CUPRINS

I. Introducere………………………………………………………2

II. Generalităţi....................................................................................4

III. Clasificare......................................................................................6

IV. Mecanisme de acţiune....................................................................8

IV.1 Farmacocinetica – generalităţi...............................................8 IV.1.1 Structura chimică;relaţia structură acţiune.....................8 IV.1.2 Procese fizico-chimice la nivelul organismului............11

IV.2 Mecanismul de acţiune al analgezicelor, antipireticelor.......14

V. Substanţe analgezice – antipiretice................................................18 V.1 Acidul salicilic şi derivaţii săi.................................................18 V.2 Analgezice antipiretice din grupa p- aminofenolului..............22 V.3 Derivaţi pirazolidinici folosiţi ca analgezice-antipiretice.......24

VI. Exemple tipizate...............................................................................26

VII. Concluzii..........................................................................................28

VIII. Bibliografie......................................................................................30

1

I.INTRODUCERE

Medicamentele antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice cuprind un grup heterogen de compuşi, cu structură chimică diferită dar cu efecte farmacologice şi reacţii adverse asemănătoare.

Prototipul acestui tip de substanţe este aspirina de unde şi denumirea de substanţe “aspirin-like” ce se acordă actualmente acestor substanţe.

În vara anului 1763 doctorul Stone a prezentat un raport în legătură cu succesele pe care le obţinuse, în practica sa medicală, privind combaterea febrei cu ajutorul unor preparate obţinute din scoarţa de salcie.

El a cules de pe ramurile salciei, scoarţa a uscat-o, a pulverizat-o şi cu ajutorul acesteia a preparat macerate în apă, la cald. A îndepărtat apa prin evaporare şi ce a rămas, în retortă, a administrat bolnavilor săi de “friguri” sau care, din diverse motive făceau temperatură. Aşa cum se aşteptase, febra scădea de fiecare dată. Scoarţa de salcie se dovedise un bun febrifug.

Apoi farmacistul francez H.Leorux, jucăndu-se cu coaja de salcie a început să prepare şi el în laboratorul farmaciei sale. El reuşise să obţină în paharele de sticlă, o substanţă de culoare albă, frumos cristalizată în ace subţiri sau în rozete.

Un alt farmacist, pe nume Pagenstecher, distila florile de sânzâiene (Spira ulmaria), atât de frumos mirositoare. După răcire, se ridicau la suprafaţa picături uleioase de aldehidă salicilică.

Apoi germanul Karl Jacob Lowig a luat aldehida salicilic, a tratat-o cu permangat de potasiu, a adăugat acid sulfuric şi a pus totul la fiert. După răcire, în balonul de reacţie s-au depus cristale aciculare, strălucitoare de culoare albă ca şi cristale din salcie care erau de acid salicilic.

După un sfert de veac de încercări, H.Guerland reuşeşte să reproducă prin sinteză, în retortă, o substanţă naturală. Fenolul se obţinea, prin distilarea uscată a cărbunilor de pământ pentru producerea gazului de iluminat.

Farmacistul alsacin, Charles-Frederic a reuşit să acetileze acidul salicilic, anhidrada acetică şi a obţinut ceea ce la analiza chimică s-a dovedit a fi acidul acetilo- salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida din sânziene şi substanţa lui Leroux, care între timp căpătase denumirea de salicină, toate aveau aceeaşi structură chimică de bază.

2

Calea către obţinerea aspirinei fusese străbătută, mai trebuia consacrarea.

Era cerută din ce în ce mai mult iar bolnavii o cereau, medicii o prescriau, doar câţiva farmacişti puteau să acetileze acidul salicilic.

În anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer a reuşit să elaboreze un proces tehnologic pantru obţinerea acidului salicilic acetilat, astfel încât să fie preparat în cantităţi industriale.

Şi deoarece, pe această cale, devenea un articol comercial i s-a dat şi o denumire adecvată, iar pentru că era obţinut prin acetilarea acidului salicilic care iniţial fusese preparat prin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost denumită ,,ASPIRINA,,.

Celebra aspirină, de atunci, din 1893, a fost fabricată şi utilizată în cantităţi care acum nu mai pot fi socotite.

3

II.GENERALITĂŢI

Analgezicele şi antipireticele neopoide sunt medicamente ce determină suprimarea durerii numai la nivelul talamusului ridicând pragul perceperii durerii, fără a influenţa reacţia la durere, iar efectul antipiretic al acestora determină scăderea valorilor normale a temperaturii crescute din sindromul febril.

Analgezicele morfinomimetice sunt medicamente ce suprimă durerea acţionând atât la nivelul căilor nervoase ale sensibilităţii dureroase spino-talamice, cât şi centrilor superiori de inhtegrare a durerii situaţi în zona somestezică.

Toate medicamentele din această grupă asociază, în proporţie variată, acţiunile analgezice, antiinflamatorii şi antipiretice fiind folosite fie medicamente simptomatice pentru acţiunile analgezice şi antipiretice în diferite algii şi stări febrile, fie pentru acţiunea antiinflamatoare în boli reumatice.

Substanţele folosite ca analgezic sunt: acidul acetilsalicilic şi paracetamolul. Ultimul este considerat ca analgezic pur, deoarece este practic lipsit de efect antiinflamator.

Analgezia poate fi dovedită în studii de farmacologie clinică folosind durerea- patologică- reumatică postoperatorie.

S-a experimentat pe animale de laboartor că durerea provocată esterezistentă la aceste medicamente. Efectul antipiretic constă în scăderea către valorile normale a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril. Febra se datoreşte modificării patologice a mecanismului termoregulator fără a mai avea efecte asupra SNC.

Febra este provocată de inrfecţii, leziuni tisulare, tulburări imunologice, unele neoplasme. Ea are mecanism chimic, fiind datorată unor substanţe “pirogene”, exogrene sau endogene.

Efectul analgezic pentru unele substanţe din această grupă se manifestă mai evident în durerile somatice, cele localizate şi superficiale (ex: nevralgii,cefalee, mialgii sunt adesea cauză de discomfort) cu sau fără o componentă inflamatorie şi este mai slab în durerile viscerale, profunde şi generalizate.

Durerea surdă, pulsatilă, este mai bine influrnţată decăt cea ascuţită, cu caracter de junghi.

4

Efectul antipiretic se dezvoltă în 30-60 de minute după administrarea dozei active şi este maxim după 3 ore când temperatura scade cu 1,5-2,25ºC.

Acidul salicilic şi paracetamolul se folosesc ca antipiretice şi sunt indicate în toate cazurile când febra poate fi dăunătoare crescând înacrlaşi timp reacţiilor adverse.

Febra moderată în jurul a 38ºC care apare în cursul unor înfecţii virotice necomplicate nu solicită obişnuit tratament antipiretic, dar totuşi este recomandat deseori de medici şi agreat de bolnavi, îndeosebi pentru că împreună cu scăderea temperaturii sunt atenuate simptomele neplăcute care însoţesc sindromul febril.

Hiperpirexia produsă prin infecţii generale, encefalită, meningită, hemoragi cerebrale este caracterizată prin creşterea temperaturii la valori ce depăşesc 41ºC . Ea trebuie considerată ca o urgenţă şi necesită obligatoriu măsuri de scădere a temperaturii organismului pentru a evita suprasolicitarea circulaţiei şi respiraţiei, hipoxia şi acidoza tisulară. Se administrează repetat antipiretice evitând dozele mari de acid acetilsalicilic, care pot agrava acidoza asociind cu mijloace de răcire exterioară prin împechetări sau băi reci împreună cu clorpromazină(romergan).

