Download - Ateroscleroza
![Page 1: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/1.jpg)
Ateroscleroza
• Ateroscleroza reprezintă procesul progresiv de depozitare la nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite, limfocite, matrice extracelulară, celule musculare netede.
• Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari şi medii, nu şi al venelor.
• Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:
- endoteliu (strat celular aflat în contact direct cu fluxul sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede - controlează diametrul vasului şi presiunea sângelui);
- adventicea (ţesut conjunctiv ce separă peretele vascular de ţesutul irigat de vasul respectiv).
![Page 2: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/2.jpg)
Ateroscleroza
• Ateroscleroza apare ca rezultat al disfuncţiei endoteliale.
• Prin disfuncţie endotelială se înţelege scăderea sintezei de NO de către celula endotelială.
• În condiţii normale, NO este sintetizat de către celula endotelială ca urmare a acţiunii enzimei NO-sintetaza constitutivă şi are următoarele roluri:
- vasodilataţie;
- antiinflamator;
- antitrombotic;
- inhibarea proliferării celulelor endoteliale.
![Page 3: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/3.jpg)
Ateroscleroza
• Disfuncţia endotelială apare ca urmare a hiperglicemiei sau a creşterii nivelului plasmatic al AGL.
• Hiperglicemia şi dislipidemia favorizează la nivel endotelial instalarea stresului oxidativ.
• În cursul proceselor metabolice normale apar compuşi oxidanţi foarte reactivi numiţi radicali oxizi (oxigen atomic, apă oxigenată, radical hidroxid).
• În condiţii de hiperglicemie şi dislipidemie radicalii oxizi se generează în exces, iar mecanismele de îndepărtare a acestora sunt disfuncţionale ceea ce generează stres oxidativ.
![Page 4: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/4.jpg)
Ateroscleroza
• Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen se stimulează expresia NO-sintetazei inductibile şi se inhibă NO-sintetaza constitutivă.
• NO-sintetaza inductibilă produce cantităţi mari de anion superoxid şi cantităţi reduse de NO. Anionul superoxid este o specie reactivă de oxigen.
• În plus, reacţia între anionul superoxid şi NO (reacţie în mod fiziologic limitată) este favorizată cu producerea de peroxinitrit, specie reactivă de oxigen puternic citotoxică.
![Page 5: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/5.jpg)
Ateroscleroza
• Modificările lipidice ce predispun la ateroscleroză sunt:
- hipertrigliceridemia,
- creşterea LDL-colesterolului,
- scăderea HDL-colesterolului,
- prezenţa unor fenotipuri de lipoproteine (particule LDL de
dimensiuni mai mici, mai dense şi care pot penetra mai uşor
peretele vascular).
![Page 6: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/6.jpg)
Ateroscleroza
• Scăderea expresiei NO endotelial (disfuncţie endotelială) şi apariţia stresului oxidativ induc la nivelul celulelor endoteliale:
- creşterea expresiei chemokinelor (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1);
- creşterea expresiei moleculelor de adeziune: VCAM, ICAM, selectina P şi selectina E (selectine semnal), CD11/CD18.
• Ca urmare a disfuncţiei endoteliale (NO scade permeabiliatea vasculară) creşte permeabilitatea vasculară, cu acumularea la nivel subendotelial de lipoproteine (în special LDL-colesterol).
![Page 7: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/7.jpg)
Ateroscleroza
• Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen, rezultate ca urmare a stresului oxidativ (stresul oxidativ este mecanismul patogenic pentru numeroase patologii, exp: diabet zaharat, hipertensiune arterială), LDL suferă procese de oxidare.
• În diabetul zaharat, ca urmare a hiperglicemiei cronice, apar şi procese de glicozilare a lipoproteinelor.
• LDL oxidat/glicozilat se leagă de proteoglicanii situaţi la nivelul intimei (principalii purtători de sarcini electronegative).
![Page 8: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/8.jpg)
Ateroscleroza
• LDL oxidat are proprietăţi citotoxice determinând sinteza de către celulele endoteliale de factori chemotactici si de adeziune şi inhibitori ai motilităţii macrofagelor.
• Monocitele atrase de factorii chemotactici aderă la celulele endoteliale şi migrează la nivelul intimei. La nivelul peretelui vascular, monocitele se maturează şi se transformă în macrofage.
• Macrofagele fagocitează LDL oxidat şi se activează.
• În condiţii fiziologice, macrofagele părăsesc leziunea după fagocitoză. La nivelul leziunii aterosclerotice, se eliberează inhibitori ai motilităţii macrofagelor.
![Page 9: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/9.jpg)
Ateroscleroza
• Macrofagele, pe măsură ce se încarcă cu colesterol prin fagocitarea lipoproteinelor, se transformă în celule “spumoase”.
• Acumularea de celule “spumoase” la nivelul intimei încheie prima etapă în fenomenul de ateroscleroză, respectiv formarea striurilor lipidice.
• Macrofagele activate şi celulele endoteliale eliberează citokine proinflamatorii care induc secreţia factorilor de creştere (VEGF, PDGF, IGF, TGF-beta).
