ANTIASMATICE

Baze fiziopatologice

Astmul bronşic este o boală inflamatorie a cailor respiratorii, cu caracter cronic, ce se manifestă clinic, periodic, în crize de dispnee expiratorie, cu senzaţie de sufocare.

Componentele majore ale crizei de astm bronşic sunt:

-bronhospasm

-hipersecreţie bronşică, vâscoasă aderentă,obstructivă

-inflamaţie şi edem al mucoasei

Aceste trei componente concură la obstrucţia paroxistică a căilor respiratorii ce declanşează criza de astm. Manifestarile clinice ale obstructiei cronice sau de criza sunt : tusea, wheezing ( suieratura0, bradipnee, torace blocat in inspiratie.

Mecanismul patogenic primar al astmului bronsic este reprezentat de : hiperreactivitatea cailor respiratorii si musculaturii netede bronsice, cu reactie bronhospastica puternica, la stimuli obisnuiti ( alergeni, fum, infectiosi, iritanti, efort, frig, etc).

Tipuri de astm bronşic:

-astm extrinsec alergic –(crize declanşate de reacţii alergice de tip 1 anafilactic imediat)

-astm intrinsec -(de tip infecţios,iritativ,de efort)

-astm mixt (alergic şi infecţios, iritativ)

Astmul extrinsec alergic – reprezintă 40% din cazuri,este mai frecvent la copii şi tineri,alergeni posibili sunt: polen,praf,păr de animale,microorganisme şi acarieni,prezintă un răspuns bun la bronhodilatatoare şi la hiposensibilizare specifică şi au o un prognostic bun.

Astmul intrinsec – este mai frecvent peste 40 de ani adesea este de cauză infecţioasă la care se adaugă şi factori favorizanţi (stres,efort, frig), prezintă tendinţă de agravare progresivă şi un răspuns mai bun la corticosteroizi.

Starea de rău astmatic – este o formă clinică severă,reprezintă o urgenţă medicală şi necesită un tratament intensiv de urgenţă.

Formele crizelor de astm bronsic, in functie de severitate :

Criza usoara   :

Dispnee, apnee la efort

Zgomote respiratorii : wheezing(suierat), moderat in expiratie

Frecventa respiratorie crescuta

Stare psihica : posibila agitatie

Criza moderata   :

Dispnee, apnee in timpul vorbirii

1

Zgomote respiratorii : raluri in expiratie

Frecventa respiratorie crescuta

Stare mentala : agitatie.

Criza severa   :

Dispnee (bradipnee), apnee in repaus

Zgomote respiratorii : raluri in expiratie (inspiratie si expiratie)

Vorbire sacadata

Stare mentala : agitatie.

Iminenta de insuficienta respiratorie :

Dispnee (bradipnee), apnee in repaus

Disparitia ralurilor, tacere respiratorie

Dificultate majora in vorbire, mut

Stare mentala : confuzie, coma.

Starea de rau astmatic (Status asthmaticus) este o criza severa de dispnee, cu durata prelungita (min 24 h), refractara la bronhodilatatoare, cu cianoza si evolutie spre coma ( prin exces de CO2 in sange). Reprezinta o urgenta medicala.

Antiasmaticele

Definitie:

Antiasmaticele sunt medicamente care reduc intensitatea şi fercvenţa crizelor de astm bronşic.

Clasificare în funcţie de mecanismele fizico patogenice ameliorate avem:

A) Bronhodilatatoare

- adrenomimetice: adrenalina, izoprenalina, orciprenalina, terbutalina, fenoterol, salbutamol,salmeterol, formoterol.

- parasimpatolitice: atropina, ipratropium, oxitropium, tiotropium.

- musculotrope: teofilina şi aminofilina.

- antileucotriene: montelukast, zafirlukast

B) Inhibitoare ale degranulării mastocitelor

ketotifen,acid cromoglicic, nedocromil

C)Antiinflamatoare

- corticosteroizi: hidrocortizon hemisuccinat, fluticason, budesonid, beclometazona dipropionat, prednison, prednisolon, metilprednisolon.