Febra prelungită de origine necunoscută beneficiază uneori de tratamentul antipiretic care, pe lângă atenuarea simptomelor neplăcute evită anumite dezechilibre metabolice (consumul proteic exagerat ).

În acest caz se administrează acid acetilsalicilic sau paracetamol, dacă acestea nu sunt eficace, se încearcă ibuprofenul sau indometacina.

O altă indicaţie a antipireticelor este febra la bolnavii cu risc crescut. În această categorie sunt cuprinse persoanele cu boală coronariană sau miocardică, la care creşterea necesităţii de oxigen a inimii este foarte dăunătoare. Stările febrile in timpul sarcinii pot avea consecinţe nedorite: pentru primele 4-6 săptămâni sunt suspectate malformaţii fetale iar pentru perioada dinaintea naşterii sunt posibile diminuarea maturării surfoctantului pulmonar şi favorizarea anoxiei fetale. De aceea febra la gravide trebuie combătută prin antipiretice.

Creşterea temperaturii este dăunătoare şi la bolnavii cu traumatisme craniene, deoarece accentuează edemul cerebral. În prezenţa bolilor psihice grave apariţia febrei, impune de esemenea, administrarea de antipiretice, deoarece creşterea temperaturii poate provoca halucinaţii, chiar decompensare mintală.

5

III.CLASIFICARE

Medicamentele analgezice se clasifică în două mari clase:I.a) Analgezice-morfinomimetice- carte se clasifică în : - analgezice opioide -opiacee -euforizanteII.b)Analgezice-antipiretice- care se clasifică în:

-analgezice neopoide-analgezice nenarcotice

O altă clasificare a analgezicelor-morfinomimetice este:

a) Clasificarea în funcţie de provenienţă: 1.Naturale (alcaloizi din opiu)-morfina, codeine 2.Semisintetice(derivaţi ai alcaloizilor din opiu)oximorfina, hidromorfina, etc. 3.Sintetice:-sufentanil, metadona, petidina, tramadol b) Clasificarea în funcţie de potenţa analgezică şi de acţiune agonist-antagonist: 1.Agonişti puternici(k)-metadona, hidromorfona, oximorfona 2.Agonişti medii şi slabi (k)-hidrocodona, petidina, codeina 3.Agonişti (k)-Antagonişti-pentazocina,nalbufina, nalorfina 4.Agonişti-Antagonişti(k)-buprenorfina 5.Antagonişti k (antidoţi)-nalaxon 6.Mecanism complex-tramadol

c) Clasificarea în funcţie de structura chimică: 1.FENANTRENE-morfină, hidromorfină, codeină, etc. 2.MORFINANI-levorfanoli, nalbufină 3. FENILPIPERIDINE-sufentanil, fentanil, petidina 4.FENILPIPERIDINE ANTIDIAREICE-loperamid, difenoxilat 5.FENILHEPTILAMINE-metadona, piritramida 6.BENZOMORFANI-oentazocina

d) Clasificarea în funcţie de receptorii opoizi activaţi şi blocaţi:

6

1.Agonişti opiacee, metadonă, petidină 2.Agonişti k-Antagonişti-pentazocină, nalbufină 3.Antagonişti k (Antidot)-naloxon, naltrexon

Cea de a doua clasificare a analgezicelor-antipireticelor este data de:

a) Clasificarea în funcţie de structura chimică: 1. DERIVAŢI DE ACID SALICILIC-acid acetilsalicilic, salicilamida 2. DERIVAŢI DE PIRAZOLONĂ-fenazonă, metamizol 3. DERIVAŢI DE ANILINĂ-fenacetina, paracetamol 4.DERIVAŢI DE CHINOLINĂ-glafenina

b) Clasificarea în funcţie de potenţa relativă: 1.ANALGEZICĂ-metamizol. Acid acetilsalicilic, paracetamol 2.ANTIPIRETICĂ-acid acetilsalicilic, paracetamol 3.ANTIINFLAMATOARE-acid acetilsalicilic, aminofenazona 4.ANTISPASTICĂ MUSCULOTROPĂ-metamizol, aminofenazonă

7

IV.MECANISME DE ACŢIUNE

IV.1 Farmacocinetica-generalităţi

Farmacocinetica este ramura farmacologiei care studiează evoluţia medicamentelor în organism, de la administrare până la eliminarea lor. După administrarea unui medicament acesta parcurge mai multe etape farmacocinetice: absorţie, distribuţie, biotransformare şi eliminare.

Absorţia constă în trecerea medicamentului de la locul de administrare în sânge.

Distribuţia reprezintă vehicularea medicamentului în sânge şi trecerea lui în ţesuturi.

Iar biotransformarea constă în modificarea structirii chimice a moleculei iniţiale, a medicamentului cu apariţia de metaboliţi.

Eliminarea realizează ieşirea din organism a medicamentului administrat şi a metaboliţilor acestuia.

Farmacocinetica mai poate fi definită ca fiind ramura farmacologiei care studiează procesele de absorţie, distribuţie, biotransformare şi eliminare.

Viteza de parcurgere a etapelor farmacocinetice şi proporţiile moleculelor care participă la fiecare etapă sunt caracteristice fiecărui medicament şi sunt deosebite de la o substanţă la alta. Etapele farmacocinetice au particularităţi dependente de vârsta şi anume: nou-născuţi, copil mic, adult, bătrân, de sex, de greutate, de stări deosebite fiziologice sau patologice.

Farmacocinetica se realizează pe baza: 1.Cunoaşterii proprietăţilor fizico-chimice ale medicamentelor 2.Cunoaşterii unor procese fizico-chimice la nivelul membranelor biologice şi sângelui

IV.1.1 Structura chimică şi relaţia structură acţiuneStrctura chimică a unui medicament este hotărâtoare pentru

imprimarea proprietăţilor fizico-chimice şi prin acestea definirea caracterelor farmacocinetice şi farmacotoxicologice.

Proprietăţile fizico-chimice sunt influenţate de felul şi poziţiile relative ale atomilor în moleculă, de natura legăturilor între atomi, de structura spaţială a moleculei de forma şi mărimea ei.

8

Din punct de vedere farmacologic o importanţă deosebită o au cele trei proprietăţi fizico-chimice ale moleculelor care sunt:

- solubilitatea în lipide-apă;- constanta de ionizare;- greutatea moleculară;

Salicilaţii au o acţiune antipiretică recunoscută, precum şi o acţiune analgezică, folosită pentru suprimare migrenelor, durerilor artritice, nevralgiilor mai ales în asociaţie cu alte medicamente.

Acţiunea specifică a salicilaţilor este în reumatismul poliarticular acut, unde produc ameliorări, atât de rapide şi spectaculoase, încât aceşti produşi pot fi întrebuinţaţi chiar în diagnosticul diferenţial al acestei afecţiuni. După un tratament corect cu salicilat semnele bolii ca: durerea, imobilizarea, căldurile locale, roşeaţa şi inflamaţia dispar fără a mai reapărea.

Majoritatea clinicienilor însă sunt de părerea că salicilaţii aduc numai o ameliorare simptomatică nu o vindecare a afecţiuni ei.

Asupra mecanismului de acţiune a salicilaţilor s-au propus mai multe explicaţii şi s-au emis mai multe ipoteze.

Din cauza importanţei atribuite în reumatismul acut acidului “hialuronic” format din acid glicuronic şi N-acetil glucomaza, enzima care depolimerizează acidul hialuronic s-a acordat multă atenţie acţiunii salicilaţilor încercând să se explice acţiunea antiseptică.

