1

1.7. Difuziunea, depozitarea i acumularea toxicelor

Dup absorbie, toxicele se distribuie n cele trei mari spaii lichidiene ce constituie 70% din greutatea organismului: spaiul vascular (5%), spaiul intercelular (15%) i spaiul intracelular (50%).

Dup ptrunderea toxicelor n torentul sanguin sau n limfa circulant, acestea rmn n aceste faze fie sub form liber (dizolvate n lichidul plasmatic), fie fixate pe eritrocite (de exemplu, plumbul), fie legate de proteinele plasmatice (vehicule plasmatice).

Legarea la proteinele plasmatice depinde de natura substanei i de specia animal. Tipurile de legturi sunt: van der Waals (labile), ionice, covalente (foarte puternice).

Cantitatea de toxic legat depinde de concentraia toxicului, afinitatea pentru locurile de fixare, capacitatea de cuplare disponibil a proteinelor plasmatice. S-a constatat o competitivitate pentru locurile de cuplare ntre toxicele din acelai grup: acizii slabi ntre ei, bazele slabe ntre ele. Toxicele bazice dispun de mai multe locuri de cuplare dect cele acide. Dac n organism ptrunde o substan toxic care are capacitate mai mare de cuplare dect una ptruns anterior, cea din urm va elibera centrii de cuplare i apare sub form liber. Aceast situaie poate determina fenomene toxice (de exemplu, warfarina este cuplat masiv cu albuminele plasmatice, dar o substan acid o poate deplasa i trece n circulaie). Capacitatea de cuplare pe proteinele plasmatice este mai redus la animalele tinere sau la cele suferinde de afeciuni hepatice.

Cuplarea pe proteinele plasmatice are i dezavantaje i anume ntrzie biotransformarea i eliminarea toxicelor (de exemplu, cazul dieldrinului, benzenului, barbituricelor, dicumarolului etc.)

n organismul animal toxicele se gsesc libere i cuplate, ntre cele dou forme existnd un echilibru dinamic. Difuzarea n esuturi se face sub form liber, partea cuplat reprezentnd molecule prea mari pentru a iei din patul vascular.

Difuziunea depinde de natura substanei, mrimea particulelor, vascularizaia regiunilor corporale, localizarea receptorilor asupra crora acioneaz.

Difuziunea poate fi uniform n toate esuturile, sau electiv (determinat de diferenele de permeabilitate ale membranelor celulare), iniial n organele care corespund proprietilor lor fizico-chimice, apoi avnd loc redistribuirea la sediul aciunii.

Unele fraciuni ale substanelor toxice care au difuzat se fixeaz pe receptorii tisulari unde i exercit aciunea biologic, iar alte fraciuni se depoziteaz provizoriu sau, mai rar, definitiv n organe i esuturi.

Dup KEBERLE, 1971 (citat de COTRAU, 1978), substanele foarte liposolubile (anestezicele, hipnoticele, sedativele) realizeaz concentraii mari n organele bogate n lipide i bine vascularizate (creier, mduv); substanele lipofile bazice se concentreaz n pulmoni, rinichi, suprarenale; substanele lipofile acizi slabi se concentreaz n ficat; bazele puternice i compuii puternic hidrofili realizeaz concentraii superioare celor sanguine n ficat, rinichi, suprarenale.

Depozitarea substanelor toxice se poate face n esutul adipos (insecticidele organoclorurate, solvenii organici), n proteinele tisulare, pe grupri sulfhidrice (bismutul n rinichi, arsenul n piele i ficat, mepacrina n ficat, pulmoni), n esutul osos (plumbul, stroniul, bariul, calciul, fluorul, fosforul), n fanere (arsenul, seleniul), n piele (aurul, argintul).

Cunoaterea locurilor de depozitare prezint importan pentru stabilirea diagnosticului. Astfel, modificrile morfo-funcionale din anumite organe se explic prin tropismul toxicelor pentru acestea. Din punct de vedere toxicologic, cunoaterea sediilor de depozitare permite determinarea calitativ i cantitativ a toxicelor exogene din diferite organe i, n felul acesta, stabilirea diagnosticului (arsenul n intoxicaia acut se gsete n tractusul digestiv, iar n intoxicaia cronic n fanere, oase, sistemul nervos; plumbul n intoxicaia acut se gsete n ficat i rinichi, iar n intoxicaia cronic n ongloane, pr, saliv, practic n toate organele).

Din depozite, substanele toxice se pot elibera lent, mai ales cnd sunt cuplate cu proteinele celulare sau brusc (de exemplu, toxicele liposolubile n caz e slbire rapid a animalelor sunt puse n circulaia general i determin fenomene clinice).

