime, precum si secretia glandelor

mucoase) serotonina leucotrienele LC4 si LD4 (cei mai puternici agenti bronhoconstrictori şi

constituie susbstanta lent reactiva a anafilaxiei = SRS-A) o factori chemotactici Reacţie tardivă

factorul chemotactic pentru eozinofile (EFN) factorul chemotactic pentru neutrofile (NCF) leucotriena LB4 (cel mai puternic chemoatractor)

Tipuri de reacţie anafilactică: reacţie locală:

• La nivelul mucoasei nazale rinita alergica (sub actiunea histaminei eliberata din mastocite se produce

staza si congestie locala + hiperpermeabilizare vasculara cu pierdere de lichid plasmatic la suprafata mucoasei senzatia de nas infundat + rinoree + mancarime cu strănut)

• La nivelul mucoasei bronşice astm bronsic (sub actiunea mediatorilor reactiei anafilactice se produce

ingustarea bronsiilor prin spasm al musculaturii bronsice, edem al mucoasei, hipersecretie de mucus vascos si aderent dispnee expiratorie paraxistică + respiratie suieratoare denumita wheezing + tuse, expectoratie)

• La nivelul tegumentului: Dermatita atopică

• La nivel gastro-intestinal: reacţie în compartimentul intravascular:

Urticarie (eruptie cutanata + prurit) Angioedem (edem subcutanat localizat: palpebral, al buzelor, genital etc. + dispnee +

colici intestinale) Şoc anafilactic (vasodilataţie foarte intensă cu colaps vascular, +/- edem glotic)

Controlul răspunsului alergic: -Sistemul nervos vegetativ (SNV): epinefrina, acetilcolina→acţionează pe receptorii mastocitelor şi celulelor ţintă şi controlează:

3

1. degranularea mastocitelor 2. răspunsul celulelor ţintă la mediatori

-receptorii H2 pentru histamină -receptorii H1 şi determină:

• contracţia musculaturii netede bronşice bronhoconstricţie • creşte permeabilitatea vasculară edem • vasodilataţie creşterea fluxului sanguin congestie

-receptorii H2: • creşte secreţia gastrică • scade eliberarea histaminei din mastocitele bazofile feed-back

negativ Tipul II: Citotoxicitatea dependentă de anticorpi - se caracterizează prin formarea de anticorpi specifici IgG sau IgM orientati impotriva unor antigene de pe membrana unor celule ţintă → reacţia Ac cu Atg va determina distrugerea celulei sau alterări funcţionale ale acesteia -sunt implicate 4 mecanisme patogenice

1. Citoliza mediata de activarea complementului, în cazul Ac de tip IgM: - liza directa a celulelor ţintă - opsonizarea si fagocitoza

2. Fagocitoza celulelor care poarta Ag, în cazul Ac de tip IgG, cand in urma reacţiei Ag – Ac celulele tintă sunt captate de către macrofagele SRE splenic şi hepatic (acestea au receptori pentru Fc a IgG)

3. Citotoxicitate dependenta de Ac (ADCC) implică distrugerea celulelor ţinţă de către celulele NK - distrugerea celulelor ţintă de către celulele NK care au receptori pentru regiunea Fc a Ac → se leagă de Ac care au reacţionat cu Ag de pe celula ţintă → celulele NK eliberează substanţe toxice care distrug celula ţintă

4. Blocarea receptorilor celulelor ţinta → modularea funcţiei celulare: - stimularea funcţiei celulare (boala Graves) - inhibarea funcţiei receptorilor (miastenia gravis) Sistemul complementului:

• sistem de proteine plasmatice, cele mai importante fiind notate de la C1 la C9, cu rol de amplificare a răspunsului imun umoral. Aceste fracţiuni proteice sunt prezente în plasma si lichidul interstiţial în stare inactivă şi se activează în cascadă (fiecare factor activat constituie o enzimă care clivează urmatorul factor).

• există 3 căi de activare a complementului: - calea clasică, rapidă, activată de complexele Atg-Atc unde Atc sunt IgG sau IgM - calea alternă, lentă, activată de complexe Atg-Atc unde Atc sunt IgA sau IgD, de endotoxine

bacteriene, venin de şarpe, factori nefritici, properdina - calea lectinei: lectina (Mannan-binding lectin: MBL), componentă normală a serului, sintetizată la

nivel hepatic, se leagă de resturi glucidice sau glicoproteice din structura microorganismelor, determinând activarea complementului. MBL formează un complex cu 2 proteaze (MASP I şi II: MBL-associated serine proteases). MASP acţionează asupra C4 şi C2 pentru a genera C3 convertaza căii clasice.

4

• scopul final al activarii complementului este formarea secvenţei terminale efectoare C5-C9, un complex care prin asamblarea pe membranele celulare formează pori transmembranari ce permit fluxul bidirecţional de ioni şi micromolecule, intrarea apei şi citoliză osmotică.

• are rol de amplificarea răspunsului imun prin actiunea urmatoarele substante biologic active

- C5a, C3a (anafilatoxine) → degranularea mastocitelor şi bazofilelor → eliberare de histamină

- C3b → opsonizarea bacteriilor

- C5a & C5,6,7 → efect chemotactic pt. mf & Mf

Forme clinice pentru HS tip II:

1. Citoliza prin activarea complementului • Accidentele transfuzionale:

- în cadrul transfuziilor incompatibile în sistemul ABO, anticorpii din clasa IgM ai receptorului (aglutininele alfa sau beta) reactionează cu antigenii (aglutinogenii A sau B) de pe suprafaţa hematiilor donatorului şi produc hemoliza rapidă intravasculară prin activarea complementului.

