Download - Lp 17 2015.pdf
-
Boli cromosomiale structurale
-
Cromozomopatiile
Tablou clinic polimorf
3 categorii de simptome:
1. dismorfism cranio-facial
2. retard de dezvoltare
3. sindrom malformativ
+ simptome specifice
-
Tabloul clinic:
Sugestiv pentru diagnosticul tipului de cromozomopatie
Sugestiv pentru o cromozomopatie, fara sa permita precizarea
Poate lipsi, cu ocazia cariotiparii genitorilor unui copil cu cromozomopatie (translocatii reciproce)
-
Explorari diagnostice
Examinari genetice
- Diagnostic pozitiv: cariograma bandata, FISH
Examinari imagistice: malformatii
Biochimice
Dermatoglife
-
Sindromul Cri du Chat
= monosomia 5p deletia bratului scurt al cromozomului 5
Incidenta: 1:15.000-1:50.000 nou nascuti
La copiii cu retard mental sever: 1%
mai frecventa la sexul feminin (5M:7F)
-
Etiologie:
-85% microdeleiede novo-FISH
-15%-parinte purtator al unei translocaii echilibrate;
citogenetic:
46,XX,del(5)(p15.2) sau46,XY,del(5)(p15.2)
Translocatii, inversii
mozaicisme: 46,XX/46,XX5p- sau 46,XY,5p-/46,XY;
cromosomul 5 inelar.
-
Patogeneza
consecinta monosomiei partiale 5p-(banda 5p15).
Deletie pierderea genelor situate in aceasta regiune
FENOTIP
gena SEM5A SI CTNND2 retard mental
-
1.Dismorfism cranio-facial 2.Retard de dezvoltare 3.Malformatii
-F-tie de varsta - Sugar - copil>2 ani si adult
-F-tie de segmentul cromozomial implicat
Tabloul clinic
-
Greutate mica la nastere si dezvolare fizica intarziata
Hipotonie generalizata
Plans caracteristic, ascutit, datorat unei anomalii anatomice a laringelui(hipoplazie)
Cap mic (microcefalie), facies rotund
Hipertelorism, epicantus, fante antimongoloide (ochi indreptati in jos), epicantus (pliu cutanat suplimentar in unghiul intern al ochiului)
Micrognatie (barbie mica), bolta palatina ogivala
Urechi displazice jos implantate
Fuzionarea degetelor, plica simiana
Malformatii cardiace si genito-urinare
Retard mental sever (QI sub 20) cu hiperactivitate, autoagresivitate, deficit al limbajului, alterari senzoriale auditive si vizuale, dezvoltare psihica intarziata
La copil mare si adult: microcefalie mai evidenta, dismorfie: facies ingust si alungit, proeminenta arcadei supraorbitare, filtru scurt, malocluzie dentara
-
Diagnostic
Suspiciune clinica evidentierea deletiei de pe cromozomul 5 citogenetica, FISH
-
Analiza citogenetica
Deletia 5p- marime variabila intre 5p13-5p15.2
80% deletii terminale
10% interstitiale ce includ 5p15.2
10% translocatii neechilibrate, de novo sau mostenite, mozaicuri cu doua sau mai multe linii celulare, inversii
-
Diagnostic prenatal
Rar, necesar doar in anumite cazuri
modicari ecografice
istoric familial pozitiv
anomalii cromozomiale echilibrate la parinti
-
Sfat Genetic
Risc 0,5% in cazul cuplurilor fara anomalii cromozomiale
Risc 8+18% in cazul unor parinti cu anomalii cromozomiale echilibrate
-
Evolutie si prognostic
Evolueaza cu retard mental sever
Supravietuire variabila: 10%, 90% in primul an
-
Sindromul Wolf-Hirschhorn
= monosomia 4pdeletia unui fragment din bratul scurt al cromozomului 4
Incidenta: 1:50.000 nou-nascuti
mai frecventa la sexul feminin (2:1)
-
Etiologie si patogeneza
Gravitatea f-tie de marimea deletiei
Regiune 4p16.3: WHSCR1 si 2
Gena LETM1: crizele convulsive
FGFR3, FGFRL1 hipotrofia staturo-ponderala si faciesul caracteristic
- 75% microdeleia (monosomia parial)
de novo
- 12% alte anomalii de novo (crz inelari, translocaii sau mozaicisme)
Restul parinti cu translocatie echilibrata
-
Tabloul clinic
1. Dismorfismul cranio-facial 2. Retardul de dezvoltare 3. Malformatii
-
Dismorfismul cranio-facial