Acumularea este un fenomen caracteristic toxicelor cu toxicitate mic, dar care se elimin lent sau greu. Se realizeaz prin ptrunderea repetat n organism a unor doze subtoxice, care prin acumulare realizeaz doza toxic i declaneaz manifestrile clinice. Cauzele acumulrii sunt rezistena la biodegradare, stocarea material i fiziopatologic (nsumarea efectelor dozelor mici, administrate repetat).

Dintre toxicele care prezint fenomenul de acumulare se pot cita: compuii organoclorurai (DDT, Aldrin, Dieldrin), glicozizii cardiotonici digitalici, anticoagulantele orale etc.

Sediul fixrii substanelor toxice poate corespunde aciunii biologice (de exemplu, anestezicele n esutul nervos, arsenul n piele) sau s nu corespund acesteia (stricnina i nicotina n ficat, digitoxina n tubul digestiv). Deci, repartiia substanelor exogene n organism nu reflect aciunea lor specific, fixarea fcndu-s n mod preferenial pe receptori (VALETTE, 1972, citat de COTRAU, 1978).

1.8. Factorii care influeneaz metabolizarea toxicelor

Metabolizarea substanelor toxice, precum i a unor substane xenobiotice este influenat de numeroi factori endogeni i exogeni.

Factorii endogeni sunt diveri: genetici, fiziologici (vrsta, sexul, alimentaia), starea de sntate, ritmul circadian.

Factorii exogeni cuprind factorii farmacodinamici i de mediu.

Factorii genetici. Diferenele de metabolizare, care apar frecvent ntre specii i chiar n cadrul speciei, se datoreaz factorului genetic.

Studiul polimorfismelor genetice a permis elucidarea a numeroase aspecte legate de absorbia, metabolizarea substanelor xenobiotice. De exemplu, biotransformarea compuilor cumarinici, respectiv hidroxilarea aromatic, se realizeaz sub aciunea enzimei 7-cumarin hidroxilaza. Activitatea enzimei (moli/or/g ficat) difer de la o specie la alta: 1,0 la iepure, 0,5 la cobai, 0,3 le pisic, 0 la obolan i la oareci, astfel putndu-se explica toxicitatea selectiv a raticidelor cumarinice. Diferene de specie s-au constatat i la reaciile de conjugare. Astfel, la pisic, datorit nivelului sczut al activitii unor glucuronil-transferaze hepatice, glucuronoconjugarea este rar ntlnit. n peptidoconjugare, pisicile nu utilizeaz glicocolul i glutamina, ci dipeptide: glicil-glicin i glicil-taurin, psrile ornitina, iar primatele glutamina.

Diferenele de metabolizare din cadrul aceleiai specii se datoreaz polimorfismelor genetice. Aceste aspecte au fost studiate la om, formnd o nou ramur a farmacologiei, farmacogenetica. Polimorfismele genetice transspecifice se divid n: polimorfismul enzimelor de metabolizare a substanelor exogene, boli ereditare ale metabolismului, rezisten ereditar la medicamente sau alte substane xenotice (FEINGOLD, 1971, citat de COTRAU, 1978). Ca exemplu de polimorfism al enzimelor de metabolizare se poate da activitatea acetiltransferazei hepatice care intervine n inactivarea izoniazidei. Diferenele enzimatice cantitative determin existena a dou categorii de indivizi: inactivatori leni i inactivatori rapizi. Aceste diferene sunt divizate genetic. Inactivatorii leni erau homozigoi pentru o gen recesiv r, pe cnd inactivatorii rapizi erau homozigoi pentru alela dominant R sau heterozigoi Rr.

Bolile ereditare metabolice pot determina accidente terapeutice. De exemplu, deficitul n glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) n cazul unui aport de substane oxidante ce solicit calea pentozic, cale impietat prin deficitul enzimatic menionat, determin apariia methemoglobinemiei i a hemolizei. Anomalia G-6-PD se transmite ca un caracter sexual X, genotipia atingnd n special brbaii, care au un singur cromozom X. La femei, care au doi cromozomi X i sunt de obicei heterozigote, gena mutagen afecteaz doar un cromozom X. n cazuri rare, ambii cromozomi X (provenii de la ambii prini) sunt purttori la fenotip al genei mutante.

