INTERACIUNI MEDICAMENTOASE. FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

INCOMPATIBILITI I INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

INCOMPATIBILITILE MEDICAMENTOASEIncompatibilitile medicamentoase reprezint acele asocieri medicamentoase care sunt nedorite, nefolositoare, chiar periculoase deoarece pot duce la anularea efectului terapeutic sau la apariia unor efecte adverse grave. Pot avea loc naintea procesului de absorbie (in vitro), fiind numite incompatibiliti farmaceutice sau dup absorbia n organism (in vivo), care se numesc incompatibiliti farmacodinamice. Incompatibilitile farmaceutice au loc naintea ptrunderii medicamentelor n organism. Pentru soluiile injectabile sau perfuzii pot surveni complexri, precipitri, oxidri sau reacii fizico-chimice cu apariia inactivrii.

*

Aminofilina nu se amestec cu nici un alt medicament n sering, iar n perfuzie nu se amestec cu clorura de calciu, penicilina G, noradrenalin, izoprenalin.Ampicilina nu se amestec cu alte medicamente.Atropina sulfat nu se amestec cu bicarbonat de sodiu, noradrenalin.Bicarbonatul de sodiu nu se amestec cu sruri de calciu, atropin, adrenalin.Calciul gluconat nu se amestec cu bicarbonat i tetracicline.Cloramfenicolul nu se amestec cu tetraciclinele.Dopamina nu se amestec cu alte medicamente.Diazepamul nu se amestec cu alte medicamente n sering, nu se dilueaz.Digoxinul nu se amestec cu alte medicamente. Fierul injectabil nu se amestec cu vitamina C.Fitomenadiona (vitamina K1) nu se amestec cu alte medicamente.Furosemidul nu se amestec cu alte medicamente.Gentamicina nu se amestec cu alte medicamente.Heparina nu se amestec cu gentamicin, barbiturice, opioide.Hidrocortizonul hemisuccinat nu se amestec cu insulin, opioide.

*

Insulina nu se amestec cu aminofilin, heparin.Kanamicina nu se amestec cu alte antibiotice, barbiturice.Lidocaina nu se amestec cu bicarbonat de sodiu.Lincomicina nu se amestec cu alte antibiotice.MgSO4 nu se amestec cu aminofilina, bicarbonatul de sodiu.Metotrexatul nu se amestec cu alte medicamente.Noradrenalina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu, ser fiziologic, Ringer lactat.Nitroprusiatul de sodiu nu se amestec cu alte medicamente.Oxacilina nu se amestec cu alte antibiotice, aminofilin, bicarbonat de sodiu.Oxitocina nu se amestec cu aminofilin, bicarbonat de sodiu i vitamina C.Papaverina nu se amestec cu substane acide (vitamina C, heparin). Penicilina G potasic nu se amestec cu aminofilin, vitaminele B, vitamina C, Ringer lactat.Tetraciclinele nu se amestec cu alte medicamente.Vitaminele B i vitamina C nu se amestec cu aminofilin, antibiotice.

*

*INTERACIUNI DE TIPFARMACODINAMIC

n cazul n care n urma asocierii a dou sau mai multe medicamente au loc interaciuni la nivelul biofazei este vorba de interaciuni de ordin farmacodinamic. 1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a dou sau mai multe medicamente. Poate fi de tip aditiv (de sumare) i supraaditiv (potenializator).2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul unei alte substane cu care se asociaz. Poate fi fizic, fizico-chimic, fiziologic i farmacologic. Cel farmacologic e de 2 tipuri: competitiv i necompetitiv. Exemple de interaciuni farmacodinamice de tip sinergism i antagonism, precum i interaciuni de ordin farmacotoxicologic (cumularea efectelor adverse similare)(dup Cristea AN, 2006):*

*

*

*

*

INTERACIUNI DE TIP FARMACOCINETIC

*1.INTERACIUNI N CURSUL PROCESULUI DE ABSORBIEa) Modificarea de pH a sucurilor gastric i intestinal -un pH acid reduce absorbia medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbia medicamentelor acide. b) Combinarea n tubul digestiv -prin formarea de chelai sau complexe greu absorbabile (tetraciclina n combinaie cu metale bivalente sau trivalente); c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhib absorbia fierului, vitaminei B12 i a acidului folic. d) Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1 poate scdea absorbia.

*2. INTERACIUNI N CURSUL PROCESULUI DE DISTRIBUIE a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecine asupra biodisponibilitii medicamentelor metabolizate puternic de ctre ficat. De ex. propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizrii lidocainei. b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei medicamentelor care se leag intens de acest sediu. De ex. aspirina deplaseaz antidiabeticele orale producnd hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene deplaseaz anticoagulantele orale, cu apariia hemoragiilor. c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate determina creterea concentraiei plasmatice a unor medicamente. De ex. verapamilul i chinidina pot deplasa digoxina.

3.INTERACIUNI N CADRUL PROCESULUI DE METABOLIZARE*

SISTEMELE ENZIMATICE OXIDAZICE CYPO importan deosebit o reprezint sistemele oxidazice microzomale hepatice (SOMH). Acestea metabolizeaz numai medicamentele liposolubile, deoarece numai ele pot difuza prin bariera lipidic reprezentat de membrana acestor organite intracelulare.Oxigenazele microzomale dependente de citocromul P450 reprezint un sistem enzimatic dominant pentru biotransformarea medicamentelor.

*

*MH + NADPH + H+ + O2 Citocrom P450 MOH + NADP + H2O

NADPH + H+ + CYP450 ______CYP450H2 + NADP+

CYP450H2 + O2______complex cu oxigen activ

Complex cu oxigen activ + M __________MOH + CYP450 + H2O

CITOCROMUL P450Citocromii P450 (CYP450) reprezint o superfamilie de proteine cu hem. Includ un grup foarte numeros de izoenzime care absorb lumina cu lungimea de und de 450 nm, codificate de diferite gene. O izoform este o variant a enzimei care deriv dintr-o anumit gen. Enzimele citocromilor P450 sunt grupate n familii i subfamilii. Familii: conin gene care au cel puin 40% omologie. Exist cel puin 74 de familii, dar numai 17 din acestea au fost descrise la om. Familiile se noteaz cu cifre arabe: CYP2, CYP1.Subfamilii: membrii unei subfamilii au cel puin n proporie de 55% omologie. Cca 30 de subfamilii au fost bine caracterizate la om. Se identific prin litere, de ex. CYP3A, CYP2D.Gene individuale: cca 40 de gene importante la om. Se noteaz cu cifre arabe, de ex. CYP2D6.

*

Citocromii P450 cei mai importani pentru metabolizarea medicamentelor aparin familiilor CYP1, CYP2 i CYP3. n aceste familii, enzimele cele mai bine reprezentate sunt : 1A2, 2C, 2D6, 3A4. CYP3A4 este izoforma cea mai reprezentat n ficatul uman i prezint cea mai extins implicare n metabolismul medicamentelor.CYP2D6 este o izoform cu contribuie major n metabolizarea medicamentelor (locul 2), dei e relativ slab reprezentat n ficatul adult.*

CYP2D6 *MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME CYP450 (dup Cristea AN 2006)

*MEDICAMENTE SUBSTRAT PENTRU DIFERITE IZOFORME CYP450 (dup Cristea AN 2006)CYP3A4

CYP3A4 (continuare)*

FACTORII CARE INFLUENEAZ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELORStructura chimicVrsta Starea fiziologicStarea patologicVariabilitatea biologic interindividual (de ex. polimorfismul enzimatic)BioritmurileAlimentaia Asocierea medicamentelor (inducia i inhibiia enzimatic)

POLIMORFISMUL ENZIMATICVariabilitatea biologic i farmacologic interindividual are la baz mutaiile n structura ADN-ului uman ce codific proteine importante biologic i farmacologic, imprimnd un polimorfism genetic. Formele alternative ale unei gene ce prezint polimorfism sunt denumite alele. Polimorfismul farmacogenetic este consecina prezenei ntr-o populaie a:mai mult de o alel la acelai locus genicmai mult de un fenotip raportat la metabolizarea unui medicament Polimorfismul genetic se manifest clinic semnificativ atunci cnd afecteaz medicamente care au un indice terapeutic mic, putnd rezulta fie o cretere periculoas a toxicitii, fie o reducere periculoas a efectului terapeutic. De asemenea, interaciuni medicamentoase cu repercusiuni clinice pot fi generate de unele forme de polimorfism genetic (Cristea AN 2009)*

Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450La indivizii umani au fost evideniate pn n prezent 36 de gene i 5 pseudo-gene care codific enzimele citocromilor P450.Polimorfismul enzimatic la nivelul izoformelor CYP450 este rspunztor de distribuia polimodal n populaie a 4 fenotipuri diferite:metabolizatori leni (poor metabolizers - PMs) caracterizai prin lipsa unei enzime funcionalemetabolizatori intermediari (intermediary metabolizers - IMs) caractezizai printr-o activitate catalitic redus a enzimei ca urmare a faptului c sunt heterozigoi pentru o alel deficientmetabolizatori rapizi (extensive metabolizers - EMs) care prezint 2 alele normale( fenotipul normal)metabolizatori ultrarapizi (ultrarapid metabolizers-UMs) caracterizai prin prezena mai multor copii ale genelor, cu caracter motenit.

Polimorfismul oxidazelor microzomale dependente de citocromul P450Polimorfismul genetic are semnificaie nalt pentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2C, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4. Dintre acestea, prezint polimorfism mai extins CYP2C19 i CYP2D6. Cel mai extins polimorfism a fost identificat la forma CYP2D6.*

Implicaii: CYP1A2 - Terapia cu derivai xantinici (teofilin, aminofilin) i statutul fumtor/nefumtor: la fumtori timpul de njumtire este practic jumtate din cel al indivizilor nefumtori. Dozdele de teofilin trebuie adaptate n funcie de statutul de fumtor/nefumtor (fumtorii necesitnd doze mai mari).CYP2C9 variabilitatea farmacocinetic i rspunsul la medicaia anticoagulant: risc de supradozarea anticoagulantului n cazul subiecilor homozigoi pentru alelee 2C9*2 i 2C9*3 (comparative cu alela normal 2C9*1). Subiecii homozigoi pentru aceste alele necesit doze de anticoagulant cumarinic cu cca 60-75% mai mici dect cei ce prezint varianta wild.Polimorfismul CYP2C9 i rspunsul antihipertensiv la sartani ( mai ales irbesartan). Majoritatea sartanilor (losartan, irbesartan, candesartan, valsartan) sunt substraturi pentru izoforma CYP2C9.