S-a afirmat că salicilaţii inhibă această enzimă a cărei activitate este crescută în reumatismul acut.

Teoria nu este acceptată în totalitate deoarece in vitro salicilaţi inhibă hialuronidoza, însă în cantităţi uriaşe, pe de altă parte, o creştere a activităţii acestei enzime nu este caracteristică reumatismului.

Se presupune că efectul s-ar datora stimulării hipofizo-corticosuprarenalei, dar sunt o serie de argumente care pledează faptul că izomerii acidului salicilic şi anume m-şi p-hidroxibenzoici nu au nici o acţiune în reumatismul acut deşi au aceeaşi acţiune ca şi salicilaţii în stimularea hipofizo-corticosuprarenală. Este unul din cele mai puternice argumente care pledează contra acestei ipoteze.

După cum se vede, mecanismul acţiunii salicilaţilor în reumatismul acut nu estev nici pe de departe clarificat şi nu s-a emuis până acum nici o explicaţie valabolă în totalitate.

1.Structura chimică a salicilaţilor:

- Salicilatul de sodiu:

9

Produs cristalin sau pulbere microcristalină albă sau galbenă, cu miros slab caracteristic, cu gust sărat, dulceag.

Solubil în apă, alcool, glicerină, insolubil în eter.Salicilatul de sodiu este intrebuinţat în tratamentul reumatismului de

diverse forme şi al gutei.Este medicamentul specific pentru tratamentul reumatismului

poliarticular acut, când poate fi administrat în doze până la 25g/zi asociat cu bicarbonat.

-Salicilatul de potasiu Are aceeaşi acţiune ca şi salicilatul de sodiu în doze de 0,4g/zi, dar

este puţin întrebuinţat.

-Salicilatul de litiuEste un compus solubil în apă şi alcool.

Se întrebuiţează în reumatism cronic şi artritism. Se obţine prin neutralizarea acidului salicilic cu carbonat de litiu.

-Salicilatul bazic de bismutPulbere albă amorfă, fără miros, insolubil în apă, alcool şi glicerină.

Se prepară prin tratarea la cald a acidului salicilic cu carbonat bazic de bismut sau cu nitrat de bismut. Salicilatul bazic de bismut este un antiseptic intestinal. Poate fi întrebuinţat ca antiseptic în înjecţii intramusculare în suspensie uleioasă 10%.

-Salicilatul de metilLichid incolor sau slab galben cu miros caracteristic persistent, cu

gust arzător.P.F.=220-225ºC. Insolubil în apă, solubil în alcool, eter şi alţi solvenţi organici.

Se intrebuinţează numai pentru uz extern în unguente, linimente, soluţii ca analgezic şi în special în reumatism.

-Salicilatul de fenilProdus cristalin alb, cu miros slab aromatic.P.t.=42*Aproape insolubil în apă şi glicerină, solubil în alcool, cloroform,

benzen, eter.Se intrebuiţează în medicină ca antiseptic intestinal şi genitourinar,

activ în special asupra infecţiilor colibacilare. Extern produsul este intrebuinţat ca antiseptic în soluţii sau unguente.

10

-Acid acetil salicilic, Acid 2-acetoni-benzoicEste un produs cristalin alb, fără miros, cu miros slab de acid acetic,

gust slab acru.P.t =133-136ºC. Greu solubil în apă, solubil în alcool, cloroform, eter, solubil în soluţii alcaline.

Se întrebuinţează foarte mult în diferite asociaţii de antinevralgice împreună cu fenacetina, salicilamida la care se adaugă de obicei şi cafeină pentru a înlătura acţiunea depresivă pe care se pare că o produce asupra inimii. Are o puternică acţiune antitermică şi antipiretică, este un analgezic şi un antireumatic în doze fracţionate care pot merge până la6g/zi.

-SalicilamidaCristalele aciculare incolore sau slab roz fără miros.P.t.=138-142ºC.

Puţin solubil în apă, mult mai solubilă la cald, solubil în alcool, greu solubilă în eter.

Salicilamida are acţiune antitermică şi analgezică;se întrebuinţează în nevralgii, migrene, stări gripale, stări reumatice, etc.în doze de 3-4g şi chiar până la 8-10g/zi în reumatism. -Acetil-p-fenetidina, fenacetina

Compus cristalin incolor, fără miros şi fără gust.P.t.=133-136ºC. Foarte puţin solubil în apă la rece, greu solubil la cald, mai solubil în alcool, cloroform, puţin solubil în eter.

Fenacetina este întrebuinţată ca antipiretic, antinevralgic, sedativ şi antireumatic.

Fenacetina este un produs de mare întrebuinţare, mai ales în amestecuri antinevralgice în asociaţie cu piramidon, aspirină, cafeină, salicilamidă.

Se întrebuinţează în doze de 0,50-1,5g/zi.

IV. 1.2 Procese fizico-chimice la nivelul organismuluiAbsorţia şi distribuirea medicamentelor în organism implică trecerea

lor prin membrane biologice cum sunt: -mucoasa tubului digestiv -pereţii capilarelor -membranele celulare -membranele organismelor intracelulare şi altele.

Cea mai mare parte din medicamente traversează membranele biologice prin difuziune datorită liposolubilităţii şi diferenţei de concentrare pe cele două feţe ale membranelor.

11

Un număr mic de medicamente cu molecule mici hidrofile, trec prin filtrare la nivelul porilor. Anumite medicamente folosesc mecanisme de transport specializat sau pinocitoza. -Legarea de proteine

Cea mai mare parte a medicamentelor circulă în sânge sub două forme:

molecule libere, dizolvate în plasmă molecule legate de proteinele plasmatice.

Legarea medicamentelor de proteine se face prin legături covalente stabile. În uremie este scăzută capacitatea de legare a unor medicamente acide ( peniciline, sulfamide, salicilaţi, barbiturice ) . Albuminele serice scad în boli hepatice şi renale. -Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea este proporţia dintr-o doză de medicament administrat care ajunge în circulaţie sub formă netransformată. -Primul pasaj hepatic

Se ştie că, după administrarea orală a unui medicament, numai o anumită proporţie este absorbită care este şi biotransformată. Există deci un clearance al primului pasaj care are o anumită proporţie de medicament ce este metabolizată.

De exemplu : la aspirină clearence-ul creatininic în funcţie de pH-ul urinei.

Faţă de celelalte opusuri cu clearence-ul ridicat şi cel scăzut într-o poziţie de mijloc se găsesc : desipramida, nortriptilina, chinidina şi paracetamolul. Cu cât o substanţă este mai liposolubilă cu atât proporţia biotransformată la primul prag este mai mare. Pentru unele medicamente această proporţie este de peste 90%. În astfel de cazuri biodisponibilitatea sitemică este mică. -Volumul de distribuţie

Volumul de distribuţie exprimă raportul dintre cantitatea de medicament existentă în organism şi concentraţia plasmatică iniţială.

Distribuţia se face în apă şi lipidele din organism. Apa este repartizată în 3 comprimante sau spaţii hidrice: intavascular, interstiţial, intracelular.

Apa şi substanţele hidro- şi liposilubile circulă între compartimente în dublu sens.Teoretic el exprimă volumul total de lichid din organism, în care se dizolvă medicamentul administrat presupunând că se realizează concentraţii egale în toate compartimentele.

12

Există şi substanţe cu volumul de distribuţie mai mare (70-2000 I =1-281/Kg) cele care se acumulează şi se leagă în ţesuturi de exemplu: paracetamolul, chinidina(1501), digoxina, propranololul etc.

