Omul a fost expus ntotdeauna contaminrii cu microorgansime i ca urmare a dezvoltat de-a lungul evoluiei sale mecansime de aprare antiinfecioas care s limiteze numrul microbilor i s favorizeze eliminarea lor din organism. La rndul lor, unele microorganisme au elaborat diverse strategii prin care depesc mecanismele de aprare ale gazdei, fiind capabile s produc infecii.

Patogenitatea este un proces complex i multifactorial, care cuprinde totalitatea mecanismelor biochimice prin care microorganismele produc infecii. Ea este dependent att de microorganism ct i de gazda n care acesta ptrunde. n timp ce unele microorganisme (patogene) produc n mod obinuit infecii la indivizii neimunizai dar cu rezistena natural intact, altele (oportuniste) produc infecii doar la indivizi cu barierele aprrii naturale compromise.

Virulenta este gradul de patogenitate a unei tulpini n cadrul speciei. Spre deosebire de patogenitate, care este un caracter de specie, virulena este un caracter de tulpin. De exemplu, n cadrul speciei Corynebacterium diphteriae exist specii toxigene virulente i netoxigene, deci nepatogene. Chiar i ntre tulpinile toxigene exist o diferen n ceea ce privete cantitatea de toxin secretat.

S-a observat c tulpinile de bacil Koch izolate de la pacieni din India sunt mai virulente pentru cobai dect cele izolate de la pacienii din Anglia. De asemenea, patogenitatea tulpinilor de pneumococ pentru oricelul alb variaz n funcie de cantitatea materialului capsular. Exemplele sunt nenumrate.

Virulena unei tulpini microbiene se apreciaz prin comparaie cu o tulpin standard a crei virulen este cunoscut i se exprim prin DLM (doza letal minim) sau DL50 (doz letal medie). Doza letal minim este numrul total de germeni necesari sau cantitatea de toxin necesar pentru a omor toate animalele dintr-un lot experimental, iar DL50 numrul de germeni sau cantitatea de toxin necesar pentru a omor 50% dintr-un lot de animale experimentale.

Pentru a produce o infecie, microorgansimele trebuie s parcurg, n general, dar nu n mod obligatoriu, urmtoarele etape:

ataarea i ptrunderea n organismul gazd;

invadarea local sau general a organismului;

multiplicarea n organismul gazd i secreia unor factori de patogenitate.

Pentru unele microorgansime, ca, de pild, Vibrio cholerae, Bordetella pertussis (agentul etiologic al tusei convulsive), ataarea de mucoasa digestiv, respectiv, respiratorie reprezint destinaia final. De aici ele vor aciona asupra celulelor epiteliale sau vor secreta toxine cu aciune nociv asupra celulelor nvecinate sau situate la distan.

Dac am mpri bacteriile dup capacitatea de invazie a organismului, la un capat s-ar afla bacteriile toxigene, care se multiplic discret la poarta de intrare, iar toxina, secretat i apoi vehiculat de snge n organsim, este responsabil de apariia bolii. Este cazul bacilului difteric i bacilului tetanic care produc infecia prin multiplicarea lor la poarta de intrare fr a invada organismul. Mai mult, bacilul botulinic, care i secret toxina numai n condiii de anaerobioz, la 30C (n conservele alimentare), nici nu ptrunde n organism, boala fiind o intoxicaie ce se produce prin consumul alimentelor conservate.

La cellalt capt se afl bacteriile invazive pentru care ataarea constituie un prim pas n penetrarea mai adnc a esuturilor sterile. Ajunse aici, se vor multiplica, vor secreta diveri factori de patogenitate, rezultatul fiind infecia. Astfel de bacterii sunt, de pild, bacilul crbunos care produce ntotdeauna o infecie generalizat, cocobacilul ciumei, pneumococul etc.

La aceste dou categorii se adaug bacteriile sensibilizante, care prin infecie sensibilizeaz organismul. Acesta va rspunde prin reacii imunopatologice ce i sunt nocive i genereaz leziuni. Cel mai bun exemplu n acest sens este bacilul tuberculos.

O bacterie poate fi n acelai timp invaziv, toxigen i sensibilizant, ca, de exemplu, Streptococcus pyogenes, dotat cu enzime invazive, cu capacitatea de a secreta eritrotoxina (responsabil de apariia scarlatinei) i de a produce prin mecanism alergic cardita reumatismal, reumatismul poliarticular acut, glomerulonefrita acut etc.

