Curs introductiv

Chimie farmaceutic 2012

Istoricul catedrei

Personalul catedrei

Informaii generale

Coninutul cursului

Evaluare

Bibliografie

Lucrri de licen

Cercetarea catedrei

Istoricul catedrei

1919 - Universitatea Daciei Superioare nvmnt medical i

farmaceutic n limba Ro

1919-1939/profesor Dr. Gh. Pamfil

1946-1948/prof. Dr. Ioan Manta

1948-1956/ Chimie farmaceutic anorganic (conf. Dr. Elisabeta

Eleche) i Chimie farmaceutic organic (conf. Dr. Cristian

Maiorovici)

1957-1986: Prof. Dr. Valer Ariean

1986-1992 : Prof. Dr. Georgeta Lupuiu

1992-2000: Prof. Dr. Doina Ghiran

Personalul actual

Titulari

Prof. Dr. Ovidiu Oniga - ef disciplin

Conf. Dr. Brndua Tiperciuc

ef lucrri dr. Cristina Nastas

Asistent drd. Ioana Ionu

Laborant Cristina Terec

Colaboratori

- Farm. drd. Anca Stana

- Farm. drd. Cristina Stoica

Amsterdam 2012

Echipa de cercetare

3 generaii

Informaii generale

70 ore curs/an

84 ore de lucrri practice/an

Credite 6 (semestrul I), 6 (semestrul II)=12

Obiect de studiu:

substanele medicamentoase antiinfecioase i anticanceroase

Coninutul cursului/sem. I

Curs introductiv: Concepte de baz n chimia farmaceutic 3h Tema 1. Antiseptice i dezinfectante 9h Tema 2. Chimioterapice cu spectru larg 8h 2.1 Nitrofurani 2.2. 8-Hidroxichinoline halogenate 2.3. Chinolone antibacteriene 2.4. Sulfamide antibacteriene Tema 3. Medicaia antiparazitar 8h 3.1. Antimalarice 3.2. Antitrichomonazice 3.3. Antiamibiene i antilambliazice 3.4. Antihelmintice

Coninutul cursului/sem. II

Tema 3. Antibiotice antibacteriene 22h Tema 4. Chimioterapice cu specificitate limitat 14 h 4.1. Antituberculoase 4.2. Antileproase 4.3. Antimicotice 4.4. Antivirale Tema 5. Medicaia antineoplazic 6h 5.1. Chimioterapice antineoplazice 5.2. Hormonoterapia cancerului 5.3. Modificatoare ale semnalizrii celulare

Evaluare

Examen scris Examen practic Verificri pe parcurs Calcularea notei finale: Frecven -curs: minim 70% -lucrri practice: 100%

N= 3x Nota scris + Nota practic

4

Nota scris= minim 4,5Nota practic= minim 5

Bibliografie

O. ONIGA, DOINA GHIRAN, BRNDUA TIPERCIUC - Chimie Farmaceutic

Antiseptice, dezinfectante i chimioterapice generale, Editura Accent Cluj-

Napoca, 1999

OVIDIU ONIGA, BRNDUA TIPERCIUC - Antibiotice antibacteriene, Editura

Medical Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 2003

BRNDUA TIPERCIUC, OVIDIU ONIGA Medicaia antiinfecioas.

Antimicobacteriene, antimicotice, antivirale, Editura Medical Iuliu

Haieganu Cluj-Napoca, 2004

Bibliografie

AFECT Traite de Chimie Thrapeutique. Medicaments

antibiotiques (vol 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC,

1992

AFECT Traite de Chimie Thrapeutique. Principaux antifongiques

et antiparasitaires (vol 5, tome 2), Ed. Medicales Internationales TEC and DOC, 1995

Finch, Grenwood-Antibiotics and chemotherapy, 2004 John Block, John M. Beale, Wilson and Gisvolds Textbook of

Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 2004 Patrick, Pharmaceutical Chemistry, ed. de Boeck, 2003

Lucrri de diplom

10 studeni/an

nscrierea studenilor/ alegerea temei / martie 2013

Cercetarea catedrei - Dezvoltarea chimic i screeningul activitii antimicrobiene, antiproliferative i antiinflamatoare a unor noi molecule din clasa heterociclilor azolici