Microcefalie Facies casca de razboinic grec
cu fruntea si glabela proeminenta, hipertelorism, fante antimongoloide, epicant, arcade sprancenoase proeminente, Anomalii oculare: strabism, coloboma
nas: radacina larga bucal:
Comisurile bucale orientate in jos palatoschizis .cheiloschizis
microretrognatie urechi jos implantate
-
Retard
Somatic
Prenatal, postnatal
Neuro-psihic
Hipotonie musculara severa, crize convulsive mioclonice
Retard mental, surditate
Deficit intelectual constant si profund
-
Malformatii
frecvente, gravitate variabila
SNC: hidrocefalie, malformatii cerebrale si cerebeloase
cardiace (DSV)
pulmonare
gastrointestinale: hernie ombilicala, diafragmatica, malrotatie intestinala, etc
genito-urinare : agenezie renala, hidronefroza,
uter mic, absenta vaginului, criptorhidie, hipospadias
Anomalii scheletice, trunchi lung, membre subtiri
Imunodeficienta cu susceptibilitate crescuta la infectii
-
Diagnostic genetic
F-tie de marimea regiunii deletate
Cromozomi metafazici/inalta rezolutie/FISH
75% - deletii/microdeletii 4p de novo
12% alte anomalii: crz inelari, deletii in mozaic, translocatii neechilibrate
restul translocatie echilibrata la parinti
-
Evolutie si prognostic
1/3 - deces in primii ani:
Prematuritate
malformatii asociate(cardiace(50%), renale, hipoplazie pulmonara, hernie diafragmatica), infectii respiratorii
supravietuitorii:
hipostatura, hipodontie, retard psiho-motor major
malformaii: ale sistemului nervos (hipotonie, anomalii EEG), retard mental (QI
-
Sfat genetic: -deletii de novo: risc minim -translocatie parentala: risc variabil (10-15%) (frecvent t(4,8))
Dg prenatal:
Istoric familial copil cu SWH cariotip sau FISH la ambii parinti daca parinti cu translocatie echilibrata
ecografia: oligohidroamniosul, retardul major al cresterii intrauterine, hernie diafragmatica, higroma chistica, hipoplazie renala bilaterala, microcefalie, palatoschizis, malformatii cerebrale, etc.
biopsie de vilozitati coriale/amniocentezei.
-
Sindroame cu microdeletii si microduplicatii cromozomiale
-
Deletie /duplicatie cromosomiala submicroscopica (sub 4 Mb)-FISH
Fenotipul => haploinsuficienta mai multor gene invecinate situate in segmentul deletat-sindrom al genelor contigue
-gene dominante
-gene recesive
-gene cu amprentare
-
Diagnostic
FISH scoruri de diagnostic clinic
CGH array
-
Sindromul velo-cardio-facial (SVCF)
=spectru fenotipic continuu, produs in majoritatea cazurilor prin microdeletia 22q11.2
CATCH-22
spectru: - dismorfia faciala
- voce nazala
- deficit imun
- hipocalcemie
- anomalii cardiace cono-truncale
Incidenta:1/2000-1/4000 nn
cel mai frecvent sindrom asociat cu despicatura palatina 8%
cu malformatii cardiace 5%, tetralogia fallot 40%
-
Etiopatogeneza
Deletii variabile - 22q11.2
Marimea deletiei fara corelatie cu fenotipul
gene candidat: TBX1, GSCL, SLC25A1, CLTD, HIRA, TMVCF rol in controlul migrarii celulelor crestei neurale si in diferentiere
72-94% deletie de novo,
Restul mostenesc deletia de la unul din parinti mama (semne fenotipice minore)
-
Defect in diferentierea si migrarea celulelor crestei neurale craniale
Anomalii ale arcurilor branhiale 3 si 4
? Exista si alti factori
? Factori de mediu
-
Tablou clinic
nespecific in perioada nn, sugar:
anomalii cardiace
Palatine
Imunodeficienta cel T- infectiilor pulmonare IR
-
Tablou clinic
Spectru larg si variabil, atat ca intensitate cat si ca varsta de debut
1. Dismorfism cranio-facial: microcefalie, fata lunga uneori asimetrica sau flasca, arii malare sterse,
fante palpebrale scurte si inguste
nas lung si proeminent,
retrognatism
urechi proeminente, asimetrice.