Cu cât un medicament este mai legat de proteinele tisulare şi/sau se acumulează în lipide cu atât are un volum de distribuţie mai mare. Astfel se explică existenţa medicamentelor cu Vd(volum de distribuţie) plasat în ultimul interval menţionat mai sus (70-20001) care depăşeşte de multe ori volumul apei din organism. -Timpul de înjumătăţire T1/2

Timpul de jumătăţire este timpul în care cantitatea de medicament existentă în organism sau concentraţie plasmatică scade la jumătate. -Clearence

Clearence-ul plasmatic este volumul de plasmă din care un medicament a fost eliminate în unitatea de timp. El se exprimă în litri/oră sau ml/min. Acest clearance este de fapt suma diferitelor procese pe primul plan se află excreţia în urină sub formă netrnsformată (clearance renal) şi biotransformarea în metaboliţi inactivi mai ales în ficat (clearance hepatic).

De exemplu: T1/2 la vârsta de 20-30 de ani este de 1,8 iar la 60-80 de ani este de 2,2. -Concentraţia plasmatică

Determină efectele farmacodinamice utile şi pe cele adverse.Ea depinde de : -doza administrată -profilul farmacocinetic -calea de administrare

În majoritatea cazurilor nu este necesară determinarea concentraţiei plasmatice. Puţine medicamente necesită cunoaşterea acestei concentaţii. În practica terapeutică sunt utile 3 valori ale concentraţiiilor plasmatice: concentrarea terapeutică care se obţine cu doze medii, eficiente; concentraţia toxică, la care apar fenomene de intoxicaţie, concentraţia letală.

De exemplu: acid acetilsalicilic concentraţia terapeutică este cuprinsă între 2-10, cea toxică între 15-30 iar cea letală de 50 . -Constanta de ionizare

Moleculele medicamentelor conţin grupări care pot fi ionizate în mediul apos formând anioni sau cationi. Moleculele ionizate sunt mai hidrosolubile iar cele neionizate saunt liposolubile. Fiecare structură chimică are o anumită constantă de ionizare şi anume: - aspirina are constanta de ionizare de 3,5 pe când la paracetamol constanta de ionizare este de 9,5.

Cu cât un medicament acid are constanta de ionizare mai mică cu atât caracterul acid este mai puternic deci are mai multe molecule ionizate.

13

Iar pentru medicamentele bazice cum sunt: codeina cu pka= 8,2, metadona cu pka= 7,9 cu c\t constanta de ionizare este mai mare cu atât caracterul bazic este mai puternic.

Exemplu: aspirina are un caracter acid cu pka=3,5 şi un pH al plasmei de 7,4 de unde rezultă că aspirina este complet ionizată în plasmă iar în stomac doar 0,5% .

IV.2 Mecanismul de acţiune al analgezicelor, antipireticelor

Toate analgezicele antipiretice şi antiinflamatoriile au comun o acţiune de ordin biochimic: inhibarea ciclooxigenozei cu micşorarea formării de prostaglandine şi o parte din reacţiile adverse proprii acestei grupe farmacoterapeutice: iritaţia mucoasei gastrice, mergând până la formarea de ulcer, accidente hemoragice, afectarea rinichiului şi altele. Efectul analgezic este de intensitate slabă medie, inferior celui al medicamentelor opoide. Efectul antiinflamator al medicamentelor din grupa analgezice-antipiretice este de intensitate moderată în comparaţie cu glucocorticoizii, care au efect intens. Calmarea durerii, scăderea temperaturii crescute a sindromului febril, impedicarea inflamaţiei sunt atribuite unei acţiuni metabolice comune diminuarea sintezei prostaglandinelor. Intervenţia se exercită asupra unei etape precoce a activităţii sistemului prostaglandin-sintetazic. Este inhibată ciclooxigenaza, enzimă care catalizează ciclizarea oxidativă a acidului arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor, tromboxanilor şi prostaciclinei. Deprimarea biosintezei prostaglandinelor se produce, in vitro, la concentraţii corespunzătoare dozelor terapeutice şi în corelaţie cu efectele analgezice, antipiretice şi antiinflamatorii. Inhibarea ciclooxigenazei se face, de regulă, prin competiţia între antinflamatoriile nesteroidiene şi acidul arahidonic pentru enzimă. Partea aromatică, hidrofobă, a acestor compuşi în majoritate arilacizi este similară steric şi electonic cu sistemul poleinic din structura acidului arahidonic, ceea ce explică legarea de un sediu comun pe suprafaţa ciclooxigenazei.

Prostaglandinele sunt substanţe tisulare ective, care intervin în generarea durerii. Prostaglandinele, îndeosebi PGE2 şi prostaciclina (PGI2), stimulează terminaţile senzitive şi favorizează efecutul algogen al seretoninei, bradikininei şi histaminei. Această acţiune este în legătură cu creşterea de AMOc şi uşurarea influxului ionilor de calciu în terminaţile senzitive.

14

Situaţile clinice, în care poate fi evidenţiat efectul analgezic al acidului acetilsalicilic şi medicamentelor sunt caracterizate prin asemănarea dintre, intervenţia prostageandinelor în generarea senzaţiei dureroase.

Febra este atribuită acţiunii, E şi F, care se formează sub influenţa pirogenilor, ca şi actiunii interleukinei 1, produsă de macrofage la nivelul Hipotalamusului, a prostaglandinelor de macrofage. Efectul antipiretic se datoreşte probabil inhibării formării de prostaglandine şi împiedicări răspunsului SNC la intervenkina 1, ceea ce permite normalizarea mecanismului de reglare al temperaturii corpului. Prostalgandinele PGE2 şi prostaciclina PG12 sunt importante în patogenia biochimică inflamatoare. Se consideră că antinflamatoriile nesteroidiene împiedică fenomenele congestive-exsudative ale inflamaţiei, datorită interferării procesului de formare a prostaglandinelor. În general, efectul antiinflamator creşte proporţional cu capacitatea de inhibiţie a ciclooxigenazei. Paracetamolul şi fenacetina au efect inhibitor slab asupra sintezei prostaglandinelor în periferie dar sunt active faţă de enzima din creier aceasta corespunde efectului antiinflamator slab, datorită prezenţei efectelor analgezice (central) şi antipiretice.

O altă acţiune importantă pentru efectul antiinflamator constă în inhibarea activării neutrofilelor de către stimuli inflamatori, probabil prin intervenţie într-o etapă precoce, critice, a cuplării stimul-răspuns.

În afara inhibării sintezei prostaglandinelor şi împiedicării activării celulelor inflamatorii, au fost descrie interferarea formării, eliberării şi acţiunilor diferiţilor mediatori chimici ai inflamaţiei, îndeosebi a sistemului kalicreinei. Câteva alte efecte ale analgezicelor antipiretice şi antiinflamatorii, cu aplicaţii terapeutice sau care apar ca nedorite, sunt considerate de asemenea ca find datorate inhibării sintezei prostaglandinelor.

Înrudit cu proprietăţile antiinflamatorii este acţiunea protectore faţă de arsurile solare şi prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacină, înaintea expunerii excessive a tegumentelor la ultraviolete, împiedică sinteza locală de PGE2, respective apariţia eritemului dureros.

Acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona, fenoprofenul şi alte antiinflamatorii nesteroidiene inhibă funcţia plachetare şi au proprietăţi antitrombotice, mai ales la nivelul arterelor.