• Sindromul Goodpasture - glomerulonefrită cu Ac tip IgG orientati impotriva Ag intrinseci din MB glomerulară →

reactia Ag-Ac activează local sistemul complementului infiltrat inflamator local eliberarea enz. lizozomale distrucţia enzimatică a MB eliberare de noi Ag în circulaţie amplifică formarea de noi Ac

- Ac formaţi pot reacţiona încrucişat cu Ag similari structural din MB a vaselor pulmonare vasculită pulmonară la unii pacienţi cu GN

2. Fagocitarea celulelor sensibilizate • Anemii hemolitice autoimune (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)

- producere de Ac antieritrocitari din clasa IgG care reacţionează cu Ag din membrana eritrocitară

- eritrocitele sensibilizate prin fixarea IgG sunt fagocitate de către macrofagele SRE splenic

• Anemii determinate de medicamente (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - fixarea Penicilinei pe membrana eritrocitelor inducerea sintezei de IgG împotriva

complexului eritrocit-medicament eritrocitele sunt sensibilizate prin fixarea IgG şi/sau a complementului eritrofagocitoză splenică

• Eritroblastoza noului născut - apare în cazul incompatibilităţii Rh: mama Rh (-), făt Rh (+) - la prima sarcină, în cursul naşterii, hematiile fătului ce prezintă pe suprafaţă antigenul

Rh intră în contact cu sistemul imun al mamei Rh (-), ceea ce va induce sinteza la mamă de Atc antiRh

- la sarcinile ulterioare, cu persistenţa incompatibilităţii, creşte titrul anticorpilor antiRh în sângele matern şi aceştia trec în circulaţia fetală prin microleziuni ale placentei şi în cursul naşterii, inducând liza hematiilor fetale. Fătul se naşte cu anemie hemolitică şi prezintă riscul apariţiei icterului nuclear (daca valorile bilirubinei indirecte depăşesc 20 mg%).

- tratamentul constă în administrarea la mamă în primele 72 de ore după naştere de anticorpi IgG antiRh, ce previn sensibilizarea maternă prin distrucţia rapidă şi eliminarea din circulaţie a eritrocitelor Rh (+).

• Rejetul grefelor (vezi II. Rejetul grefelor)

5

• Miastenia gravis • Boala Graves

Tipul III: Hipersensibilitatea mediată prin complexe imune - leziunile tisulare sunt produse prin formarea si depozitarea de complexe imune, provenind din circulaţie; - sediul de elecţie al depozitării complexelor imune îl reprezintă MB (membranele bazale) endoteliale din întreg organismul (MB vasculară, glomerulară, sinovială) Complexele imune = agregate de Ag şi Ac specifici cu:

- raport corespunzător între concentraţia de Ag şi Ac complexe mari înlăturate rapid de către macrofagele SRE din ficat şi splină prin fagocitoză

- în prezenţa unui exces de Ag complexe imune solubile, micromoleculare nu pot fi fagocitate persistă în circulaţie se depun la nivelul membranelor bazale din organism forme sistemice de HS tip III

(prototip: boala serului) - în prezenţa unui exces de Ac complexe imune insolubile, de tipul macroagregatelor

precipită la locul de formare fagocitate rapid de către microfage, nefiind toxice forme locale de HS tip III

(prototip: reactia Arthus) Antigenii ce intra in componenţa complexelor imune pot fi:

externi: - microbieni si virali- GN poststreptococica, din endocardita bacteriana, din boli infectioase (febra tifoida, sifilis, mononucleoza infectioasa), GN si artritele din hepatita B - medicamente (Chinina, Chinidina, Fenacetina) sau hormoni → anemie şi trombocitopenie (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare) - seruri antitoxice (antitetanic, antidifteric) → boala serului interni: - antigeni intrinseci (ADN), implicaţi în producerea bolilor autoimune – lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă şi tiroidita autoimună. - antigeni tumorali- GN din cancerul de colon, bronhogen, renal

Anticorpii: IgG, IgM, IgA Etapele producerii leziunilor în cadrul HS de tip III:

1) formarea complexelor imune si depozitarea complexelor imune la nivelul tesuturilor din organism

2) activarea complementului cu eliberarea anafilatoxinelor si a factorilor chemotactici • eliberarea anafilatoxinelor C3a şi C5a permeabilităţii endoteliului vascular,

degranularea mastocitelor şi bazofilelor eliberarea aminelor vasoactive r. vasculara • eliberarea factorilor chemotactici C5,6,7 atragerea PMN neutrofile r. celulara

(infiltrat inflamator) 3) declanşarea unei reacţii inflamatorii cu exudat si infiltrat celular inflamator bogat în

microfage

6

• activarea fagocitelor eliberare proteazelor lizozomale & radicalilor liberi de oxigen, si a altor mediatori ai inflamaţiei leziuni la nivelul membranei bazale glomerulare, capilare şi sinoviale articulare cu: glomerulonefrită, vasculita & artrita tumefiere şi dureri articulare, urticarie, inflamarea ganglionilor limfatici, febră

• fixarea CI pe receptorii pt. Fc de pe membrana trombocitelor: declanşarea aderării şi agregării plachetare formarea locala de microtrombi ce agravează leziunile prin ischemia secundară obstruării vaselor

± activarea coagularii pe cale intrinsecă cu depozitare de fibrină şi fibroză locală

Forme clinice ale HS tip III: -în funcţie de locul desfăşurării reacţiei antigen-anticorp, distingem 2 forme:

sistemică (când depozitarea complexelor imune afectează unul sau mai multe ţesuturi sau organe):