CYP2C19 variabilitatea farmacocinetic i rspunsul la clopidogrel. Clopidogrelul este un pro-drug, metabolizat prin hidroliz preponderant pe calea CYP2C19 la clopidogrel-acid carbolxilic (inactiv) i 2-oxo-clopidogrel i clopidogrel-tiol (activ). Tratamentul cu doze repetate pentru obinerea concentraiei de echilibru (cca 7 zile) reduce agregarea plachetar cu 355 la subiecii heterozigoi pentru CYP2C19*1, dar pacienii heterozigoi pentru alela mutant CYP2C19*2 sunt rezisteni la terapie. FDA estimeaz c 2-14% din populaia SUA prezint izoforma CYP2C19 cu activitate catalitic redus.CYP2D6 - variabilitatea farmacocinetic i rsunsul la beta-blocante. Modificrile n rspunsul terapeutic (rspuns sczut, crescut, bradicardie intens la dozele uzuale) pot fi consecina tipului de metabolizare (lent, rapid, normal, lipsa metabolizrii). Metabolizatorii leni CYP2D6 prezint o inciden de 5-6 ori mai mare a efectelor adverse dup administrare de metoprolol. Terapia cu codein i rspunsul adictiv metabolizatorii normali transform la nivel hepatic cca 10% din cantitatea de codein n morfin (via CYP2D6); metabolizatorii ultrarapizi (2% din populaie) formeaz cantiti mai mari de morfin, avnd risc crescut de dependen; riscul este minim la metabolizatorii leni.

*

*

*

I.INDUCIA ENZIMATICInducia enzimatic este un proces care const n stimularea sintezei de enzime, ca urmare a creterii cantitii de substrat reprezentat de medicament. Constituie un fenomen de adaptare a sistemelor enzimatice la cantitatea de substrat. Este caracteristic pentru izoenzimele citocromului P450, dar s-a observat i n cazul unor transferaze (glutation-transferaza, UDP-glucuronil-transferaza) i reductaze.Factorii care influeneaz inducia enzimatic:specia (unele medicamente acioneaz numai la animale de laborator, nu i la om), rasa, individ.doza de medicament direct proporional, aprnd la cca 1-3 zile, are intensitate maxim dup aprox. o sptmn, meninndu-se i dup ncetarea administrrii (zile sau chiar luni).(dup Cristea AN 2009).

*

Medicamente inductori enzimatici (dup Cristea AN 2006) *

Exemple de medicamente inductori enzimatici i izoformele influenate(dup Cristea AN 2006, Katzung 2010)

*

**dup Cristea AN , 2006, Katzung B 2010

Au fost identificai mai muli receptori nucleari care controleaz expresia genelor diferitelor izoforme ale CYP450 (Katzung B 2010):

Receptorul arilhidrocarbon (AhR) pentru hidrocarburile policiclice aromatice (benzpiren, dioxin).Receptorul pregnan X (PXR) mediaz inducia CYP3A4 de ctre dexametazon, rifampicin la nivelul ficatului i mucoasei intestinale. Receptorul constitutiv androstan (CAR) pentru inductorii din clasa fenobarbitalului (CYP2B6, CYP3A4)*

CONSECINELE INDUCIEI ENZIMATICEInducia enzimatic produs de un medicament poate (Cristea AN 2009):s accelereze metabolizarea medicamentului respectiv (autoinducie enzimatic)s intensifice metabolizarea altor medicamente metabolizate de acelai sistem enzimatic (inducie enzimatic ncruciat)Consecinele induciei enzimatice:reducerea efectului terapeutic n timpapariia toleranei, dar i creterea riscului de efecte adverse datorit tendinei de cretere a dozei. ATENIE ! n cazul medicamentelor biotransformate n metabolii reactivi, inducia enzimatic poate crete toxicitatea mediat de aceti metabolii.Corectarea: sistarea medicamentului care a provocat fenomenul de inducie enzimatic.*

*

Inducia enzimatic ncruciat determinat de medicamente inductori enzimatici (dup Cristea AN, 2006, 2009)*

II.INHIBIIA ENZIMATICInhibiia enzimatic este un proces care interfer cu activitatea enzimatic normal prin inhibarea unor reacii enzimatice, ca o consecin a mpiedicrii legrii substratului, n mod competitiv i mai rar necompetitiv.Fenomenul de inhibiie enzimatic poate fi considerat unul de sens opus induciei enzimatice. Cele mai afectate sunt hemoproteinele de tipul monooxigenazelor asociate citocromului P450 implicate n metabolismul xenobioticelor, dar i n alte reacii metabolice importante. Inhibiia enzimatic poate s apar dup mai multe zile de administrare. Durata inhibiei dup ntreruperea tratamentului este mai mic (1-24 ore), spre deosebire de inducia enzimatic (Cristea AN 2009).

*

Medicamente inhibitori enzimatici (dup Cristea 2006, Katzung 2004)*

Inhibitori enzimatici ai izoformei CYP3A4 (dup Cristea AN 2006)*

CONSECINELE INHIBIEI ENZIMATICEConsecinele inhibiei enzimatice sunt (Cristea AN 2009):creterea efectului terapeuticcreterea incidenei i gravitii reaciilor adverse.Inhibiia enzimatic poate fi ncruciat. Corectarea: evitarea pe ct posibil a unor asemenea asocierieventual n cazul n care aceste nu se pot evita, reducerea dozelor.*

*

Medicamente inhibitori enzimatici i medicamentele expuse inhibiiei enzimatice ncruciate (dup Cristea AN 2009)*

*a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, iar forarea diurezei este o metod de tratament n cursul intoxicaiilor acute medicamentoase. b)Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor. Astfel, alcalinizarea urinii crete eliminarea substanelor acide, iar acidifierea urinii crete eliminarea substanelor alcaline. c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor medicamente. De ex. asocierea dintre probenecid i penicilina G este util n practica terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul secreiei tubulare a antibioticului i-i prelungete prezena n organism.

4. INTERACIUNI LA NIVELUL PROCESULUI DE ELIMINARE

INTERACIUNI MEDICAMENTE ALIMENTE / ALCOOL / TUTUN

*INTERACIUNI MEDICAMENTE-ALIMENTEn general, prezena alimentelor n tubul digestiv influeneaz negativ absorbia i biodisponibilitatea per os a medicamentelor, prin reducerea contactului direct cu mucoasele i prin interaciunile biofarmaceutice sau farmacocinetice posibile. De aceea se prefer administrarea cu 1 or nainte sau la 3-4 ore dup mese. Totui, prezena alimentelor e util n cazul medicamentelor iritante ale mucoaselor (srurile de fier, de potasiu, de calciu, teofilina, cafeina, AINS).

*

a) scderea absorbieialimentele bogate n fibre ntrzie absorbia digoxinei, metforminei, levotiroxinei.buturile acide, sifonul i coca-cola influeneaz absorbia ampicilinei, penicilinei V.secreia acid postprandial scade Bd ampicilinei, azitromicinei capsule, didanosinei i izoniazidei.(Schmidt 2002).sucurile de fructe determin scderea absorbiei de fexofenadin, cetirizin i loratadin.laptele ridic pH-ul gastric favoriznd dezagregarea preparatelor enterosolubile n stomac, cu iritaie gastric sau degradarea substanei activemesele bogate n carbohidrai scad abs. eritromicinei, fierului, izoniazidei.

*

- fluorochinolonele nu se dau concomitent cu antiacide sau fierbiodisponibilitatea per os la captopril e de cca 70% pe nemncate i de doar 30-40% n prezena alimentelorpirenzepina are pe nemncate o Bd de cca 30%, iar n prezena alimentelor aceasta devine nesemnificativsucralfatul are eficacitate doar dac pH-ul gastric e sub 3,5 cnd se formeaz metabolitul activ, fiind necesar administrarea pe stomacul gol, nainte de mese.scderea biodisponibilitii unor medicamente se datoreaz chelrii cu alimente, (de ex.pentru acidul alendronic, acid etidronic, tetraciclin, ciprofloxacina, norfloxacin).

*b) favorizarea absorbiei (administrarea n timpul meselor nu este CI, uneori fiind recomandat)Alimentele cresc Bd datorit unei creteri a solubilitii medicamentului (albendazol, griseofulvina, izotretinoin, meflochin, saquinavir, tacrolimus) sau tocmai datorit secreiei acide gastrice (itraconazol) sau secreiei biliare (griseofulvin). (Schmidt 2002).alimentele i buturile acide cresc semnificativ absorbia ketoconazolului.alimentele cresc Bd propranololului, metoprololului, hidralazinei (dat.scderii efectului primului pasaj).

*

2. MEDICAMENTE A CROR ABSORBIE P.O. E MODIFICAT DE PLANTEsucul de grepfruit inhib P-glicoproteina din enterocite i scade cantitatea de medicament secretat n lumenul intestinal, crescnd concentraia n snge a substanei active (Cristea AN 2006).curcumina, ginsenozidele, piperinele, unele catechine din ceaiul verde sunt inhibitori ai P-glicoproteinei, iar suntoarea induce expresia Pgp in vitro i in vivo. Dup Zhou et al (2004) piperina a crescut biodisponibilitatea fenitoinei i rifampicinei, iar suntoarea a sczut biodisponibilitatea indinavirului, tacrolimusului, cicloporinei, digoxinei i fexofenadinei. ntr-un studiu la voluntari sntoi s-a demonstrat c extractele de ceai verde i negru, chiar i n doz mic au sczut biodisponibilitatea acidului folic.(Alemdaroglu et al 2008).

*ALIMENTE CARE INTERACIONEAZ CU CITOCROMUL P450, INFLUENND BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR alimente carbonizate, broccoli, carne i pete afumat, crnai, unc, ceap, grapefruit, praz, ptrunjel, spanac, varz, usturoi.

*A. INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN MECANISM DE INHIBIIE ENZIMATICConsecina: creterea Cp... efecte de supradozare.Grepfruit-Citrus paradisi (suc) efectul e datorat grupului de furanocumarine, care inhib CYP450 n special CYP3A4 prezent la nivelul mucoasei intestinale, determinnd creterea concentraiilor de medicamente asociate spre nivelele toxice.