Acţiunea antiagregantă plachetară poate fi utilă pentru profilaxia trombozelor arteriale, realizând beneficii la bolnavii cu risc de infart miocardic şi accidente cerebrovasculare. Prelungirea timpului de sângerare explică hemoragiile, care pot apărea în cursul tratamentului cu antiinflamatorii nesteroidiene, mai ales cu acid acetilsalicilic.

15

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii provoacă frecvent fenomene de irtaţie gastrică şi tulburări dispeptice. Tratamentul prelungit poate produce o gastrită difuză însoţită deseori de sângerări în suprafaţa, care pot determina o anemie cronică feriprivă. Sângerările massive sunt rare. Uneori produc eroziuni superficiale ale mucoasei, vizibile gastroscopic. Ocazional se pot dezvolta ulcere vizibile radiologic, mai ales ulcer gastric. Medicamentul cu cel mai mare risc este fenilbutazona. Frecvenţa efectului ulcerigen este crescută la bolnavii cu poliartrită reumatoidă, probabil în legătură cu tratamentele îndelungate cu medicamente agresive pentru mucoasă.

Cauza iritării mucoasei gastrice şi a efectului ulcerigen constă în inhibarea unor prostaglandine în special de tip E. Aceste prostaglandine, micşorează secreţia clorhidropeptică şi măresc secreţia de mucus.

Administrarea în forme farmaceutice enterosolubile, introducerea în supozitoare sau folosirea de medicamente care devin active numai după absorţie, prin metabolizare diminuează în măsură, fenomenele de iritaţie gastrică.

Riscul ulcerigen a făcut ca antiinflamatoriile nesteroidiene să fie contraindicate la bolnavii cu ulcer activ şi contraindicate la cei cu antecedente ulceroase. Apariţia ulcerului în timpul tratamentului antiinflametor impune administrarea de cimetidină (800 mg odat ă / zi)sau ranitidină (300 mg /zi) timp de 2-3 luni sau timp îndelungat.

Acidul acetilsalicilic, indometacina şi alţi inhibitori ai ciclooxigenazei micşorează mobilitatea intestinală şi diminuează mişcarea apei şi electroliţilor către lumenul intestinal.

În condiţii clinice au fost semnalate rezultate bune ale unor antiinflamatorii nesteroidiene, în formă injectabilă la bolnavii cu diaree consecutivă iradierea intestinului, ca şi în diareea intensă din holeră.

Acidul acetilsalicilic, ibuprofenul, indometacina, naproxenul inhibă contracţile uterine. Datorită efectului tocolitic, aceste medicamente pot linişti dismenoreea şi sunt uneori eficace împotriva naşterii premature.

Administrate în doze mari, în ultimele săptămâni ale sarcinii, prelungesc gestaţia şi durata travaliului, ceea ce reprezintă un dezavantaj.

Analgezicele antipiretice şi antiiflamatorii au efecte caracteristice asupra rinichiului . La începutul tratamentului apare o scădere a clearance-ului ionilor de sodiu şi a clearance-ului creatininei, cu reţinerea sării în organism. Tendinţa de retenţie hidrosalină este proprie tuturor medicamentelor din această grupă, dar mai marcată pentru fenilbutazonă.

Tratamentul îndelungat cu antiiflamatorii nesteroidiene în doze mari provoacă uneori leziuni renale. Fenomenul este cunoscut sub numele de

16

“nefropatie fenacetinică“, deoarece a fost descris la persoanele care consumau cronic, abuziv, “antinevralgice” conţinând fenacetina .

Dacă administrarea medicamentului continuă, se dezvoltă o nefrită interstiţială, însoţită deseori de un sindrom nefrotic, cu proteinurie masivă unde în continuare se produce ischemie şi necroză papilară. Afectarea rinichiului a fost atribuită inhibării ciclooxigenazei, cunoscut fiind rolul prostaglandinelor în controlul circulaţiei renale şi în producţia de renină şi aldosteron.

Acidul acetilsalicilic şi indometacina pot diminua nivelul crescut al calcemiei la bolnavii cu cancer metastatic. Aceasta se datoreşte micşorării cantităţii de prostaglandine având acţiune osteolitică. Administrarea de indometacină sau acid acetilsalicilic în cură scurtă, la nou-născuţii la care persistă canalul arterial, poate controla fenomenele de insuficienţă cardiacă şi favorizează închiderea acestei comunicări între artera pulmonară şi aortă.

Un alt fenomen comun şi încrucişat pentru antiiflamatoriile inhibitoare ale sintezei prostaglandinelor, sunt reacţile de tip anafilactoid. Sindromul este mai frecvent la adulţi, îndeosebi la bolnavii astmatici şi la alergici, în general.

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatorii pot masca unele semne ale bolilor infecţioase, fapt care trebuie cunoscut de către medic pentru a nu întârzia instituirea tratamentului antibiotic sau chimioterapic potrivit.

17

V.SUBSTANŢE ANALGETICE- ANTIPIRETICE

V.1. Acidul salicilic şi derivaţii săi

Acidul acetilsalicilicEste cunoscut îndeosebi sub denumirea de aspirină şi este esterul

acidului cu acidul salicilic.Administrat oral, în doze de 300-500 mg, are efect analgezic şi

antipiretic moderat, care durează 3-6 ore. Este larg folosit în scopul combaterii durerilor de intensitate slabă sau moderată, fiind indicat în: cefalee, nevralgii, dureri reumatice articulare şi poliarticulare, dureri dentare, dismenoree.

De asemenea este util pentru combaterea febrei. Dozele mai mari depăşind 3g/zi la adult, au efect antiinflamator. În reumatismul poliarticular acut fenomenele inflamatorii, durerea şi febra diminuează mult sau dispar după 1-2 zilede tratament.

În poliartrita reumatoidă atenuarea inflamaţiei asigură un confort elementar pentru bolnav şi întârzie dezvoltarea deformaţilor.

Acidul acetilsalicilic se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, disponibilitatea medie după administrarea orală fiind de 68%.

Creşterea pH-ului sucului gastric măreşte solubilitatea medicamentului şi îi uşurează absorţia. Acetilsalicilatul de sodiu, acidul acetilsalicilic tamponat în comprimate efervescente şi comprimatele obişnuite, desfăcute în apă caldă, permit o absorţie mai rapidă, realizând o concentraţie plasmatică superioară, cu un maxim la o jumătate de oră de la ingestie. Comprimatele obişnuite, nedesfăcute în apă realizează concentraţii plasmatice mai mici, cu un maxim la 1-11/2 ore de la administrare.

Comprimatele enterosolubile realizează o absorţie lentă la 6 ore de la administrare.

Acidul acetilsalicilic este în mică parte hidrolizat în mucoasa intestinală ajungând în majoritate sub formă nemodificată. Concentraţia plasmatică de salicilat este de 60 micro grame/ml, pentru dozele analgezice şi antipiretice şi 150-300micrograme/ml, pentru dozele antiinflamatorii. Fenomenele toxice minore apar la concentraţiile ce depăşesc 200micrograme/ml, toxicitateaeste manifestată la peste 300micrograme/ml, iar în concentraţii mai mari de 450micrograme/ml survin tulburări metabolice grave. Acidul acetilsalicilic se leagă de proteinele plasmatice, îndeosebi de albumină, în proporţie medie de 50%. Distribuţia se face în

18

toate ţesuturile dar inegal. Volumul aparent de distribuţie corespunde aproximativ apei extracelulare, fiind de circa 0,151/Kg atât pentru acidul acetilsalicilic cât şi pentru salicilat.