Unele enzimopatii se agraveaz sub aciunea unor medicamente, inducnd manifestri clinice: deficitul de G-6-PD ce induce anemia hemolitic se agraveaz sub aciunea unor analgezice (acetanilid, acid acetil salicilic, fenacetin), a sulfamidelor, sulfonelor, antibioticelor nesulfamidice (cloramfenicol, acid paraaminosalicilic), chinidinei, chininei, vitaminei K, naftalenului, trinitrotoluenului, se produce hipertermie malign cu rigiditate muscular sub aciunea unor anestezice, n special halotan (VESSEL, 1975, citat de COTRAU, 1978).

Rezistena ereditar la medicamente se ntlnete, de exemplu, la cumarin (datorit variaiei semivieii plasmatice a bishidroxicumarinei), la succinilcolin (datorit activitii plasmatice crescute a pseudocolinesterazei).

Factorii fiziologici. Capacitatea de metabolizare este dependent de vrst (animalele tinere au o capacitate mai sczut de metabolizare datorit dezvoltrii incomplete a echipamentului enzimatic parametabolic), sex (la masculi, metabolizarea prin intermediul enzimelor microzomale hepatice este mai rapid; la femele biotransformarea microzomal hepatic este mai redus, iar la cele gestante glucuronoconjugarea este redus la jumtate), alimentaie (carenele proteice, vitaminice, influeneaz negativ posibilitile de detoxifiere).

Starea de sntate, n special integritatea funcional a ficatului i rinichilor, are o influen marcant asupra metabolizrii toxicelor.

Ritmul circadian. Exist diferene individuale de la o zi la alta i chiar de la o or la alta n cursul aceleiai zile. Metabolizarea substanelor xenobiotice este influenat de ritmul circadian al funciei nervoase, al excreiei urinare, al concentraiei plasmatice de hormoni.

Factorii farmacodinamici interfereaz competitiv cu substanele xenobiotice n procesul de metabolizare prin utilizarea acelorai enzime. Ca urmare, metabolizarea substanelor toxice este ntrziat sau chiar inhibat.

Fenomenul de inhibiie enzimatic este complex, el datorndu-se inhibiiei competitive a acelorai enzime sau a cofactorilor, inhibiiei sintezei enzimelor, ncetinirii activitii enzimelor. Inhibiia duce la intensificarea efectelor toxice.

Dintre substanele inhibitoare se pot cita: medicamente (cloramfenicolul, morfina, acidul paraaminosalicilic), poluani (insecticide organofosforice, tetraclorura de carbon etc.).

n faza metabolizrii pot surveni interaciuni ale substanelor exogene (medicamente, poluani) care determin stimularea activitii enzimelor, adic inducia enzimatic.

Inducia enzimatic este un proces adaptativ temporar. Activitate inductoare prezint substane cu structur chimic i aciune farmacologic sau toxic foarte diferit (tabelul 1).

Tabelul 1.

Principalii compui cu activitate inductoare

(dup CONNEY, 1972, HECHT, 1971, citai de COTRAU, 1978)

Specificare Grupa Exemplificare

Medicamente Hipnotice i sedativeBarbiturice

Uretan

Clorhidrat

Etanol

Anestezice gazoaseOxid nitros

Halotan

Eter etilic

Stimuleni ai SNCNicetamid

Bemegrid

Anticonvulsivante Difenilhidantoin

Parametadion

Trimetadion

Tranchilizante Meprobamat

Clorpromazin

Promazin

Trifluoperazin

Sulfamide hipoglicemianteTolbutamid

Carbutatamid

Antiinflamatorii Fenilbutazon

Miorelaxante Zoxazolamin

Carisoprodol

Analgezice Amidopirin

Antihistaminice Clorcoclizin

Difenilhidramin

Poluani din mediuPesticide:

insecticide organolorurate

erbicide ureiceDDT, clordan, lindan, aldrin, dieldrin

Diclorureea, diuronul

Bifenili policlorurai (PCB)

Alcaloizi

Fumul de tutun i de marijuana

Hidrocarburi policiclice cancerigene

Uleiuri volatile

Conservani alimentari

Substane din alimenteNicotin

1, 2, 5, 6-dibenzantracen

Eucaliptol

Flavone

-ionon

Xantin

Peroxizi organici

Hormoni steroizi4-androsteron

Testosteron

4-clortestosteron

Metil-testosteron

Cortizon

Prednistolon

Efectul inductor este exprimat n hepatocitului prin hipertrofia reticulului endoplasmatic neted, creterea concentraiei proteinelor microzomale i a greutii ficatului (ca fenomen de adaptare la suprasolicitarea funcional), creterea activitii citocromului P450, ce duce la oxidarea substanelor exogene, stimularea activitii enzimelor microzomale, avnd ca rezultat accelerarea metabolizrii i formarea mai rapid a metaboliilor.