- Grepfruitul prin inhibarea CYP3A4 influeneaz (Cristea AN 2006) urmtoarele medicamente, crescndu-le eficacitatea, dar i efectele adverse: alcaloizii din ergot, alcaloizii din vinca, alprazolamul, astemizolul, claritromicina, contraceptivele orale, eritromicina, estrogenii oral, terfenadina, salmeterol, simvastatina.

*

- Grepfruitul prin inhibarea CYP1A2 influeneaz (Cristea AN 2006) urmtoarele medicamente, crescndu-le eficacitatea, dar i efectele adverse: amitriptilina, cafeina, diazepamul, haloperidolul, propranololul, verapamilul, warfarina.

*

*

B.INTERACIUNI ALIMENT MEDICAMENT PRIN MECANISM DE INDUCIE ENZIMATICConsecina: scade Cp.....ineficacitate terapeutic.1.broccoli, carnea fript pe crbune, varza de Bruxelles induc CYP1A2, scznd eficacitatea terapeutic n cazul urmtoarelor medicamente: amitriptilina, cafeina, diazepamul, haloperidolul, paracetamol, propranolol, tamoxifen, verapamil, warfarina (Cristea AN 2006)

2.Suntoarea (St.Johns wort) induce CYP3A4 scznd eficacitatea terapeutic pentru urmtoarele medicamente:alcaloizii din ergot, alcaloizii din vinca, alfentanil, astemizol, cimetidina, codeina, contraceptive orale, hidrocortizon, ondansetron, nifedipina, paracetamol, salmeterol, teofilina, etc. (Cristea AN 2006)

*

*INTERACIUNI MEDICAMENT - ALIMENT INDUSE PRIN MECANISM DE ELIMINARE (Cristea AN 2006)- digoxina - aloe, lemn dulce: scderea potasemiei, aprnd creterea toxicitii i risc de aritmii (CI asocierea)- litiu - plante cu efect diuretic (ppdie, ienupr): scderea potasemiei, cu creterea toxicitii litiului (CI asocierea). diuretice, steroizi - aloe, lemn dulce: scderea potasemiei (CI asocierea, se impune monitorizarea simptomelor hipoK-emiei mialgii, crampe musculare, palpitaii).

*INTERACIUNILE MEDICAMENTEPLANTE INDUSE PRIN MECANISME FARMACODINAMICE (Cristea AN 2006) ASA - Ginkgo biloba: inhibare prea accentuat a agregrii plachetare (monitorizarea valorii INR) Beta-blocante - Ephedra: efedrina antagonizeaz efectele beta-blocantelor, cu apariia HTA. Se contraindic asocierea.Hipogliceminate - Ginseng: scderea glicemiei, pericol de com hipoglicemic (monitorizarea glicemiei) ISRS (paroxetina) - suntoare (efect antidepresiv): sinergism de potenare, confuzie, incoeren, slbiciune, oboseal, chiar sindrom serotoninergic.Pot aprea i dup cteva zile de la sistarea antidepresivului.

*-sedative Valeriana sp: ac.valerenic inhib enzima care catabolizeaz GABA, crescnd conc.acestuia, cu accentuarea efectului sedativ. E necesar atenionarea pacientului.- teofilina i derivai de xantin - ceai verde sau cu guarana: efecte de tip stimulator SNC i CV (monitorizarea TA i frecvenei cardiace)- warfarina - salvia: componentele ar putea inhiba agregarea plachetar, crescnd timpul de protrombin i INR. Pacienii trebuie s fie ateni la posibile reacii hemoragice. Se impun determinri periodice la INR.warfarina - usturoi: idem mai sus (Cristea AN 2006)

*ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE TIRAMINavocado, banane, brnza veche, boabe i sos de soia, carne fermentat, salam, caviar, ciocolat, cafea fasole, ficat de vit sau pui, iaurt, pete afumat,vin. Risc de interaciuni farmacodinamice de potenare cu antidepresive IMAO neselective i IMAO-A selective (cheese effect): HTA paroxistic, tahicardie, aritmii, AVC) (Cristea AN 2006)Linezolidul, un antibiotic din grupa oxazolidinone cu proprieti inhibitoare MAO are caracteristicile i potenialul pentru o asemenea interaciune.

*

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VITAMINA Kbroccoli, conopid, varz, varz de Bruxelles, spanac, soia, uleiuri vegetale (soia, rapi), ceai verde, ficat risc de antagonism farmacodinamic i ineficacitate a tratamentului cu anticoagulante orale (nu se asociaz !)

*

ALIMENTE CU CONINUT RIDICAT DE VITAMINA B6avocado, carne de porc, cartofi, fasole, ficat de vit, mazre, ton.- risc de cretere a metabolizrii levodopa i scdere a efectului antiparkinsonian (nu se asociaz !).

INTERACIUNI MEDICAMENTE - CAFEACafeina Fcinn metabolizarea cafeinei particip izoforma CYP1A2, iar inhibitorii acestei enzime cum ar fi fluvoxamina, mexiletina, clozapina pot crete toxicitatea cafeinei.(Carrillo et al 2000).Fdincrete efectele secundare (digestive si cardiace) ale teofilineireduce eficacitatea antiulceroaselor, poate diminua aciunea benzodiazepinelorpoate crete aciunea diureticelor. *

*INTERACIUNI MEDICAMENT-ALCOOL

Mecanismele pot fi farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxicologice (Cristea AN 2006).a)FCINde tip reacie antabuz (oprirea biotransformrii alcoolului la acetaldehid i acumularea acesteia cu efecte toxice: grea, vom, vasodilataie, hTA, confuzie): disulfiram, cefamandol, cefoperazona, doxiciclina, furazolidon, metronidazol, tolbutamida.

*2. datorate inhibiiei sau induciei enzimatice. Poate apare inhibiie a alcooldehidrogenazei la consum acut n cantitate mare, cu creterea aciunii altor medicamente asociate i efecte de supradozare: pentru anticoagulante cumarinice, fenitoin.

Prin inducie enzimatic a CYP2E1 la consum repetat cronic n cantiti mari apare scderea aciunii altor medicamente asociate i ineficiena lor (halotan, enfluran, clorzoxazon, izoniazida, paracetamol).

*

b)FDIN1. SINERGISM DE POTENARE: alcoolul poteneaz periculos deprimarea SNC produs de anestezice generale, hipnotice, tranchilizante i de medicamentele cu efect secundar sedativ (clonidina, propranolol, ketotifen, prometazin). Mai poate intensifica vasodilataia i hTA ortostatic la asocierea cu vasodilatatoare (prazosin, nifedipina, nitroglicerina).2. ANTAGONISM: alcoolul poate diminua efectele benefice ale antiulceroaselor.

*

c) FTOXAlcoolul n coadministrare cronic cu metotrexat, izoniazid sau paracetamol crete toxicitatea hepatic i riscul inducerii suferinelor hepatice.

*INTERACIUNI MEDICAMENT-TUTUN

a) FCINFumul de igar prin benzpiren se comport ca un inductor enzimatic al citocromului P450 i crete viteza de biotransformare a unor medicamente, cu scderea eficacitii acestora:antiastmatice: teofilin i aminofilin; amitriptilin, diazepam, propranolol. De ex. la teofilin t1/2 normal e 2-6 ore, iar la fumtor 2-3 ore, de aceea la fumtori se impune creterea dozelor (recomandabil prin monotorizarea concentraiei plasmatice) (Cristea AN 2006)

*

b) FDINLa fumtori eficacitatea multor medicamente poate fi diminuat prin antagonism de efect realizat de nicotina din fumul de igar. hipnotice i tranchilizante (nicotina stimulant SNC)antianginoase (nicotina induce tahicardie cu creterea consumului de oxigen)antihipertensive (cu excepia IEC i antag.AT-1) - nicotina este vasoconstrictor alfa-adrenergicantiulceroase (nicotina induce hipersecreie gastric). La fumtori posologia acestor medicamente trebuie crescut corespunztor.(Cristea AN 2006)

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL

*INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASEIntoxicaiile acute medicamentoase reprezint o stare patologic determinat de administrarea accidental sau intenionat a unei doze mari de medicament, mult superioare celei terapeutice. Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre medicamentele incriminate curent n aceste intoxicaii sunt benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaii cu diverse asociaii medicamentoase de deprimante ale sistemului nervos central. Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc micorarea cantitii de toxic din organism, tratament simptomatic i susinerea funciilor vitale, respectiv msuri specifice care constau n folosirea medicaiei de tip antidot.

*a) Msurile nespecifice1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace:- cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. CI: n cazul intoxicaiilor cu substane caustice, excitante centrale precum i la comatoi.- se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI n intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele medicinal sau crbunele activat, care are proprieti adsorbante - antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000 mp/g, putnd mpiedica absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi. - se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).- pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau perfuzie cu furosemid.- pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se acidifiaz urina cu acid ascorbic (vitamina C).- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.

* 2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor reflexe.

b.Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism chimic, funcional sau farmacologic. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator.Atropina i obidoxima (Toxogonin) n intoxicaii cu inhibitori de acetilcolinesteraz (compui organofosforici).Fitomenadiona (Vitamina K1) n intoxicaii cu anticoagulante orale.Bemegrid (Ahypnon) sau Karion n intoxicaii cu barbiturice sau anestezice generale. Fenobarbital intramuscular sau diazepam intravenos n intoxicaii cu substane convulsivante.Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.Propranolol n intoxicaii cu beta-stimulatoare.Glucoz 10% sau glucagon n intoxicaii cu insulin.Protamin n intoxicaii cu heparin.Albastru de metilen n intoxicaii cu substane methemoglobinizante. Deferoxamin (Desferal) n intoxicaii cu fier.

