CURS 9

SULFAMIDE

În anul 1908, Gelmo a sintetizat paraaminobenzensulfamida pornind de la colorantul textil roşu

denumit crisoidină. Pe de altă parte în 1932 Klarer şi Mietzsch sintetizează sulfamidocrisoidina, pentru ca în

1935 Domag să o utilizeze cu succes ca şi chimioterapic, la animale de experienŃă. Ulterior s-a stabilit că

sulfamidocrisoidina îşi datorează acŃiunea paraaminobenzensulfamidei (sulfanilamidei).

Apoi prin înlocuirea la gruparea sulfamidică (SO2NH2), cu radicali, s-au obŃinut alte sulfamide, mai

eficace, mai puŃin toxice şi mai solubile în apă.

Astăzi sunt aproximativ 15.000 de sulfamide, sinteza lor chimică pornind de la anilină (benzil –

amină).

Sulfamidele sunt, în general, pulberi albe ori gălbui, inodore, insipide. Nu sunt solubile în apă decât

sub formă de săruri sodice, sau în mediu alcalin. Ele au caracter amfoter (acid, prin gruparea sulfamidică şi

bazic, graŃie grupării aminice). Cele mai multe sulfamide se absorb uşor din intestin, absorbŃie favorizată de

pH-ul alcalin şi de cantităŃi mari de lichide.

În cazul administrării parenterale (de obicei intravenoase) se obŃine o sulfamidemie înaltă şi rapidă

(distribuŃia sulfamidelor este de tip extracelular; vezi figura de mai jos), dar concentraŃia serică terapeutică se

menŃine mai puŃin timp decât în cazul administrării orale, deoarece şi eliminarea este mai rapidă.

Reprezentare schematică a ciclului (profilului) farmacocinetic al sulfamidelor

Consecutiv absorbŃiei sulfamidele suferă în organism transformări, cele mai importante fiind

combinarea lor cu proteinele serice şi acetilarea.

Cuplarea sulfamidelor, la nivelul sângelui, cu proteinele plasmatice se face în proporŃie de 60 – 90%,

uneori şi mai mult (în funcŃie de sulfamidă). FracŃiunea cuplată nu difuzează din sânge în Ńesuturi (datorită

moleculei gigantice), eliminându-se lent din organism, reprezentând un depozit din care se eliberează treptat

şi mereu, fracŃiuni devenite libere, active faŃă de microorganisme.

Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului, cu ajutorul coenzimei A, se face la gruparea aminică.

Produşii acetilaŃi – alergogeni – se găsesc în cantitate mai mare în urină decât în sânge. Acetilarea are unele

consecinŃe malefice: derivaŃii acetilaŃi devin inactivi faŃă de microorganisme, pe de o parte, iar pe de altă

parte, datorită solubilităŃii scăzute a acestor acetilaŃi (mai ales în urina acidă) pot conduce la formarea

cristalelor de acetil-sulfamidă care vor bloca căile renale.

NH C CH3

O

SO2NH2

Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului

Mecanismul de acŃiune şi eficacitatea terapeutică a sulfamidelor constă în proprietatea acestora de a

împiedica microorganismele (prin competiŃie) să utilizeze acidul paraaminobenzoic (APAB, vitamina H1), un

metabolit necesar sintezei acidului folic (vitaminei B9). În lipsa acidului folic este grav afectată creşterea şi

înmulŃirea bacteriilor, ele fiind astfel o pradă uşoară pentru fagocite. Sulfamidele, dată fiind structura

stereochimică forate asemănătoare cu a APAB-ului, se substituie acestuia din urmă, înşelând bacteriile, cu

alte cuvinte ele pătrund în celula microbiană în locul APAB-ului. Din fericire pentru bacterii, afinitatea

microorganismelor faŃă de APAB este mult mai mare decât faŃă de sulfamide; se înŃelege că pentru a avea loc

substituirea sa este necesară o concentraŃie mai mare de sulfamidă decât de APAB. Dacă dozele de sulfamide

sunt insuficiente, atunci bacteriile devin rezistente, întrucât ajung să-şi fabrice singure APAB.