Salicilaţii trec lent prin bariera hematoencefalică şi repede prin bariera placentară.

Acidul acetilsalicilic este repede hidrolizat, având un clearence de 9,3ml/minut şi Kg şi un timp mediu de înjumătăţire de 15 minute. Salicilatul este metabolizat în ficat, în principal prin conjugare cu glicina, rezultând acid saliciluric se formează de asemenea derivaţi glucuronici şi cantităţi mici de acid gentizic.

Epurarea salicilatului se face după o cinetică dependentă de doză deoarece enzimele care catalizează formarea acidului saliciluric şi fenolglucuronidei corespunde concentraţiei plasmatice de 50 micrograme/ ml.

Clearence – ul salicilatului diminuează cu creşterea dozei, pentru dozele antiinflamatorii valoarea clearence – ului este de 1,18-0,20 ml / minut şi Kg. Timpul de înjumătăţire variază de la 2-4 ore pentru 0,3-0,6 la 15-30 ore pentru 3-4g acid acetilsalicilic 70% din doză se elimină urinar ca acid saliciluric, 20% ca glucuronizi şi 3% ca salicilat, atunci când pH – ul urinii este de 5 proporţia salicilatului creşte la 25% la pH 7.

Dacă se administrează 3g/zi, proporţia de salicilat nemodificat este de 50% la pH 5 şi 80% la un pH 8 al urinii.

Acidul acetilsalicilic se administrează oral. Comprimatele se desfac în apă şi se iau, de preferinţă, pe stomacul plin mai ales când face un tratament prelungit. Pentru efectul analgezic şi antipiretic se administrează câte 500 mg repetând după nevoie la fiecare 4 ore . Pentru efectul antiinflamator se recomandă doze de 4g/zi la fiecare 6 ore. La copii cu reumatism poliarticular acut se administrează 85-100 mg/Kg şi zi la 4-6ore. Pentru efectul antiagregant plachetar la adult sunt suficiente 0,5g la interval de 2-3 zile.

Acidul acetilsalicilic este un medicament relativ bine suportat în tratamente scurte. Folosirea îndelungată este însă frecvent cauză de reacţii adverse, provoacă deseori epigastralgii, însoţite uneori de greaţă şi vomă. Aceste fenomene afectează 2-6% din bolnavi, procentul crescând la 10-30% pentru reumatici.

Acidul acetilsalicilic poate avea efecte dăunătoare asupra ficatului, dar acestea sunt, de regulă, puţin semnificative clinic. Folosirea la bolnavii cu boli cronice ale ficatului impune prudenţă. Ca şi celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, salicilaţii provoacă retenţie de sare şi apă mai ales la începutul tratamentului .

19

De exemplu: în cardita reumatismală severă dozele terapeutice mai pot favoriza precipitarea insuficienţei cardiace. Folosirea preparatelor tamponate nu este avantajoasă în această situaţie, deoarece acestea aduc o cantitate mare de sodiu în organism.

Acidul acetilsalicilic provoacă reacţii alergice diverse de obicei reacţii de tip anafilactic, manifestate prin erupţii cutanate mai ales urticarie, edem angioneurotic crize de astm. Frecvenţa acestor fenomene este de circa 2%, dar creşte mult la alergici, în special la astmatici.

Un fenomen relativ rar este reacţia anafilactoidă mergând până la asfixie sau colaps-de patogenie nealergică.

Acidul acetilsalicilic, ca şi celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, inhibă contracţiile uterine. Acest efect, util în dismenoree sau pentru evitarea premature, apare ca nedorit, pentru naşterea normală.

Administrarea în doze terapeutice mari, folosite în scop antiinflamator, provoacă uneori fenomene neplăcute, cunoscute sub numele de salicism. Sindromul constă în : ameţeli, cefalee, tinitus şi surditate parţială, tulburări de vedere, greaţă, vomă, somnolenţă sau excitate custare confuzivă, creşterea temperaturii, erupţii acneuforme. Dozele toxice provoacă o stare de acidoză caracteristică, care pot avea consecinţe grave. Patogenia acidozei este mixtă: respiratorie şi metabolică.

Acidoza nu are numai semnificaţia unei tulburări necompensate a echilibrului acido- bazic, ci este un factor important de reţinere a salicilatului în organism.

Întoxicaţia acută cu acid acetilsalicilic poate fi de mare gravitate. La adult, doze de 0,20/Kg (14 g pentru un adult de 70 Kg) comportă un risc mortal. Se descrie o fază de început a intoxicaţiei acute, denumită excitaţie centrală, caracterizată prin : cefalee, vertije, tulburări de vedere, greaţă şi vomă, halucinaţii, delirări, convulsii, etc. Urmează faza acidocetazivă, bolnavul intrând în comă cu acidoză marcată, hipoglicemie, oligoanurie şi colaps.

La doze mari, toxice, acidul acetilsalicilic produce alcaloză respiratorie urmată de acidoză metabolică. Alcaloza este urmarea stimulării centrale cu hiperventilaţie, este lipsită de gravitate, nu necesită intervenţie terapeutică, fiind compensată spontan prin creşterea excreţiei de bicarbonaţi.

Acidoza metabolică este consecinţa deplasării bioxidului de carbon din bicarbonaţii plasmatici prin substanţele rezultate din hidroliza acidului acetilsalicilic. Acidoza determină perturbări grave: respiraţia e tip Kussmaul, convulsii, delir, deprimare respiratorie, moarte. Succesiunea celor 2 faze, alcaloză-acidoză se poate face foarte repede punând probleme dificile de

20

diagnostic, respectiv de atitudine terapeutică. De aceea sunt necesare determinări de p

H. Tratamentul constă în combaterea, de urgenţă a hiperpirexiei, corectarea acidozei şi alcalinizarea urinii prin perfuzii intravenoase cu bicarbonat de sodiu, corectarea cetozei şi hipoglicemiei prin transfuzii desânge şi fitomenaidonă.

Tratamentul constă în corectarea dezechilibrului metabolic şi în special a acidozei (alcaloza se corectează spontan). Se administrează glucoză 5% în perfuzie şi apoi bicarbonat de sodiu. Este important să nu se confunde faza de alcaloză cu cea de acidoză. Soluţiile de bicarbonat de sodiu pot agrava intoxicaţia dacă sunt administrate în faza de alcaloză, de aceea este necesar un diagnostic precis. Bicarbonatul de sodiu permite atât o corectare a acidozei cu refacerea bicarbonaţilor plasmatici, cât şi favorizarea eliminării renale prin alcalinizarea urinii.

Perfuziile se vor face cu deosebită grijă în cazul unei cardite reumatismale, datorită riscului declanşării unei insuficienţe cardiace. În formele grave de intoxicaţie sunt necesare : respiraţie artificială, examen sangvin, transfuzie, dializă peritoneală, sau hemodializă.

Acidul acetilsalicilic este contraindicat la persoanele cu alergie la salicilaţi, ca şi la cei cu hipersensibilitate la analgezicele antiinflamatorii. Ulcerul gastric sau duodenal în evoluţie, bolile hemoragice şi alte situaţii cu risc de sângerare reprezintă, de asemenea, contraindicaţii.

Nu se foloseşte în gută, deoarece dozele terapeutice mari micşorează eliminarea acidului uric. Folosirea la copiii cu gripă, viroze respiratorii sau varicelă nu este recomandabilă. -Acetilsalicilatul de lizină

Este mai solubil în apă decât acidul acetilsalicilc. Injectat intramuscular sau intravenos, în cantitate corespunzătoare la 1g acid acetilsalcilic realizează repede o salicilemie ridicată peste 200 micrograme/ml şi de durată.

