Farmacologie

PAGE 1

FARMACOLOGIE

CURS 8

HIPNOTICE I SEDATIVE

Influenarea gradat a SNC se face cu hipnotice i sedative, n timp ce influenarea brusc se face cu ajutorul anestezicelor.

Gradele deprimrii SNC sunt, in funcie de doza administrat:

- la doze minime se obine un efect anxiolitic

- la doze din ce n ce mai mari se obin, n ordine, urmtoarele efecte:

- sedare

- somn hipnotic

- somn anestezic sau coma controlat

- moarte

Din aceast clas fac parte barbituricele i benzodiazepinele.

Barbituricele - sunt substane cu structur acid ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se obine un efect sedativ.

Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai uor de controlat. La doze mici se obine un efect anxiolitic. La doze mai mari efectul difer n funcie de doz.

Efectul sedativ - reprezint deprimarea global a funciilor SNC . Sedarea produce:

- scderea activitii psihointelectuale, a capacitii de nvare, de memorizare, scderea performanelor intelectuale, motorii.

- laten mai mare de instalare a reflexelor necondiionate (ca o stare ntre somn i veghe).

- relaxare muscular - este util n unele stri spastice ( n patologia coloanei vertebrale, ce produce contractura reflex a musculaturii i comprim nervii spinali ntre corpurile vertebrale . Astfel, miorelaxarea duce la dispariia durerii.

- nu produce analgezie

- benzodiazepinele produc amnezie anterograd ( de cnd a nceput efectul i pn cnd se termin ) - acest efect este util n manevrele neplcute pentru pacient : tubaj duodenal, radioterapie intern. Benzodiazepinele se folosesc n anestezia general, n medicaia preanestezic ( nu ca anestezic, datorit dozelor mari) datorit efectului anxiolitic. De asemenea, poteneaz efectele anestezicelor generale.

- la doze mai mari dect doza de sedare, dar mai mici dect doza hipnotic, se produce scparea de sub control a comportamentului bolnavilor ( apare mai frecvent la btrni : agitaie, nelinite, tristee sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate.

Sedarea se obine cnd administrm medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate cu alte categorii de medicamente: rezerpin, clonidin .

La doze mai mari se obine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalrii i meninerii somnului. Somnul fiziologic reprezint repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 minute :

- somn lent - are 4 faze : n fazele 3 i 4 apar unde lente pe EEG.

- somn rapid ( REM)

Aceste medicamente se administreaz numai la persoanele cu insomnie diagnosticat. Dup administrare, se fac o serie de teste de monitorizare. Clinic, ne intereseaz:

- traseul EEG

- se pune pacientul s completeze nite formulare

- se observ fenomenele ce apar a 2-a zi - fenomenele reziduale.

Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 i 4 de somn lent . Barbituricele influeneaz mai mult somnul fiziologic (scad durata somnului REM) dect benzodiazepinele . Utilizarea prelungit a hipnoticelor produc modificri ale ciclului de somn. Privarea de somn REM pentru o perioad lung de timp duce la moarte. Oprirea brusc a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a efectelor care au fost inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 i REM, ce au fost sczute n tratament, comaruri, nevroze, insomnie) .

Tratamentul cu hipnotice se recomand numai n insomnia persistent sau cronic. Insomnia produs durere nu se poate trata cu hipnotice. De asemenea, n insomnia produs de anxietate sau depresie nu se administreaz hipnotice, pentru c stimularea SRAA accentueaz insomnia.

Insomniile pot fi:

- insomnia de inducie - pacientul nu reuete s adoarm sau adoarme foarte greu. Se folosesc n tratament hipnotice cu durat scurt de aciune.

- insomnia de meninere - pacientul adoarme foarte repede, apoi se trezesc la 1-2 ore. La aceti pacieni se administreaz hipnotice cu durat lung de aciune.