2

- antiinflamatoare nesteroidiene: fenspirid

Farmacoterapie

Masuri nefarmacologice, obligatorii in astmul bronsic cronic, constau in indepartarea stimulilor declansatori:

Specifici: alergeni

Nespecifici: fumat, praf, gaze, vapori, frig, efort, stres.

Farmacoterapia are ca scop reducerea crizelor de astm bronsic si se constitue ca::

Farmacoterapie de fond: (intre crize), cu rol profilactic, de control pe termen lung al crizelor

Farmacoterapia crizei, simptomatica, cu rol de ameliorare rapida a simptomatologiei crizei si prevenirea complicatiilor.

Tratamentul de fond al astmului bronsic cronic urmareste:

profilaxia de durata

profilaxia imediata, atunci cand se poate anticipa posibilitatea unei crize (inainte de efort, stres, expunere la alergeni etc.).

Tratamentul de fond (medicatia zilnica) vizeaza reducerea frecventei si intensitatii crizelor, precum si a dozelor de bronhodilatator, in criza.

Farmacoterapia crizei de astm bronsic, in functie de gravitate

Obiectivele majore ale terapiei crizelor:

corectarea hipoxiei, prin oxigenoterapie

ameliorarea obstructiei cailor aeriene, prin farmacoterapiei (bronhodilatatoare sau/si antiinflamatoare).

In criza, de electie sunt:

bronhodilatatoare ß2- adrenergice – inhalatoare (2 pufuri repetate la 15 minute si apoi la 4 ore, timp de 24-48 ore, pana la stabilizare)

antiinflamatoare: corticosteroizi sistemici (i.v) pana la incetarea crizelor: hidrocortizon hemisuccinat (50-100 mg, max. 500 mg), repetat la 4-6 ore sau in perfuzie. Corticoterapia i.v se asociaza din prima zi cu corticoterapia p.o.: prednison, prednisolon sau metilprednisolon. (40-60 mg/zi in 1-2 prize); corticoterapia p.o. se mentine dupa incetarea corticoterapiei i.v., in aceeasi doza timp de 3 zile si apoi este redusa treptat.

Tratamentul asociat farmacoterapiei antiasmatice, in criza severa si starea de rau astmatic:

oxigenoterapie (corectarea hipoxiei)

carbonat acid de sodiu (4,2% )(corectarea acidozei metabolice datorate hipercapniei)

hidratare cu glucoza 5% si ser fiziologic (pentru fluidificarea secretiei hipervascoase si usurarea eliminarii)

3

antibioterapie: ampicilina+ gentamicina, co-trimoxazol, doxiciclina (pentru tratamentul etiotrop al infectiei, in caz de sputa purulenta)

intubare si ventilatie mecanica asistata.

Imunoterapie:

hiposensibilizare specifica: cu produse ce contin alergenul specific ca de ex. Cu extracet de polen

hiposensibilizare nespecifica cu histaglobina

vaccinoterapie (autovaccin sau vaccin polimicrobian).

Farmacografie

Caile de administrare utilizate in astmul bronsic:

inhalatorie, in profilaxia si terapia crizelor

sublingual, in profilaxia imediata si terapia crizelor

p.o., in profilazia de durata

infectabil(s.c., i.m., i.v.) in terapia crizei

Calea inhalatorie

este o cale de administrare curenta, atat in profilaxie cat si in terapia crizelor

Avantajele caii:

dozele pe cale inhalatorie reprezinta cca 10-20% din cele sistemice, fiind mai bine tolerate

confera bronhoselectivitate, cu eficacitate pronuntata

efectele sistemice sunt reduse comparativ cu celelalte cai( injectabil, p.o.).

formele de administrare inhalatorie sunt: aerosoli sau pulbere.