Este indicat pentru combaterea durerilor de intensitate mijlocie-mare, în bolile reumatice, cancer, traumatisme, artrite, postoperator ca şi pentru combaterea hiperpirexiei.

Dozele recomandate sunt de 0,5-1g mergând până la 2g/zi. Folosirea la bolnavii cu ciroză, risc de sângerare şi la cei sub tratament anticoagulant impune prudenţă. -Benorilatul

Este un ester acetilsalicilic al paracetamolului care are aceleaşi proprietăţi şi indicaţii asemănătoare acidului acetilsalicilic.

Se administrează oral sub formă de suspensie conţinând 100mg/ml,

21

doza recomandată pentru un adult este de 10ml de 2 ori/zi. Reacţiile adverse sunt asemănătoare celor produse de acidul acetilsalicilic. -Salicilatul de sodiu

Are proprietăţi asemănătoare acidului acetilsalicilic dar este un analgezic mai slab, este foarte rar folosit în reumatismul poliarticular acut şi este administrat în aceleaşi doze ca şi acidul acetilsalicilic. -Salicilamida

Este puţin eficace ca analgezic, antipiretic şi antiinflamator şi intră în compoziţia unor preparate antinevralgice. - Diflunisalul

Este un derivat fluorat al acidului salicilic, recent intodus în teraputică. Are o potenţă mai mare decăt acidul acetilsalicilic ca antiinflamator şi analgezic dar activitatea antipiretică este relativ slabă.

Are un timp de înjumătăţire de 5-20 ore, în funcţie de doză. Dozele recomandate în stările şi bolile reumatice sunt de 500 mg oral la fiecare 12 ore iar la nevoie 500 mg la8 ore. Ca şi acidul acetilsalicilic poate provoca tulburări gastrointestinale şi hemoragii digestive, cu anemie dar acestea sunt mai rare. Diflunisalul nu trebuie folosit în timpul sarcini şi la copii. -Salicilatul de metil

Este un lichid uleios cu miros aromatic. Are proprietăţi iritante, fiind folosit în aplicaţii locale pentru calmarea mialgiilor şi artralgiilor.

V.2 Analgezicele antipiretice din grupa p-aminofenolului

Fenacetina şi paracetamolul, cuprinse în această grupă, au proprietăţi analgezice moderate şi sunt aproape lipsite de efect antiinflamator. Toxicitatea lor este relativ mare. -Fenacetina

Are efecte analgezice şi antipiretice comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este puţin activă ca şi antiinflamator.

Acţionează la nivelul sistemului nervos central, unde este capabilă să inhibe ciclooxigenaza. Se metabolizează în oarecare măsură, încă de la primul pasaj hepatic apoi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 30-35% după care se distribuie în majoritatea lichidelor din organism.

Principalul produs de biotransformare este paracetamolul, metabolit activ farmacologic iar concentaţia plasmatică este maximă la 1 oră de la administrare pentru fenacetină şi la 2 ore pentru paracetamol.

22

Timpul de înjumătăţire a fenacetinei este de circa 1 ½ ore, cel al paracetamolului de 2 ore.

Fenacetina se administrează oral, iar doza pentru o dată este de 300-600mg iar doza nu trebuie să depăşească 2,4-3g.

Intră în compoziţia unor preparate antinevralgice indicate pentru tratamentul cefaleei, durerilor dentare, mialgiilor, artralgiilor ca şi în stările febrile. Provoacă uneori reacţii alergice cum sunt : erupţiile cutanate, iar foarte rar reacţii adverse. Dozele mari mai ales administrarea îndelungată pot fi cauză de hemoliză uneori asociată cu anemie consecutivă.

Intoxicaţia acută cu fenacetină se manifestă prin: methemoglobinemie, hemoliză, necroză tubulară renală, deprimare respiratorie şi deprimarea inimii, convulsii, comă.

Fenacetina este containdicată la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu deficit de glucoz-6-fosfat de hidrogenază. Utilizarea la copiii mari nu etse recomandabilă. -Paracetamolul

Are proprietăţi analgezice şi antipiretice asemănătoare celor ale fenacetinei. Efectul antiinflamator este slab.

Paracetamolul se absoarbe repede, dar variabil, din tubul digestiv cu o biodisponibilitate medie de 88%. Realizează concentraţia plasmatică maximă de ½ -1 oră de la administrarea orală . Se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice-25% sau mai puţin pentru dozele terapeutice. Se metabolizează aproape în totalitate în ficat, în principal prin sulfo-şi glucuronconjugare. Timpul de înjumătăţire plasmatică este în medie de 2 ore.

Paracetamolul se administrează oral, 0,5-1g odată, cel mult 4 g/zi. La copii dozele utile sunt de 120-500 mg odată. Este util şi la bolnavii reumatici pentru suplimentarea efectului analgezic al antiinflamatoriilor nesteroidiene.

Paracetamolul este în general mai bine suportat decât fenacetina. Ca şi aceasta provoacă uneori reacţii alergice sau anafilactoide, ocazional trombocitopenie. Nu produce anemie hemolitică. Administrat timp îndelungat, în doze mari, poate provoca nefrită interstiţială şi necroză papilară. Intoxicaţia acută se manifestă prin vomă, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroză tubulată renală, hiprglicemie sau hipoglicemie. Semnele clinice se dezvoltă la 24-28 ore de la ingestie, iar insuficienţa hepatică este evident după 2-7 zile. Este caracteristică o citoliză hepatică masivă, pot apărea icter, fenomene de encefalopatie, comă . Pentru doze de ordinul a 25g evoluţia poate fi fatală. Afectarea marcată a ficatului se produce atunci când concentraţia plasmatică de paracetamol depăşeşte 200 micrograme/ml după 4 ore de la ingestie şi 50 micrograme/ml după 12 ore .

23

În cazurile de intoxicaţie gravă se introduce intavenos N-acetilcisteină, 150mg/Kg în decurs de 15 minute, apoi 50 mg/KG în 4 ore şi în continuare, 100mg/Kg următoarele 16 ore în total 300mg /Kg în 20 ore. În cazurile de intoxicaţii uşoare se administrează metionină 2,5g la 4 ore, până la o doză totală de 10g

Paracetamolul este contraindicat la bolnavii cu insuficienţă renală gravă, insuficienţă hepatocelulară şi de glucozo-6 fosfat dehidrogenază.

V.3 Derivaţi pirazolidinici folosiţi ca analgetice,antipiretice

Câţiva derivaţi de pirazolonă, compuşi neciclici având drept prototip aminofenazona au proprietăţi antiinflamatorii slabe. -Fenazona

Este un compus cu caracter bazic, derivat de pirazol-5-onă are proprietăţi analgezice şi antipiretice de intensitate madie şi efect antiinflamator relativ slab. Este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, nevralgiilor, dismenoreei, durerilor reumatice diverse şi stărilor febrile. Intră în compoziţia unor asociaţii antinevralgice. Aplicată local, provoacă hipoestezia mucoaselor şi poate opri hemoragiile capilare.

Fenazina absoarbe bine după administrarea orală, se leagă puţin de proteinele plasmatice, se distribuie uniform în lichidele organismului. Se elimină urinar în mare parte sub formă conjugată. Timpul de înjumătăţire este de 19 ore.

Fenazona se administrează obişnuit oral, 300-500 mg odată, fără a depăşi 4 g în 24 ore. Poate fi introdusă în poţiuni, calmante gastrice, supozitoare antihemoroidale, clisme.