Anomalii ale palatului (60-85%) secventa Robin ->insuficienta velo-palatina
-
SVCF
-
2. Malformatii:
cardiace (75-80%) primul semn, gravitate diferita
Frecvent conotruncale: 4Fallot, intrerupere de arc aortic, defect septal conoventricular, stenoza/atrezie AP, trunchi arterial
musculo-scheletice, urogenitale, surditatea, neurologice
-
3. Dezvoltarea psiho-motorie:
retard al limbajului
retard mental usor/moderat la 40%
dificultati scolare importante la 70-90%
tulburari psihiatrice majore la 10-22%
Retard somatic
Hipostatura
Specific: anomalii endocrine si imunologice
Hipocalcemie neonatala hipoparatiroidism congenital
Aplazia timica - infectii grave
-
Diagnosticul clinic
Variabilitate fenotipica scor de diagnostic pentru teste genetice
Crestere si dezvoltare
Fenotip cranio-facial
Status cardio-vascular
Anomalii ale palatului
Hipoparatiroidism
Deficit imun
Alte anomalii
Forma severa (di George)/fenotipuri intermediare/tulburari usoare
Varsta si manifestarea clinica
-
Diagnosticul citogenetic
Citogenetica clasica 15%
FISH: nu identifica 15%
Alte: CGH array, QPCR, MLPA, markeri polimorfici
Rare cazuri micro-deletii 10p13-p14
Daca deletie 22q11 investigati ambii parinti
-
FISH: 1.deletie 22q11(85% din cazuri)-necesara investigarea parintilor -risc de recurenta 50% daca deletia e prezenta la unul dintre parinti. -nu exista o corelatie intre marimea deletiei si fenotip 2.deletie 10q(15% din cazuri)
-
Evolutie si prognostic
8% - deces in primele 6 luni cardiac; imunodeficienta severa
Retard mental usor, variabil
Retard al limbjului, dificultati de invatare, majoritatea
-
Sfat genetic prenatal
De novo risc asemanator populatiei generale (mozaic germinal?)
Anomalie la unul din parinti: 50%
-
Diagnostic prenatal
istoric familial pozitiv, un copil, unul din parinti
ecografie: defect conotruncal, despicatura-labio-palatina
-
Sindromul Williams
= Microdeletia regiunii 7q11.23
Incidenta: 1:7500
-
Etiopatogeneza:
= deletia 7q11.2,
25 de gene responsabile
Fara asociere intre trasaturile clinice si
marimea deletiei,
originea parentala si
sexul pacientului
gena elastinei ELN CV
Alte gene candidat: LMK1, CYLN2, GTF21 - neurologic
-
Tablou clinic
Dismorfia faciala: Facies, Frunte
Ochi, Periorbital
Nas
hipoplazie malara, copiii cu obraji mici si bucalati
filtrum
Buze, dinti
-
Malformatii
Anomalii CV
80% - tipic stenoza aortica supravalvulara
HTA
Anomalii ale tesutului conjunctiv: pectus excavatum, cifoscolioza, laxitate articulara/ limitare articulara, hernii, unghii hipoplastice otite medii cronice, anomalii renale Pubertate precoce, hipotiroidism, diabet
-
Retard mental
moderat (QI 55)
Dificultati de invatare, deficit de atentie, memorie de scurta durata buna,
deficiente semnificative in orientarea spatio-temporala
Atitudine prietenoasa, anxietate
Hipersenzitivitatea la sunete
-
Retard
Retard al cresterii pre si postnatal
Pubertate precoce
-
Diagnostic clinic
1. Facies
2. CV
3. Ca
Scor clinic de diagnostic -> selectia corecta FISH Cresterea
Dezvoltarea si comportamentul
Fenotip facial
Status C-V
Structuri conjunctive
Calciu
-
Diagnostic genetic
FISH - 7q11.23, include genele ELN si LMK1
91-96% identificarea deletiei
qPCR ELN, LIMK1, GTF21 - marimea deletiei
-
Evolutie si prognostic
Monitorizare
cardio-vasculara (+HTA)
renala anuala
Calcemia si calciuria: la 2 ani
CI vit D
Oftalmologic
ORL
Tt ortodontic
Terapie psihologica, psihiatrica
-
Diagnostic prenatal analiza FISH sonde 7q11.23
punctia de vilozitati coriale
amniocenteza
Sfat genetic Majoritatea de novo
- cuplurilor care mai au un copil cu sindrom Williams
- Risc de 1% - parintii nu sunt purtatori
- altfel, riscul 50%(AD).
