2014

ACADEMIA ROMANA INSTITUTUL DE VIRUSOLOGIE “STEFAN S. NICOLAU”

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

Rezumatul tezei de doctorat

Coordonator stiintific: Doctorand:

Prof. Dr. Simona Maria Ruta Aura Temereanca

Bucuresti2014

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Prezenta teza de doctorat isi propune sa evalueze prevalenta si evolutia rezistentei HIV-1 la

antiretrovirale, atat la pacientii poliexperimentati terapeutic, supravietuitori de lunga durata,

infectati in urma cu peste 20 ani, cat si la pacientii nou diagnosticati cu HIV, naivi la tratament,

si sa analizeze subtipurile HIV circulante in Romania.

Background

Terapia antiretrovirala actuala, constand dintr-o combinatie de 3 sau mai multe medicamente

antiretrovirale care tintesc ciclul de viata al virusului HIV, are ca scop blocarea replicarii virale si

prezervarea sau restaurarea functiei imune [1]. Totusi, dezvoltarea si transmiterea variantelor

HIV-1 rezistente continua sa limiteze eficiena tratamentului antiretroviral, determinand esec

terapeutic [2]. Tulpinile rezistente preexista in gazda infectata ca o consecinta a variabilitatii

extreme a virusului HIV şi sunt selectate sub presiunea terapiei suboptimale ce nu reuseste sa

suprime complet replicarea virala. Mutantele HIV rezistente persista ca specii minoritare si in

cazul intreruperii regimului terapeutic suboptimal si sunt arhivate in celulele infectate latent.

Majoritatea studiilor privind rezistenta HIV-1 la antiretrovirale sunt realizate pe tulpini HIV

subtip B- cel mai frecvent intalnite in America de Nord si Europa de Vest.

La nivel global, rate inalte ale rezistentei transmise (TDR) au fost raportate in America de Nord

(12,9%), in timp ce in Europa, programul SPREAD a inregistrat o rata mai redusa a TDR si un

trend stabil in timp [3]. O metaanaliza a 215 studii, incluzand 43 170 de pacienti a semnalat un

declin in timp al rezistentei asociate INRT in America de Nord, Europa si America Latina, in

timp ce rezistenta la INNRT este in crestere [4].

In Europa, studiile recente asupra rezistentei dobandite sugereaza un trend descendent, asociat cu

utilizarea unor regimuri terapeutice mult mai eficiente, cu un potential mai mare de supresie

completa a replicarii virale; s-a inregistrant un declin al rezistentei asociate INRT si IP, dar nu si

al rezistentei la INNRT. Acelasi trend descendent al rezistentei secundare a fost raportat in

Statele Unite.

Contributia personala

Romania are o epidemie HIV/SIDA unica, caracterizata de prevalenta inalta a unui subtip HIV

particular, subtipul F- neraportat in alte tari europene si de prezenta unui numar mare de

supravietuitori de lunga durata, pacienti infectati parenteral in perioada copilariei, intre anii

1 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

1988-1992- astazi, tineri adulti cu un lung istoric de tratament antiretroviral; aceasta cohorta a

supravietuitorilor de lunga durata este “obosita terapeutic” si adera din ce in ce mai greu la

terapie. Astfel, rezistenta la antiretrovirale este o problema majora, cu implicatii importante in

realizarea unor scheme terapeutice potente. De asemenea, supravietuitorii de lunga durata,

infectati in urma cu peste 20 ani, au devenit intre timp sexual activi si pot constitui o noua sursa

de infectie, transmitand tulpini HIV-1 rezistente si fiind cauza unei noi epidemii HIV/SIDA in

Romania.

In ultimele 2 decade, principalele schimbari epidemiologice in epidemia HIV-1 din tara noastra

sunt legate de cresterea constanta a numarului de adulti infectati pe cale heterosexuala, de

cresterea treptata a procentului de infectii noi asociate cu transmiterea homosexuala si, in special,

de cresterea exploziva a numarului de cazuri asociate consumului de droguri injectabile- frecvent

combinatii de heroina si noi substante psihoactive (de la 1,1- 2,9 % din totalul cazurilor nou

diagnosticate intre 1990-2010 la 18,2% in 2011 si la 29% in 2013). Utilizatorii de droguri

injectabile reprezinta din punct de vedere epidemiologic un grup cu risc inalt de transmitere a

infectiei HIV-1.