CONCEPTE DE BAZ N CHIMIA FARMACEUTIC

Noiunile: substan medicamentoas/medicament

Planul general de studiu al substanelor medicamentoase

Criterii de clasificare a substanelor medicamentoase

Definiia chimioterapicelor/farmacoterapicelor

Nomenclatura substanelor medicamentoase

Descoperirea de noi molecule bioactive

Conceptele: analog structural i bioprecursor

Noiunile: substan medicamentoas vs medicament

SUBSTANA MEDICAMENTOAS= substan pur, definit chimic,

obinut prin extracie, semisintez sau sintez, cu o activitate biologic

care justific utilizarea sa n terapeutic

MEDICAMENT= forma farmaceutic (comprimat, fiol, unguent etc)

care conine una sau mai multe substane medicamentoase i excipieni,

aprobat oficial pentru comercializare

Tipuri de medicamente: Originale sau Generice

Studii anterioare autorizrii: farmacologice : preclinice, clinice

toxicologice

farmacocinetice, biofarmaceutice

bioechivalen (pentru generice)

Definiia chimioterapicelor vs farmacoterapicelor

Chimioterapice = substane medicamentoase utilizate n infecii

microbiene (bacterii, virusuri, fungi), parazitare (helmini,

protozoare) sau n terapia cancerului

Farmacoterapice = substane medicamentoase care moduleaz

funciile fiziologice ale organismului (ritm cardiac, tensiune

arterial, secreia gastric.....)

Planul general de studiu al substanelor medicamentoase la Chimie farmaceutic

1. Aspecte de structur chimic i nomenclatur

2. Preparare

3. Identificare i caracterizare fizico-chimic (LP)

4. Utilizri: proprieti biologice eseniale, indicaii terapeutice,

reacii adverse, contraindicaii, interaciuni medicamentoase,

forme de prezentare farmaceutic

5. Relaii structur-activitate-proprieti farmacocinetice

6. Optimizarea pe cale chimic a unor proprieti farmacocinetice i

biofarmaceutice nefavorabile

Criterii de clasificare a substanelor medicamentoase

Farmacologic

Aciunea la nivel molecular

Structural

Criteriul farmacologic

Clasificare dup aciunea terapeutic asupra:

organelor

sindroamelor patologice

microorganismelor patogene, parazii

Criteriul mec. de actiune

Exemple selective

Inhibitori ai biosintezei peretelui celular

Inhibitori ai biosintezei proteice

Inhibitori ai dihidrofolat-reductazei

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

Blocani ai receptorilor beta1, H1, H2, etc

Ageni scindani ai ADN-ului

etc

Criteriul structural

Aplicat n cadrul fiecrei clase sau subclase farmacologice

Exemplu: clasificarea antibioticelor:

beta-lactamine (penami, cefeme, monobactame, carbapeneme, etc)

macrolide, false macrolide

aminoglicozide

lincosamide

tetracicline etc.

Nomenclatura substanelor medicamentoase

Denumirea chimic sistematic

Denumirea comun internaional = DCI (Denumirea farmacologic)

Codul fabricantului

Denumiri comerciale

Sinonime

Denumirea chimic sistematic

dup I.U.P.A.C

Acid 6-fenilacetamido-1 aza-4 tia-3,3 dimetil-7 oxo-biciclo[3,2,0] heptan-2-carboxilic

Denumirea comun internaional (farmacologic)

Codul fabricantului

denumire utilizat pentru denumirea unui compus nou pe perioada investigrii

Exemplu:

Telitromicina (DCI)

Nume de cod HMR 3647

(CH2)3

O

O

H3C

H3C

H3C

CH3

O

H3C

H3C-H2C

O

O

OCH3

O

N

O

CH3

NN

N

Telitromicina

O

N

CH3

HO

CH3H3C

Denumirea comercial

numele ,,de raft

Ex:

Sulfametoxazol + trimetoprim =

BISEPTOL, TAGREMIN, SUMETROLIM.....

Amoxicilina + acid clavulanic = AUGMENTIN, BIOCLAVID

Metamizol = ALGOCALMIN, NOVALGIN,.

Alprazolam = XANAX, FRONTIN,.