-
Sindromul Prader-Willi
Absenta expresiei genelor paterne din regiunea amprentata 15q11.2-q13
Incidenta: 1:10.000-1:22.000
-
Etiopatogenie
Trei mari tipuri etiologice:
70% - microdeletie 15q11-q13 pe cromozomul patern
25% - disomie uniparentala materna (ambii cromozomi 15 de origine materna)
4% - defecte ale centrului de amprentare
1% - rearanjamente cromozomiale ce implica regiunea amprentata (translocatii)
Contine multe gene amprentate: SNRPN, PAR1, UBE3A, IPW, NDN, MAGEL2,MKRN3
Sau nu: OCA2, GABRB 3, GABRA5, GABRG3
-
Imprintarea genomica
marcare epigenetica a unor gene sau regiuni cromozomiale (metilare
ADN, acetilare histone)
in linia germinala mat sau pat
pentru a inhiba expresia acelui locus atunci cand este transmis de la un
parinte
-
Tablou clinic
Dismorfismul
Facies caracteristic
Acromicrie
-
Neuro-psihic
prenatal
neonatal
copilarie, adolescenta
Fenotip comportamental particular: accese de furie, reactii violente, atitudine obsesiva, rigiditate, posesivitate, incapatanare, defecte de articulare a cuvintelor
Retard mental moderat
Tulburari de somn
-
Retard
Hipostatura
Hipogonadism, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, absente
-
Sindromul Prader-Willi
1 faza : 0-24 luni : ( Nastere-> mers):
Faza neurologica
= faza de diagnostic utila
hipotonie neonatala
dificultati alimentare
-
Hipotonie + Dismorfie
+ acromicrie
Genetica
-
Franta Varsta medie la diagnostic 2 luni
-
Scor clinic de diagnostic selectia pentru testele moleculare
-
Diagnostic citogenetic si molecular
Studiul molecular al metilarii regiunii 15q11.2-q11.3
Citogenetica clasica, FISH
1% - anomalii cromozomiale structurale
75% - microdeletii paterne
20% - disomie uniparentala materna genetica moleculara
5% anomalii ale mecanismului de amprentare
MLPA, QPCR
-
Evolutie si prognostic
Perioada neonatala: tehnici speciale de alaptat, gavaj
Terapia cu GH
Monitorizarea greutatii
Dieta, program de exercitii fizice
Obezitatea si complicatiile ei: rata crescuta a mortalitatii
Evitarea obezitatii: longevitate normala
-
Diagnostic prenatal
Istoric familial pozitiv
identificarea anomaliei genetice corespunzatoare
utilizarea tehnicii FISH sau a markerilor ADN specifici dupa preluarea probelor fetale prin biopsia de vilozitati coriale, amniocenteza sau cordocenteza.
-
Sfat genetic
Majoritatea cazurilor de SPW sunt sporadice, parintii fiind sanatosi.
Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal, astfel:
SPW cu disomie uniparentala materna cromozomului 15 prezinta un risc de recurenta de 1%
SPW secundar unui defect a centrului de amprentareare un risc de recurenta mare, de 50%
-
Sindromul Angelman
Fenotip:-microcefalie
-retard mintal sever
-tulburari de mers si echilibru
-absenta vorbirii sau vocabular sarac
-tulburari de comportament,
crize de ras
FISH:-deletie 15q11-q13 mat (70%)
-
Diagnostic Tehnicile de inalta rezolutie
pot identifica rearanjamentele cromozomiale ce implica regiunea critica 15q11.13. Analiza de metilare a ADN Analiza secventionala a genei UBE3A (mutatia genei fiind
responsabila pentru fenotipul caracteristic al bolii) Tehnica FISH poate identifica microdeletia regiunii critice de pe
cromozomul 15 matern Studiul polimorfismelor ADN (in cazul in care FISH este negativ),
pentru a diferentia disomia uniparentale de defectele de amprentare
-
Diagnostic prenatal Diagnosticul prenatal al sindromului Angelman este indicat in cazul
istoricului familial pozitiv Este necesara efectuarea biopsiei de vilozitati coriale (trimestrul I de
sarcina) sau a amniocentezei (trimestrul II de sarcina), urmate de analiza citogenetica si moleculara prin metodele enuntate anterior.
Sfat genetic Majoritatea cazurilor de sindrom Angelman sunt sporadice, parintii fiind
sanatosi. Riscul de recurenta depinde de mecanismul cauzal, astfel: Sindrom Angelman cu disomie uniparentala paterna are un risc de
recurenta de 1% Sindrom Angelman cu defect al centrului de amprentare sau cu mutatie
in gena UBE3A riscul de recurenta este de 50%