1. Boala serului 2. Glomerulonefrita poststreptococică 3. Bolile autoimune 4. Anemia si trombocitopenia imună indusă medicamentos (chinina, chinidina, fenacetina) (vezi fiziopatologia seriei eritrocitare)

locală (când complexele imune se formează la locul de pătrundere al antigenului) şi stă la baza producerii: 1. Reacţiei Arthus 2. Alveolitei alergice extrinseci

Boala serului - se produce prin administrare la om in scop terapeutic de ser antitoxic de animal (ser

antitdifteric sau antitetanic de cal). - are loc sinteza de Atc specifici orientaţi împotriva antigenilor injectati (Ig de cal), - la început excesul relativ de antigeni determină leziuni generalizate (vasculita, artrita,

glomerulonefrita) care ating un maxim la cca. 10 zile, dupa care se reduc deoarece concentraţia de anticorpi o va depăşi pe cea de antigeni, iar complexele imune vor fi fagocitate şi eliminate din circulaţie.

Glomerulonefrita poststreptococică: - apare în urma unei faringite streptococice şi este determinată de depozitarea complexelor imune

la nivelul membranei bazale glomerulare, cu activarea locală a complementului, proteinurie şi hematurie consecutivă.

Reacţia Arthus: forma tipică locală a HS de tip III experimentală - cauza: imunizarea animalelor de experienţă (iepuri) prin administrarea intradermică repetată a

dozelor mici de Ag creşte titrul IgG circulante - efecte: administrarea locală a unei doze mari de Ag activarea complementului vasculită

necrozantă prin distrugerea MB vasculare şi infiltrat inflamator bogat în neutrofile la locul injectării gangrenă locală

Alveolita alergică extrinsecă (pneumoniile de hipersensibilizare): - cauze: inhalarea cronică de Ag organici declanşarea unor leziuni interstiţiale

granulomatoase, în producerea cărora intervin reacţiile de HS de tip III şi IV - forme clinice: plămânul de fermier (Ag din mucegaiul de fân), plămânul crescătorilor de

păsări (Ag din dejectele de porumbei)

7

Tipul IV: Hipersensibilitatea mediată celular (prin limfocite T antigen-specifice) - este implicată în patogenia leziunilor din:

o infecţiile bacteriene cronice intracelulare: tuberculoza, lepra şi bruceloza o infecţiile fungice: histoplasmoza şi blastomicoza o infecţiile virale: herpes, parotidita epidemică o rejetului alogrefelor (acut si cronic) o dermatitei de contact o bolilor autoimune

- mecanismele lezionale = limfotoxicitatea celulelor T efectoare asupra celulelor ţintă: • directă: prin eliberarea de proteine citotoxice (perforina, proteaze, proteoglicani şi unele

molecule cu structură asemănătoare TNF) - cel mai important rol dintre proteinele citotoxice îl are perforina, care este similară

structural şi funcţional componentei C9 a complementului, adică în urma inserţiei în membrana celulei ţintă determină formarea unor pori transmembranari care conduc la pierderea de electroliţi, intrarea apei, umflarea şi liza celulelor.

• indirectă: prin eliberarea de citokine (limfokine) din LTh1 sensibilizate atragerea macrofagelor macrofagele suferă o transformare epiteloidă cu formarea de celule gigante multinucleate inflamaţie granulomatoasă

• citotoxicitate mediată umoral de Atc realizată de celulele T killer

II. Imunotoleranţa

Definiţie: lipsa de răspuns faţă de Atg proprii şi posibilitatea de a dezvolta reacţii imune faţă de Ag străine = proces activ: producţia de modulatori (inhibitori umorali şi celulari) ai răspunsului imun Clasificare:

- naturală - dezvoltată în timpul perioadei embrionare (înaintea încheierii procesului de maturare a sistemului imun) ca urmare a contactului permanent cu Ag proprii in cursul dezvoltării ontogenetice sistemul imun recunoaşte ca self Ag cu care vine în contact, iar Ag care au “lipsit” de la acest proces sunt considerate non-self

- câştigată - dezvoltată după naştere (după maturarea completă a sistemului imun) prin acţiunea repetată în doze mici a Ag asupra organismului (desensibilizarea organismului la bolnavii alergici)

Mecanismele imunotoleranţei (→previn autoimunitatea) • centrale

1. Deleţia clonelor interzise – în cursul procesului de dezvoltare a sistemului imun, la nivelul timusului sunt distruse clonele de celule T imature care pot recunoaşte Ag self

• periferice 2. Inactivarea clonală a celulelor T mature (anergie)

– absenţa semnalului de co-stimulare pentru celulele T care au receptori specifici pentru anumite ţesuturi

3. Ignoranţa imunologică – în anumite cazuri celulele T specifice autoAg nu vor activate, chiar dacă au recunoscut aceste Ag

8

Factori ce favorizează imunotoleranţa: • Caracteristicile Ag

• Ag cu structură simplă şi masă moleculară mică pot rămâne mai multă vreme în organism – mai bine tolerate decât cele cu masă moleculară mare

• forma fizică • un Ag solubil în formă monomerică imunotoleranţă • un Ag solubil în formă polimerică răspuns imun

• Doza de Ag • expunerea LB şi LT la doze mari de Ag imunotoleranţă (implică expunerea

cronică la Ag) • Vârsta

• imunotoleranţa se realizează mai uşor la NN decât la adult

III. Boli autoimune

Definiţie: scăderea toleranţei faţă de Ag self şi declanşarea unor procese de autoagresiune imunologică Clasificare: 1. Autoimunitate cu specificitate de organ