Sinonime

Metamizolum (DCI) = noraminofenazona

Benzocainum(DCI) = anestezina

Lidocainum(DCI) = xilina

Benzilpenicilina(DCI) = penicilina G

Fenoximetilpenicilina = penicilina V

Descoperirea unui nou medicament Trecut

< sec XX: plantele (extracte) ca surse de medicamente

1900-1950: primele sulfamide, primele antibiotice

>1950: devoltarea chimiei de sintez i a strategiilor de testare farmacologic

Descoperirea unui nou medicament

Prezent

Etape:

Alegerea unei maladii

Alegerea intei

Identificarea unei molecule cap de serie

Identificarea farmacoforului

Ameliorarea proprietilor farmacocinetice i a interaciunii cu inta

Studiul metabolismului

Teste de toxicitate pe model animal

Brevetarea moleculei

Elaborarea unei forme farmaceutice

Testarea clinic

Comercializare

Alegerea unei maladii. Alegerea intei

Investiii mari spre molecule active n bolile societii moderne

inte moleculare: receptori, enzime, acizi nucleici Ex:

Molecule agoniste/antagoniste pe receptori

Molecule inhibitoare ale unor enzime

Molecule cu aciune asupra formrii/funciilor acizilor nucleici

Descoperirea unui compus cap de serie

Molecule de origine natural (regn vegetal, microbi, organisme marine, regn animal, veninuri)

Molecule de sintez din ,,bncile chimice,,

Molecule noi concepute de la un medicament cunoscut

Molecule concepute pornind de la asemnarea structural cu un ligand (mediator) endogen

Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar

Molecule concepute prin chimie combinatorial

Molecule ,,pilot concepute prin modelare pe calculator

Hazardul (serendipity) n descoperirea unui nou medicament

Molecule cap de serie de origine natural

Regn vegetal: morfina, chinina, paclitaxel (taxol), artemisinina.......

Microbi (bacterii, fungi..): penicilina, cloramfenicolul, rifamicine, tetracicline, lovastatina.....

Artemisinina

Morfina Peniciline

Tetraciclina

Molecule cap de serie de origine natural

Lumea marin (spongi, corali): briostatina, spongistatina, curacina A....

Regn animal (broasca veninoas de Ecuator): epibatidina (analgezic)

Spongistatina

Epibatidina

Epipedobates tricolor

Molecule de sintez din ,,bncile chimice,,

Molecule cumprate de companii de bnci chimice i stocate

Supuse unor baterii de teste farmacologice i propuse spre vnzare

Izoniazida Chinolein-3-carboxamida

Molecule noi concepute de la un medicament deja existent

Farmacomodularea structurii unor molecule

autorizate ca medicament

De regul au proprieti biologice optimizate

Molecule concepute prin amplificarea unui efect secundar

Sulfamide chimioterapice sulfonamide antidiabetice

Prometazina Clorpromazina

Molecule concepute pornind de la asemnarea structural cu un ligand (mediator) endogen

Adrenalin Salbutamol (agonist Beta2)

5-hidroxitriptamina (Serotonina) Sumatriptan (agonist 5-HT)

Histamina Cimetidina (antagonist H2)

Molecule concepute prin chimie combinatorial

Sinteza rapid a mii de compui noi (tehnic special, automatizat, pe suport solid)

Se obin amestecuri de produi cu structur chimic apropiat

Testarea farmacologic se realizeaz pentru amestecul de compui (asemntor extractelor din plante)

Separarea ulterioar a produilor i identificarea celui mai activ compus

Molecule ,,pilot concepute prin modelare pe calculator

Se aplic n cazul n care structura 3D a intei (receptor, enzim, protein) este cunoscut

Se modeleaz pe calculator structurile ideale care pot s interacioneze cu probabilitatea cea mai mare cu inta

Moleculele modelate sunt ulterior sintetizate i testate

Hazardul n descoperirea medicamentului

Exemple selective

Descoperirea penicilinei

Descoperirea azot-iperitelor anticanceroase

Descoperirea nitrailor organici coronaro/vasodilatatori

Descoperirea disulfiramului

Descoperirea sildenafilului

Descoperirea praziquantelului

Sildenafil (Viagra)-inhibitor al fosfodiesterazei 5

(studiat iniial ca antihipertensiv)

Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuii ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuii ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Contribuii recente ale Chimiei farmaceutice la descoperirea de molecule inovatoare

Ameliorarea interaciunii cu inta Tipuri de interaciuni (molecul ipotetic)

leg. H

Interactiune

Van der Waals

Interactiune Van der Waals

Interactiune

Van der Waals

Leg H, Leg. ionica

Interaciuni prin legturi H Interaciuni prin fore Wan der Waals Interaciuni prin legturi ionice

Exemple de modulri chimice (farmacomodulri)