*

REACIILE ADVERSE ALE MEDICAMENTELOR

*Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvena lor n condiii de spitalizare este de cca 15%. Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai mare. Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la nivelul pielii, tubului digestiv, sistemului nervos central, sngelui, aparatului circulator.Dup frecvena apariiei se clasific n: Frecvente peste 10%Ocazionale ntre 1 i 10%Rare mai puin de 1%Foarte rare mai puin de 0,1%Cazuri izolate - necuantificabil

Reacii adverse de tip A (Augumented)sunt doz-dependentepredictibile, distribuie gaussian la nivel populaional (normali, hipo- i hiperreactivi)consecina direct a mecanismului de aciune sau tropismului farmacotoxicologic la nivelul unui organ intinciden i morbiditate nalte, mortalitate redusEx. hemoragia secundar supradozrii heparinei sau anticoagulantelor orale, hepatotoxicitatea dozelor mari de paracetamol, nefro - i ototoxicitatea aminoglicozidelor, hipoglicemia n urma administrrii derivailor de sulfoniluree, hipotensiunea ortostatic cauzat de supradozarea medicaiei antihipertensive

Reacii adverse de tip B (Bizzare)doz-independenteimpredictibile, survin numai la anumite categorii populaionale (distribuie n populaie de tip polimodal)fr legtur direct cu mecanismul de aciuneinciden i morbiditate reduse, mortalitate crescutEx. toate tipurile de alergii, reaciile idiosincrazice,

Reacii adverse de tip C (Chronic)survine n urma unui tratament pe termen lungeste predictibil, dar edesea inevitabilpoate fi n legtur direct cu mecanismul de aciune (tolerana cronic prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic), sau prin toxicitate cronic de organEx. tolerana cronic prin mecanism farmacodinamic care apare prin exces cronic de agonist (down regulation), tolerana cronic prin mecanism farmacocinetic (autoinducia enzimatic), diskinezia tardiv dup tratament ndelungat cu antipsihotice clasice, nefropatia analgezic la consumatorii de preparate de tip antinevralgic (cu fenacetin) timp de mai muli ani

Reacii adverse de tip D (Delayed)survin dup o expunere ndelungat sau n momente critice, se manifest la mult timp dup administrarea medicaiei i este ireversibilsunt predictibile, dar frecvena este greu estimabil, pe baza unor raportri sporadice sau studii cliniceEx. teratogenitatea, fetotoxicitatea, toxicitatea neonatal, carcinogenitatea

Reacii adverse de tip E (Ending of dose)survin la oprirea brusc a unui tratament pe termen lungsunt predictibilesunt n legtur direct cu mecanismul de aciuneEx. efectul rebound (de ricoeu), sindromul de abstinen, insuficiena funcional

*I. REACII ADVERSE DE TIP TOXICII. REACII ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII, DE TIP MUTAGEN I CANCERIGENIII.REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC I INTOLERANAIV.REACII ADVERSE DE TIP ALERGICV.TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENAVI. REACIILE ADVERSE DE TIP IMUNODEPRIMANTVII.DEPENDENAVIII. DOPAJUL MEDICAMENTOSIX. REACII CE APAR LA SISTAREA BRUSC A FARMACOTERAPIEIX. MEDICAMENTELE LA CONDUCTORII AUTO

*I.REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC Sunt dependente de doz (gravitatea fenomenelor nocive e cu att mai m are cu ct doze e mai mare, dei n limite terapeutice) i de proprietile farmacodinamice ale medicamentului. Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate i sisteme (SNC; aparat digestiv, respirator, sistem cardiovascular, la nivelul ficatului, rinichiului, pielii, ochiului, etc). Factorii care determin dozele uzuale de medicament s provoace fenomene toxice depind de individ i de medicament.

*a)factorii legai de individ- reactivitatea biologic individual (risc indivizii hipersensibili, situai n partea stng a curbei lui Gauss);- insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi);- anumite stri patologice de organ sau metabolice (ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizeaz aritmiile);

*

b) factori legai de medicament- indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - biodisponibilitatea mare a unor forme farmaceutice cu apariia unui efect puternic, cu consecine toxice; - scheme de administrare inadecvate; -anumite interaciuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic (de sumare sau de potenare): de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirin poate duce la hemoragii; asocierea AINS - glucocorticoizi prezint un risc marcat de a genera ulcer gastric.

*EXEMPLE REACII ADVERSE DE TIP TOXIC 1. la nivelul SNC i SNP: -convulsii toxice: penicilina G la doze f.mari, codeina la copii sub 5 ani- tulburri psihice, agitaie, insomnie: izoniazida- meningit aseptic cu cefalee, febr, letargie (la femei tinere): ibuprofen- nevrit optic: etambutolpolinevrite: izoniazida, metronidazol, furazolidona

* 2. la nivelul sist. CV:-evenimente ischemice trombotice CV i cerebrovasculare: coxibe -aritmii ventriculare de tip torsada vrfurilor: antialergice anti H1, gen. a 2-a (astemizol, terfenadina); macrolide (azitromicina, claritromicina) n asociere cu inhib.CYP3A4 !-leziuni degenerative cardiace: anticanceroase citotoxice (daunorubicina, doxorubicina)

*3. la nivel sangvin: - aplazie medular i anemie aplastic: AINS, captopril, cloramfenicol- supresia mduvei hematoformatoare: clozapin- agranulocitoz: metamizol- trombocitopenie: cefoperazona, aspirina- hemoliz: aspirina, sulfamide antibacteriene, vit.K- anemie megaloblastic: fenitoina, fenobarbital- methemoglobinemie: paracetamol- hipercoagulabilitate pn la tromboz, tromboembolie venoas: contraceptive orale- hipocoagulabilitate cu risc de sngerri: cefamandol, cefoperazona

*4. la nivelul ap. respiratoralveolit i fibroz pulmonar: bleomicina, metotrexat

5. la nivelul ap.digestiv- disgeuzie (tulburri ale gustului) : IECA- eroziuni i ulceraii esofagiene: bifosfonai - alendronat (Fosamax) (se admin. pe stomacul gol cu mult ap, se pstreaz poziia ortostatic sau eznd 30')stomatit: ciclofosfamida, metotrexat, clorochina, sruri de aur.

*6. la niv. hepatic- colestaz i icter colestatic: contraceptive orale, fenotiazine, rifampicina, steroizi anabolizani- hepatotoxicitate (transaminaze cr., hepatit, icter): cimetidina, ranitidina, eritromicina estolat, oxacilina, rifampicina- hepatit cronic activ: metildopa, halotan- icter nuclear: sulfamide antibacteriene, vit. K

*7. la nivel renal-nefropatii interstiiale cronice: aspirina, meticilina-nefropatii tubulo-interstiiale: aminoglicozide, cefalotina- nefrolitiaz: sruri de calciu, vit.D (excesiv)- cristalurie: sulfafurazol (pH acid)nefrotoxicitate (uremie) : amfotericina B (peste 3 g/cur)

8. ototoxice-la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ans, aspirina peste 6 g/zi, vancomicinala nivel vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina

*9. la nivelul ochiului: -glaucom, cataract: glucocorticoizi-tulburri de vedere: fluorochinolone- nevrit optic: etambutol- microdepozite corneene: amiodarona-retinopatie pigmentar (atrofia retinei, irev.): clorochina, hidroxiclorochina dup doze mari, cca 3 ani.

*10. la nivelul muchilor i es.conjunctiv- miastenii: diazepam, meprobamat, aminoglicozide, polimixine- miopatii cu mialgie: ac.nalidixic, fluorochinolone- cr.CPK musculare n snge: statine hipocolesteroleminate- rabdomiolize (lez. acute, cu elib.mioglobinei, rar IRA): halotan, paracetamol, statine la doze mari n asoc. cu fibrai (cerivastatin, Lypobay retras n 2001)- leziuni ale cartilajelor de cretere: ac.nalidixic, fluorochinolone- colagenoze: dihidralazina, procainamida- hipertermie malign cu rigiditate muscular: halotan, suxametoniu11. la nivelul osului i dentiiei- afectarea dentiiei de lapte i definitive: tetracicline- inhibarea creterii la copii: corticosteroizi, tetracicline- osteoporoza : corticosteroizi

*12. la nivel cutanat- prurit: antidepresive, barbiturice, contraceptive orale, opioide- erupii acneiforme: bromuri, ioduri, contraceptive orale- erupii eczematoase pruriginoase: antihistaminice, propranolol, tiazide- porfirie: sulfamide, fenitoin, contraceptive orale-fotoreacii toxice: sistemic (fenotiazine, fluorochinolone, amiodarona, zaharin, ciclamat-tulburri pigmentare: brun (contraceptive orale), degete, unghii brune(citostatice)- alopecii: citostatice, carbimazol, anticoagulante, sruri de aur- necroliz epidermic toxic: fenitoina, sulfamide, cloramfenicol13. la nivel endocrin- hipercorticism: corticosteroizi (trat.prelungit)- tulb.genitale (oligospermie, dereglri ale menstrelor, involuia ovarelor): vit.E (doze mari, cure lungi, repetate).

*II.A.REACIILE ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII

Se refer la potenialul farmacotoxicologic al unor medicamente n urma administrrii lor n cursul perioadei de graviditate. n funcie de diferitele stadii ale reproducerii i dezvoltrii ftului, medicamentele pot influena: gametogeneza: aberaii cromozomialeblastogeneza (spt.1-3): se spune c n primele 2 spt.acioneaz legea tot sau nimic, producnd fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascndu-se un copil normal.embriogeneza (spt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie efecte teratogene (dismorfogene) adic malformaii ale unor esuturi i organe, pn la monstruoziti incompatibile cu viaa. n cursul embriogenezei exist o sensibilitate maxim, deoarece organele se afl n faza critic de difereniere.

*

fetogeneza (spt. 9 - luna 9): medicamentele nu pot produc malformaii (excepie pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea medicamentoas este de tip funcional, respectiv de tip toxic similar cu efectele de tip toxic de la adult, corelndu-se cu doza i cu durata expunerii. perioada prenatal i obstetrical (travaliu): suferine ale ftului cu consecine grave sau accidente obstetricale: natere prematur, ntrzierea travaliului, perturbarea funciilor la nou-nscut (nchiderea prematur a canalului arterial, risc de sngerare neonatal), afectarea toxic a nou-nscutului prin supradozarea acut a unor substane folosite ca analgezice obstetricale sau sindrom de abstinen la nou-nscut dup administarea ndelungat n trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.

*

Riscul tardiv: unele medicamente administrate gravidei prezint riscuri tardive care se manifest la generaia urmtoare: creterea incidenei carcinomului vaginal la vrsta pubertii la fiicele provenite din mame tratate cu dietilstilbestrol; risc crescut de cancer testicular la bieii provenii din mame tratate cu dietilstilbestrol i creterea incidenei chisturilor epididimale, a criptorhidiei. Medicamentele psihotrope ar putea afecta dezvoltarea cognitiv, iar citostaticele ar putea afecta celulele seminale ale copiilor provenii din mame tratate cu citostatice.