- reacţia imună orientată împotriva unor determinaţi antigenici ai unui singur organ - tireotoxicoza, tiroidita autoimună Hashimoto, mixedemul primar, anemia pernicioasă,

anemia hemolitică, vitiligo, boala Addison 2. Autoimunitate sistemică

- reacţia imună orientată împotriva unor determinaţi antigenici de la nivelul mai multor organe

- LED, dermatomiozită, sclerodermie, poliartrita reumatoidă Efectori implicaţi:

- celule T citotoxice, celule NK, macrofage - Ac (incidenţa autoAtc creşte cu vârsta)

Mecanisme implicate în patogenia răspunsului autoimun

a) Predispoziţia genetică - determinată de un anumit profil al genelor din sistemul HLA - indivizii cu alele HLA DR3+DR4 – risc de 500 de ori mai mare de a face DZ de tip I faţă

de purtătorii de alele DR2+DR4 b) Sexul (influenţa hormonală)

- ♀ prezintă incidenţă de 10 ori > a LED faţă de ♂

- ♂ prezintă incidenţă de 3 ori > a spondilitei anchilopoetice faţă de ♀

c) Lezarea unor bariere biologice eliberarea Ag sechestrati 1. situate în zonele imunologice privilegiate: creier, ochi, testicule, foliculi tiroidieni, uter 2. Ag din aceste zone sunt separate de celulele imunocompetente prin bariere biologice

lezarea barierelor (traumatisme, infecţii) Ag interacţionează cu LB şi LT răspuns autoimun

9

Scleroza multiplă o reacţie autoimună faţă de proteina bazică a mielinei (MBP) - în mod normal

există o imunotoleranţă faţă de această proteină o infecţie (?) activarea celulelor Th1 specifice MBP reacţie autoimună

Oftalmia simpatică o traumatism la nivelul unui ochi reacţie autoimună care pune în pericol celălalt

ochi Infertilitatea

o leziuni ale canalelor seminifere reacţie autoimună faţă de Ag eliberate în urma acestor leziuni

o LT activate favorizează accesul Ac la Ag sechestraţi reacţie autoimună d) Procesele infecţioase

- declanşarea semnalului de costimulare în activarea LB şi LT • superantigene microbiene (proteina A sau enterotoxina stafilococică →

interacţiuni specifice cu anumiţi receptori imuni), - formarea de Ac cross-reactanti

• Ac împotriva unor Ag bacteriene sau celulele T activate pot induce o reacţie încrucişată cu autoAg (“mimetism molecular”); ex. Ac antistreptococici care pot reacţiona încrucişat cu Ag din miocard (endocardită), articulaţii (poliartrită) sau glomerulii renali (GN)

e) Reglarea defectuoasă a sistemului imun - defect al celulelor CD8 supresoare care pot elimina celulele CD4 implicate în

prezentarea şi recunoaşterea Ag f) Alterarea fizică, chimică sau biologică a proteinelor

- alterarea proteinelor din piele – expunere la radiaţii UV reacţie imună alergia de fotosensibilitate

- dermatita de contact – cuplarea proteinelor cu unele substanţe care le fac imunogene - infecţii cu ARN Virusuri alterări tisulare sinteza de autoAc

g) Mutaţii în celulele imunocompetente - proliferarea clonei mutante autoAc monoclonali – limfom, plasmocitom

Criterii pentru afecţiunile autoimune:

- prezenţa de autoanticorpi patogeni sau reactivitate celulară orientată împotriva selfului (infiltrate limfocitare în leziunile patologice)

- demonstrarea patologiei tisulare induse de autoanticorpi sau celulele T (transmitere transplacentară, modele experimentale pe animale)

- efect benefic al terapiei imunosupresive Forme de boli autoimune:

1. Lupusul eritematos diseminat (LED) 2. Sindromul Gougerot-Sjögren 3. Sclerodermia sistemică 4. Boala Graves (tireotoxicoza primară)

1. Lupusul eritematos diseminat (LED) - afecţiune inflamatorie cronică a ţesutului conjunctiv, care reprezinta prototipul de boală autoimună cu afectare pluri-viscerala prin producere de autoAc

10

Cauzele directe sunt necunoscute, dar sunt incrimati urmatorii factori - de mediu: virusuri, medicamente (anticonvulsivante, penicilină, sulfamide, antiaritmice),

toxine care interferă cu funcţia celulei T, radiaţii UV tip B, imunizări - genetici: fenotip HLA-DR2, DR3, A1, B8, deficienţe a componentelor complementului

(C2 şi C4), reducerea pragului de activare a limfocitelor B şi T - hormonali: debut în timpul sau după naştere, utilizarea de contraceptive orale - stresul fizic, mental

Patogeneză: - pe fondul unei susceptibilităţi genetice, puternic influenţată de sexul feminin, acţiunea unor factori de mediu induce o hiperreactivitate policlonală şi antigen specifică a limfocitelor B şi T răspuns imun anormal, caracterizat printr-o

• producţie susţinută de autoAc faţă de o multitudine de Ag nucleare şi citoplasmatice cu/fără specificitate de organ (antinucleari, antiADN dublu catenar, antieritrocitari, antineutrofile, antitrombocitari, antilimfocite, antineuronali, antifosfolipidici, etc) şi de complexe imune, care declanşează reacţii inflamatorii în diferite organe prin activarea C pe cale clasică ( ↓ semnificativă a fracţiunii C4 = prognostic negativ pentru evoluţia bolii)

• disfuncţie limfocitară – defect în funcţia LT supresoare sau activare policlonală a LB

