Curs 7

Toleranta

Toleranta poate fi definita ca sensibilitate redusa sau absenta sensibilitatii unui individ la anumite actiuni ale unui medicament.- poate fi de doua feluri: - toleranta congenitala (innascuta) - toleranta dobandita.

1. Toleranta congenitala (innascuta)- de specie- de grupToleranta de specie:- ex: iepurele are toleranta innascuta la atropina (adica este rezistent la atropina), deoarece dispune de o enzima - atropinesteraza, care metabolizeaza rapid atropina.Toleranta de grup:- particularitate individuala a unui grup care prezinta rezistenta sau sensibilitate redusa la anumite medicamente- ex: - indivizii hidroxilatori rapizi prezinta rezistenta la medicamente metabolizate prin hidroxilare (anticoagulante, antidepresive, betablocante) -> necesita doze mai mari din medicamentul respectiv - indivizii acetilatori rapizi prezinta rezistenta la medicamente metabolizate prin acetilare (izoniazida, hidralazina, procainamida) -> sunt necesare doze mari de medicament, iar efectele secundare produse de medicamentele respective sunt minore

2. Toleranta dobandita- consta in diminuarea progresiva a efectului unui medicament, in urma administrarii repetate; pentru mentinerea efectului este necesara cresterea dozei- poate fi - acuta (tahifilaxie) - cronica (obisnuinta)Toleranta acuta (tahifilaxia) - diminuarea treptata a intensitatii efectului unor doze constante de medicament, in urma administrarii repetate pe o perioada scurta de timpCaracteristici: - se instaleaza repede - poate fi completa (evolueaza pana la disparitia efectului medicamentului) - este reversibila dupa intreruperea administrarii medicamentului, dupa o

perioada scurta de timp - ex: decongestionantele nazale (nafazolina, efedrina)

Mecanismul de instalare al tolerantei acute:- epuizarea (saturarea) unor receptori sau a unor factori intermediari care intervin in mecanismul de actiune al medicamentului- mecanismul de desensibilizare (down-reglare)

1

Toleranta cronica (obisnuinta)- scaderea treptata a efectului farmacologic in urma administrarii repetate a medicamentului pe o perioada lunga de timp; este necesara marirea dozei pt. obtinerea aceluiasi efect- dpdv terapeutic, se recomanda inlocuirea cu un alt medicament cu actiune asemanatoareCaracteristici: - se instaleaza lent, scaderea efectului are loc treptat - nu poate fi completa (efectul medicamentului nu dispare complet) - este reversibila la intreruperea tratamentului, dupa o perioada de timp

mult mai mare decat in cazul tolerantei acute- ex: hipnotice barbiturice, codeina, antidepresive triciclice, nitroglicerina, nitratii vasodilatatori

Mecanismul de instalare al tolerantei cronice:- mecanisme farmacocinetice: - scaderea absorbtiei

- cresterea vitezei de metabolizare - cresterea vitezei de eliminare

- mecanisme farmacodinamice: - modificarea structurii receptorilor pe care actioneaza medicamentul

- fenomene de desensibilizare a receptorilor (down- reglare)

Exemple:- barbituricele isi cresc propria lor metabolizare (inductori enzimatici), ducand la diminuarea progresiva a efectului- unele opioide actioneaza agonist la nivelul receptorilor si produc in timp scaderea sintezei acestora

In urma cresterii progresive a dozei, organismul poate ajunge treptat sa suporte doze toxice dintr-o anumita substanta, datorita instalarii tolerantei. Aceasta forma de obisnuinta se numeste "mitridatism" si s-a inregistrat in cazul cafeinei, nicotinei, atropinei, etc:

- fumatorii prezinta mitridatism la nicotina- bolnavii de Parkinson prezinta mitridatism la atropina, putand suporta doze de 5

ori mai mari decat cea terapeutica normala (3 mg/zi)La medicamente cu structuri chimice inrudite si mecanism de actiune asemanator

poate aparea toleranta incrucisata (consumatorii cronici de alcool sunt mai putin sensibili la actiunea narcoticelor).

Farmacodependenta

Def: stare psihica si/sau fizica ce se caracterizeaza prin modificari de comportament si/sau alte reactii, inclusiv nevoia de a consuma o anumita substanta in mod continuu sau periodic pentru a resimti efectele psihice sau a evita efectele privatiunii.Factori care conditioneaza instalarea farmacodependentei:- particularitatile si antecedentele individului- mediul socio-cultural

2

- substanta incriminata (profilul farmacodinamic, farmacocinetic si farmacologic)- cantitatea si frecventa consumului substantei respective- calea de administrareTipuri de farmacodependenta : - psihica

- fizicaFarmacodependenta psihica:- stare psihica aparte manifestata prin dorinta imperioasa a individului de a consuma substanta; procurarea substantei va reprezenta o preocupare permanenta, in ciuda expunerii la anumite riscuri sau in ciuda afectarii sanatatii prin consumul abuziv- consumul substantei creeaza o stare subiectiv placuta (euforie), in schimb intreruperea administrarii produce discomfort psihic- dependenta psihica depinde de factori psihologici, sociali si de reactivitatea individului.Farmacodependenta fizica:- apare dupa o anumita perioada de la instalarea dependentei psihice - reprezinta o stare patologica determinata de administrarea repetata a substantei respective, stare care se evidentiaza la intreruperea administrarii sau la reducerea importanta a dozelor- se manifesta prin aparitia sindromului de abstinenta/retragere, manifestat prin simptome psihice, vegetative si somatice caracteristice, opuse actiunii farmacodinamice ale substantei-ex: la intreruperea tratamentului cu opioide apar efecte de tip adrenergic; la intreruperea brusca a tratamentului cu hipnotice barbiturice apar agitatia si convulsiile- pentru a fi evitate manifestarile si tulburarile grave ale sindromului de abstinenta se recurge la continuarea administrarii substantei respectiveMecanismul instalarii dependentei fizice: - up-reglare

Toxicomania

= adictie, narcomanie, eufomanieReprezinta forma cea mai grava a dependentei, fiind o stare de intoxicatie cronica,

ce insumeaza 3 caracteristici principale: farmacodependenta psihica, farmacodependenta fizica si toleranta sau obisnuinta.

In functie de numarul substantelor/drogurilor, exista:- monotoxicomanie- politoxicomanieIn functie de natura drogului, exista:- toxicomanii minore (barbiturice, tranchilizante, alcool)- toxicomanii majore (opiu, morfina, heroina)

Substante capabile sa produca dependenta:1. subst. morfinomimetice/ narcotice/ de tip opiaceu: morfina, heroina, codeina, metadona2. deprimante ale SNC: - barbiturice (fenobarbital, amobarbital) - hipnotice si sedative nebarbiturice

3

- benzodiazepine (diazepam), miorelaxante (meprobamat?) - antihistaminice3. stimulante ale SNC: - de tip amfetamina (amfetamina, metamfetamina, dexamfetamina)

- de tip cocainic (cocaina)4. halucinogene: - de tip LSD (diacetilamida acidului lisergic) - de tip mescalina5. canabis (nume generic pt. produsele din Cannabis Indica (canepa indiana): - preparate naturale (hasis - frunze si inflorescente, marijuana - rezine) - preparate de sinteza (tetrahidrocanabinol/ THC)6. solventi organici volatili: acetona, tetraclorura de carbon, toluen7. fenciclidina - produs de sinteza utilizat ca drog in SUA

4