*FDA a elaborat un sistem de clasificare a riscului utilizrii medicamentelor n sarcin. Medicamentele sunt mprite n 5 categorii: A, B, C, D, X n care riscul potenial crete progresiv. Categoria A: medicamente fr risc pe toat durata gestaiei, demonstrat experimental i clinic.Se pot utiliza fr restricii n sarcin.Categoria B: nu exist dovezi experimentale sau studii controlate la femeia n cursul primului i ultimului trimestru de sarcin. Se pot utiliza n sarcin.Categoria C: exist dovezi experimentale de embriotoxicitate i teratogenitate evidente; se pot utiliza n sarcin numai dup analiza beneficiu-risc: riscul pentru ft trebuie s fie mai mic dect beneficiul pentru mam.Categoria D: exist dovezi evidente privind riscul pentru ftul uman; se accept riscul n cazul unui beneficiu vital pentru mam sau n boli grave ce nu pot fi controlate cu alt medicaie. Prezint contraindicaie relativ.Categoria X: exist dovezi evidente experimentale i clinice, riscul fiind sigur. Prezint contraindicaie absolut la femeia gravid i femeia fertil n partea a 2-a a ciclului.

*TRANSFERUL MEDICAMENTELOR PRIN BARIERA FETO-PLACETARMedicamentele cu transfer transplacentar excesiv - au o conc.plasmatic fetal mai mare dect conc.plasmatic a mamei: acid valproic, diazepam (acesta poate provoca simptomatologie de sevraj la natere sau floppy baby syndrome-amiotonie congenital).Medicamente cu transfer transplacentar crescut - conc.plasmatic fetal e sensibil apropiat de conc.plasmatic a mamei: medicamente lipofile - digoxina, unele beta-blocante, majoritatea BZD.Medicamente cu transfer transplacentar limitat - au o conc.plasmatic fetal inferioar conc.plasmatice a mamei, datorit caracterului hidrofil, legrii intense de proteine: anestezicele locale amidice, hidroclorotiazida i furosemidul. Cu toate acestea unele nu au un risc redus n cazul administrrii n timpul sarcinii, de ex. carbamazepina, aminoglicozidele. Medicamente care nu traverseaz placenta- numai substanele cu mas molecular mare: insulina, heparina, hormonii tiroidieni.

*MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN

CITOSTATICELE - opresc nmulirea celular; produc malformaii cranio-faciale i ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenei i vorbirii.SUBSTANELE HORMONALE I ANTIHORMONALE - steroizii anabolizani produc masculinizarea ftului de sex feminin, estrogenii feminizarea ftului de sex masculin; dietilstilbestrolul produce adenocarcinom vaginal n adolescen, contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin i azoospermie la ftul masculin.MEDICAMENTELE CU ACIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale i a unghiilor, fenitoina - fisuri palatine, malformaii cardiace, ale degetelor, retard postural i mental); antidepresivele triciclice: malformaii ale membrelor, diazepamul: malformaii cranio-faciale.

*MEDICAMENTE PROSCRISE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN (cont.)

ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se nlocuiesc cu heparin.ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaii grave. Se nlocuiesc cu insulin.ANTIHIPERTENSIVE IECA I ANTAGONITI AT-1 (trim 2 i 3); malformaii craniene, ale tubilor renali.DERIVAII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaii CV, SNC (hidrocefalie), cranio-faciale.

*SPINA BIFIDA

*CHEILOGNATOPALATOSCHIZIS

CHEILOSCHIZIS *

*MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI FETOTOXIC1.Medicamente cu aciune pe SNC: opioide, morfin (deprimare respiratorie, sindrom de abstinen la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie, sindrom de sevraj, detres respiratorie neonatal).2.AINS (indometacin) - B primul trimestru i D ultimul trimestru: efecte toxice cardiopulmonare de staz (nchiderea prematur a canalului arterial)3.Salicilai, ASA: hemoragii n doze mari4.Antitiroidiene: gu, distiroidie5. Antidiabetice orale (tolbutamid): hipoglicemie

*MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI FETOTOXIC (cont.)6. Anticoagulante cumarinice (warfarina, acenocumarol): hemoragii7. Antagoniti AT-1: efect antiproliferativ, cu deficit n dezvoltarea ftului, leziuni renale i malformaii cranio-faciale.8.Propranolol: deprimare respiratorie, bradicardie, hTA, hipoglicemie.9.Glucocorticoizi (doze mari, timp ndelungat): risc de ICSR la n-n10. AB i CT: cloramfenicol-sdr.cenuiu, tetraciclin- dentiie anormal, colorat n galben, aminoglicozide - surditate congenital, fluorochinolone - artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitic.

*MEDICAMENTE CE POT PRODUCE ACCIDENTE OBSTETRICALE1. Stimulatoare ale motilitii uterine: pot provoca avort, natere prematur, asfixie- ocitocice i uterotonice: oxitocina, ergometrina, prostaglandine ocitocice- antiulceroase analogi ai PGE2 : misoprostol, enprostil- beta-blocante neselective: propranolol- parasimpatomimetice: pilocarpina, neostigmina- purgative iritante: antrachinone, aloe.

*MEDICAMENTE CE POT PRODUCE ACCIDENTE OBSTETRICALE (cont.)2. Inhibitoare ale motilitii uterine: pot cauza ntrzierea naterii, prelungirea sau oprirea travaliului- tocolitice: izoxsuprina- beta2-stimulatoare: terbutalina, salbutamol, fenoterol- AINS: indometacina, ASA- analgezice opioide: morfina, hidromorfona- deprimante SNC: sulfat de magneziu inj.- anestezice generale: inhalatorii i i.v.

*REACII ADVERSE ASUPRA SUGARULUIMedicamentele lipofile au un pasaj ridicat n secreia lactat, medicamentele cu caracter bazic se concentreaz n lapte, substanele cu mas molecular mic traverseaz uor bariera snge - lapte. 1. Medicamente ce produc RA grave la sugar i sunt CI n timpul alptrii: -cloramfenicol (sdr.cenuiu) -tetracicline (afectarea dentiiei, dismicrobism intestinal, candidoze) -aminoglicozide (ototoxicitate n caz de IR a mamei)-metronidazol (vom, deprimare medular, gust neplcut al laptelui) -fluorochinolone (afectarea cartilajelor de cretere)-ASA (acidoz, hemoragii, sindrom Reye) -contraceptive orale (ginecomastie la sugari de sex masc.)-purgative - antrachinone, rezine (diaree)-vit.A (hipertensiune intracranian, cefalee)

Ampicilina produce sensibilizare, diaree; efedrina produce iritabilitate, somn agitat, ergotamina vom, tulburri circulatorii, convulsii; fenobarbitalul sedare, letargie, diminuarea reflexului de supt; iodul radioactiv hipotiroidie, isoniazida dezvoltarea unui deficit de piridoxin, cu convulsii i neuropatie; litiul hipotonie, letargie; metadona sindrom de abstinen la ntreruperea brusc a alptrii;prednisonul produce efecte adverse la doze mai mari de 15 mg/zi; sulfasalazina anemie hemolitic la cei cu deficit de G-6PDH,vitamina D hipercalcemie.

*

2. Medicamente ce pot suprima lactaia i se evit: -alcaloizii din ergot inhib secreia de prolactin, -contraceptivele orale i hormonii estrogeni, -diureticele produc hipohidremie, -parasimpatoliticele (tip atropin) produc hiposecreie glandular.

3. Medicamente cu risc de reacii idiosincrazice la cei cu deficien genetic de G6PDH:ASA, ac. nalidixic, izoniazida, sulfamide antibacteriene produc hemoliz, anemie hemolitic, hiperbilirubinemie, icter nuclear, encefalopatie.

*II.B.REACIILE ADVERSE DE TIP MUTAGENReprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative (ovule, spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni. Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii determin alterarea fenotipului. Substanele care determin efecte mutagene sunt: citostaticele, imunosupresivele, unele antiepileptice, medicamentele antifungice, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

*II. C.REACIILE ADVERSE DE TIP CANCERIGENConstau n iniierea sau promovarea procesului neoplazic, fenomen care se poate realiza n perioade foarte lungi de timp (latena pn la 30 de ani)Apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice. Substanele mai des incriminate sunt citostaticele (n special agenii alchilani), gudroanele, nitrozaminele. -Cancer gastric: aminofenazona (s-a retras!)-Cancer de sn i endometru: terapie estrogenic de substituie- Carcinom hepatocelular: steroizii anabolizani-Tumori diverse: vit.B12 (favorizeaz evoluia prin stimularea sintezei de ADN)-Efect cancerigen pe roztoare: astemizol, loratadina, ondansetron, metronidazol.

*III.REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC Sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele, cu apariia sau exacerbarea unor boli, producerea de efecte farmacodinamice exagerate sau diminuate fa de indivizii normali sau cu apariia unei rezistene la acel medicament. Sunt nnscute, caracteriznd o grup de populaie la care e prezent respectivul defect; sunt independente de doz.-la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit; -la cei cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz (G-6-PDH) - enzim cu rol n meninerea integritii morfologice i funcionale a membranei eritrocitare - apare hemoliza dup administrarea de chinin, primachin, fenacetin, dapson, acid nalidixic, precum i la ingestia unei legume numit Vicia fava;-o toxicitate crescut i efecte adverse mai frecvente dup izoniazid, hidralazin, procainamid datorit prezenei unei acetiltransferaze atipice; Populaia general se mparte n acetilatori rapizi i leni. La acetilatorii leni cu tuberculoz concentraia plasmatic a izoniazidei este crescut i ei dezvolt o neuropatie periferic toxic (se administreaz profilactic vitamina B6).

-rezistena la medicamente: rspuns farmacodinamic mult diminuat sau nul: rahitismul rezistent la vit.D, rezistena la anticoagulante cumarinice.- la pacienii cu deficit de UDP-glucuroniltransferaz administrarea de medicamente care sunt metabolizate prin glucuronoconjugare (sulfamide, corticosteroizi) va determina o competiie pentru enzima metabolizatoare deficitar cu reducerea conjugrii bilirubinei i acumularea acesteia. Bilirubina neconjugat este liposolubil i difuzeaz prin membrane, traversnd bariera hemato-encefalic, acumulndu-se n celulele nervoase din nucleii bazali, producnd icter nuclear, cu efecte toxice neuronale- deficiena de NADP-methemoglobin-reductaz determin la persoanele care primesc medicamente oxidante (nitrai, sulfamide, antimalarice) creterea nivelelor de methemoglobin- deficiena de alcool dehidrogenaz (frecvent la asiatici) duce la intoleran cu congestia feei i tulburri circulatorii importante- mutaii ale genei care codific proteinele ce formeaz canalul de eliminare a ionului de calciu din celul vor avea drept consecin acumularea excesiv de calciu intracellular dup administrarea de anestezice generale inhalatorii (halotan) sau curarizante depolarizante (suxametoniu) manifestat clinic prin hipertermie malign, spasme muscular i exitus.n cazul intoleranei nu se cunoate mecanismul de producere (ex. intolerana la aspirin, glaucomul cortizonic).