Aerosolii au biodisponibilitate mai mare decat pulberea . pulberea are dezavantajul ca poate provoca tuse in unele cazuri. Sistemele dozatoare asigura un dozaj exact la o administrare ( „un puf”).

Modul de administare corect a aerosolilor (pentru usurarea tranzitului aerosolilor in cailor respiratorii profunde: bronsiole terminale si respiratorii): se expira complet; se inspira lent, la mijlocul inspiratiei se descarca un „puf” de aerosoli si se continua inspiratia; la sfarsitul inspirului se preste respiratia 5-10 sec.; apoi se expira lent, pe nas.

Caile sistemice:

Calea p.o. este utila in profilaxia de lunga durata (tratamentul de fond) a astmului bronsic cronic. Este de electie in cazurile in care calea inhalatorie nu este abordabila. (copii sub 2-3 ani, obstructii masive)

comprimatele retard sunt indicate pentru profilaxia crizelor nocturne

dezavantajele caii p.o.: efect ami slab, cu latenta mai lunga; efect maxim la 1-2 ore; efecte secundare mai frecvente.

4

Calea injectabila (s.c. sau i.v.) este utila in cazurile severe.

Dezavantajele caii injectabile: efecte secundare frecvente, unele severe.

Farmacoepidemiologie

Sunt contraindicate la astmatici , medicamentele:

cu potenital alergizant: peniciline, cefalosporine, sulfamide, acidacetilsalicilic

ce potenteza insuficienta respiratorie: morfinomimetice, barbiturice

ce favorizeaza bronhospasmul: propranolol, pilocarpina, acid acetlsalicilic sau alte AINS.

Bronhodilatatoare adrenomimetice

Reprezentanti: adrenalina, efedrina, izoprenalina, terbutalina, fenoterol, salbutamol, formoterol, salmeterol.

Farmacodinamie:

Mecanismul de acţiune constă în stimularea receptorilor beta 2 adrenergici cu bronhodilataţie şi stimularea receptorilor alpha 1 cu vasoconstricţie urmată de decongestionarea mucoasei traheobronşice.

Acţiuni farmacodinamice, utile in astmul bronsic:

bronhodilataţie

ameliorarea clearance-ului mucocililor

inhibarea degranulării mastocitelor pulmonare

hiposecretie bronsica

reducerea edemului mucoasei.

Farmacotoxicologie si Farmacoepidemiologie

Reacţii adverse:

tahifilaxie,

efecte paradoxale (cu bronhoconstricţie intensă şi stare de rău astmatic), la abuz de aerosoli

stimulare cardiaca, cu tahicardie, palpitatie, crize de angina pectorala, hiperexcitabilitate si stimulare centrala cu agitatie, tremor, insomnie.

cefalee.

Efectele secundare sistemice sunt mai frecvente dupa administrarea sistemica (p.o. si inj.). ele pot sa apara si administrarea abuziva locala pe cale inhalatorie (tahicardie, palpitatii, tremorul mmembrelor).

Supradozarea poate antrena efecte secundare sistemice mai intense: tahicardie, modificari tensionale (HTA sau hTA), tremor, agitatie, transpiratie.

Conraindicatii: criza severa de astm si starea de rau astmatic

5

Precautii: cardiopatie ischemica, hipertiroidism, diabet, sarcina.

Farmacoterapie si farmacografie

Indicatiile beta-adrenomimeticelor:

in profilaxia imediata si terapia crizelor usoare si moderate de astm bronsic (administrat inhalator)

in tratamentul de fond (profilaxia de lunga durata) al astmului persistent moderat si sever ( salbutamol, fenoterol, pe cale inhalatorie, in asociere cu un crticosteroid inhalator).

Farmacografia pe cai sistemice:

- calea p.o este de alternativa in tratamentul de fond pentru cazurile in care calea inhalatorie este inabordabila ( copii sub 2-3 ani, obstructii masive)

Comprimatele retard sunt preferabile pentru profilxia crizelor nocturne frecvente.