Manifestări: • generale: scădere în greutate, astenie, febră (90%) • articulare: artrită nonerozivă a 2 sau mai multe articulaţii (articulaţiile metacarpo-falangiene şi

inter-falangiene) • cutanate: eritem facial “în aripi de fluture”, fotosensibilitate, ulceraţii ale mucoaselor, urticarie,

noduli subcutanaţi, sindrom Raynaud, alopecie • renale: glomerulonefrită (proteinurie, leucociturie, hematurie), insuficienţă renală • cardiovascualre: pericardită, miocardită, endocardită, afectarea aparatului valvular mitral şi/sau

aortic, tromboză arterială şi venoasă • pulmonare: infiltrate pulmonare, HT pulmonară, hemoragii pulmonare • nervoase – tulburări de memorie, de orientare, cefalee, epilepsie • gastro-intestinale - dureri, vasculită mezenterică, ulcere • hematologice – hipergamaglobulinemie policlonală, anemie, leucopenie, trombocitopenie,

splenomegalie • ginecologice – dismenoree, menometroragii, avorturi repetate

Teste Dg:

• autoAtc • complementul seric ↓ (C2, C4; boală activă) • factorul reumatoid • anemie hemolitică, leucopenie, trombocitopenie • sindrom inflamator: ↑ VSH, proteina C reactivă • ELFO: Hipergamaglobulinemie • urină: hematurie, leucociturie, proteinurie, cilidrii (glomerulonefrită) • Rx: pleurezie • ECG: tulburări de conducere • Biopsie renală: afectarea renală • Biopsia cutanată: depunere de Igl şi complement la joncţiunea dermo-epidermică

11

Evoluţie: exacerbări (primăvara, vara) şi remisiuni, posibil decesul prin complicaţii infecţioase grave, insuficienţă renală

2. Sindromul Gougerot-Sjögren - exocrinopatie autoimună cu distrugerea glandelor salivare şi lacrimale

Factori etiologici

- infecţii virale (citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirusuri) Patogeneza:

- implicate rc. HS de tip IV şi II - reacţie imunologică faţă de un Ag din glandele salivare infiltrate limfocitare cu

celule T (CD4+, CD8+) şi celule B (CD5) • după mai mulţi ani reacţiile inflamatorii interesează şi teritoriile extraglandulare

(piele, plămân, rinichi, SNC, ganglioni, sistem digestiv) - în ser:

• Ac antinucleari, anti SS-A şi anti SS-B orientaţi împotriva celulelor ductelor salivare

• hipergamaglobulinemie de tip policlonal (Lf din glandele salivare au o puternică activitate secretorie pentru IgA, IgG, IgM)

Manifestări: izolate

• tulburări oculare: senzaţie de corp străin, keratoconjunctivită • tulburări ale glandelor salivare: tumefiere, hiposialie limbă uscată şi fisurată asociată

cu candidoză

extraglandulare • digestive: gastrită atrofică, insuficienţă pancreatică, hepatopatii • pleuro-pulmonare: tulburări de difuzie, pneumopatii interstiţiale, HT pulmonară, revărsat

pleural • neuro-psihice: tulburări nervoase centrale, periferice şi psihice • renale: acidoză tubulară distală, nefrocalcinoză, GNA • alte tulburări: sindrom Raynaud, purpură, leucopenie

3. Sclerodermia sistemică - scleroze difuze la nivel tegumentar şi al organelor interne (plămâni, tract digestiv, inimă) - procesul de scleroză este asociat sau precedat de o angiopatie – afectează arterele de calibru mic

şi capilarele

Etiopatogeneză: - cauze necunoscute - factori de mediu incriminati: siliciu (sindrom Erasmus = pneumoconioză ± sclerodermie),

clorură de vinil, silicon, antineoplazice - leziuni endoteliale prin factori citotoxici şi toxine - proliferare fibroblastică prin sensibilizarea celulelor T la colagen şi prin hipersensibilitate

umorală - producere de autoAc – antinucleari, antinucleolari, factori reumatoizi şi antimuşchi neted

12

Clasificare – în funcţie de gravitate:

1) Sclerodactilia - atingere cutanată, iniţial limitată la degete - prognostic bun

2) Acroscleroza - atingere cutanată, iniţial distală, urmată de cea a membrelor şi a feţei - prognostic relativ bun

3) Sclerodermia difuză - atingere cutanată difuză, evoluţie centripetă - prognostic nefavorabil

4) Sindromul CREST - sclerodactilie, calcinoză subcutanată, fenomen Raynaud, atingere esofagiană,

teleangiectazie - prognostic nefavorabil

Manifestări: Cutanate

- debutează la extremităţi (edem, infiltrate limfoide perivasculare, modificări degenerative în colagenul dermal)

- tardiv - scleroza tegumentară = piele dură, uscată, aderentă de planurile profunde, neplicaturabilă, culoare ceroasă

- tulburări de microcirculaţie (arteriole hialinizate) şi sclerodactilia tulburări trofice ale extremităţilor ulceraţii periunghiale, pulpare, gangrenă distală

- faţa - buze cu scleroză, se retractă subţiri, rigide, dezvelesc parţial arcada dentară şi formează riduri transversale mişcările feţei devin limitate aspect de “icoană bizantină”

Digestive - esofag

- disfagie, reflux gastroesofagian - explorările manometrice permit depistarea precoce a tulburărilor esofagiene

disfuncţia endotelialăactivarea plachetară

r. inflamatorie - monocite - limfocite

activarea sistemului imun

activarea fibroblaştilor

producţie excesivăa matricei extracel.