*IV.REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGICReaciile alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune. Apar i la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvena lor este de cca 10% din totalul reaciilor adverse. Alergia presupune o sensibilizare prealabil, deci o perioad de timp pn la instalarea strii de hipersensibilitate. Sensibilizarea se dezvolt dup 5-14 zile de la prima administrare. Contactul iniial uneori este greu de stabilit, iar riscul cel mai marcat de sensibilizare apare dup aplicare local. Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde i compui nrudii structural (alergie ncruciat). Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute n formele farmaceutice.

*1.REACIILE ALERGICE DE TIP I SAU ANAFILACTICAparin reaciilor imediate. Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor, producndu-se degranularea mastocitar.Medicamentele care produc reacii alergice de tip anafilactic sunt: penicilinele, cefalosporine, carbapenemi, anestezicele locale (procaina, xilina).Alte medicamente produc reacii anafilactoide, cu eliberare direct de histamin i alte autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia mecanismelor imune: morfina i.v., tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de AINS: asfixie prin spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat pentru medicamentele aparinnd acestei grupe.

*2.REACIILE ALERGICE DE TIP II SAU CITOTOXICSe datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. De exemplu, anemie hemolitic produs de primachin, purpura trombocitopenic produs de chinidin, granulocitopenia indus de sulfamide, antitiroidiene.Un tip special sunt reaciile citotoxice autoimune, cu formare de anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule, sub influena unor medicamente (anemia hemolitic produs de metildopa sau lupus eritematos diseminat dup sulfasalazin, chinidin.

*3.REACIILE ALERGICE DE TIP III SAU PRIN COMPLEXE IMUNESe datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici, este activat complementul i apar fenomene inflamatorii: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii), edem Quincke, tumefieri articulare, nefrit, vasculite. Medicamente incriminate: penicilinele (formele retard, ampicilina), sulfamidele, deriv. de sulfoniluree. O form sever de vasculit imun este sindromul Stevens Johnson, cauzat de sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.

**

**

*4.REACIILE ALERGICE DE TIP IV SAU MEDIATE CELULAR (NTRZIATE)Se realizeaz prin intervenia limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile i macrofage. Se produc fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat. Ex. dermatita de contact dup neomicin, erupie maculo-papular dup ampicilin, cefalosporine, captopril, fotosensibilizarea produs de inhibitorii pompei de protoni (omeprazol), tetracicline.

*V. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA Sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitii medicamentelor.a) Tolerana reprezint diminuarea progresiv a eficacitii medicamentului n urma administrrii repetate, meninerea efectului necesitnd creterea dozei. Mecanismul de producere e cel mai frecvent FCIN (ex. prin inducie enzimatic - la fenobarbital) sau FDIN, prin scderea sensibilitii neuronilor.b) Tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz acut n urma administrrii repetate de medicamente la intervale scurte de timp. Se caracterizeaz prin instalare rapid, reversibilitate dup ntreruperea tratamentului, durat scurt. Mecanismul: epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici responsabili de efectul medicamentului (ex.efedrin, nitrai) sau desensibilizarea sau down-regulation (n cazul beta2-stimulatoarelor folosite n astmul bronic).c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i chimioterapice, medicamentul nemaiproducnd efect antiinfecios.

*VI. EFECTE IMUNOSUPRESIVEReaciile adverse imunosupresive constau n deprimarea sau suprimarea capacitii de aprare a organismului. Se clasific n 2 tipuri (Cristea AN, 2006):-agranulocitoza cu manifestare acut i evoluie dramatic spre exitus prin oc toxiinfecios (metamizol , fenotiazine, cimetidina, sruri de aur)-deficiena imunitar latent cu evoluie mascat i manifestare clinic tardiv cu posibil evoluie spre letalitate prin infecii deosebit de grave sau dezvoltarea pe acest fond de tumori maligne.Mecanisme:-deprimarea imunitii celulare (alcool cronic, anestezice generale, fenotiazine, tetraciclina, cotrimoxazol); -deprimarea imunitii umorale: (nicotina, fenitoina, fenotiazine, streptomicina);-inhibarea sintezei proteice n limfocite (AINS, citostatice, glucocorticoizi);-reducerea capacitii fagocitare a leucocitelor (lidocaina, fenotiazine, sulfonamide); - aciune limfocitotoxic direct (cloramfenicol, tetraciclin).

*

MSURI DE PROFILAXIE A RA IMUNOSUPRESIVE

limitarea reglementat a utilizrii medicamentelor cu potenial imunosupresiv ridicatantibioterapie tiinific i raionalreglementarea profilaxiei cu antibiotice n chirurgie, deoarece se poteneaz efectele imunosupresive ale stresului chirurgical, hemoragiei, anestezicului generallimitarea raional a terapiei cu antibiotice n copilrie n cursul dezvoltriii sistemului imunitarasocierea terapeutic a medicamentelor cu potenial ridicat imunosupresiv cu medicamente imunostimulatoare la bolnavii cu risc (ex. asoc. antibioterapiei n tratatmentul pielonefritelor cu levamisol).

*VII. DEPENDENA Apare n urma consumului excesiv, abuziv de medicament fr justificare terapeutic. E o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin necesitatea imperioas de a folosi un anumit medicament. Caracteristici: Dependena psihic - o stare psihologic aparte, manifestat prin dorina invincibil a individului de a consuma substana respectiv, care i creaz o satre subiectiv plcut (euforie), n timp ce lipsa ei i produce disconfort psihic.Dependena fizic - apare la o anumit perioad de la instalarea dependenei psihice i se explic prin intervenia unor mecanisme fiziologice i biochimice compensatorii de adaptare a organismului la aciunea medicamentului: modificarea echilibrului fiziologic al unor neurotransmitori sau modulatori ai transmisiei sinaptice (catecolamine, peptide opioide); modificarea funciei unor sist.enzimatice; sensibilizarea prin denervare chimic n periferie. La ntreruperea administrrii apar tulburri suprtoare, simptome caracteristice: sindrom de abstinen, de retragere sau sevraj (withdrawal syndrom).

*Tolerana - apare ca urmare a administrrii frecvente a substanei cu diminuarea progresiv a efectului, impunndu-se necesitatea creterii dozei pentru obinerea efectului scontat. Dezvoltarea toleranei evolueaz paralel cu dependena fizic. Are fie mecanism farmacocinetic, fie mai ales farmacodinamic, datorit scderii reactivitii neuronilor interesai ca urmare a interveniei unor mecanisme adaptative.Intoxicaia cronic - duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la infecii, infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV. Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint tulburri de comportament, uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie, crim) pentru a-i procura medicamentul respectiv.Forma cea mai grav a dependenei se numete eufomanie, toxicomanie sau addicie. O form mai puin grav este obinuina, habituaia sau acutumana.

*Substanele care determin dependena major opioidele (morfin, petidin, fentanyl, heroin); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana, haiul, mescalina); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenii organici (aurolac); nicotinaalcoolul etilic

*- benzodiazepinele cu t1/2 scurt (alprazolam, triazolam, oxazepam) prezint un sindrom de sevraj sever, de aceea doza trebuie redus treptat.- metadona produce un sdr.de sevraj mai lent i mai temperat, cu manifestare dup 36-72 h i durat extins la cca 2 sptmni.- pentazocina nu dezvolt dependen psihic, ci numai toleran i dependen fizic limitat.-anorexigenele amfetaminice (amfepramona, sibutramina) au potenial de farmacodependen psihic redus comparativ cu amfetamina, dar prezint risc de abuz i dependen psihic la tratamente prelungite, repetate. De aceea se fac cure de 4-6 sptmni, ntrerupte prin pauze prelungite.

*VIII.DOPAJUL MEDICAMENTOSDopajul medicamentos reprezint utilizarea unor substane medicamentoase n scopul de a mri n mod artificial randamentul sportiv sau intelectual. E proscris din consideraii etice, deoarece favorizeaz performanele sportive ale indivizilor dopai i nu ine seama de principiul egalitii anselor. Pe termen lung expune consumatorul la reaciile adverse ale unei medicaii administrate fr justificare terapeutic. Medicamente interzise sunt i cele care mascheaz prezena substanelor propriu-zise de dopaj (Cristea AN 2006).Agenia mondial antidoping- WADA a elaborat Codul Mondial Antidoping (2006)Stimulante: amfetamin, cocain, cafein (test pozitiv cnd cc ei n urin e peste 12g/l)Narcotice (analgezice opioide): metadon, morfin, pentazocin, petidin. Sunt permise cele slabe (codein, tramadol).

*Steroizii anabolizani (danazol, nandrolon, metandienona) se folosesc n sporturi care necesit for prin favorizarea dezvoltrii masei musculare. Mai nou se fol. clenbuterolul, un beta2-stimulator cu efect anabolizant.Beta-blocanii pot favoriza performana sportiv prin nlturarea tahicardiei produse de stres i a tremorului (tir, tragere cu arcul).Diureticele sunt substane mascante prin creterea diurezei, care aduce substana dopant sub limita de detecie. Dar prin deshidratare pot produce i scderea n greutate (ex.sporturi n care exist categorii de greutate).Hormonii peptidici i analogii (ex. hormonul de crestere uman) au efecte asupra metabolismului.Mai exist dopajul sangvin (transfuzii de snge i administrarea de eritropoetin).

*IX.REACII ADVERSE LA SISTAREA BRUSC A FARMACOTERAPIEIRA declanate la ntreruperea brusc a unei farmacoterapii prelungite reprezint consecina adaptrii fiziologice compensatorii la agresiunea medicamentului administrat.(Cristea AN 2006).Dup mecanismul intim de adaptare fiziologic acestea sunt de 3 tipuri: efect de ricoeu (rebound) sindrom de abstinen sau sevraj (withdrawal) insuficiena funcional

*1. Efectul de ricoeu (efect rebound)poate fi declanat la ntreruperea unui tratament de lung durat cu blocante ale receptorilor postsinaptici sau cu agoniti ai receptorilor presinaptici (modulatori ai concentraiei neuromediatorului n fanta sinaptic) la ntreruperea brusc a antihistaminicelor H2-blocante, agravarea ulcerului poate merge pn la perforare- oprirea brusc a beta-blocanilor poate declana crize grave de angin pectoral sau HTA- la sistarea brusc a unui tratament ndelungat cu clonidin se manifest un rebound de hiperfuncie simpatic, cu agravarea HTA- inhibitorii pompei de protoni (omeprazol) induc un rebound hipergastrinemic, care n tratament foarte prelungit poate provoca hiperplazia celulelor enterocromafine, cu pericol de dezvoltare a unor tumori carcinoide.