NH2

C

OO- -

O O

NH2

S

N

R2

A.P.A.B. Sulfamide

Analogie structuralã între sulfamide si acidul paraaminobenzoic

În ceea ce priveşte toxicitatea faŃă de substanŃele chimioterapice studiate anterior, sulfamidele pot fi

considerate ca având o toxicitate foarte mică. Astfel, indicele terapeutic la cal este de 40 – 200, în funcŃie

de sulfamidă, deci foarte bun, iar dozele mortale minimale reprezintă, cel puŃin la animalele adulte, 0,2 – 0,4

% din greutatea corporală.

Toxicitatea sulfamidelor poate fi mult diminuată în urma asocierii mai multor sulfamide, lucru care va

determina scăderea dozei fiecărei sulfamide în parte, creşterea solubilităŃii în urină a acestora, ceea ce face ca

riscul cristaluriei şi blocajului renal să scadă.

Dozele, pro die, se divizează în 2 – 4 reprize. Cele per os sunt cu 30 – 50 % mai mari decât cele

injectabile.

În privinŃa spectrului de acŃiune, sulfamidele sunt bacteriostatice, mai ales faŃă de coci Gram

pozitivi: streptococi, stafilococi, pneumococi; coci Gram negativi: meningococi, gonococi; bacili Gram

negativi: colibacili, pasteurele, salmonele, brucele. Inactive sunt faŃă de leptospire, micoplasme, ricketsii,

virusuri şi acidorezistenŃi (bacilul lui Koch).

IndicaŃii: - boli medicale, chirurgicale, obstetricale, parazitare, infecŃioase;

- în unele stări infecŃioase nespecifice: bronhopneurmonii, pleurezii, peritonite, reticulite,

gastroenterite, pericardite, abcese, flegmoane, artrite, mamite, retenŃii placentare, endometrite, afecŃiuni ale

ongloanelor etc.

La ora actuală, în medicina veterinară, sulfamidele sunt printre cele mai folosite substanŃe

medicamentoase, datorită faptului că au un preŃ scăzut (comparativ cu antibioticele), un spectru

antibacterian larg şi o eficacitate terapeutică apreciabilă în unele boli infecŃioase.

Sulfamidele reprezintă singura grupă de medicamente la care doza (pro die) se reduce sistematic în

cursul tratamentului. Primele doze sunt doze maximale (de atac) tratamentul durând 3 – 6 zile cu doze

regresive şi apoi continuându-se 1 – 2 zile după dispariŃia simptomelor.

Clasificarea sulfamidelor - având drept criteriu viteza de epurare/metabolizare:

1. Sulfamide sistemice:

- cu acŃiune scurtă: - Sulfatiazol 4 reprize /zi - Neoxazol - semiretard: - Sulfametazina - Suzotril (Trisulfamida) 1 – 2 reprize/zi - Sulfafenazol - retard (depozit): - Sulfametin - Sulfametoxidiazin (Ultrasol) 1 adm. la 1 – 2 zile - Ametosulfin (Trisulfamida retard) - ultraretard: - Madribon - Sulfadoxin 1 adm. la 3 – 4 - Sulfalen 2. Sulfamide enterotrope: - Ftalilsulfatiazol - Sulfaguanidina 1 adm. la o săptămână - Formosulfatiazol 3. Sulfamide cu aplicare locală: - Sulfacetamida - Sulfanilamida - Marfanil 4. Sulfamide diverse: - coccidiostatice: - Sulfaquinoxalina - Sulfacoccidin - Sulfaveridina - Tetramidan aviar - Coccibio - Darvis T - diuretice: - Ederen

- hipoglicemiante: - Tolbutamid 5. Sulfamide potenŃate: Trimetoprim + Sulfametaxazol (co-trimoxazole) Trimetoprim + Sulfadiază (co-trimazine) Trimetoprim + Sulfadoxin (co-trimoxine) Ormetoprim + Sulfadimetoxine Această clasificare are în vedere doar cele mai folosite sulfamide în terapia veterinară.

SULFAMIDE SISTEMICE

Aici intră sulfamidele cu acŃiune generală, administrate în general injectabil, cel mai adesea pe cale

intravenoasă.

Sulfatiazol – Paraaminobenzensulfamidotiazol – Norsulfazol – Sulfatiazolum

Este o pulbere albă sau gălbuie, greu solubilă în apă, uşor solubilă în solvenŃi uzuali ai sulfamidelor.

