FARMACOLOGIE4FARMACOLOGIECURS 15GLUCOCORTICOIZIIGlucocorticoizii sunt hormoni ai corticosprarenalei sau analogi de sintez cu efect antiinflamator marcat i aciuni importante asupra metabolismului glucoproteic.MECANISM DE ACIUNE Glucocorticoizii ptrund n citoplasm, unde se leag de un receptor specific determinnd desfacerea din macromolecula acestuia a unei proteine fosforilate. Astfel, receptorul este activat i ptrunde n nucleu unde se leag de o porune de ADN (glucocorticoid-response elements), reglnd transcripiia unor gene specifice. De obicei, transcripia este stimulat, crescnd sinteza de ARN specific. Astfel, sunt sintetizate proteine enzimatice ce intervin n diverse procese metabolice.De asemenea, mai sunt sintetizate proteine cu proprieti antiinflamatoare numite lipocortine, care mpiedic aciunea fosfolipazei A2 inhib sinteza acid arahidonic inhib sinteza de prostaglandine i leucotriene.EFECTE1. Aciune antiinflamatoare mai mare dect a antiinflamatoarelor nesteroidiene . Influeneaz att faza exudativ, faza necrotic ct i faza proliferativ a inflamaiei pot fi utilizate n boli degenerative inflamatorii : reumatismul poliarticular acut, poliartrit reumatoid, lupus eritematos diseminat, boli autoimune, n rejecii ale transplantelor i grefelor. Glucocorticoizii mai sunt folosii i n tratamentul hepatitei cronice ( Atenie!! Nu pot fi utilizai n hepatitele acute pentru c exacerbeaz viremia! ). Au i aciune antiinflamatorie nespecific.2. Influeneaz formula sanguin :- scade numrul limfocitelor, eozinofilelor, bazofilelor.- crete numrul PMN, trombocitelor, hematiilor.- inhib sinteza IL2 i limfokinelor (factorul chemotactic, factorul de proliferare al limfocitelor, factorul de activare al macrofagelor, factorul de permeabilizare al capilarelor). de ctre limfocitele T.De aceea, glucocorticoizii pot fi utilizai ca :- antialergice- n limfoame, cancere de snge scade numrul limfocitelor.- n reacii de rejecie.3. Crete rezistena organismului n condiii de stress este folosit n tratamentul ocului anafilactic deoarece diminueaz formarea edemului local, iar prin eliberarea de adrenalin i noradrenalin, susine organismul n condiii de stress.4. Scade rezistena organismului la infecii deoarece sunt inhibate : - rspunsul inflamator i rspunsul imunologic la agenii infecioi- fagocitarea i digestia intracelular a microorganismelor.- sinteza interferonului- reacia febril.Este contraindicat folosirea glucocorticoizilor n fazele acute ale diverselor boli infecioase.5. Influeneaz metabolismul :- proteic - crete catabolismul, crete gluconeogeneza hepatic.- glucidic - are efect hiperglicemiant - lipidic - este favorizat eliberarea acizilor grai cu lan lung.- osos - diminueaz matricea proteic osteoid , scade absorbia digestiv i crete eliminarea urinar a Ca2+ (aciune antivitaminic D), stimuleaz osteoclatii, scade numrul osteoblatii favorizeaz apariia osteoporozei.6. Pe aparatul digestiv : crete secreia de HCl, pepsin , gastrin favoriznd apariia ulcerelor gastrice : ulcerul este moale, fr fenomene inflamatorii, cu tendin mic la fibroz i fr imagine radiologic .7. Pe aparatul cardiovascular : HTA ca urmare a efectului de retenie hidrosalin.8. Pe SNC : stimulare cu senzaie de euforie i stare de bine, insomnie, nervozitate. Uneori pot fi declanate stri psihotice (psihoze active, schizofrenie).9. Pe ochi : crete presiunea intraocular , favorizeaz cataracta capsular posterioar.10. Pe aparatul muscular : distrofii ale maselor musculare, n special la extremiti, mai ales la coapse. Uneori apare diminuarea masei musculare miopatie cortizonic.11. Pe axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian : hiperfuncia CSR duce la instalarea hipercorticismului exogen (sindrom Cushing) dup 2 sptmni de tratament. Dup 3-4 sptmni de tratament cu glucocorticoizi de durat lung, se inhib secreia de ACTH . Astfel, apar fenomene de hipocorticism endogen . Cnd se ntrerupe aportul exogen de glucocorticoizi apare insuficiena CSR i, cu timpul, chiar atrofia acestor glande (boala Addison). Astfel, apare corticodependena.CLASIFICAREI. n funcie de poten :A. Glucocorticoizicu poten mic : - Hidrocortizon cu unitatea de doz de 25 mg - Cortizon cu unitatea de doz de 20 mg.B. Glucocorticoizicu poten medie : - Prednison cu unitatea de doz de 5 mg , - Prednisolon cu unitatea de doz de 4mg- Metilprednisolon cu unitatea de doz de 4mg - Triamcinolon cu unitatea de doz de 3mg.C. Glucocorticoizicu poten mare : - Dexametazona cu unitatea de doz de 0,75 mg- Betametazona cu unitatea de doz de 0,75 mg25 mg Hidrocortizon 5 mg Prednison 0,75 mg Dexametazon etc. n afeciuni acute se dau glucocorticoizi cu poten mic i efect scurt, administrai injectabil. Apoi se dau glucocorticoizi cu poten medie. Medicamenetele se administreaz n priz unic, la micul dejun , ntre orele 6-8 am. Nu se pot da mai mult de 3 sptmni aceste doze de atac . Dozele se scad cte 5 mg pe sptmn pn se ajunge la un tratament de ntreinere de 5-10 mg , ce poate fi ntrerupt. Se prefer terapia alternativ ( o zi da, una nu ) pentru a lsa i CSR s mai secrete.II. n funcie de durata efectului :A. Glucocorticoizi cu durat scurt (6-8 ore) : - Hidrocortizon- CortizonB. Glucocorticoizi cu durat medie (12-36 ore) :- Prednison- Prednisolon- Metilprednisolon- TriamcinolonC. Glucocorticoizi cu durat lung ( peste 54 de ore):- Dexametazona- BetametazonaIII. n funcie de efectul antiinflamator i retenia hidrosalin :A. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator slab i efect marcat de retenie hidrosalin :- Hidrocortizon- CortizonB. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator mediu i efect slab de retenie hidrosalin :- Prednison- Prednisolon- Metilprednisolon- TriamcinolonC. Glucocorticoizi cu efect antiinflamator marcat i lipsii de efect retenie hidrosalin :- Dexametazona- BetametazonaPREPARATE1. Preparate hidrosolubile injectabile i.v. - sunt utilizate n condiii de urgen : oc anafilactic, criza de astm, insuficien CSR acut, boli inflamatorii grave.A. Hidrocortizon hemisuccinat - fiole de 25 mg, 50 mg, 100 mg. Doza de ntreinere este de 100-200 mg o dat i 600-1000 mg la 24 de ore.B. Prednisolon Na succinat, Na fosfat, hemisuccinat i Metilprednisolon Na succinat - fiole de 250 mg. Doza pentru o dat este de 2 fiole i se poate repeta dup 6-8 ore.C. Dexametazon i Betametazon Na fosfat i Na succinat - sunt preparate de rezerv, fiind folosite n oc circulator, colaps.2. Preparate hidrosolubile injectabile i.m. sau intraarticular, infiltraii locale - sunt preparate al cror ester este de tipul acetat sau acetonid : Hidrocortizon, Prednisolon, Metilprednisolon, Triamcinolon. Triamcinolona acetonid, Metilprednisolon acetat pot avea efect retard i de aceea se administreaz 1 fiol la 3-4 sptmni , acestea fiind utile n cure scurte, pentru tratamentul episoadelor acute ale unor boli inflamatorii cronice sau a perioadelor de agravare a astmului bronic. Ele trebuie evitate n tratamentele ndelungate (cu excepia bolnavilor cu o corticodependen definitiv ) pentru c deprim permanent sistemul hipotalamo-hipofzar, cu un risc mare de insuficien CSR iatrogen.Cortizon acetat - pentru a fi activ, trebuie ca la nivelul ficatului s fie transformat n Hidrocortizon. Deci, nu se administreaz local, ci numai sistemic. Este folosit n insuficiena CSR pentru c are structur asemntoare cu a cortizolului.Dexametazona dipropionat i Betametazona dipropionat . Asociate, exist sub denumirea tipizat de DIPROFOSH. Acestea au efect retard (3-4 sptmni).3. Preparate locale :- unguente : Hidrocortizon acetat, acetonid, Prednison acetat, Betametazon dipropionat. Sunt folosite n dermatoze, cu excepia celor virale. Exclusiv pentru uz dermatologic sunt : Fluocinolona acetonid, Fluocortolona, Flumetazona pivalat.- soluii oftalmice - sunt utilizate n diferite conjunctivite (exclus cele virale ) : Hidrocortizon acetat, acetonid asociat cu un antibiotic.- soluii injectabile local - vezi punctul 2.4. Preparate sub form de aerosoli : Beclometazona dipropionat - se administreaz numai la pacienii astmatici care nu sunt corticodependeni.5. Preparate orale : A. Prednisonul - se folosete ca atare sau ca acetat. Potena aciunilor inflamatorii, aciunea limfolitic i de stimulare a glicogenezei hepatice este de circa 5 ori mai mare dect ale Hidrocortizonului ( 5 mg Prednison 25 mg Hidrocortizon ). Prednisonul este transformat n ficat n Prednisolon, aceasta fiind forma biologic activ. Tratamentul cu Prednison este avantajos n curele prelungite, persistnd relativ mult n esuturi ( T este de 200 minute). T plasmatic este de 60 de minute. Se utilizeaz ca antiinflamator, antialergic i pentru alte indicaii ale medicaiei glucocorticoide.Se administreaz oral ( comprimate de 5 mg) :- dozele de atac sunt de 30-100 mg / zi, dimineaa la micul dejun, apoi se scad cte 10 mg pe sptmn. - dozele de ntreinere sunt de 5-10 mg / zi, 1-2 comprimate n priz unic , dimineaa la micul dejun.B. Prednisolonul - are proprieti similare cu Prednisonul. Pentru c este forma biologic activ, se folosete att pe cale general, ct i local. Se folosete ca atare sau ca acetat. Se administreaz oral ( comprimate de 4 mg) n aceleai doze ca Prednisonul.C. Metilprednisolonul (Medrol) - este asemntor Prednisolonului i se administreaz oral n aceleai doze.D. Dexametazona - este un derivat fluorat de metilprednisolon cu poten foarte mare (0,75 mg 5 mg Prednison 25 mg Hidrocortizon). Se leag relativ puin de proteinele plasmatice i are un T plasmatic de 200 minute.Persist timp ndelungat n esuturi, avnd o durat lung de aciune - pn la 72 de ore.Deprim continuu i puternic axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal, ceea ce face ca Dexametazona s nu fie folosit n tratamente de lung durat. Se folosete n proba de frenaj a secreiei de ACTH i pentru tratamentul hiperplaziei suprarenale congenitale. Se administreaz oral n doze de 0,5-15 mg / zi.Betametazona - este un izomer al Dexametazonei, avnd proprieti i poten asemntoare cu aceasta.