Dintre cei aproximativ 200 de inductori enzimatici, se pare c activitatea cea mai ridicat o prezint fenobarbitalul. Dintre substanele poluante, organocloruratele sunt inductori enzimatici dintre cei mai activi. Experimental s-a constatat c dup administrarea de dieldrin sau DDT se poate stimula metabolismul altor substane exogene i endogene, durata induciei fiind de circa 20 de zile. De exemplu, tratamentul obolanilor cu DDT mobilizeaz dieldrinul din esuturi i l pune la dispoziia enzimelor microzomale activate de ctre DDT.

Unii dintre inductorii enzimatici sunt capabili s i accelereze propria metabolizare, de exemplu DDT-ul, aspect care poart denumirea de autoinducie enzimatic. Acest fenomen poate s apar dup administrri repetate ale aceleiai substane.

n cazul pesticidelor, fenomenele de metabolizare, inducie i autoinducie enzimatic prezint un interes deosebit datorit reziduurilor care se gsesc n produsele animaliere destinate consumului uman.

Factorii de mediu influeneaz activitatea enzimatic, rezultnd astfel diferene de metabolism.

Temperatura. Frigul, fiind un factor de stres prin axul hipofizo-suprarenalian, determin creterea activitii enzimelor microzomale hepatice. De exemplu, n condiii de temperatur sczut hidroxilarea acetanilidei se produce de dou ori mai intens.

Presiunea atmosferic sczut reduce capacitatea organismului de metabolizare a substanelor xenotice.

Zgomotul, factor de stres, crete capacitatea de metabolizare. Astfel, este intensificat evident hidroxilarea 2-naftilaminei.

Radiaiile ionizante exercit o aciune complex, de activare n general a metabolismului substanelor xenobiotice, dar de diminuare a oxidrii microzomale prin inhibarea formrii NADPH.

Condiiile de confort habitual: disconfortul influeneaz negativ activitatea citocromului P450, a hidroxilazelor (de exemplu, cea care metabolizeaz anilina) etc..

1.9. Eliminarea toxicelor din organism

Din organism se elimin produii metabolizai i fraciunile netransformate.

Substanele toxice prezint, n general, electivitate pentru o cale de eliminare, dar se pot elimina i simultan pe mai multe ci. Nu se poate stabili o legtur ntre calea de ptrundere a toxicului i organul de eliminare (de exemplu, atropina administrat subcutanat poate fi gsit n stomac; mercurul aplicat pe piele se regsete n intestin).

Viteza de eliminare a toxicelor depinde de calea de administrare, de proprietile fizico-chimice, de fixarea pe proteinele plasmatice i tisulare, de metabolizrile suferite, de calea de eliminare, de starea funcional a cii de administrare.

1.9.1. Cile de eliminare a toxicelor

Calea digestiv prezint importan redus. Trebuie s se fac diferen ntre expulzarea prin vom i fecale a substanelor insolubile sau mai puin solubile, sau a celor care nu au fost absorbite i eliminarea substanelor care au ptruns n circulaia general.

Eliminarea se poate face prin saliv (alcaloizi: chinina, stricnina; metale: mercurul, plumbul, bismutul; iodul), suc gastric (morfina, halogenii), bil (numai produii cu greutate molecular peste 400 kDa, srurile metalelor grele: plumb, mercur, crom, nichel; arsenul; alcaloizii).

Calea renal este calea major pentru majoritatea toxicelor. Pe aceast cale se elimin substanele toxice cu greutate molecular mai mic de 150 kDa.

Eliminarea se realizeaz prin filtrare glomerular, resorbie tubular sau secreie tubular.

Filtrarea glomerular este un proces de ultrafiltrare pasiv a unei cantiti de ap i substane solvite, cu greutate molecular mic, polare, nelegate la proteine. Depinde de presiunea hidrostatic a sngelui i de presiunea oncotic a proteinelor sanguine.

Resorbia tubular reprezint rentoarcerea n tubii renali din circulaie, prin proces pasiv, a unor cantiti mari de ap, substane anorganice ionizate, unele substane neionizate liposolubile, acizi i baze slabe nedisociate.

Secreia tubular const din transportul activ din capilarele sangvine n tubi mpotriva gradientului de concentraie. Prezint specificitate i se face cu consum de energie.

Prin rinichi se elimin majoritatea srurilor metalice, iodurile, nitraii, nitriii, alcaloizii, pesticidele. Determinarea concentraiilor din urin are pentru unele toxice valoare de diagnostic.