1. Factori de ptrundere i aderen

Organismul uman are multiple posibiliti prin care se opune ptrunderii agenilor infectioi. Totui, o serie de microorganisme reuesc s evite aceste bariere sau profit de situaii deosebite care le permit ptrunderea n organism.

Astfel, o leziune traumatic care ntrerupe integritatea pielii, principala barier extern antiinfecioas, creeaz condiii de ptrundere pentru germeni care se gsesc n mod normal pe tegumente (S. aureus, Pseudomonas aeruginosa).

Unele microorganisme ptrund prin nepturile unor insecte (Plasmodium vivax, Borrelia burgerdorfi, Yersinia pestis) sau prin muctura unui animal (virusul rabic), iar altele sunt introduse n organism n timpul unor acte medicale, cum sunt injeciile, transfuziile (virusurile hepatitice, virusul SIDA etc.), operaii pe cordul deschis (S.epidermidis) etc.

Leptospirele, care sunt bacterii spiralate, pot ptrunde chiar i prin pielea intact datorit unor micri de nurubare.

Alte ci de ptrundere pentru agenii infectioi sunt calea digestiv, respiratorie, urogenital i conjunctival. Ele sunt prevzute cu diverse mecanisme de clearance a particulelor strine (lacrimi, mucus, micrile cililor vibratili etc.) care se opun aderenei microbilor. Microorganismele care reuesc s ptrund pe aceste ci dispun de mecanisme speciale de aderen, ce depesc mecanismele rezistenei naturale.

Prima relaie care se stabilete ntre microorganismul infectant i gazda sa este ataarea microorganismului de suprafaa celulelor.

Aderena microbilor de organismul gazd presupune prezena unei sau mai multor adezine microbiene prezente pe peretele bacterian i un receptor pe celula eucariot. Adezinele bacteriene sunt fimbriile i adezinele nefimbiale.

1.1. Fimbriile

Fimbriile sunt oligomeri proteici care apar ca apendici filamentoi la suprafaa celulei bacteriene. Ele sunt alctuite din subuniti proteice cu masa molecular de 17.000 Da i dintr-o component proteic minor. Sinteza fimbriilor este influenat de condiiile de mediu, mai ales de temperatur i de factori ce influeneaz rata de dezvoltare a culturii microbiene. Subunitile proteice ale fimbriilor pot fi supuse unei variaii antigenice care scap bacteria de rspunsul imun al gazdei.

fimbriile de tip 1, sau pilii comuni, sunt prezente la multe specii de Enterobacteriaceae. Ele se leag de glicoconjugaii din membrana citoplasmatic a celulelor gazd ce conin manoz.

fimbriile P sunt prezente pe tulpinile de Escherichia coli pielonefritogene. Receptorul pentru aceste fimbrii sunt glicolipidele ce conin dou molecule alturate de galactoz prezente n membrana celulelor epiteliului urinar.

fimbriile S s-au evideniat la tulpinile de E.coli implicate n meningite i se ataeaz de glicoconjugaii ce conin acid sialic.

fimbriile K88 i K89 se gsesc la tulpinile de E.coli enterotoxigene ce produc diaree. Receptorii celulelor sensibile conin acid sialic i lactoz.

Aceeai tulpin de Escherichia coli poate conine mai multe tipuri de fimbrii codificate de anumite zone cromozomiale sau plasmidice. Aceast diversitate genetic permite adaptarea tulpinii la condiii diferite oferite de organismul gazd.

fimbriile ce conin N-metilfenilalanin au fost evideniate la o serie de genuri de bacterii gram-negative, cum sunt Pseudomonas (bacilul piocianic), Neisseria (gonococ i meningococ), Bacteroides, Vibro etc.

1.2. Adezine nefimbriale

La unele microorganisme s-au pus n eviden componente nefimbriale care asigur funcia de adezine. Astfel, Salmonella typhimurium i Bordetella pertussis au la suprafaa lor o hemaglutinin care le asigur ataarea de celulele int.

Capsula unor microbi faciliteaz uneori ataarea bacteriilor de celulele gazd pe lng faptul c este un factor de inhibiie a nglobrii microbilor de ctre fagocite.