*2. Sindromul de abstinen sau sevraj (withdrawal)Este declanat la ntreruperea unui tratament de lung durat cu agoniti ai receptorilor (agoniti farmacologici), ntr-un sistem modulator sau inhibitor.- opioide, agoniti ai receptorilor miu i kappa- barbiturice i benzodiazepine, agoniti ai unor situsuri amplificatoare de pe complexul receptor GABA-ergic.

Oprirea administrrii morfinei dup un tratament prelungit poate declana un sindrom asemntor sindromului de abstinen la morfinomani, manifestat printr-o simptomatologie zgomotoas de tip adrenergic (agitaie, midriaz, tahicardie, HTA, frisoane cu piloerecie, transpiraie excesiv) i P-ergic (crampe abdominale, mialgii puternice).

*3. Insuficiena funcionalInsuficiena funcional a unor glande endocrine periferice poate fi declanat de ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat cu hormonii naturali sau de sintez ai glandei respective, administrai ca medicaie fiziopatologic, la doze farmacologice.

Ex. glucocorticoizii administrai ca medicaie antiinflamatoare, antialergic sau imunosupresiv pot produce insuficien corticosuprarenal. Mecanismul este feed-back-ul cortico-hipotalamo-hipofizar, reglator la funciei suprarenalelor cu diminuarea secreiilor de CRF i ACTH.

*Medicamente incriminate n RA la sistarea brusc a farmacoterapiei

a) medicamente ce declaneaz tulburri la sistare brusc: antiepileptice, antiparkinsoniene, clonidina, metildopa, beta-2 stimulatoare antiastmatice, beta-blocani, antiulceroase H2-blocante, morfinomimetice, corticosteroizi. Acestea nu se ntrerup brusc, deoarece declaneaz reacii de tip rebound, sindrom de sevraj sau insuficien glandular. Oprirea tratamentului se face prin reducerea treptat a dozelor.

*b) medicamente ce pot provoca ocazional tulburri la sistare bruscneuroleptice, hipnotice, sedative, benzodiazepine, simpatomimetice (local pe mucoasa nazal, ca decongestive).Oprirea tratamentului n cazul unor doze mari e bine s se fac lund precauia reducerii treptate.

c) medicamente predispuse a produce tulburri la sistare brusc- anorexigene cu mecanism central, anticoagulante orale. Este mai sigur oprirea tratamentului treptat, mai ales n cazul anorexigenelor.

*X.MEDICAMENTELE ADMINISTRATE LA CONDUCTORII AUTOn cazul conductorilor auto naintea nceperii tratamentului cu anumite medicamente, acetia trebuie prevenii despre posibilele RA care ar putea cauza grave accidente rutiere. Abilitatea de a conduce autovehicolul poate fi afectat prin urmtoarele efecte ale medicamentelor: deprimarea SNC, miorelaxante, hipotensiune arterial, hipoglicemie, tulburarea vederii (Cristea AN 2006).- anestezicele generale contraindic ofatul 24-48 h dup mica chirurgie.- hipnotice i sedative: toate, inclusiv cele moderne pot produce somnolen diurn !- antidepresive tipice: ameeli, tulburri de concentrare.- antidepresivele ISRS i atipice: somnolen.-metoclopramid: somnolen sau agitaie, efecte extrapiramidale, la tineri, dup trat.ndelungat cu doze mari.-antihipertensive cu mecanism central: somnolen, impun atenie sporit la nceputul tratamentului i pe parcursul creterii dozelor.- antialergice din gen.I: sedare. Se recomand cele de gen.a II-a.

*- cimetidina: somnolen sau agitaie, parestezii, halucinaii- mexiletina: ameeli, confuzie, ataxie, tremor cu frecven mare (40%)- tetrazepam (miorelaxant): senzaie de beie, ofatul e absolut CI !.- baclofen: somnolen, mai ales la nceputul tratamentului- antianginoase: hipotensiune ortostatic, cu lipotimie i sincope.- vasodilatatoare cerebrale: hipotensiune arterial- papaverina: hTA, cefalee, somnolen- medicamente folosite n hipertrofia benign de prostat (alfuzosin, tamsulosin): hTA, lipotimie, somnolen.

*Medicamente care produc hipoglicemie: - antidiabetice: hipoglicemie cu 2 manifestri posibile: adrenergice (transpiraii, nervozitate, tremor) sau SNC (confuzie, simptome asemntoare beiei, stupoare, tulburri de vedere).beta-blocani neselectivi: hipoglicemie

*Medicamente care produc tulburri de vedere: - midriatice anticolinergice: tulburarea vederii pentru aproape, fotofobie, cefalee. E interzis ofatul o perioad n funcie de t1/2 la indicaia medicului oftalmolog. -antiglaucomatoase: timolol (ptoz palpebral, iritaie ocular, diplopie), pilocarpina (spasm de acomodaie, scderea acuitii vizuale pentru departe)- antispastice parasimpatolitice (la nivel digestiv i urinar): midriaz, creterea tensiunii intraoculare, fotofobie, cefalee.-clorochina, hidroxiclorochina: retinopatie, scotom central pentru culoarea roie, opacifieri corneene reversibile-antiparkinsoniene anticolinergice, antidepresive anticolinergice: midriaz, cicloplegieanticonvulsivante (carbamazepina, fenitoina): diplopie, nistagmus

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI PEDIATRICE Copilul nu poate fi considerat o miniatur a adultului. Exist o serie de particulariti farmacocinetice i farmacodinamice la copil care ridic probleme privind alegerea medicamentelor la acetia precum i stabilirea dozelor. La sugar i copil mic administrarea medicamentelor poate induce risc toxic datorit imaturitii organelor de epurare sau datorit unor particulariti n distribuia medicamentelor. 1. Particulariti farmacocinetice la nou-nscut i sugarul mic.Absorbia medicamentelor este variabil; astfel la nou-nscut timpul de golire al stomacului este prelungit ( mai ales la cei cu detres respiratorie i malformaii cardiace congenitale). Medicamentele care au o absorbie important la nivel gastric se pot absorbi n proporie mare, iar cele care se absorb la nivel intestinal au o absorbie ntrziat. Activitatea enzimelor digestive i concentraia acizilor biliari este mai redus la nou-nscut, ceea ce poate influena absorbia medicamentelor liposolubile. De aceea, se prefer calea parenteral cnd se dorete asigurarea unei concentraii plasmatice eficient ela nou-nscut i sugarul mic. Cele mai frecvent administrate forme medicamentoase la aceast categorie de pacieni sunt soluiile orale. Se pot da foarte uor i absorbia este bun. Se pot da astfel numai medicamentele cu indice terapeutic mare. Pentru medicamentele pentru care este nevoie de o foarte strns corelaie ntre concentraia plasmatic i efectul obinut (teofilina, antiepilepticele) calea oral nu este de ales. Proporia de medicament absorbit n cazul administrrii cutanate la copii poate ajunge la valori superioare adultului. De aceea incidena efectelor adverse/toxice este crescut (de ex. glucocorticoizi topici). n cazul administrrii medicamentelor pe cale intramuscular sau subcutanat, absorbia depinde strns de gradul de irigare i fluxul sangvin al teritoriului n care se face injectarea. Anumite stri patologice (vasoconstricia din oc, insuficiena cardiac) sau anumite medicamente (vasocostrictoarele), precum i masa muscular redus determin reducerea perfuziei n acest teritoriu i deci o reducere a absorbiei medicamentelor.

*

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI PEDIATRICE .

*Distribuia medicamentelor la copil depinde de coninutul redus de esut adipos (medicamentele liposolubile au volum mic de distribuie la nou-nscut), de volumul crescut al apei totale din organism raportat la greutatea corporal (40%), de nivelul sczut al albumimnelor plasmatice i de gradul de imaturitate al barierelor biologice. Datorit gradului sczut al concentraiei albuminelor plasmatice la nou-nscut fracia liber a a unor medicamente (diazepam, anestezice locale, fenitoin, ampicilin) crete, dei concentraia plasmatic total este normal sau sczut. Consecina este o cretere a efectelor toxice. Unele medicamente intr n competiie cu bilirubina pentru legarea de albuminele plasmatice, dislocuind-o i crescnd concentraia formei libere. Deoarece bariera hemato-encefalic este incomplet maturizat la nou nascut, bilirubina i unele medicamente (morfina, barbituricele) o traverseaz cu uurin i creeaz posibilitatea cumulrii lor n SNC (n cazul bilirubinei apare icterul nuclear).

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI PEDIATRICE .

*La natere sistemul enzimatic hepatic este incomplet dezvoltat, dar dup cteva sptmni are loc un proces rapid de maturizare a acestuia. Cele mai evident imature sisteme enzimatice sunt cele care implic reaciile de glucuronoconjugare. Administrarea unor medicamente metabolizate predominant prin reacii de conjugare poate duce la creteri pericuiloase ale concentraiei lor plasmatice (ex. sindromul cenuiu dup administrarea cloramfenicolului la nou/nscut). Metabolizarea hepatic la nou-nscut poate fi influenat de inductori enzimatici adminstrai la mam (ex. fenobarbital). Acidoza metabolic poate determina creterea toxicitii aspirinei, deoarece crete traversarea barierei hemato-encefalice de ctre aceasta. Excreia renal este i ea deficitar la natere i este nevoie de cteva luni pentru ca filtrarea glomerular i apoi funcia tubular s ating capacitile de la adult. La nou nscut i sugar medicamentele se elimin predominant prin filtrare glomerular, iar eliminarea prin secreie tubular are o pondere mult mai mic. Din acest motiv, dozarea medicamentelor la nou-nscui se face innd cont de aceast particularitate farmacocinetic.