Prezinta dezavantajul unei eficacitati mai mici decat cele administrate inhalator si doze mai mari p.o.

- calea injectabila (s.c., i.m.) este utilizata rar, in crize severe

Farmcografia pe cale inhalatorie: aerosolii presurizati se administreaza 1-2 pufuri o data in criza, repetat la nevoie de 2-4 ori/zi.

Salbutamol – DCI (denumire comuna internationala)

D.C. (denumiri comerciale):

VENTOLIN (GSK , Anglia)

Susp. Inhalatorie presurizata 100mcg/doza, fl. 200 doze

Sol. Inhal. 5mg/ml

Sirop 2mg/ml

SALBUTAMOL (Magistra, Romania)

Cp 4mg

SALBUTAMOL ( Eipico, Egipt)

Sirop 2mg/ml

Terbutalina – DCI

D.C. BRICANYL ( Astra Zeneca, Suedia)

Sol. Inj. 0,5 mg/ml; 2,5 mg/ml – 2ml

Fenoterol – DCI

D.C.: BEROTEC ( Boehringer, Germania)

Aerosoli sol. inhal. presurizata cu 200 doze si 100 doze sau 200 mcg//doza

6

Salmeterol – DCI

D.C.: SEREVENT (GSK, Anglia)

Aerosoli 25mcg/doza, fl 60 doze

Asocieri:

SERETIDE DISKUS ( GSK, Anglia)

Salmeterol + fluticasona 50mcg/100mcg, 50mcg/250mcg, 50mch/500mcg

SYMBIOCORT (Astra Zeneca, Suedia)

Budesonid + formoterol 80mcg/4,5mcg, 160mcg/4,5mcg, 320mcg/90mcg

Bronhodilatatoare parasimpatolitice

Reprezentanti: atropina, ipratropium, tiotropium

Actiuni farmacodinamice:

- bronhodilatatie

- hiposecretie bronsica

Indicatii: in astmul bronsic cu componenta vagala reflexa importanta

Ipratropium – DCI

Indicatii:

- in profilaxia si tratamentul bronhospasmului din BPOC (bronhopneumopatia cronica obstructiva)

- in bronsita cronica obstructiva si emfizem pulmonar

- de alternativa in astmul bronsic refractar la beta adrenomimetice

- in rinite pentru reducerea rinoreei

Produse farmaceutice:

APROVENT (Boehringer, Germania)

Susp. inhal. presurizata 20mcg/doza fl 15 ml

Tiotropium – DCI

Indicatii: in tratamentul de fond al bronhospasmului din BPOC

Posologie: capsule cu pulbere de inhalat o doza o data/zi

Produse farmaceutice:

SPIRIVA (Boehringer, Germania)

Cps. cu pulbere de inhalat 18mcg

7

Bronhodilatatoare musculotrope

Reprezentanti: teofilina şi aminofilina

Farmacodinamie:

a) Efect antiasmatic

Efectul antiasmatic al teofilinei este rezultatul a trei tipuri de actiuni:

- actiune bronhodilatatoare

- actiune antiinflamatoare

- actiune imunomodulatoare

Actiunea antiinflamatoare si imunomodulatoare antialergica au o importanta deosebita in eficacitatea clinica antiasmatica a teofilinei.

Efectul antiasmatic al teofilinei rezide din urmatoarele actiuni:

- actiune bronhodilatatoare moderata

- stimularea clearance-ului mucociliar

- ameliorarea functiei pulmonare

- cresterea ventilatiei in hipoxie

- inhibarea degranularii mastocitelor

- inhibarea eliberarii leucotrienelor

b) Alte actiuni:

- stimulare SNC, stimularea centrului respirator bulbar

- vasocontrictie cerebrala

- stimulare cardiaca: tahicardie, cresterea necesarului de oxigen miocardic

- actiune diuretica

- vasodilatatie cu hTA, coronarodilatatie

Farmacotoxicologie:

IT ( indice terapeutic) mic

Reacţii adverse sunt de tip reactii secundare:

- la nivel digestiv –iritaţie per os cu greţuri,vărsături,anorexie; \

- la nivel cardiovascular – tahiaritmii,hipotensiune

- la nivel SNC –au efect de stimulare cu insomnie, hiperexcitabilitate, anxietate şi chiar convulsii

La adm i.v. rapid – hipotensiune intensă, convulsii, deces subit.8

Copii au o sensibilitate crescută.

