ANTIPARKINSONIENE

BAZE FIZIOPATOLOGICE §l FARMACOLOGICE

Baze fiziopatologice

Bazele anatomo -fiziologice: - functia motorie involuntara a musculaturii striate scheletice este controlata de sistemul nervos central extrapiramidal, cu cele trei nivele de integrare: cortical, striat, mezencefalic; - miscarile involuntare normale sunt dependente de echilibrul fiziologic dintre aglomerarile de neuroni dopaminergici si colinergici din sistemul nigrostriat; - dezechilibrul functional al celor doua sisteme, dopaminergic si colinergic, provoaca tulburari motorii. Bazele fiziopatologice si neurochimice: • Hipofunctia dopaminergica in sistemul nigrostriat, insotita de o hiperfunctie colinergica, determina boala Parkinson; tratament cu dopaminergice si anticolinergice. Sindromul Parkinson Se manifesta clinic prin trei tulburari motorii caracteristice: - tremor al extremitatilor; - hipertonie, pana la rigiditate musculara; - hipokinezie (consecinta rigiditatii). Alte simptome asociate: - tulburari de echilibru; - dureri ale muschilor scheletici (consecinta hipertoniei); - simptome vegetative de tip colinergic (sialoree); - simptome psihice. Tipuri de parkinsonism: - idiopatic (boala Parkinson sau paralizia agitanta); - secundar (postencefalitic, aterosclerotic, toxic si medicamentos). Boala Parkinson este cronica, progresiva, avand evolutie lenta in decurs de ani. Baze neurochimice:

Hiperactivitatea colinergica este responsabila de:tremor si rigiditate. Hipoactivitatea dopaminergica este responsabila de hipokinezie.

Definitie

Medicamentele antiparkinsoniene amelioreaza clinic simptomele sindromului parkinsonian (tremor, rigiditate, hipokinezie).

1

Clasificare

Antiparkinsonienele sunt medicamente care actioneaza fiziopatogenic, in sensul ameliorarii dezechilibrului dintre sistemele dopaminergic deficitar si colinergic in exces, in nigrostriatum, ameliorand astfel simptomatologia sindromului parkinsonian.

Clasificarea antiparkinsonienelor, functie de mecanismul de actiune: - Antiparkinsoniene anticolinergice (trihexifenidil, benzatropina, biperiden); - Antiparkinsoniene care stimuleaza transmisia dopaminergica; - Antiparkinsoniene antiglutamatergice, antagonisti ai receptorilor NMDA (receptori pentru N-metil-d-aspartic acid): amantadina, memantadina. Clasificarea antiparkinsonienelor ce stimuleaza transmisia dopaminergica: - Antipakinsoniene ce influenteaza pozitiv metabolismul dopaminei; - Antiparkinsoniene agonisti dopaminergici D 2. a) Antiparkinsoniene ce influenfeaza pozitiv metabolismul dopaminei:

al) cresc biosinteza (levodopa) Levodopa + inhibitori ai aromatic 1-aminoacid decarboxilazei (carbidopa,

benserazid); a2) stimuleaza eliberarea dopaminei (amantadina = amina triciclica, derivat de adamantan);

a3) inhiba enzima MAO-B, ce metabolizeaza dopamina: IMAO-B selectivi si ireversibili

(selegilina ); a4) inhiba selectiv si reversibil enzima COMT periferica, ce metabolizeaza levodopa si

dopamina (tolcapon, entacapon). b) Antiparkinsoniene agonisti dopaminergici D 2:

bl) derivati semisintetici si sintetici ai alcaloizilor din ergot (dihidroergocriptina, bromocriptina, pergolid, lergotril, lisurid); b2) derivati piperazinici (piribedil); derivati nonergolinici (pramipexol, ropinirol)

Farmacoterapie

Tratamentul poate produce ameliorari la cca 60-80% din bolnavi, care pot astfel sa-si desfasoare activitatea. Tratamentul trebuie continuat toata viata.

Principii de tratament: a) In formele incipiente:

- anticolinergice (trihexifenidil); - stimulatoare ale eliberarii dopaminei (amantadina);

Acestea sunt mai putin active ca levodopa, dar au mai putine efecte adverse si sunt mai maniabile.