Calea pulmonar este cea mai rapid cale de eliminare. Eliminarea se face prin epiteliul alveolar, prin secreie bronhic sau nazal. Viteza de eliminare depinde de gradul de volatilitate.

Pe aceast cale se elimin: substane gazoase (hidrogenul sulfurat, oxidul de carbon), metaboliii gazoi, substanele volatile (alcoolul, eterul, cloroformul, esenele vegetale).

Pielea constituie o cale de eliminare pentru toxicele gazoase, volatile i pentru unele substane solide. Astfel, pe aceast cale se elimin alcaloizii, compuii de arsen, metalele grele, iodurile, bromurile, camforul.

Glanda mamar reprezint o cale de eliminare pentru compui volatili (alcool, eter), baze organice (alcaloizi: cafein, morfin, chinin, antipirin), acizi (acid acetil salicilic, acid barbituric), pesticide, aflatoxine, ioni minerali (plumb, mercur, arsen, iod, brom), cloralhidrat.

1.10. Modul de aciune al substanelor toxice. Aciunea toxicelor asupra diferitelor aparate i sisteme

Substanele toxice acioneaz n momentul ptrunderii, n timpul difuziunii, n timpul eliminrii sau la distan, prin intermediul sistemului nervos vegetativ (sindromul de iritaie Reilly).

Dei aciunea toxicelor, n general, se repercuteaz asupra ntregului organism, toxicele prezint electivitate pentru anumite esuturi sau organe (de exemplu, toxice renale: mercurul; toxice hepatice: fosforul, tetraclorura de carbon; toxice nervoase: alcaloizii; toxice cardiace: glicozizii cardiotonici etc..

1.10.1. Aciunea toxicelor asupra sistemului nervos

Sistemul nervos este afectat, n general, de orice toxic.

Substanele toxice acioneaz asupra sistemului nervos central (stricnina, brucina etc.), asupra sistemului nervos periferic (curarizantele) sau asupra sistemului nervos vegetativ (pesticidele organofosforice, atropina etc.). Chiar n cadrul aceleiai componente ale sistemului nervos exist predilecie pentru diferite etaje, de exemplu: amfetamina pentru scoara cerebral; pentetrazolul, lobelina pentru bulb; stricnina pentru neuronii Renshaw din mduv; curarizantele pentru filetele motorii ale terminaiunilor nervoase, iar cocaina pentru filetele senzitive. De asemenea, simurile pot fi afectate selectiv (alcoolul metilic afecteaz acuitatea vizual, streptomicina acuitatea auditiv).

Aciunea asupra sistemului nervos poate fi excitant (stricnina, brucina) sau deprimant (eterul, cloroformul, barbituricele).

1.10.2. Aciunea toxicelor asupra aparatului cardiovascularSubstanele toxice i exercit aciunea asupra sngelui, vaselor i /sau cordului.

Aciunea asupra sngelui se manifest fie prin scderea coagulabilitii (warfarina, oxalaii, hirudina), fie prin creterea coagulabilitii (veninul de viper).

Elementele sangvine pot suferi o serie de modificri sub aciunea toxicelor.

Eritrocitele pot suferi modificri morfologice (anizocitoz, poichilocitoz sau apariia de granulaii bazofile, n intoxicaia cu plumb), numerice (poliglobulie real oxidul de carbon, arsenul; hemoconcentraie fosgenul; hipoglobulie prin blocarea hematopoezei fosforul, plumbul; hipoglobulie prin hemoliz saponinele, veninurile; prin hemaglutinare ricinul, crotonul), modificri ale hemoglobinei (transformarea hemoglobinei n carboxihemoglobin oxidul de carbon; n methemoglobin nitrai, nitrii; n cianhemoglobin acidul cianhidric; n hematoporfirin benzenul, plumbul).

Leucocitele sufer modificri numerice i anume, leucopenie n intoxicaiile cu benzen, iperit, albastru de toluidin, uretan; agranulocitoz n intoxicaiile cu acid arsenios, dinitrofenoli, piramidon, cloramfenicol.

n intoxicaiile cu benzen sau toxicoza cu stahibotriotoxin se ntlnete trombocitopenia asociat cu purpur.

Aciunea asupra vaselor sanguine se manifest prin vasodilataie (nitraii) sau vaso-constricie (alcaloizi din secara cornut, butenolidul).

Funcia cordului poate fi stimulat sau deprimat. Stopul cardiac este n sistol (intoxicaiile cu glicozizi) sau n diastol (intoxicaii cu nicotin, muscarin).