Pe de alt parte, unele substane din organism pot facilita la rndul lor aderena bacteriilor. Astfel, fibronectina, o glicoprotein plasmatic ce se gsete i n spaiul extracelular, are proprietatea de a adera la suprafeele mucoase. Unele bacterii care ptrund n organism ader la rndul lor de fibronectin i prin intermediul ei de suprafaa celulelor epiteliale. Astfel de microorganisme sunt Streptococcus pyogenes (streptococul beta-hemlolitic de grup A), Staphylococcus aureus, Treponema pallidum, situsul lor de legare fiind ns diferit.

2. Factori de invazie microbian

Diseminarea bacteriilor n organsim se poate face pe mai multe ci:

din aproape n aproape, prin intermediul unor exoenzime i a unor elemente structurale ale bacteriilor;

prin endocitoz i translocare;

pe cale sanghin sau/i limfatic.

2.1. Exoenzime

Bacteriile secret numerose exoenzime dintre care o parte, agresinele, faciliteaz invazia n esuturi. Astfel:

hialuronidaza, sau factorul de difuziune este o enzim ce hidrolizeaz acidul hialuronic din substana fundamental a esutului conjunctiv permind ptrunderea prin esut a unor bacterii ca, de pild: Streptococcus pyogenes, S.aureus i Clostridium welchii;

coagulaza, enzim asemntoare trombinei este produs de toate tulpinile de S.aureus. Ea protejeaz stafilococii, pe de o parte prin formarea unor bariere de fibrin n jurul stafilococilor i a leziunilor produse ce acetia iar, pe de alt parte prin inactivarea unor substane bactericide prezente n serul sanguin;

fibrinolizina secretat, de exemplu, de Streptococcus pyogenes i S.aureus favorizeaz difuzarea infeciei prin lizarea fibrinei ce se formeaz n jurul leziunilor produse de bacteriile respective;

enzimele hidrolitice (lipaze, proteaze, nucleaze) sunt secretate de toate speciile bacteriene indiferent de patogenitatea lor. Nu toate sunt implicate n patogenitate, dar unele dintre ele joac un rol n virulen ca, de pild, colagenaza produs de Cl.welchii, care este implicat n patogeneza gangrenei gazoase, neuraminidaza prezent la multe bacterii i virusuri. Aceasta din urm hidrolizeaz mucoproteinele de pe suprafaa celulelor, expunndu-le atacului;

enzimele citolitice cum sunt hemolizinele i leucocidinele. Astfel, de pild, Streptococcus pyogenes secret streptolizina O cu aciune litic asupra hematiilor ce provin de la diverse specii animale.

Invazivitatea bacteriilor nu este un proces pe deplin lmurit. Pe lng exoenzimele amintite, un rol important l au unele componentele de nveli ale bacteriilor ca, de pild, capsula (Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis), unele proteine de suprafa (proteina M a streptococului betahemolitic de grup A) etc. Aceste componente protejeaz bacteriile de nglobare de ctre fagocite.

2.2. Endocitoza i translocarea

Unele bacterii au un habitat extracelular fiind astfel mai accesibile mecanismelor de aprare antiinfecioas a organismului pe cnd altele se nmulesc n interiorul celulelelor avnd deci un habitat intracelular. Dintre acestea o parte au un habitat facultativ intracelular (bacilul Koch, Brucella etc.) iar altele un habitat obligatoriu intracelular (Chlamydia trachmomatis).

Habitatul intracelular plaseaz bacteriile ntr-un mediu bogat n substane nutritive, le scutete de competiia cu alte microorgansime i n acelai timp le protejeaz de rspunsul imun. Cele mai invazive bacterii sunt cele cu habitat intracelular deoarece supravieuirea lor n diverse celule i mai ales n fagocite favorizeaz diseminarea lor n organism. Astfel odat ptrunse n celule fagocitare, bacteriile ajung prin intermediul acestora la ganglionii limfatici iar apoi n circulaia general. La adpostul fagocitelor, unii germeni pot trece bariera hematoencefalic.

Ptrunderea bacteriilor n celula gazd se face prin endocitoz. O serie de bacterii ptrund n celule doar temporar, pentru a fi apoi ejectate. Acest proces se numete translocare.

Microorgansimele cel mai bine studiate ce invadeaz celulele organismului gazd prin translocare sunt cele din genul Salmonella, Shigella, Yersinia, Escherichia coli i Bordetella.