Farmacoepidemiologie:

Contraindicaţii –epilepsie, infarct de miocard, tahiaritmii

Precauţii, cu reducerea dozelor:

- hipertiroidie

- ulcer gastroduodenal

- angina pectorala

- insuficienţă hepatică.

Farmacoterapie :

Utilizarea in terapeutica a preparatelor cu teofilina si aminofilina ca antiasmatice este limitata datorita maniabilitatii posologice dificile, determinata de indicele de siguranta redus.

Indicatii:

- astmul bronsic in tratamentul de fond ( p.o.) si in criza ( i.v.), ca medicatie de alternativa

- in BPOC pentru terapia si profilaxia bronhospasmului

- bronsita astmatiforma

Farmacografie:

Cai si mod de administrare:

- p.o. pe mancate

- inj., exclusiv i.v., excluse caile respiratorie si inj. tisular ( efect iritant tisular)

- preparatele p.o. retard 1/zi înainte de culcare (crizele de astm bronşic sunt mai frecvente noaptea)

- la fumători dozele sunt mai mari si mai frecvente

Produse farmaceutice

Aminofilin(DCI) – MIOFILIN(Zentiva, Romania)

Caps 100mg; sol inj. 24mg/ml fiola de 10ml

Teofilin ( DCI) – TEOTARD( KRKA, Slovenia)

caps 200 mg; 350 mg

- THEO SR(GSK,Anglia)

caps 100;200;300mg

9

Antileucotriene

Reprezentanti: montelukast, zafirlukast

Sunt inhibitori de lipooxigenază

Farmacodinamie:

Efectele in astmul bronsic sunt:

- imediate: antagonizează bronhospasmul, scaderea secreţia de mucus, combaterea edemul.

- indelungate: prevenirea infiltratului eozinofilic

Farmacotoxicologie:

Avantaj! Reactiile adverse generale sunt putine deoarece productia de antileucotriene este predominanta la locul inflamatiei.

Farmacoterapie: indicatie în tratamentul de fond, pe termen lung, al astmului moderat persistent

Nu se recomandă în crizele de astm bronşic.

Montelucast (DCI)

Indicatii:

- Tratament de fond in astmul cronic

- Profilaxia bronhospasmului indus de efort

- Astm sensibil la acid acetilsalicilic

Se poate asocia cu beta adrenomimetice si corticosteroizi inhalatori

Posologie: p.o. seara la culcare: adult si copii peste 15 ani 10 mg; copii 6-14 ani, 1 comprimat masticabil de 4 mg

Produse farmaceutice

SINGULAIR( Merck Sharp Dohme, Germania)

cp 4; 5; 10 mg

Inhibitoare ale degranulării mastocitelor

Reprezentanti: acid cromoglicic, nedocromil, ketotifen

Mecanism de actiune:

- stabilizarea membranei mastocitelor sensibilizate, cu mpiedicarea eliberarii mediatorilor bronhoconstrictiei, inflamatiei si anafilaxiei

Farmacoterapie: tratamenul de fond al astmului bronsic alergic

10

Ketotifenul

Fdin:

- efect antiasmatic

- alte actiuni:

- antianafilactică,

- antihistaminică H1,

- antagonist al calciului.

Ftox: Reacţii adverse :– somnolenţă( administrare o priza seara), oboseală, uscaciunea gurii, ameţeli, cefalee, creşterea apetitului.