disfuncţie de organ

ocluzie vasculară

hipoxie tisulară

FP sclerodermiei

13

- explorările endoscopice evaluează complicaţiile - intestin subţire

- balonare, dureri abdominale, sindrom de malabsorbţie, sindrom ocluziv - colon

- dispariţia haustrelor şi prezenţa diverticulilor Respiratorii

- fibroza pulmonară interstiţială difuză o dispnee şi raluri crepitante la bazele plămânilor o aspectul radiologic – reticular sau reticulo-micronodular o tomodensitometria pulmonară – afectare precoce o afectare a funcţiei pulmonare – tulburări restrictive, de difuzie alveolo-capilară o lavaj bronho-alveolar – alveolită = prezenţa de neutrofile, limfocite, eozinofile

- hipertensiunea pulmonară o secundară procesului de fibroză o primitivă – în sindromul CREST o explorarea ecocardiografică – aprecierea cavităţilor inimii drepte şi severitatea HT

Cardiace - pericardite sau miocardite – detectate prin tehnici non-invazive (ecocardiografie,

scintigrafie cu thaliu) Renale

- minore – proteinurie moderată - majore – insuficienţă renală progresivă prin HT malignă - biopsia renală – de elecţie în evaluarea leziunilor renale

Alte manifestări - neuropatia periferică - macroangiopatia sclerodermică

14

4. Boala Graves (tireotoxicoza primară) - tireotoxicoză primară caracterizata prin producţie crescută de hormoni tiroidieni (T3, T4) secundară acţiunii de stimulare a receptorului pentru TSH (TSH-R) de pe suprafaţa celulei tiroidiene de către un Ac specific (TSH-R[stim])

Patogeneză: - în ser se găsesc Ac TSH-Rstim (factori LATS) împotriva TSH-R din membrana epiteliului

folicular tiroidian - Ac tip IgG se fixează pe celulele epiteliului folicular tiroidian hiperproducţie de

hormoni (mimând acţiunea TSH) - pot traversa bariera placentară NN este hipertiroidian până se catabolizează Ig

circulante - hipertiroidismul suprimă producţia de TSH hipotiroidism în următoarele situaţii:

- ablaţia chirurgicală a tiroidei - tiroidită imună - producere de Ac care blochează receptorii pentru TSH (TSH-R bloc)

- în patogeneza exoftalmiei din boala Graves intervin: - TSH-R este un autoantigen, prezent şi la nivelul orbitei → infiltrarea muşchilor

extraoculari cu celule T activate → eliberarea de citokine (interferonul, TNF, şi IL-1) care determină: • creşterea sintezei de glicozaminoglicani, care captează apa → edemaţierea

ţesutului muscular; • activarea fibroblaştilor (fibroblaştii de la nivelul orbitei sunt deosebit de

sensibili la citokine) → tardiv, în evoluţia bolii, apare fibroza ireversibilă a ţesutului muscular.

- creşterea cantităţii de ţesut adipos (cauză suplimentară de expansiune a ţesutului retrobulbar)

.

IV. Rejetul grefelor

Clasificarea grefelor ~ de relaţia donator-receptor:

• autogrefa (transplant de ţesut dintr-un loc în altul la acelaşi individ) • izogrefa (între gemenii univitelini) • alogrefa (între indivizii aceleiaşi specii) • xenogrefa (de la animal la om)

~ de viteza de desfăşurare a rejetului:

• Rejetul hiperacut (supraacut) • Rejetul acut • Rejetul cronic

Rejetul grefei = apariţia unui răspuns imun al organismului receptor împotriva Ag de pe membrana celulelor donatorului, Caracteristici:

- apare în caz de alo şi xenogrefă

15

- este determinat de diferenţele imunologice între indivizii aceleaşi specii, care se datorează Ag de histocompatibilitate HLA şi Ag grupelor ABO

- după aprox. 2 săptămâni fără tratament imunosupresiv grefa este respinsă - ţesuturile au tendinţă variabilă de inducere a rejetului imunomediat de Ag HLA → rejetul este

dependent de • densitatea celulelor dendritice APC din ţesutul respectiv (pielea şi maduva osoasa

hematogena sunt bogate în APC) • variaţia în exprimarea MHC clasa II – rinichiul şi ficatul produc un număr relativ scăzut

de Ag HLA reacţii de rejet mai uşoare Îmbunătăţirea supravieţuirii grefelor - evitarea sensibilizării celulelor Th – selecţia atentă a donatorului şi agenţi citotoxici care curăţa

organul donat de APC - supresia răspunsului oricăror celule Th sensibilizate prin

- agenţi citotoxici corticosteroizi – efecte antiinflamatoare şi imunosupresoare ciclosporina A – blochează producţia de IL-2 în celulele Th blocarea

activării LB şi LTc ciclofosfamida - interferă cu ciclul normal al receptorilor de suprafaţă

limitarea răspunsului celulelor Th şi LB la semnalele de activare şi proliferare Cresc vulnerabilitatea la infecţii

- seruri specifice antilimfocitare (globulină antitimocite – ATG; globulină antilimfocite – ALG)

Rejetul hiperacut (supraacut) • apare când receptorul este sensibilizat faţă de Ag HLA ai donatorului (prin transfuzii repetate

anterioare, sarcină sau un alt transplant) • rolul major în respingerea grefei = imunitatea umorală • rejetul nu poate fi blocat de medicatia imunosupresoare • dupa revascularizare reacţie Ag de pe celulele donatorului-Ac preformaţi din sângele

receptorului Ac se fixează pe endoteliul vascular al ţesutului grefat activarea complementului infiltrat inflamator cu neutrofile tromboza vaselor mici blocarea microcirculaţiei şi infarcte cu eliminarea grefei în minute sau ore