![Page 10: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/10.jpg)
Ateroscleroza
• Sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede de la nivelul mediei migrează la nivelul intimei şi proliferează.
• În plus, este stimulată sinteza de către celulele musculare netede a matricei extracelulare (colagen, elastină, proteoglicani).
• Se formează, astfel, placa de aterom formată dintr-un miez de celule “spumoase” şi un înveliş de celule musculare netede şi matrice extracelulară.
• În timp, celulele “spumoase” suferă procese de apoptoză, cu generarea la nivelul plăcii de aterom a unui miez de colesterol esterificat şi neesterificat şi resturi celulare.
![Page 11: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/11.jpg)
Ateroscleroza
• Persistenţa hiperglicemiei şi dislipidemiei întreţine procesul inflamator de recrutare a monocitelor la nivelul leziunii.
• Macrofagele activate, celulele endoteliale şi celulele musculare netede continuă să secrete factori chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere şi, astfel, placa de aterom creşte în timp.
![Page 12: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/12.jpg)
Ateroscleroza
Structura plăcii de aterom
• La nivelul plăcii de aterom pot fi evidenţiate următoarele componente:
- un miez de colesterol esterificat şi neesterificat rezultat prin moartea celulelor “spumoase”;
- miezul este înconjurat de celule “spumoase” (rezultate prin încărcarea lipidică a macrofage recrutate în timp şi a celulelor musculare netede), macrofage şi celule musculare netede;
- la periferie, placa prezintă o capsulă fibroasă formată din colagen, proteoglicani, elastină etc. şi matrice extracelulară secretată de celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
![Page 13: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/13.jpg)
Ateroscleroza
Structura plăcii de aterom
• - sub acţiunea factorilor de creştere, la nivelul plăcii de aterom se dezvoltă plexuri vasculare aflate în conexiune cu vasa vasorum care asigură irigarea plăcii de aterom; aceste plexuri vasculare furnizează o mare suprafaţă de trecere a celulelor proinflamatorii spre placa de aterom;
• - la nivelul plăcii se observă şi microcalcificări rezultate prin moartea celulară; microcalcificările contribuie la pierderea elasticităţii vasculare.
![Page 14: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/14.jpg)
Evoluţia plăcii de aterom
• Placa de aterom evoluează lent, în timp, determinând modificarea peretelui vascular şi a elasticităţii vasculare.
• Datorită creşterii plăcii de aterom, structurile musculare ale peretelui vascular (media) adiacente plăcii se dilată (fenomen de remodelare), ca adaptare la îngustarea lumenului vascular.
• În timp, această dilatare duce la apariţia de anevrisme. La acest nivel, peretele vascular este friabil, lipsit de elasticitate, astfel încât, pot apărea hemoragii prin ruptura anevrismului arterial.
• În timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuşeşte să compenseze creşterea plăcii de aterom şi, astfel, se produce îngustarea lumenului vascular.
![Page 15: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/15.jpg)
Evoluţia plăcii de aterom
• Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu mai este laminar.
• În condiţii normale, fluxul sanguin laminar:
- inhibă expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- inhibă apoptoza celulelor.
Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminară)
contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si intretinerea
procesului de aterogeneza
![Page 16: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/16.jpg)
Evoluţia plăcii de aterom
• La nivelul plexului vascular al plăcii de aterom pot apărea leziuni, cu microhemoragii, acestea inducând activarea hemostazei.
• Trombocitele implicate în acest proces prezintă receptori pentru LDL oxidat.
• Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activează şi secretă factori de creştere, citokine proinflamatorii, trombină. Tombina induce proliferarea celulelor musculare.
• În aceste condiţii, se întreţin procesul inflamator şi procesul de sinteză a matricei extracelulare, cu evoluţia plăcii de aterom.
![Page 17: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/17.jpg)
Evoluţia plăcii de aterom
• În cursul evoluţiei aterosclerozei, se poate produce ruptura capsulei fibroase care înconjoară miezul lipidic, rezultatul fiind declanşarea procesului de tromboză.
• Macrofagele activate eliberează metaloproteinaze ce acţionează asupra matricei extracelulare, cu ruperea capsulei fibroase a plăcii de aterom.
• Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular (tromboplastina tisulară, proteină procoagulantă) exprimat de celulele “spumoase” şi macrofage. Astfel, se declanşează coagularea pe calea extrinsecă.
![Page 18: Ateroscleroza](https://reader036.vdocumente.com/reader036/viewer/2022082820/56814b77550346895db86597/html5/thumbnails/18.jpg)
Evoluţia plăcii de aterom
• Un alt mecanism care duce la declanşarea procesului de tromboză este erodarea plăcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor endoteliale.
• Prin apoptoza celulelor endoteliale se eliberează în circulaţie şi la suprafaţa plăcii de aterom fosfatidil-serină (substanţă puternic stimulatoare a factorului tisular), cu declanşarea coagulării pe calea extrinsecă.
• Tromboza suprapusă îngustării lumenului vascular prin prezenţa plăcii de aterom produce stenoză vasculară.
• O stenoză importantă sau completă a unei arterei are drept consecinţă infarctizarea.