1.10.3. Aciunea toxicelor asupra aparatului respiratorToxicele acioneaz asupra aparatului respirator local, central sau reflex.

Substanele iritante, prin excitarea terminaiunilor nervoase, determin reflexe motorii (strnut, tuse, bronhoconstricie), reflexe secretorii (hipersecreie, congestie, edeme), fenomene astmatiforme. Aciunea central se exercit asupra centrilor respiratori din bulb (aciune excitant sau deprimant).

n marea majoritate a cazurilor, aciunea asupra aparatului respirator se manifest clinic prin asfixie. Se ntlnete asfixia prin lips de aer (edemul glotei, bronhospasm, astm bronhic veninurile, gazele iritante; contracia tetanic a muchilor respiratori stricnina; paralizia muchilor respiratori Conium maculatum), prin paralizia centrilor bulbari (atropina, Colchicum autumnale, barbituricele etc.). Indirect, unele toxice determin asfixie prin incapacitatea de fixare a oxigenului pe hemoglobin (nitraii, nitriii, oxidul de carbon, cloraii) prin anoxie tisulara datorit inhibiiei sistemului de respiraie celular (cianurile).

1.10.4. Aciunea toxicelor asupra aparatului digestivAparatul digestiv cu anexele sale se resimte atunci cnd toxicul a ptruns pe cale oral.

Prin contactul direct se produc: catar, congestie, ulcere, necroze. Cu implicaii grave asupra organismului este aciunea unor toxice asupra ficatului, cu producerea degenerescenei granulare sau a cirozei (fosforul, plumbul, tetraclorura de carbon, aflatoxinele etc.).

1.10.5. Aciunea toxicelor asupra aparatului uro-genitalCel mai afectat organ este rinichiul, deoarece este organ de eliminare i parial de metabolizare.

Toxicele acioneaz difereniat asupra segmentelor nefronului: cantarida asupra glomerulului, cromul asupra poriunii anterioare, mercurul i uraniul asupra poriunii intermediare.

Substanele toxice produc congestie renal (nitraii, nitriii), hemoragie (cantarida, terebentina), degenerescen (mercurul, ochratoxina, aflatoxinele).

Aparatul genital este uneori afectat de substanele toxice, de exemplu, sulfochinoxalina determin degenerescena ovarului, toxina F2-zearalenona produce sindromul estrogenic la femele i degenerescena testiculelor la masculi, nitraii i nitriii provoac edem placentar.

1.10.6. Aciunea toxicelor asupra pielii i produciilor pieliiToxicele provoac congestie prin eliberare de histamin, vezicaii datorit creterii permeabilitii locale. Clinic, aciunea asupra pielii i produciilor acesteia se manifest ca fotodermatoze (fenotiazina, unele plante toxice, rubratoxinele), alopecie (acetatul de taliu).

1.10.7. Aciunea toxicelor asupra termoreglriiTermoreglarea este rezultanta activitii centrilor termoreglatori cefalici i medulari, a musculaturii cardiace i scheletice i a intensitii depurrii cutanate.

Perturbarea termoreglrii determin hipotermie (marea majoritate a toxicelor) sau hipertermie (prin travaliu muscular sau modificarea fosforilrii oxidative: toxicele convulsivante erbicidele dinitrofenolice).

1.11. Mecanismul de aciune al toxicelor

1.11.1. Mecanisme enzimatice primareNumeroase mecanisme de aciune se bazeaz pe inhibiia unor sisteme enzimatice. Inhibiia se realizeaz (dup BOCQ, 1961, citat de COTRAU, 1978) prin: denaturarea apoproteinei, fixarea pe gruprile active ale apoenzimei, pe gruprile specifice sau nespecifice activitii enzimei, fixarea pe centrul activ al enzimei, fixarea n locul gruprii prostetice, inhibarea funciei de donor sau acceptor a coenzimei, imobilizarea ionilor activatori.

Inhibiia, n funcie de cantitatea inhibitorului, se clasific n inhibiie reversibil, atunci cnd exist un echilibru ntre enzim i inhibitor, dup nlturarea inhibitorului, inhibiia fiind oprit sau ireversibil, cnd inhibitorul este n exces i enzima nu i poate relua activitatea nici dup ndeprtarea inhibitorului.

n funcie de specificitatea pentru activitatea enzimei, a gruprilor blocate, inhibiia poate fi specific (dac substana reacioneaz cu o grupare activ, esenial funciei enzimei) sau nespecific (dac substana precipit sau denatureaz proteinele sau se fixeaz pe grupri comune mai multor enzime, dar care nu constituie centri activi: NH2, OH, SH).