2

b) In forme avansate, cand intensitatea simptomelor deranjaza activitatea bolnavului: - levodopa.

c) Parkinsonismul medicamentos (sindromul neurologic extrapiramidal indus de neurolep¬

tice) se trateaza cu: anticolinergice (trihexifenidil); excluse dopaminergicele. d) Dozele sunt crescute treptat. e) Asocierile de antiparkinsoniene sunt indicate, pentru cresterea eficacitatii clinice

(largirea spectrului de actiune asupra tuturor simptomelor sj cresterea efectului). f) Intreruperea administrdrii se face treptat.

Intreruperea brusca produce RA, functie de mecanismul de actiune: - la anticolinergice, efect rebound colinergic (efect de reglare "up" a receptorilor coli-

nergici), cu o hiperfunctie colinergica, manifestata cu simptome grave

(halucinatii, transpiratii profunde, efecte vegetative colinergice);

- la levodopa, efect de obisnuinta dopaminergica (efect de reglare "down" a receptorilor

dopaminergici), cu o deficienta dopaminergica majora, manifestata printr-o akinezie majora.

LEVODOPA SI ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI DOPAMINERGIC

Farmacodinamie: Antagonizeaza hipokinezia si rigiditatea. Farmacoterapie: • Levodopa este cel mai eficace antiparkinsonian. • Selegilina, inhiband selectiv MAO-B ce metabolizeaza dopamina, creste si prelungeste

efectele levodopei, permitand reducerea dozelor de levodopa; intarzie evolutia bolii. • Amantadina si bromocriptina sunt adjuvante. Amantadina- are si actiune antivirotica, fiind indicata in proilaxia si tratamentul infectiei cu virus gripal A; Farmacotoxicologie: Efecte psihotice (confuzie, halucinatii); Cl: - psihoze; asociere cu neuroleptice (antagonism); - tratamentul sindromului parkinsonian indus de neuroleptice, la psihotici.

3

LEVODOPAFdin.: - precursor al dopaminei si noradrenalinei; - efecte dopaminergice centrale; - efecte dopaminergice si simpatomimetice periferice; - inhibarea secretiei hipofizare de prolactina (consecinta stimuiarii dopaminergice, la nivel hipotalamic); - cresterea secretiei de hormon somatotrop (HST). Ftox.: - obisnuinta, cu diminuarea intensitatii si duratei efectului, la tratament indelungat (dupa cea doi ani); - efect "on-of" (fluctuatii mari ale starii bolnavului, pe parcursul unei zile), care se intensifica treptat, devenind excesiv si facand tratamentul inoperant; - miscari anormale involuntare de tip coreiform, consecinta a manifestarii unei hiperfunctii dopaminergice in putamen (clipire, deschiderea gurii, rotatii spontane ale trunchiului, membrelor si capului, cu inclinarea lui; dispnee prin diskinezia muschilor respiratori) ;

efect secundar ce apare dupa doi ani de tratament, se manifesta la cea 1 - 4 ore de la administrare si limiteaza cresterea dozelor;

- stare paranoida, la tratament lung, cu doze mari; - efecte secundare periferice, dopaminergice si simpatomimetice (cardio - vasculare, digestive). Fter. si Fgraf.: - Se asociaza in produse tipizate cu inhibitoare ale dopa-decarboxilazei

(carbidopa, benserazid) care actioneaza numai in periferie, deoarece nu difuzeaza prin

bariera hemato-encefalica, protejand levodopa de degradarea la nivel periferic. Madopar ' = levodopa + benserazid; - Se administreaza in asociere cu inhibitoare de COMT (tolcapon, entacapon), care protejeaza levodopa si dopamina de degradare; dozele de levodopa se reduc corespunzator. Farmacografia prevede administrare per os, dupa masa. Posologie: Dozele initiae de 0,25g de 2- 3 ori/ zi sunt crescute cu 0,25-0,50g la 4-7 zile. Doza

eficace medie este de 3-4g/zi, repartizata in 4-5 prize. Atenfie! Tratamentul nu se intrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor gradat,

pentru a preveni efectul rebound akinetic sever. Fepid.: CI in afectiuni cardiovasculare grave. Interactii:

4

Antagonism: cu piridoxina(Vit. B6) (efectul levodopei diminuat, datorita stimularii biotransformarii in periferie).