- modificarea unor resturi alchil

- extinderea moleculei

- alungirea/scurtarea unor catene

- modificarea unor cicluri

- simplificarea structurii

Modelarea molecular. Modificarea unor substituieni alchil

Cresterea interactiunii cu tinta

Modelarea molecular. Extensia moleculei

Modelarea molecular. Alungirea/scurtarea de catene

Modelarea molecular. Modificarea naturii unor cicluri

Modelarea molecular. Simplificarea structurii

Simplificare structural

Simplificare structural

Optimizarea farmacocineticii Conceptele: analog structural i bioprecursor

Ce sunt analogii structurali ?

substane medicamentoase concepute prin modificri structurale

minore aduse unei molecule bioactive de referin (modificri ale

substituienilor, scheletului de baz) prin care compui cu

proprieti superioare (aciune biologic, proprieti farmacocinetice

sau biofarmaceutice)

Compusul de referin (prototip) este un derivat de sintez sau

natural a crui activitate biologic este cunoscut

Ex: Amoxicilina = analog structural al ampicilinei

Ampicilina

Amoxicilina

Conceptul de Prodrug = promedicament

substane biologic inactive, rezultate prin modularea structurii

chimice a unor substane medicamentoase denumite substane

,,printe, a cror activitate biologic se manifest numai in vivo dup o

bioactivare pe cale enzimatic (hidroliz) sau dup biotransformare

(hepatic)

Scopurile conceperii de prodruguri:

optimizarea proprietilor biofarmaceutice

optimizarea proprietilor farmacocinetice

reducerea toxicitii

Ci principale de bioactivare: hidrolize, reduceri , hidroxilare

Tipuri de prodruguri

Tip ester

Tip baz Mannich

Tip azo-derivat

Tip bioprecursor

Prodruguri mutuale

Prodruguri tip ester

Esteri simpli sau dubli

Exemple:

- Palmitatul (sau hemisuccinatul) de Cloramfenicol

- Pivampicilina

- Cefuroxima-axetil

- Propionatul (etilsuccinatul) de eritromicin

Esterii cloramfenicolului

so lub il n ap

H em isuccinat de c lo ram fen ico l si sod iu

N O 2

C

C

C H 2O C C H 2C H 2C O O N a

N H C O C H C l2H

O

H O H

P alm ita t de c lo ram fen ico lfara gust am arabsorb tie o ra la

(C H 2)14C H 3O C

N O 2

C

C

C H 2O

N H C O C H C l2H

H O H

absorb tie o ra la

in apa

C loramfenico l

gust amar

so lub ilita te

HH O

N O 2

C

C

C H 2O H

N H C O C H C l2H

Pivampicilina

Esterul dublu al ampicilinei de tip pivaloil-oxi-metil

Absorbie superioar ampicilinei.

In timpul absorbiei intestinale i n plasm se hidrolizeaz la ampicilin (bioactivare in vivo)

Cefuroxima axetil (Zinnat)

Ester ,,dublu,, al cefuroximei

n vivo se transform n cefuroxim prin hidroliz enzimatic

Propionileritromicina i etilsuccinatul de eritromicin

Absorbie i stabilitate la sucul gastric superioare eritromicinei

H

65

4

32

1O

N

CH3

RO

CH3H3C

O

O

H3C

OHHO

H3C

O

H3COCH3

CH3

O

H3C

H3C-H2C

OH

O

CH3

OH

CH3OCH3

Dezozamina

9

Etilsuccinat de eritromicinC2H5O CO(CH2)2 CO

Propionil eritromicinaCH3CH2CO

R

R=H Eritromicina ,,baz,,

Prodruguri tip Baze Mannich

Rolitetraciclina N(CH3)2OHOH

CONH

H3C

OH O OOH

OH

CH2 N

Rolitetraciclina (prodrug)

N(CH3)2OH

OH

CONH

H3C

OH O OOH

OH

plasm

Tetraciclina

2

Prodruguri tip azo-derivat

Sulfasalazina (prodrug al acidului 5-aminosalicilic)

Prodruguri tip bioprecursor

conin o funciune latent care se bioactiveaz in vivo printr-o transformare chimic

Ex: idoxuridina

Prodruguri mutuale

Molecule inactive care n organism se transform n dou noi molecule, ambele active

Ex 1: Estramustin fosfat

efect citotoxic antitumoral

efect antiandrogenic - ncetinete evoluia bolii canceroase

Prodruguri mutuale

Ex. 2. Sultamicilina

Ampicilina

(antibiotic)

Sulbactam

(inhibitor de

betalactamaze)