Shigella ptrunde n organism pe cale fecal-oral i invadeaz celulele epiteliale ale mucoasei colice producnd inflamaie i leziuni tisulare.

Invazia acestor celule presupune participarea microfilamentelor din citoplasma celulei gazd i a metabolismului bacterian. Shigella este internalizat n cadrul unei incluzii formate din membrana celular i care este lizat imediat dup endocitarea ei de ctre celula gazd. Bacteriile sunt eliberate n citoplasm din aceste incluzii sub aciunea unei enzime litice care se aseaman cu hemolizinele. Dup ce shigelele se gsesc libere n citoplasm, ele blocheaz desfurarea metabolismului celular i se multiplic rapid. Urmeaz distrugerea celulei gazd i infectarea celulelor invecinate.

Genele ce codific proprietatea de a invada celulele (genele ipa: invasion plasmid genes) sunt situate pe un plasmid de virulen.

Salmonelele sunt translocate de celulele epiteliale ale mucoasei intestinale spre straturile mai profunde. Ele sunt endocitate tot sub forma unor vacuole, care nu sunt lizate, ci rmn intacte n interiorul celulelor. Vacuolele vor fi ejectate la polul bazal al epiteliului intestinal. Cel mai frecvent sunt invadate celulele epiteliului intestinal ale ileonului terminal i celuele M ale plcilor lui Peyer. Salmonelele au i ele plasmide de virulen care codific supravieuirea n celula gazd, dar nu i ptrunderea.

3. Toxine bacteriene

Toxinele bacteriene sunt substane solubile cu efect toxic asupra organismului. Ele se mpart n exotoxine, pe care bacteriile le secret n mediul nconjurtor ca un produs al metabolismului propriu, i endotoxine, care fac parte din structura peretelui celular la bacteriiile gram-negative i sunt eliberate n mediu numai dup moartea bacteriei.

3.1. Exotoxine

Exotoxinele bacteriene sunt proteine biologic active cu o toxicitate de regul foarte ridicat. Unele dintre ele sunt cele mai puternice otrvuri cunoscute.

Exotoxinele sunt puternic imunogene i se transform prin nvechire i sub aciunea formolului n derivai imunogeni, dar netoxici, numite anatoxine. Fiind netoxice, dar imunogene, anatoxinele constituie baza vaccinrii mpotriva bolilor produse de bacterii toxigene (tetanos, difterie).

Unele bacterii, ca, de pild, baciul difteric, tetanic, botulinic, holeric, au ca singur factor de patogenitate toxigeneza, iar tabloul clinic este caracteristic toxinei respective.

Exotoxinele bacteriene sunt formate din dou domenii funcionale polipeptidice legate prin puni disulfurice, fragmentul A i B. Fragmentul B nu este toxic dar asigur ataarea toxinei de receptorii specifici de pe membrana citoplasmatic a celulei int facilitnd ptrunderea n celul a fragmentului A care este toxic. Dup aciunea lor, exotoxinele se mpart n:

toxine care blocheaz sinteza proteinelor celulare. Aici se ncadreaz toxina difteric, rspunztoare n totalitate de simptomatologia din difterie. O singur molecul de toxin difteric este suficient pentru a omor celula n care a ptruns;

neurotoxine. Din aceast categorie fac parte cele mai puternice exotoxine, exotoxina tetanic i exotoxina botulinic. Exotoxina tetanic provoac paralizia spastic a musculaturii striate prin inhibarea eliberrii inhibitorilor sinaptici ai transmiterii nervoase. Moartea se produce prin paralizia muchilor respiratori. Toxina botulinic, pe de alt parte, produce paralizia flasc a musculaturii netede, moartea survenind tot prin paralizia muchilor respiratori;

toxine ce modific metabolismul celulei. Aceste toxine nu duc la moartea celulei, ci la modificarea unei funcii ale acesteia. Le amintim pe cele care cresc nivelul de AMP ciclic: toxina holeric, toxina termolabil a E.coli, toxina produs de Bordetella pertussis etc.

3.2. Endotoxine

Endotoxina este lipopolizahardul (LPZ) din membrana extern a peretelui celular al bacteriilor gram-negative i joac un rol important n patogenia infeciilor produse de aceste microorgansime. Ea este cartea de vizit a bacteriilor gram-negative.