SoluŃiile de sulfatiazol au pH-ul apropiat de 11,5, iritante deci, din care cauză se administrează

intravenos, de 3 – 4 ori pe zi (are un timp de înjumătăŃire redus 6 – 10 ore). La specia câine injecŃiile

intravenoase produc vomitări.

Administrat oral – per os, sulfatiazolul se absoarbe rapid şi complet la speciile monogastrice, dar greu

şi parŃial la poligastrice.

Se poate aplica local sub formă de pulberi, simple sau compuse, soluŃii (colire 10%), unguente (10 –

20%), iar pe plăgi sub formă de hemopansament sulfamidat (O. VlăduŃiu).

Prezentare comercială: pulbere, tablete a 0,5 g şi soluŃie 20% în fiole de 5, 10, 50 şi 250 ml.

Sulfametazina – Sulfadimetilpirimidina – Sulfadimidina – Sulfametazinum

Pulbere greu solubilă, dar sarea sodică („Dimerasol” sol. 33%) este uşor solubilă în apă, dând soluŃii

alcaline, puŃin iritante.

SoluŃiile de 33% şi 20%, se injectează i.v., i.m. şi chiar s.c., o dată pe zi. Fiind puŃin iritantă, dar şi

puŃin toxică şi mai ales foarte eficace, sulfametazina se recomandă pentru tineret şi sugari.

Prezentare comercială: pulbere, soluŃii 20 şi 33% în fiole de 10 ml şi flacoane a 50 şi 100 ml.

Sulfamerazina – Suzotril – Trisulfamida – Plurisulfan – Sulfamerazinum

Este un amestec, în părŃi egale (8% din fiecare) de sulfatiazol, sulfametazină şi sulfacetamidă. În urma

asocierii s-a obŃinut un spectru mai vast, o sulfamidemie înaltă, o eliminare încetinită şi atenuarea la maxim a

fenomenelor secundare nedorite, în primul rând a cristaluriei. SoluŃia de suzotril se injectează intravenos sau

intramuscular profund, o singură dată pe zi.

Prezentare comercială: pulbere, comprimate a 0,5 g, sol. 30 % f x 2 ml.

Sulfametoxidiazina – Sulfametin – Byreno – Dulana – Sulfametoxidiazinum

Este o pulbere cristalină alb – gălbuie, inodoră, solubilă în hidroxizii şi carbonaŃii alcalini; este

insolubilă în apă. Administrată oral se absoarbe uşor, combinându-se apoi, ca şi alte sulfamide retard,

reversibil, cu proteinele serice, rezultând astfel un depozit seric de sulfamidă (80%), din care aceasta se

eliberează apoi lent şi treptat, sub formă activă.

Dozele sunt cele clasice, administrarea (i.v. sau i.m.) făcându-se o dată la 24 de ore (uneori la 48 de

ore). Tratamentul durează 4 – 5 zile. Sulfametoxidiazina este o sulfamidă retard de calitate.

Prezentare comercială: pulbere, comprimate a 0,5 g, soluŃie injectabilă 20%, fl x 100 şi 250 ml.

Ametosulfin – Trisulfamida retard

Este o asociere în părŃi egale a 3 sulfamide: sulfatiazol sodic, sulfacetamidă sodică şi sulfametin câte

10% din fiecare. Are un spectru antimicrobian larg, se elimină lent din organism, iar în privinŃa toxicităŃii,

aceasta este redusă, deci riscurile provocate de compuşii acetilaŃi sunt extrem de scăzute.

Se administrează strict i.v. sau i.m. profund, în dozele cunoscute, odată la 24 de ore, timp de 4 – 5 zile.

Prezentare comercială: soluŃie injectabilă 30%, fiole de 20 ml.

*

În afara sulfamidelor retard (depozit) amintite, cu o administrare la 24 – 48 de ore, mai există şi altele

a căror repetare a dozelor se face la 72 – 96 de ore şi chiar mai multe ore (sulfamide ultraretard). Dintre

acestea amintim: Sulfadimetoxipirimidina (Madribon, Ultrasulfan); Dimetoxipirimidina (Sulfadoxin);

Sulfametoxipirazina (Sulfalen).