Produse farmaceuticeMadopar (Roche, Austria)Compr.200mg+50mg

SELEGILINA Fdin.: Mecanism: selegilina este inhibitor selectiv al monoaminoxidazei tip B (IMAO-B) si

diminua metabolizarea dopaminei prin dezaminare oxidativa. Ftox.: potenteaza unele efecte secundare date de levodopa (insomnie, greata,

hipotensiune ortostatica). Fter. si Fgraf.: Avantaje: - tratamentul precoce cu selegilina intarzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa; - asocierea selegilinei la tratamentul cu levodopa, amelioreaza unele dintre efectele nedorite al tratamentului cu levodopa si anume: obsnuinta si fenomenul "on-off' (a se vedea la levodopa); in cazul asocierii, dozele de selegilina pot fi reduse la 1/2, iar dozele de

levodopa pot fi mai mici. Farmacografia selegilinei prevede administrare per os, dimineata si la pranz. Doza

initiala de 5 mg poate fi crescuta pana la 10 mg. Atentie! a nu se depasi dozele zilnice uzuale (uzual: 5mg x 2 / zi), pentru a preveni

efectele de tip amfetaminic (agitatie psihomotorie, anxietate, insomnie, halucinatii).Produse farmaceuticeSelegos( Medochemie, Cipru)Compr. 5mg

TOLCAPON Ftox.: R.A. de tip dopaminergic (greata, diaree, anorexie, diskinezii, tulburari ale somnului). Fter. si Fgraf.: Indicatie in boala Parkinson, in asociere cu levodopa si inhibitori periferici de

dopadecarboxilaza (benserazid sau carbidopa), cu reducerea corespunzatoare a dozei de levodopa.

Posologie: p.o., initial 100 mg x 3/ zi; doza de intretinere 100-200 mg x 3/ zi. Interactiuni: - cu medicamente avand structura chimica de catecol, carora le poate inhiba biotrans¬ formarea, provocand astfel efecte de supradozare a acestora (de ex. NA, ADR, DA, dobutamina, alfa-metildopa); - cu medicamente antidepresive de tip IMAO (atat neselective, cat sj selective IMAO-A), pe care le poate potenta, prin extinderea inhibitiei biotransformaii catecolaminelor endogene, provocand efecte de supradozare.

5

ENTACAPON

Profil farmacologic: similar cu cel al tolcaponului.Produse farmaceuticeComtam ( Novartis,Finlanda)Compr.film.200mg

TRIHEXIFENIDIL

Farmacodinamie: - antagonizeaza intens hipertonia, moderat tremorul si slab hipokinezia; - sialoreea este anulata; Farmacotoxicologie: Tolerabilitate mai buna, fata de dopaminergice. RA de tip efecte secundare anticolinergice periferice (uscaciunea gurii, constipatie, tulburari de mictiune, cicloplegie cu tulburari de vedere). Farmacoterapie: Eficacitate inferioara grupei de stimulante ale sistemului dopaminergic. Indicatii: - forme incipiente de parkinsonism, mai ales cand predomina hipertonia; - in asociere cu levodopa, pentru reducerea dozelor, in cazul cand nu este suportat; - sindromul extrapiramidal indus de neuroleptice. Farmacografie: • In boala Parkinson, administrare per os, dupa masa. La adult, doza initiala de 1-2 mg de 3 ori/zi este crescuta treptat, pana la 2 mg de 5 ori/ zi. La copii de 3-10 ani, doza initiala de 1 mg/zi, crescandu-se la nevoie. Pentru copii de 2-3 ani, doza de 1 mg/zi, divizat in 3 prize. • In sindromul extrapiramidal indus de medicatia neuroleptica sunt necesare doze mai mari, pana la 14 mg/ zi. CI: - glaucom; adenom de prostata. Produse farmaceuticeRomparkin (Terapia, Romania)Compr.2mg

AMANTADINAIndicatii: Parkinsonism, anativiral, nevralgie postherpeticaProduse farmaceuticeViregit-K(egis, Ungaria)Caps.100mg

6

7