Inhibiia nespecific

Inhibiia nespecific prin denaturarea i blocarea enzimelor este mecanismul de aciune a fenolului, o unor metale grele, a acizilor i bazelor tari. Prin blocarea unor grupri reactive (de exemplu SH) acioneaz substanele oxidante: ferocianura, arsenul, unele metale grele (mercurul, plumbul), agenii alchilai (iodoacetat, bromacetat).

Inhibiia specific

Se realizeaz prin competiia inhibitorului cu substratul, pe care l mpiedic s se uneasc cu enzima, prin blocarea substratului, prin competiia cu gruparea prostetic, blocarea activatorilor.

Competiia inhibitorului cu substratul:

compuii organofosforici intr n competiie cu acetilcolina pentru centrul activ al colinesterazei i anume pentru centrul esterazic (electropozitiv), blocndu-l. Ca urmare, acetilcolina nu este hidrolizat i se acumuleaz;

carbamaii au efect competitiv asupra acetilcolinei tot prin competiie pentru centrul esterazic, dar complexul carbamatacetilcolin-esteraz este mai labil;

curara i curarizantele de sintez acetilcolin competitive (dimetil tubocurarina) mpiedic transmisia neuromuscular prin deplasarea acetilcolinei amoniul cuaternar ocup centrul activ anionic (electronegativ) al enzimei.

Blocarea substratuluiSistemele enzimatice funcioneaz numai dac substratul trece succesiv de la o enzim la alta, sustragerea dintr-o etap dereglnd lanul metabolic. De exemplu, acidul arsenios mpiedic formarea acidului difosfogliceric datorit combinrii sale cu fosfogliceroaldehida sub aciunea enzimei dehidrogenazei triozofosfailor; acidul fosfoarsenogliceric care rezult se descompune spontan, privnd de substratul lor enzimele urmtoare din lanul glicolizei.

Competiia cu gruparea prostetic

De exemplu, ionul cian inhib enzimele a cror grupare prostetic au structur porfirinic, ca citocromoxidaza, enzim cu rol n lanul respirator, formnd cian-citocromoxidaza, ceea ce duce la hipoxie i anoxie tisular.

Blocarea activatorilor

Pentru activare, enzimele necesit ioni metalici, care fac parte din structura enzimei (de exemplu, fierul din citocromoxidaz) sau care acioneaz ca simpli catalizatori (de exemplu, cobaltul pentru arginaz, manganul i zincul pentru fosfataza alcalin, fierul pentru peptidaz, manganul pentru carboxilaz, zincul pentru aldehidoxidaze etc.). Unele toxice blocheaz ionii prin cuplare sau chelatare (de exemplu, fluorul complexeaz magneziul necesar activitii enolazei care este implicat n transformarea acidului 2-fosfopiruvic n acid 2-fosfoenol-piruvic; sulfura de carbon, ditiocarbamaii reacioneaz cu gruprile NH2 libere ale proteinelor i formeaz compui care dau complexe neionizabile cu ionii bivaleni necesari activitii unor enzime, precum manganul i zincul pentru fosfataza alcalin, cuprul pentru dehidrogenaze, zincul pentru hidroxilaze).

1.11.2. Aciunea toxicelor asupra componentelor celulare i subcelulare

1.11.2.1. Aciunea toxicelor asupra nucleului

Unele toxice, precum benzidina, alfa-naftilamina, cromul, determin codificarea anormal a ADN-ului, fapt care conduce la formarea unui ARN mesager modificat i, respectiv, la sintez proteic anormal.

1.11.2.2. Aciunea toxicelor asupra nucleului i citoplasmeiHalogenii acioneaz att asupra sintezei ADN-ului, ct i inhibant asupra maturrii celulei.

Neurolepticele produc leziuni nucleare ireversibile i modificri ale componentelor citoplasmatice.

1.11.2.3. Aciunea toxicelor asupra citoplasmeiPrin aciunea asupra componentelor citoplasmatice, toxicele produc perturbri ale proceselor metabolice.