SULFAMIDE ENTEROTROPE

Sunt un grup de sulfamide insolubile în apă şi care, după administrarea orală, se absorb foarte puŃin

din intestin (5%), acŃionând local asupra germenilor patogeni.

Ca atare, aceste sulfamide enterotrope (ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salicilazosulfapiridina,

sulfaquinidina) sunt inactive, dar sub influenŃa microflorei enterice sunt hidrolizate lent în intestinul gros,

punând în libertate sulfatiazolul (substanŃa activă cu proprietăŃi antimicrobiene) şi radicalii ftalil şi succinil

(acidul ftalic şi succinic).

Salicilazosulfapiridina (sulfasalazina, salazol, salazopirina) este, de asemeni, hidrolizată în

intestinul gros în sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic, acŃionând ca antiinflamatorii. Se recomandă în

tratamentul colitei şi leziunilor ulcerative intestinale la câine. Se administrează până la vindecare.

Tratamentul cu ftalilsulfatiazol şi succinilsulfatiazol, durează 3 – 4 zile, dozele fiind aceleaşi, pro die

(grame s.a./kc); ele se fracŃionează în două reprize/zi.

Prezentare comercială: comprimate a 0,5 g s.a. şi suspensie apoasă 5% în flacoane de 500 şi 1000 ml.

SULFAMIDE CU APLICARE LOCALĂ

Sulfanilamida – Paraaminibenzensulfamida – Sulfamida albă – Prontosilul alb – Streptocid alb –

Sulfanilamidum

Sulfanilamida se utilizează doar în aplicaŃii locale (mai ales în streptococii, unde este mai activă

decât sulfatiazolul), sub formă de pulberi şi unguente 10%.

Prezentare comercială: tuburi de 18 g şi borcane cu 400 şi 800 g.

Sulfacetamida – Albucid – Sulfacetamidum

Este o pulbere albă, greu solubilă în apă, însă sarea sa sodică, utilizată în practică, este uşor solubilă în

apă.

Este bine tolerată de organism şi dă rezultate satisfăcătoare în tratamentul infecŃiilor oftalmice.

ConcentraŃiile mari sunt neiritante pentru ochi şi Ńesuturile din jur (difuzează foarte bine prin Ńesuturile

oculare – cornee, conjunctivă, umoare apoasă şi iris).

Prezentare comercială: pulbere, soluŃii (colire) 10%, 30% şi unguente 10%.

Mafenid – Marfanil – Sulfanilon – Alfa-amino-paratoluensulfamida – Mafenidum

Este o pulbere albă, greu solubilă în apă, spre deosebire de sarea sa clorhidrică.

De fapt, este o homosulfamidă (formulă chimică asemănătoare cu a sulfamidelor, dar cu alt mecanism

de acŃiune, nebazat pe antagonismul cu APAB).

Se utilizează cu succes în tratamentul local al arsurilor, fiind activă faŃă de Gram pozitivi şi Gram

negativi. Aplicarea locală a cremelor cu mafenid se face de două ori pe zi, deoarece se absoarbe foarte

repede.

În comerŃ mafenid se găseşte sub formă de cremă şi borcane a 500 g.

SULFAMIDE POTENłATE

Încă din 1954 este ştiut că derivaŃii diaminopirimidinici (trimetoprim, metoprim, ormetoprim,

aditoprim, pirimetamina, diaveridina) potenŃează acŃiunea antibacteriană a sulfamidelor.

Mecanismul de acŃiune al acestor combinaŃii potenŃate este dublu. Astfel, în faza I sulfamida se

opune utilizării de către microbi a APAB-lui necesar acestora pentru sintetizarea acidului hidrofolic. În faza

II potenŃiatorul blochează dehidrofolat reductaza, enzimă responsabilă de reducerea acidului dihidrofolic în

acid tetrahidrofolic activ biochimic, necesar la rândul său sintetizării proteinelor microbiene (baze purinice,

acizi nucleici), fără de care creşterea şi înmulŃirea microbilor nu este posibilă.