Rejetul acut • există un grad de incompatibilitate MHC - rejetul are loc în zile sau luni • rolul major în respingerea grefei = HS tip IV si II • celulele Th gazdă vin în contact cu Ag ţesuturilor grefate (proces mediat de către celulele

dendritice ale ţesutului grefat): celulele Th Ag-specifice stimulează activarea şi proliferarea celulelor Tc atac

focalizat asupra ţesutului transplantat celulele Th Ag-specifice se deplasează către ţesuturile grefate eliberare de limfokine

recrutare de monocite/macrofage şi celule Tc la nivelul grefei = reacţii de HS tip IV

celulele Th Ag-specifice activează clonele de celule B corespunzătoare aflux de Ac specifici către Ag MHC ale ţesuturilor transplantate leziuni prin activarea complementului sau prin citotoxicitate celulară mediată de Ac

= reacţie de HS tip II

16

Rejetul cronic • rolul major în respingerea grefei = imunitatea celulara HS tip IV • poate fi prevenit doar prin imunosupresie continuă • uneori acceptarea grefei este favorizată de eliminarea APC din ţesuturile grefate – perfuzia lor,

după prelevare, cu medicamente citotoxice sau expunerea lor la lumină UV (în cazul grefe cutanate)

• sunt afectate vasele şi are loc proliferarea endotelială cu ocluzia treptată a lumenului vascular → ischemie progresiva → fibroza grefei

Transplantul de măduvă osoasă hematogenî • se face când există un deficit serios la nivelul MOH - leucemie sau inhibiţie medulară cu

reducerea numărului de celule stem • leucemie - distrugerea MOH a bolnavului înainte de transplant, pentru a se înlătura liniile

celulelor tumorale • boala grefă-contra-gazdă

o dacă MOH donată conţine celule Th mature, competente, acestea pot ataca celulele pacientului → afectarea ficatului, pielii şi mucoasei intestinale ale organismului gazdă

o prevenire – asigurarea unei compatibilităţi MHC cât mai bune asociată cu depleţia selectivă a LT

V. Imunodeficienţe (!!! a se vedea si cursul lito)

Definiţie: anomalii ale sistemului imun→risc crescut de infecţii, tumori, b. autoimune

Clasificare:

1. după etiologie • Primare • Secundare: terapie, HIV, LED, malnutriţie

2. după tipul de limfocite afectate -limf. T → infecţii oportuniste severe cu virusuri, mycobacterii, fungi, protozoare -limf. B → ↓ sintezei de Atc → inf. piogene pulmonare, ale mucoaselor (cu germeni încapsulaţi) → ↑ incidenţa r. autoimune

3. clasificarea fiziopatologică a ID primare: • Defecte de maturare:

-ID combinată severă -ID cel. T: Aplazia timică congenitală (sindromul DiGeorge) -ID cel. B: Agamaglobulinemia X-lincată Bruton, Hipogamaglobulinemia infantilă tranzitorie

• Defecte enzimatice: -ale adenozindeaminazei (ADA) -ale purinnucleozidfosforilazei (PNP) -granulomatoza cronică

• Defecte de proliferare şi diferenţiere -ID comună variabilă -deficienţa selectivă de IgA

17

-ID hiper IgM -ataxia-teleangiectazia

• Defecte de reglare celulară: -ID comună variabilă -Candidoza cronică mucocutanată • Răspuns defectuos la citokine:

-Sindr. hiper IgE

Imunodeficienţe primare

Imunodeficienţa combinată severă (SCID) - defect de maturaţie a celulelor stem limfoide → scăderea numărului şi alterarea funcţiei LT şi LB + hipogamaglobulinemie → lipseşte ţesutul timic normal, iar nodulii limfatici, splina şi alte ţesuturi limfoide periferice sunt lipsite de limfocite → infecţii severe cu agenţi patogeni oportunişti, virusuri şi agenţi micotici → fatală în primii doi ani de viaţă în lipsa refacerii imunităţii prin transplant de măduvă hematogenă - defecte genetice responsabile

• alterări la nivelul receptorilor membranari – SCID X-lincat • deficienţe în transducerea semnalului indus de antigene

o deficitul protein tirozin kinazei ZAP-70 (lipsa LT CD8, LT CD4 disfuncţionale, LB si NK cu activitate normală)

o deficitul tirozin kinazei P56 • defecte de recombinare

o defectul genelor RAG-1 şi RAG-2 (alterarea formarii receptorilor pentru Ag a LB si LT → defecte cantitative si functionale ale LB si LT, cu celule NK neafectate)

• anomalii ale căilor metabolice o deficitul de adenozin deaminază (ADA) din calea de salvare a

purinelor → acumulare intracelulară de metaboliţi toxici ai adenozinei → limfopenie B şi T

o deficitul de purin nucleozid fosforilază (PNP) → acumulare intracelulară de metaboliţi ai purinelor → anomalii funcţionale severe ale LT

Aplazia timică congenitală (sindr. DiGeorge) = defect de dezvoltare embrionară a organelor derivate din arcurile faringiene 3, 4 (înainte de 12 săpt. de gestaţie): -timus: absent/mic, în poziţie anormală: depresia imunit celulare, dezechilibru în imunitatea umorală → inf. potenţial letale cu micoorganisme cu virulenţă ↓ -toate limfocitele sunt de tip B → productia de Atc este normală -paratiroide: hipocalcemie, tetanie, convulsii -cord: persistenţa canalului arterial, dextropoziţia aortei -faţă (hipertelorism, microganţie, implantare joasă a urechilor), gât Agamaglobulinemia X lincată (Bruton) Patogeneză: defect de transformare a celulelor pre B in B datorită unor deleţii, mutaţii BTK→ răspuns slab/absent la Atg → deficit de limfocite B BTK=tirozinkinaza BRUTON, necesară în maturarea limf. B • Manifestări:

18

-după primele 6 luni, în primii 2 ani: inf. pulm multiple recurente (bact. piogene, virusuri), sinuzită, faringită, otită medie, meningoencefalită -imunitatea celulară normală -scăderea nr. de limfocite B în sângele periferic -absenţa limfocitelor B diferenţiate în ţesuturile limfoide Hipogamaglobulinemia infantilă tranzitorie: - normal, IgG materne scad la noul născut între lunile 3-6 prin catabolizare, apoi revin la normal prin creşterea capacităţii de sinteză a copilului - când perioada de scădere a nivelului IgG la sugar se prelungeşte anormal de mult→ risc de infecţii repetate (ce necesită administrarea de globuline) Granulomatoza cronică: • Defect genetic: ↓ sintezei NADPH oxidazei→inhibă metabolismul oxidativ al

neutrofilelor→germenii nu pot fi distruşi→infecţii recurente • Infecţii: -cutanate recurente: abcese, granuloame cu Strepto, Gram-, aspergillus -obstrucţii gastro-intest, genito-urinare Deficienţa selectivă de IgA: • Defect: incapacitatea limfocitelor B de a se diferenţia în plasmocite secretante de IgA • Consecinţe: scăderea IgA seric si secretor -↓↓ IgA→inf. resp. superioare, intest, conjunctivale, resp, digestive, urogenitale ±↓ IgG, IgM ID comună variabilă • Patogeneză: -defect de diferenţiere terminală a limf. B→↓ limf. B circulante, ↓ plasmocitelor ±↑ activit limf Ts • Consecinţe: -infecţii sinusale, pulmonare recurente, otite ±tulb. autoimune, neoplazii • Terapie: -Igl intravenos: refac imunitatea umorală, reduc gravitatea infecţiilor

Imunodeficienţe secundare

Cauze:

• Sarcina • Copilăria • Îmbătrânirea • Infecţii: rubeola, citomegalovirusul, pojarul, lepra, TBC, HIV • Sindromul Down • Boli maligne: limfomul Hodgkin, mielomul multiplu, leucemii acute şi cronice • Stresul emoţional, operator (limfopenie postoperatorie)

• Malnutriţia (proteine, calorii, Fe, Zn, vitamine→ reducerea funcţiei celulelor B şi T) = ID

carenţiale • Boli cronice: DZ (vezi metabolismul glucidic), ciroza alcoolică

19

• Siclemia • ID iatrogene: corticoterapia, citostatice, radiaţii ionizante; analgezice, antitiroidiene,

anticonvulsivante, antimicrobiene, tranchilizante • Anestezia

• Arsuri: ↓ activit neutrofilelor, complementului, imunitatea celulară şi umorală

Sindromul ID dobândite (SIDA) - este cea mai cunoscută ID - virusul: HIV (ARN virus, prevăzut cu reverstranscriptază: RT)

Caracteristici: mortalitate crescută, transmitere incontrolabilă, prin asimptomatici, creşterea rapidă a numărului de cazuri Transmitere: parenterală, perinatală, sexuală Evoluţie:

• 1. infecţie HIV • 2. viremie • 3. latenţă clinică (replicare virală masivă în ţesutul limfatic) • 4. ↓ limf TH • 5. SIDA după 5-10 ani

Patogeneza infecţiei cu HIV. - infectie cu HIV, un retrovirus care are mare afinitate pentru complexul de suprafata CD4

afectarea primara a L.T.helper scaderea numarului L.T.h prin efect direct citopatic (liza virala a L.T.helper) si efect indirect (distrugerea L.T.helper infectate mediata de L.T.citotoxic efectoare si anticorpii antiCD4) inversarea raport L.T.helper/L.T.subpresoare

diminuarea raspunsului imun celular (anergie la antigeni, diminuarea proliferarii L.T. la mitogeni, scaderea productiei de limfokine) si umoral + diminuarea functiei celulelor killer si natural killer.

- erori, mutaţii datorită transcrierii inverse → heterogenitatea HIV

- Limfocitele TH: sunt indicatori ai statusului imun; mecanismele scăderii limfocitelor TH: -distrugerea directă de către HIV -distrugerea autoimună a limf TH infectate -fuziunea şi formarea de celule gigante, multinucleare (sinciţii) -supresia medulară (prin proteinele virale) -apoptoză -Valori normale: 800-1000 celule/μl 200-250 celule/μl: impune profilaxia inf. cu pneumocistis <50 celule/μl: risc crescut de retinită cu citomegalvirus (CMV)

- Monocitele, macrofagele, celulele dendritice • Infecţia lor→transmiterea virusului spre ţes. limfoide (SNC) • Eliberare de citokine (IL1, IL6, TNF)→↑ catab. proteinelor→slăbire severă • Legarea HIV de coreceptorii chemokinelor→atragerea leucocitelor către zonele de

inflamaţie • Rezistenţa la HIV: alele nefuncţionale pentru receptorul polimorfic de chemokine “CCR5”

20

Manifestări clinice în SIDA:

• Simptome nespecifice: febră, transpiraţii nocturne, pierdere în greutate • Infecţii atipice, oportuniste

- Infecţii pulmonare: Pneumocystis carinii, TBC - Infecţii digestive: candidoză bucală sau esofagiană, enterocolită, gastrită

(Campylobacter, Salmonella, Shigella) • Leziuni cutanate: infecţii virale (herpetice), bacteriene (Stafilococul aureus), fungice

(Candida albicans), neoplazii • Manifestări nervoase

- SNC: toxoplasmoză, complexul demenţial - SNP: polineuropatii senzitive şi motorii, retinita cu citomegalvirus

• Procese maligne: sarcomul Kaposi, limfoame non-Hodgkiniene, carcinom cervical, carcinom anal cu celule scuamoase