Mecanismul de aciune al hipnoticelor

Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz la nivelul receptorilor GABA (GABA este un neurotransmitor inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o protein ce formeaz cu canalul de Cl- un complex cu 4 subuniti:

- 2 subuniti (

- 2 subuniti (Ambele subuniti au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei. Fixarea pe receptorii GABA i acionarea lor produce deschiderea i meninerea deschis a canalelor de Cl- , apare un influx de Cl- n celul, ce produce o hiperpolarizare i deci blocarea apariiei potenialului de aciune. Exist o corelaie ntre canalele de Cl- i canalele de Na( i K( : dac dup deschiderea canalelor de Cl- se deschid i canalele de Na( sau de K( , inhibiia produs se numete silent inhibition. Pe suprafaa receptorilor GABA, mai ales pe subunitile ( exist situsuri de legare pentru barbiturice i benzodiazepine. Acestea nu modific ele nsele canalele de Cl- , ci favorizeaz aciunea neurotransmitorului GABA. Barbituricele i benzodiazepinele au afinitate pentru receptorii GABA i i activeaz ( sunt agoniti.

Barbituricele favorizeaz meninerea deschis a canalelor de Cl-. Benzodiazepinele modific conformaia receptorilor, iar GABA se fixeaz mai bine.

Efecte:

- sedare

- efecte anticonvulsivante.

- scderea sensibilitii nervoase la diferii stimuli

- scderea performanei intelectuale.

Unele substane se fixeaz pe receptori, produc modificri conformaionale, dar blocheaz legarea GABA i deci inhibiia; aceste substane se numesc agoniti inveri : ( carbolin.

Antagonitii GABA blocheaz receptorii GABA; unul dintre acetia sunt Flumazenil, care este o benzodiazepin antagonist, i se administreaz n intoxicaiile cu benzodiazepine. Ali antagoniti, ce au un efect convulsivant important, sunt : Bicuculin, Picrotoxin.

Flumazenilul este util n pentru controlul anesteziei cu benzodiazepine. Acesta are durat scurt de aciune i scoate bolnavul din anestezie.

La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine acioneaz 2 substane endogene:

1. DBI - diazepam binding inhibitor

2. BBIA - benzodiazepin binding inhibitor action

Aceste substane pot determina convulsii, anxietate, excitaie psihic. Anxietatea s-ar putea trata deci cu un inhibitor de DBI i BBIA, adic Flumazenil. Utilizarea barbituricelor i benzodiazepinelor ca anxiolitice : Barbituricele sunt sedativ-anxiolitice, iar benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice.

Folosirea cronic a acestora duce la dependen. Dependena psihic apare mai repede la persoanele cu labilitate psihic mai mare. Dependena fizic apare datorit confortului anxiolitic. Oprirea brusc a tratamentului duce la apariia sindromului de abstinen: agitaie, insomnie, anxietate, creterea excitabilitii organismului, convulsii (nu spontan, ci la stimuli de intensitate mic); triada de simptome: convulsii, tremor, delir - apare la sindromul de abstinen cu barbiturice i alcool. Aceste simptome nu se instaleaz brusc, ci la 2-3 zile pentru compuii cu durat scurt de aciune, i la 8-9 zile pentru compuii cu durat lung de aciune (n acest caz, simptomele sunt mai sczute deoarece organismul se adapteaz datorit latenei mai mari).

Tolerana are 2 componente :

1. Componenta farmacodinamic - este major ; scade reactivitatea SNC datorit modificrilor receptorilor.

2. Componenta farmacocinetic - se observ dup 1-2 sptmni de tratament; este mai evident pentru barbiturice datorit fenomenelor de autoinducie enzimatic. Fenobarbitalul este cel mai puternic inductor enzimatic. La benzodiazepine se poate descrie un efect inductor enzimatic dar este neglijabil.

Consumul alcoolului n timpul tratamentului cu substane hipnotice i anxiolitice este contraindicat datorit potenrii efectelor acestor medicamente.