Mecanismul de acŃiune antibacterian al sulfamidelor

Aceste combinaŃii sulfamido-diaminopirimidinice au spectru larg, fiind active faŃă de germenii Gram

negativi şi Gram pozitivi, incluzând germeni ca: Actinomyces, Bordettella, Clostridium, Corynebacterium,

Fusobacterium, Haemophilus, Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Salmonella, Shigella, Campilobacter spp.,

Escherichia coli, streptococii şi stafilococii. Mai puŃin sensibile sunt Brucella, Erysipelotrix, Nocardia,

Moraxella spp. Nu sunt active faŃă de Pseudomonas şi Micobacterium spp.

Sulfadoxin + Trimetoprim (Borgal, Trifadoxin)

Este o combinaŃie între sulfamida ultraretard – Sulfadoxin (SDX) şi derivatul diaminopirimidinic –

Trimetoprim (TM), în raport de 5:1 (1 ml soluŃie apoasă conŃine 200 mg SDX şi 40 mg TM). ConcentraŃia

totală a soluŃiei este 24%.

Se administrează i.v., i.m., s.c., per os (în infecŃii ale tubului digestiv), în doză de 3 ml/50 kc (în

infecŃii severe 1 ml/35 kc), de obicei o singură dată. Doza se poate repeta după 48 de ore dacă nu se sesizează

ameliorări.

Prezentare comercială: soluŃii injectabile 24 % şi 48% în flacoane de 100 ml şi comprimate a 0,5 g.

Sulfametoxazol + Trimetoprim (Sumetrolim)

Este o combinaŃie asemănătoare cu precedenta (1 ml soluŃie 24% conŃine 40 mg TM şi 200 mg

Sulfametoxazol) care se administrează în doză de 10 ml/kc/zi, trei zile consecutiv, la animalele tinere doza

poate fi dublată. Se injectează i.m. profund (la carnasiere se poate injecta i.v., încet).

Prezentare comercială: flacoane a 100 ml cu dop de cauciuc.

Sulfadiazină + Trimetoprim (T.S.O. – suspensie)

Această combinaŃie conŃine 80 mg TM şi 400 mg de Sulfadiazină per ml. Este bactericidă faŃă de

Gram pozitivi şi Gram negativi; se recomandă la păsări, porci şi viŃei, administrându-se per os în apă nu

lapte.

Doze: - mamifere: 30 mg s.a/kc = 3 ml/50 kc

- păsări: 30 mg s.a./kc (sau 20 ml suspensie/50 – 100 l apă)

Tratamentul durează la toate speciile 3 – 4 zile.

Trimetoprim + Sulfadiazină (Tribrisen)

CompoziŃie: fiecare 1 g conŃine trimetoprim 20 mg şi Sulfadiazină 100 mg.

Această combinaŃie este activă faŃă de germenii Gram pozitivi şi Gram negativi, respectiv Escherichia

coli, Streptococcus, Salmonella, Proteus, Bordetella, Staphilococcus şi Nocardia.

Se administrează oral (în apă, lapte) 10 g/40 kc, la viŃei, purcei, mânji şi miei, timp de 4 – 5 zile.

Tratamentul cu această sulfamidă potenŃată trebuie continuat încă 1 – 2 zile după dispariŃia simptomelor.

La câine se administrează oral – per os (tablete) 15 mg/kc, de 2 ori/zi, la pisică 120 mg/animal/zi.

Această combinaŃie nu se administrează mai mult de 14 zile şi este contraindicată la câinii cu

afecŃiuni hepatice, tulburări sanguine şi care prezintă sensiblitate la sulfamide.

Prezentare comercială: pachete cu 250 g pulbere; tablete cu 80 mg TM şi 400 mg Sulfadiazină şi

tablete cu 20 mg TM şi 100 mg Sulfadiazină.

Sulfaclorpiridazină + Trimetoprim (Consumix – plus)

CompoziŃie; 1 g pulbere solubilă ce conŃine Sulfaclorpiridazină sodică 100 g şi Trimetoprim – 20 mg.

Se recomandă preventiv şi curativ, la păsări, porci, viŃei, în afecŃiuni gastrointestinale, respiratorii,

sindromul MMA, aerosaculite, salpingite, coriză – în hrană 0,2 g s.a /kc, 5 zile.

Prezentare comercială: cutii de carton a 5 kg, 25 kg şi pliculeŃe a 10 g.