Metabolismul glucidic este frecvent afectat. Astfel, unele substane (albastrul de metilen, naftalina, nitrofuranul, fenacetina, sulfamidele) acioneaz asupra glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei necesar oxidrii glucozo-6-fosfatului n prezena coenzimei NADP, aceasta fiind o cale pentru producerea anemiei hemolitice. O alt categorie de substane oxideaz sau reduc NADP-ul, orientnd metabolismul glucidic pe calea ciclului Krebs (cale catabolic, cu eliberare de energie, care determin creterea tonusului esuturilor contractile i creterea excitabilitii fibrelor nervoase i musculare) sau pe calea pentozelor (cale anabolic, calea sintezei, care duce la hipertermie, la somn). Orientarea depinde de raportul NADPH/NADP. Dac raportul este supraunitar, metabolizarea se face prin ciclul Krebs, iar dac este subunitar, pe calea pentozelor. n acest mod orienteaz metabolismul glucidic substanele cu aciune asupra neuronilor, nevrogliilor, musculaturii striate. Fenotiazinele, barbituricele, eterul etilic orienteaz metabolismul glucidic spre calea pentozelor.

O serie de toxice majore acioneaz asupra hemoglobinei. Aciunea methemoglobinizant este caracteristic azotailor, azotiilor, sulfamidelor, hidrogenului sulfurat, unor derivai ai DDT-ului, derivailor nitrai i aminai ai fenolului. Aceste substane determin oxidarea fierului bivalent la fier trivalent, care este incapabil s fixeze oxigenul, producndu-se astfel anoxie.

Oxidul de carbon transform hemoglobina n carboxihemoglobin.

n hialoplasma celulelor musculare, toxicele pot suprima activitatea ATP-azic, mpiedicnd transformarea energiei chimice n energie mecanic (de exemplu, halotanul are aciune inotrop negativ).

1.11.2.4. Aciunea toxicelor asupra mitocondriilorToxicele din aceast categorie interfereaz cu procesele metabolice din ciclul Krebs i din lanul respirator, cu formarea ATP-ului, cu schimbarea de membran.

Astfel, n ciclul Krebs mpiedic formarea acetilcoenzimei A din piruvat, deci formarea citratului, inhib oxidaiile NAD-dependente (de exemplu, fenotiazinele), inhib dehidrogenaza succinic i acil CoA dehidrogenaza (de exemplu, clorpromazina).

Interferena n lanul respirator se realizeaz prin aciunea asupra enzimelor care particip la oxigenarea celular (de exemplu, cianurile, hidrogenul sulfurat, actinomicina, derivaii fenotiazinici inhib citocromii). Consecina perturbrii respiraiei mitocondriale este diferit n funcie de activitatea metabolic, anoxie dac metabolismul glucidic se realizeaz pe calea pentozelor sau acidoz, dac se realizeaz pe calea ciclului Krebs.

Formarea ATP-ului este perturbat de tetraclorura de carbon, glucozizii digitalici, tetracicline. n consecin, impieteaz asupra fosforilrii oxidative. De asemenea, prin reducerea sintezei de ATP, toxicele pot determina tulburri de sintez, modificri ale permeabilitii membranelor i, ca urmare, umflarea mitocondriei (de exemplu, diureticele mercuriale, barbituricele, cloroformul).

Alte substane cu potenial toxic (barbituricele, halogenii, nitrofenolii), prin formarea de legturi bogate n energie, duc la blocarea funcional a mitocondriilor.

1.11.2.5. Aciunea toxicelor asupra lizozomilorAciunea asupra lizozomilor este drastic, ireversibil. Tulburrile determinate de aciunea toxicelor asupra lizozomilor sunt graduate, de la modificarea permeabilitii pentru ap i electrolii, pn la eliberarea de enzime hidrolitice cu degradare celular sau necroz celular. Eliberarea enzimelor litice se produce n condiii de anoxie i acidoz celular. Din aceast categorie de toxice fac parte toxicele hepatice (tetraclorura de carbon), sulfatul de streptomicin, 2-4 dinitrofenolul, digitalina.

1.11.2.6. Aciunea toxicelor asupra reticulului endoplasmaticAciunea asupra reticulului endoplasmatic se traduce prin vacuolizare (tetraciclinele), prin hipertrofie, care nu este patologic pn la un punct (fosforul, DDT-ul, fenobarbitalul, alcoolul etilic), prin aciune inhibant asupra unor enzime, precum glucuroniltransferaza (novobiecina), fapt ce duce la hepatit toxic cu eliberare de bilirubin.

1.11.2.7. Aciunea toxicelor asupra membranelor celulare i intra-celulareToxicele acioneaz asupra fosfolipidelor, gruprilor SH, care sunt de cea mai mare importan pentru structura membranelor celulare, rezultnd modificarea permeabilitii i, ca urmare, intoxicaia celulei. Datorit rolului lor n controlul schimburilor, n transportul activ i pasiv, aciunea malefic a toxicelor asupra membranelor este deosebit de grav.