Fepidem:

Contraindicaţii –sarcină( în primele 3 luni) şi în alăptare pentru că difuzează prin placentă

Fter. si Fgraf:

Indicatii

- astm alergic, în tratament de fond

- rinită şi conjunctivită alergică

- urticarie cronică

Posologie p.o. la adult si copii peste 3 ani 1 mg la 12 ore; la copii 6luni-3 ani: 0,5 mg la 12 ore

Produse farmaceutice:

KETOTIFEN ( Labormed, Romania)

cp 1 mg

KETOF ( Sandoz)

Cps 1 mg

Sirop 1mg/5ml

ZADITEN ( Novartis, Elvetia)

Cp 1 mg

Corticosteroizi

Clasificarea corticosteroizilor util;izati ca antiasmatici:

- local, inhalator in aerosoli ( beclometason propionat, budesonid, fluticason propionat, mometason)

Sistemic:

- p.o : prednison, prednisolon, metilprednisolon

11

- i.m. : metilprednisolon

- i.v.: hidrocortizon hemisuccinat

Farmacodinamie:

Mecanismul de acţiune antiasmatic este complex:

- acţiune imunodepresivă

- acţiune antiinflamatoare

- acţiune antiexudativă

- diminuă sinteza histaminei

Mecanismul molecular al actiunii antiinflamatoare: inhiba biosinteza eicosanoidelor proinflamatoare( prostaglandine si antileucotriene), prin inhibarea fosfolipazei A2.

Farmacotoxicologie :

a) La administrarea locală (aerosoli): efecte secundare locale şi sistemice:

- atrofia mucoasei respiratorii,

- candidoze orale şi orofaringiene,

- insuficienţă suprarenală acută.

b) La adm sistemică (per os şi i.v.) :

- HTA, edeme si crestera in greutate

- fragilitate capilara

Efecte secundare mai rare:

- ulcere hemoragice gastroduodenale

- osteoporoza cu fracturi spontane

- tulburari psihice : euforie, depresie, sindrom psihotic

Insuficienţă suprarenală acută ,cu durată de luni de zile, perioada in care exista o mare susceptibilitate la stres, se manifesta la intreruperea unui tratament sistemic prelungit.

c) La trecerea de la corticosteroizi sistemici la cei inhalatori se poate produce moarte prin insuficienţă suprarenală acută.

Farmacoepidemiologie:

Contraindicaţii:

- psihoze

- inhalator in status astmaticus

- tbc pulmonar, infectii bronsice, antecedente de micoze pulmonare

12

- sarcina, primul trimestru ( efecte terqatogene: malformatii cranio faciale, ale membrelor si cardiovasculare)

Precautii:

- dieta hiposodata

- clatirea gurii cu apa, imediat dupa inhalare

Farmacoterapie şi Farmacografie:

Reprezinta medicatia cu eficacitate antiasmatica maxima.

Indicatii:

De electie in crize severe de astm bronsic si in tratamentul de fond al astmului bronsic cronic, moderat si sever.

Budesonid (DCI)

DC: RHINOCORT AQUA (Astra Zeneca, Suedia)

spray nazal 50mg/doza

Fluticasona (DCI)

DC: FLIXONASE (GSK, Anglia)

susp. nazala 50 mcg/doza fl 20 ml = 200 doze

AVAMYS (GSK, Anglia)

spray nazal 27,5 mcg/doza

Mometasona (DCI)

DC: NASONEX ( Shering Plough, Anglia)

spray nazal 50 mcg/doza

Beclometasona(DCI)

DC: BECLOFORTE ( GSK, Anglia)

sol. de inhalat presurizata 250 mcg/doza, fl 200 doze

BECOTIDE (GSK,Anglia)

sol. de inhalat presurizata 50 mcg/doza, fl 200 doze

Fluticasona ( DCI)

FLIXOTIDE ( GSK,Anglia)

susp. de inhalat presurizata 50 mcg/doza, 125 mcg/doza, 250 mcg/doza.

13