Efecte legate de inducia enzimatic:

Fenobarbitalul - crete metabolismul altor medicamente : asocierea fenobarbitalului cu anticoagulante orale crete riscul trombozelor pentru c anticoagulantele se metabolizeaz repede. n aceast situaie se crete doza de anticoagulante. Dac se dorete oprirea tratamentului cu fenobarbital, doza de anticoagulante fiind mare apare riscul unor hemoragii.

De asemenea, dispare protecia contraceptiv la femeile care iau contraceptive orale ( risc crescut de sarcin.

n cazul porfiriilor hepatice (boli cu defecte enzimatice), fenobarbitalul stimuleaz acumularea de porfirine n esuturi, acestea avnd toxicitate mare pentru sistemul nervos i muchi (determin paralizii).

Barbituricele au efect inductor enzimatic mai intens, cu ct au perioada de aciune mai lung. Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Septobarbitalul au durat scurt de aciune (2-6 ore) ( nu au efect inductor enzimatic.

Fenobarbitalul, datorit efectului inductor enzimatic, este folosit n tratamentul icterului neonatal, pentru inducerea activitii enzimelor implicate n metobolismul bilirubinei.

Fenomenele reziduale sunt efectele de a 2-a zi, dup administrarea medicamentului. Barbituricele au efect lung, aprnd sedarea rezidual. Efectul benzodiazepinelor este scurt (2-6 ore ) . Pentru evitarea efectelor reziduale se administreaz barbiturice cu durat scurt de aciune. Pentru evitarea dependenei se recomand administrarea fracionat a barbituricelor (la diferen de 2 zile).

Intoxicaia acut cu hipnotice (barbiturice i benzodiazepine):

- la barbiturice se produce mai repede moartea. Se recomand spltura gastric, alcalinizarea urinei pentru eliminarea mai rapid a toxicului acid (se d Na2CO3 sistemic), susinerea funciei vitale (intubaie, ventilaie mecanic, susinerea funciei circulatorii). Barbituricele, folosite ca anestezice generale, deprim respiraia i cordul, deoarece deprim bulbul nainte de a deprima mduva (n anestezia cu anestezice generale, bulbul este deprimat ultimul) ; n acest caz se intubeaz bolnavul.

- la benzodiazepine intoxicaia nu este aa de grav ( este puin probabil ca pacientul s moar. n acest caz se administreaz Flumazenil . Flumazenilul nu se administreaz n intoxicaia cu barbiturice, deoarece o agraveaz.

n intoxicaia cronic , dac dependena apare la un drog cu durat scurt se nlocuiete drogul cu un medicament cu durat lung de aciune. Se realizeaz astfel , dependena controlat , prin scderea treptat a dozei. Astfel, sindromul de abstinen apare mai trziu i este de intensitate mai mic.

n intoxicaia cronic cu droguri nu se administreaz antagoniti pentru c produce sindromul de abstinen.

EtanolulAre cam aceleai efecte cu medicamentele sedativ hipnotice. Alcoolul se inclaveaz n membrana celular , i crete flexibilitatea i modific funcionarea canalelor i pompelor ionice.

n intoxicaia acut se administreaz glucoz pentru evitarea hipoglicemiei.

Intoxicaia cronic este responsabil de toxicitatea la nivelul multor organe:

- ciroza hepatic- frecven crescut a ginecomastiei i atrofiei sexuale

- nevrite - intoxicaii ale nervilor periferici care apar la nceput ca nite arsuri la nivelul membrelor , mai trziu aprnd flapping tremor.

- miocardopatie- scade fora de contracie a fibrelor miocardice .

- tub digestiv - crete secreia de HCl i scade secreia de mucus ( ulcer , gastrite.

D dependen i sindrom acut de abstinen.

n tratarea alcoolismului se folosesc :

- psihoterapia

- terapia medicamentoas - se d Disulfiram ( influeneaz metabolismul alcoolului prin inhibarea alcool dihidrogenazei , crescnd astfel cantitatea de aldehid acetic. Aceasta este toxic, determinnd fenomene foarte neplcute dac se consum alcool dup 12-24 de ore .Sulfamidele n combinaie cu alcoolul pot avea efecte de tip disulfiram.

1