Soluţia 25% se foloseşte în aplicaţii nazale, pentru tratamentul epistaxisului, iar soluţia de 5% intră în conţinutul unor picături pentru ureche, destinate tratamentului otitelor medii, Provoacă uneori erupţii cutanate. Ca şi alţi compuşi pirazolidinici comportă un risc de agranulocitoză sau la cele alergice la medicamentele pirazolidinici. -Aminofenazona

Este un alt compus neciclic derivat de pirazol-5-onă. Are efecte analgezice şi antipiretice comparabile cu cele ale acidului acetilsalicilic, dar este mai puţin activă ca antiinflamator. Este folosită ocazional ca analgezic în cefalee, mialgii, dismenoree şi pentru combaterea febrei. Se absoarbe complet din tactul gastrointestinal, realizând concentraţia maximă la 1-2 ore de la administrare.

24

Se leagă puţin de proteinele plasmatice, difuzează repede, în ţesuturi.Este în majoritate metabolizată. 40% prin N-demetilare, apoi

acetilare. Timpul de înjumătăţire este de 3 ore. Aminofenazona se administrează oral 300-600 mg odată, fără a depăşi 2g/zi. Poate provoca fenomene alergice de tip anafilactic. Pericolul principal este agranulocitoza, care are o frecvenţă de 0,8-6%. Principalele manifestări sunt febra, angina, ulcero-necrotică şi sângerările. Evoluţia este legată în 20-50% din cazuri. Alergia este încrucişată pentru toţi compuşii din grupa pirazolidinelor. Bolnavii care prezintă stare febrilă, angină, hemoragii cutanate în cursul tratamentului cu aminofenazonă, trebuie să se adreseze imediat medicului. Medicamentul trebuie considerat ca potenţial cancerigen, deoarece este capabil să formeze compuşi azotaţi - îndeosebi nitrozamină, substanţă cancerigenă cunoscută. Riscul este crescut la fumători. -Metamizol sodic

Este un derivat aminofenazonă bine solubil în apă ceea ce permite prepararea de soluţii injectabile. Are aceleaşi proprietăţi farmacologice. Se administrează oral 0,3-0,5g de 3 ori /zi sau intramuscular 0,5-1g o dată; doza în 24 ore nu trebuie să depăşească 3g.

25

VI.EXEMPLE TIPIZATE

Medicament Concentraţie Sinonime Forma de preparare

Acţiune

Acidacetilsalicilic

500mg EuropirinAspirinOzopirin T

-comprimate-comprimate-comprimate

-antipiretic-uşor analgezic

Aspenter 0,75mg Trombo A55

-drajeuri

AntinevralgicP -Acid acetilsalicilic250mg-Cofeină anhidră 50mg-Paracetamol 150mg

-comprimate -analgezic antipiretic

Aspirin plus C -Acid acetilsalivilic 400mg-Acid ascorbic 240mg

-comprimate efervescente

-analgezic antipiretic

Metamizol sodic

500mg AlgocalminAlgozoneNovocalmin

comprimate/fiole-comprimate-supozitoare

Paracetamol 500mg Eferalgan

Paracetamol 125Fervex

-comprimate efervescente-supozitoare

-granule

-anlgezic antipiretic

Coldrex -Paracetamol 500mg-Cofeină 25mg-fenilefrină 5mg

-comprimate -analgezic antipiretic

26

-Terpin hidrat 20mg-Acid ascorbic 38mg

Novocalmin 500mg 300mg

-comprimate-supozitoare

-antipitrtic analgezic

27

VII.CONCLUZII

Spre deosebire de analgezicele euforizate substanţele din această grupă au o foarte largă utilizare terapeutică. Acţiunea analgetică se datorează deprimării selective a procesului de transmitere şi integrare a senzaţiei dureroase. Ea este mai puţin intensă dar spre deosebire de acţiunea analgezicelor morfinice, nu este însoţită de deprimarea respiraţiei şi de toxicomanie. Substanţele din această grupă sunt analgezice active mai ales în cazul durerilor produse de procesele inflamatorii, migrene, etc.

Analgezicele antipiretice au fost utilizate iniţial numai pentru scăderea temperaturii crescute a organismului, ele au însă o acţiune antalgică (analgetică) mai slabă decât a opiaceelor, dar care este azi larg folosită precum şi efecte puternice antiinflamatorii şi antireumatice. Efectul antipiretic, care durează în medie de 3-4 ore, se datoreşte pierderii masive de căldură. Acţiunea se manifestă doar în prezenţa febrei antipireticul neinfluenşând temperatura normală a corpului, şi este consecinţa deprimării centrilor termoreglării în hipotalamus.

Substamţele analgezice – antipiretice au ca efecte principale scăderea febrei şi sedarea durerii, acţionând prin mecanism central. În febră centrul termoreglator este reglat pentru o temperatură superioară celei normale.

Antipireticele tind să aducă nivelul funcţional al centrului termoreglator la valori fiziologice, ca urmare a acestei acţiuni intră în funcţie mecanismele de termoliză, apărând vasodilataţia periferică şi transpiraţia. Ca o consecinţă a scăderii temperature sub influenţa antipireticelor se înregistrează şi diminuarea metabolismului bezal. Efectul lor este evident în timpul remisiunilor naturale ale febrei, întărind procesele fiziologice. Prin această particularitate analgezicele se deosebesc de neuroleptice, care au şi efect hipotermoizolant.

Acţiunea analgezică a substanţelor analgezice – antipiretice se deosebeşte de aceea a analgezicelor propriu – zise, fiind datorată numai ridicării pragului sensibilităţii dureroase. Această acţiune nu poate fi evidenţiată cu metode experimentale obişnuite pentru analgezice; cu toate acestea efectele terapeutice sunt deosebit de utile.

Doze relativ mici de antipiretice au acţiune analgezică slabă, dar suficientă pentru a diminua durerile reumatice, nevralgiile, cefaleea. Prin amestec între ele sau cu cafeină, barbiturice, etc., efectul lor creşte, unele au şi efecte antispastice (pirazolonii) , altele au efecte speciale antireumatice (salicilaţii) .

28

Substanţele analgezice – antipiretice nu produc obişnuinţă şi eufomanie. O parte din analgezice antipiretice au şi acţiune antiinflamatoare şi antireumatismală (această acţiune se întâlneşte la substanţele din alte grupe farmacodinamice).

29

VIII. BIBLIOGRAFIE

1. “Farmacologie generală” - V.Stroescu; Editura ALL,

Bucureşti 1999

2. “Bazele farmacologice ale practice madicale” -

V.Stroescu, Editura Medicală, Bucureşti 1998

3. “Farmacologie clinică” - Al. Duminică Moisescu, E.

Toma; Editura Medicală, Bucureşti 1977

4. “Din ierburi s-au născut medicamentele” - E. Grigorescu,

Editura Albatros, Bucureşti 1987

5. “Farmacologie” - Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea,

Editura Medicală, Bucureşti 1999

6. “Chimie farmaceutică“ - Farm. V. Zota, Farm. D.

Coţoleanu; Editura Medicală, Bucureşti 1862

7. “Geranto Farmacologie” - Prof. Dr. Doc. Dumitru

Dobrescu ; Editura mondan, Bucureşti 1995

8. “Memo Med 2007 Edţ’ia 13” – Prof. Dr. Dumitru Dobrescu, Primar Victoria Subţirică, Medic Primar Liliana Dobrescu , Editura Mineşan Bucureşti 2007.

30

31