Structura endotoxinei. LPZ sau endotoxina se compune din 3 uniti: un glicofosfolipid ce se numete lipidul A, o parte numit core format din zaharuri, etanolamin i acid fosforic i antigenul O, un lan lung, de zaharide, mai puin obinuite, specific de specie. Partea activ este lipidul A, celelalte avnd rol de carrier. Lipidul A, singur, este inert fiind insolubil n ap, dar devine activ n combinaie cu celelalte componente ale exotoxinei. Efectele endototoxinei nu sunt specifice speciei, ci sunt identice indiferent de la ce bacterii gram negative provine.

Efectele endotoxinei. Ea se elibereaz numai dup distrugerea bacteriilor. n cantiti mici produce reacii de alarm benefice organismului, cum sunt: febra, activarea complementului pe cale alternativ, activarea macrofagelor i stimularea limfocitelor B. n cantiti mari, ns, produce ocul endotoxic ce poate evolua fatal.

Reaciile de alarm

febra. Endotoxina acioneaz ca un pirogen atunci cnd n esuturi apare un numr suficient de mare de bacterii gram-negative care s le permit contactul cu circulaia sanguin. 100 ng de endotoxin injectate iv. induc febra, ceea ce corespunde unui numr de aproximativ 10 milioane de bacterii. Endotoxina determin reacia febril prin aciunea ei asupra macrofagelor care vor secreta pirogeni endogeni (interleukina I, Tumor Necrosis Factor);

activarea complementului. Endotoxina activeaz direct complementul pe cale alternativ, ceea ce favorizeaz liza bacteriilor i chemotaxia fagocitelor n focarul infecios. Astfel, se vor acumula PMN sub aciunea C5a i vor fagocita bacteriile opsonizate de C3b. Eliberarea anafilatoxinelor n cantiti fiziologice (C3a i C5a) duce la creterea permeabilitii capilare i degranularea mastocitelor. Se produce astfel rspunsul inflamator;

activarea macrofagelor. Sub aciunea endotoxinei, macrofagele vor secreta enzime lizozomale n cantiti crescute, intensificndu-i fagocitoza. S-a constatat, de asemenea, c macrofagele, activate de endotoxin, sunt capabile s distrug unele celule tumorale. Acest aspect, legat de tratamentul anticanceros, este foarte studiat n prezent;

stimularea limfocitelor B. Interleukina I secretat de macrofagele activate de endotoxin induce proliferarea limfocitelor B. Din acest considerent, endotoxina este considerat un imunomodelator.

Socul endotoxic.Reaciile descrise anterior fac parte din rezistena antiinfecioas. n situaia cnd depesc anumite limite, ele devin foarte nocive organismului. Acest aspect se ntlnete uneori n septicemiile cu bacili gram-negativi, cnd n organism se elibereaz cantiti mari de endotoxin i se produce ocul endotoxic. Acesta se caracterizeaz prin hipotensiune, coagulare intravascular diseminat, evoluia fiind grav. ocul endotoxic poate aprea i n cazul administrrii unor perfuzii n care endotoxina provine de la bacili gram negativi omori prin sterilizare. Deci, perfuziile trebuie s fie lipsite total de germeni pentru a exclude posibilitatea existenei endotoxinei.

4. Mecanisme de eludare a rezistenei

antiinfecioase

Se apreciaz c fiecare dintre noi face n timpul vieii cel puin 150 de infecii, mai mult sau mai puin evidente clinic. Producerea lor dovedete c imuntatea antiinfecioas a organismului nu constituie o barier impermeabil pentru microorganisme, care sunt capabile s dezvolte diferite mecanisme prin care s ocoleasc aceast aprare.

Microorganismele patogene nu sunt accidente ale evoluiei, ci rezultatul adaptrii lor la condiiile de via pe care le ofer organismul pe care l paraziteaz. Apariia unor infecii pn nu de mult necunoscute, ca, de pild, boala legionarilor, SIDA, sindromul ocului toxic, diareea hemoragic produs de virusul Ebola etc., dovedesc adaptabilitatea deosebit a microorganismelor i capacitatea lor de a exploata orice bre n rezistena antiinfecioas a organismului.

Aceast adaptabilitate se opune aprrii antiinfecioase naturale reprezentate n principal de complement i fagocitoz i aprrii dobndite care este imunitatea umoral i celular.