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI PEDIATRICE La nou nscut i copilul mic (1-3 ani) datorit particularitilor fiziologice farmacoterapia are anumite particulariti (Cristea AN 2006):--nu se administreaz medicamente nou introduse n terapie-uneori se recomand monitorizarea concentraiei plasmatice a medicamentului.*

ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI PEDIATRICE La copil (sub 15 ani) nu se folosesc de asemenea medicamentele nou introduse n terapie.Medicamentele care pot produce imunodeprimare (antibiotice, glucocorticoizi) sau leziuni ale cartilajelor articulare (fluorochinolone) se dau cu pruden.Precauie la unele medicamente pentru care copii prezint o sensibilitate particular (ex. antivomitivele prin mecanism antidopaminergic metoclopramid - produc efecte importante de tip extrapiramidal).*

*Formula lui Young : DC =DAx V/(V+12), unde DC este doza la copil, DA este doza la adult, V este vrsta copilului (n ani).Formula lui Clark: DC = DA x G x F /70, unde G este greutatea copilului n kg, F este factorul de corecie a masei corporale (egal cu 2 dac greutatea este cuprins ntre 10-16 kg; egal cu 1,5 dac greutatea este cuprins ntre 16-36 kg i egal cu 1,25 dac greutatea este cuprins ntre 36-56 kg). Formula lui Fried (pentru sugari): DS = DA x VS/150, unde VS este vrsta sugarului (n luni).La copii distrofici - se folosete un procent calculat din doza corespunztoare a adultului. (%) CD = 2a + b 12, unde a este vrsta copilului (n ani); b este greutatea copilului (n kg); se adaug 12 dac medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) i se scade 12 dac copilul prezint o tolerabilitate sczut la medicament (ex. opioidele).

*ASPECTE SPECIALE ALE FARMACOLOGIEI GERIATRICELa vrstnici apare un declin morfologic, fiziologic, metabolic i psihic, teren pe care se grefeaz boli acute sau cronice. Vrstnicii folosesc mai multe medicamente dect alte categorii ale populaiei (cca 25-50% din consumul total). Practica terapeutic a semnalat deosebiri farmacologice ntre adult i vrstnic. Principala diferen e pierderea sau scderea capacitii de adaptare la variaiile condiiilor de via. Vrstnicii sunt fragili, vulnerabili, pe fondul biologic hiporeactiv dezvolt uor afeciuni cu manifestri diferite de ale adulilor. Patologia e dominat de boli cronice, degenerative: ASC, sindrom Parkinson, demen senil, depresie, osteoporoz, artropatii, diabet, gut, obezitate, denutriie, emfizem pulmonar, suferine ale ficatului, adenom de prostat, procese tumorale. (Blceanu-Stolnici, 1998)

*n administrarea medicaiei la vrstnici trebuie inut cont de o serie de factori care pot influena eficacitatea acesteia. scderea memoriei (uit sa ia medicaia sau iau mai multe M odat)scderea vederiitremorul senil (care duc la identificri eronate i la dozri greite)scderea veniturilor i creterea cheltuielilor pentru ngrijirea boliipierderea partenerului de via. Polipatologia duce la cumularea de prescripii medicale, care pot prezenta incompatibiliti. Vrstnicii au tendina s consulte mai muli medici n paralel sau iau medicamente pe care au auzit c le-au luat i alii ori citesc n anumite publicaii mai mult sau mai puin calificate. n plus, bolnavii nu neleg bine recomandrile fcute, uit sau au idei personale. Uneori fac asocieri multiple sau nu respect relaia dintre administrarea medicamentelor i alimentaie. Cel mai important factor perturbator este lipsa de complian a btrnilor (e confuz, capricios, vrea s fie original).

*A.ASPECTE FARMACOCINETICEABSORBIA mbtrnirea influeneaz acest proces prin diminuarea suprafeei de absorbie. Scad secreiile gastrice, intestinale, enzimele pancreatice i bila. Strile emotive pot produce spam piloric i astfel medicamentele acide se pot absorbi mai repede la nivelul stomacului.DISTRIBUIA - la btrni se produce o scdere a capacitii de fixare a albuminelor i o scdere a concentraiei acestora, ceea ce antreneaz o cretere a cantitii de medicament liber n snge. Mai apare o cretere relativ a grsimilor, deci medicamentele liposolubile se vor distribui mai larg (ex. lidocaina, diazepam, tiopental).

*3. BIOTRANSFORMAREA - la vrstnici procesul de metabolizare a medicamentelor este diminuat datorit activitii enzimatice mai reduse a hepatocitelor. Scade volumul hepatic i fluxul sangvin la acest nivel. Se reduce capacitatea de refacere a ficatului dup agresiuni (ex. alcool, hepatit viral). i ICC prezent la aceast vrst scade capacitatea de metabolizare. Astfel, e influenat metabolizarea alprazolamului, diazepamului, barbituricelor, propranololului, fenilbutazonei.

*4. ELIMINAREA la nivel renal se produce o scdere a numrului de nefroni, a fluxului sangvin renal, a filtrrii glomerulare, scad reabsorbia i secreia tubular. Medicamentele care se excret prin filtrare glomerular (digoxina, aminoglicozidele) se elimin mai lent. Starea de deshidratare poate scdea eliminarea renal a medicamentelor.ICC, HTA, pielonefritele pot influena eliminarea medicamentelor. Se admite c dintre toate procesele farmacocinetice, eliminarea e cel mai mult influenat de vrst. De aceea se acord o importan foarte mare medicamentelor cu indice terapeutic redus (digoxina, litiul, aminoglicozidele, cimetidina), care prezint un risc de acumulare. Concluzia n urma analizei influenei mbtrnirii asupra proceselor farmacocinetice este c timpul de njumtire al medicamentelor este prelungit ceea ce duce la o acumulare cu intensificarea, att a efectelor terapeutice ct i a celor adverse.

*B. ASPECTE FARMACODINAMICEOdat cu naintarea n vrst se observ o reducere a numrului i o scdere a sensibilitii unor receptori. Frecvent se produce o scdere a eficacitii numit toleran - cnd se instaleaz lent - i tahifilaxie - cnd se instaleaz rapid. De obicei, unii vrstnici au hipotensiune arterial postural (ortostatic). De acest aspect trebuie inut cont n cursul tratamentelor cu antihipertensive, neuroleptice, tranchilizante, antidepresive, antiparkinsoniene. La vrstnici procesul de homeostazie termic este influenat i de unele inhibitoare ale SNC (neuroleptice, hipnotice, sedative, alcool) i se poate ajunge la o hipotermie periculoas.

*C. EFECTELE ADVERSESunt mai frecvente i accentuate la btrni comparativ cu alte vrste (de cca 2 ori). E important s nu se administreze concomitent medicamente cu efecte adverse similare. Uneori din cauza efectelor adverse bolnavii renun s mai ia medicamentele. La btrni apar frecvent :strile confuzionale, constipaia, hipotensiunea ortostatic, strile depresive, cderile, retenia sau incontinena urinar.

*Medicamentele care trebuie administrate cu pruden sporit la vrstnici sunt:acidul etacrinic surditateanticolinergicele centrale halucinaii vizuale i auditive, confuzieclorpromazina hTA ortostatic, hipotermiedisopiramida retenie urinar, constipaieestrogenii edemeizoniazida hepatotoxicitatemetildopa somnolen, depresie.La oprirea brusc a unui tratament trebuie avut n vedere apariia fenomenului de rebound , adic reapariia fenomenelor bolii tratate.

*ASPECTE PARTICULARE PRIVIND ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR LA VRSTNICI- se indic un tratament medicamentos numai dac e absolut necesar - se folosesc numai medicamente reprezentative i bine cunoscute n ceea ce privete efectele la vrstnici- calea oral e frecvent utilizat datorit avantajelor, dar pentru unii vrstnici e greu sau imposibil de folosit (datorit tulburrilor psihice, afectrii vederii, nu pot nghii, au artroz avansat). Se folosesc flacoane mari cu deschidere larg, cu capac uor de manevrat. Se apreciaz c 1/3 din bolnavi nu pot scoate medicamentele ambalate din blistere. Se pot administra mai uor comprimatele, deoarece au aderen mic la mucoasa bucal, esofagian, dar trebuie nghiite n poziie ortostatic sau eznd, folosind cel puin 100 ml de lichid. ntrzierea nghiirii poate produce iritaii locale (de ex. AINS, srurile de K); capsulele gelatinoase se nghit ntregi, comprimatele efervescente trebuie dizolvate, nu nghiite ntregi. Pentru bolnavii care nghit cu dificultate se prescriu soluii sau siropuri, care se iau amestecate cu ceai sau sup. Trebuie inut cont de dificultatea de msurare a preparatelor lichide la cei cu probleme de vedere sau tremurturi.

*doza - se ncepe cu doze de sau 1/3 din dozele de la aduli, care se pot crete treptat.Doza maxim la bolnavi ntre 60 i 80 de ani se calculeaz dup formula D max = 0,8 x D adult, iar la cei cu vrste ntre 80 i 90 de ani Dmax= 0,7 x D adult. - schemele terapeutice trebuie s fie simple maximum 3 medicamente odat i s nu se dea de mai mult de 2 ori pe zi. Se prefer preparatele retard. - calea parenteral asigur o absorbie total i o complian bun. De obicei, se folosete calea intramuscular pentru substane bine tolerate. - calea intrarectal se folosete la cei cu afeciuni hepatice, muchi atrofiai, greuri. Ex. antispastice, analgezice, AINS. - calea respiratorie rar, deoarece aerosolii sunt greu de administrat, se prefer nebulizarea (n spitale mai ales).

*

La vrstnici se folosete frecvent placebo, de ex. caete cu glucoz, fiole cu ser fiziologic, extrase vegetale. Se pot utiliza n boli incurabile ca o susinere psihologic sau ca adjuvante pentru o psihoterapie n boli organice sau funcionale.

BIBLIOGRAFIECRISTEA AN FARMACIE CLINIC, VOL.I, ED.MEDICAL BUCURETI, 2006CRISTEA AN FARMACOLOGIE GENERAL, ED.A 2-A, ED.DIDACTIC I PEDAGOGIC BUCURETI, 2009KATZUNG B BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY, 2004BLCEANU-STOLNICI C- GERIATRIE PRACTIC, ED.ALMATEA, 1998VARI CE, DOGARU MT MEDICAMENTELE, SARCINA I ALPTAREA.ED.UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007WALLER D ET AL - PRINCIPLES OF MEDICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS, ELSEVIER 2005 (GRAFICELE REPRODUSE)*

*********************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************************