Datele privind rezistenta HIV-1 la antiretrovirale in tara noastra sunt limitate. In acest context,

ne-am propus:

1. evaluarea subtipurilor HIV-1 circulante in Romania, atat la supravietuitorii de lunga

durata, infectati parenteral in timpul copilariei, cat si la adultii infectati recent pe cale

heterosexuala si stabilirea relatiilor de inrudire filogenetica cu tulpini HIV-1 izolate in

alte regiuni geografice

2. analiza profilului mutatiilor de rezistenta si impactul asupra susceptibilitatii la

antiretrovirale la pacientii poliexperimentati terapeutic, supravietuitori de lunga durata,

cu multiple esecuri virusologice si compararea progresiei post-HAART a profilului

mutational al subtipului F1 HIV-1 din tara noastra cu tulpini similare izolate in alte tari.

3. evaluarea prevalentei mutatiilor asociate cu rezistenta transmisa intr-un grup de pacienti

nou diagnosticati cu infectie HIV-1 si corelarea acestora cu genotipul infectant, precum si

compararea profilului mutational al subtipului F1 HIV-1 din tara noastra cu profilul de

rezistenta transmisa al altor tulpini de acelasi subtip sau de subtipuri diferite izolate in

alte tari.

2 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

4. evaluarea trendului rezistentei HIV la antiretrovirale.

Subtipurile HIV-1 circulante in Romania

Sursa epidemiei romanesti cu subtipul F, un subtip unic si rar, care reprezinta mai putin de 1%

din infectiile HIV la nivel mondial, a fost obiectul a numeroase studii. Primele rapoarte [5, 6] au

sugerat faptul ca Republica Democratica Congo a reprezentat locul de plecare al infectiei

romanesti, desi subtipul F reprezinta mai putin de 5% din tulpinile HIV-1 care circula in aceasta

regiune [7]. Prevalenta acestui subtip a fost mult mai importanta in America de Sud (Brazilia,

Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay, Guatemala), unde mai mult de 10% din cazurile

HIV-1 prezentau subtipul F1 pur sau recombinanti BF1 [8, 9, 10]. Astfel, s-a sugerat un stramos

comun intre secventele subtipului F din Romania si Brazilia. Folosind analiza filogenetica,

Bandea si colab. (1995) a aratat o legatura stransa intre secventele braziliene si romanesti,

indicand introduceri distincte regionale ale subtipului F1, urmate de diversificare la nivel local

[11]. Studii moleculare ulterioare [12] au subliniat insa faptul ca tulpinile romanesti reprezinta un

sub-grup aparte, strans legat cu tulpini izolate din Angola si foarte putin corelat cu tulpinile care

circula in America de Sud. Filogeografia a aratat o aliniere importanta a secventelor romanesti

provenind de la adolescenti si copii infectati HIV si o grupare distincta a secventelor adultilor, cu

un stramos comun, datand din 1972-1983 [13, 14]. S-a emis ipoteza ca epidemia HIV pediatrica

din Romania a fost rezultatul unor transmiteri multiple ale subtipului F de la adulti la copii [14];

acest subtip HIV-1 particular a fost introdus in Romania dintr-un numar limitat de surse si a avut

o raspandire lenta in populatia adulta incepand cu anul 1980 si o raspandire ulterioara scurta, dar

exploziva, la copii, incepand cu anul 1985 [14]. Per ansamblu, aceste date par sa indice faptul ca

subtipul F al virusului HIV, care ar putea avea originea in anii 1950, in Republica Democratica

Congo, a fost raspandit distinct prin valuri de imigratie, in Brazilia (1977), Angola (1983) si

Romania (1980-1985) [7].

Studiul nostru confirma persistenta subtipului F ca tulpina prevalenta in Romania, inca de la

inceputul epidemiei HIV; aceasta tulpina este dominanta atat la supravietuitorii de lunga durata

infectati parenteral in timpul copilariei, cat si la adultii infectati recent pe cale heterosexuala.

Toate cele 170 de tulpini HIV-1 secventiate provenind de la supravietuitorii de lunga durata,

apartin subtipului F si se aliniaza impreuna, formand un sub- cluster monofiletic cu alte tulpini

3 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

romanesti. Analiza filogenetica arata grupari distincte, mai strans legate de secventele subtip F

angoleze decat de cele braziliene.

Analiza tulpinilor provenind de la pacienti nou diagnosticati cu infectie HIV-1 in perioada 1997-

2013, naivi la tratamentul antiretroviral, a aratat ca proportia infectiilor HIV-1 ce implica alte

subtipuri a crescut in ultimii ani. Variantele non- F au fost predominant intalnite la pacientii

recent infectati, cu predilectie la consumatorii de droguri intravenoase. Cele mai importante

subtipuri emergente sunt G, B, C, formele circulante recombinante CRF 14_BG si CRF 06_CPX.

Este interesant de mentionat faptul ca subtipul G pare a fi asociat cu o progresie mai rapida,

majoritatea pacientilor infectati cu acesta prezentand imunodepresie severa.

Arborele filogenetic generat pe baza secventelor izolate de la pacienti nou diagnosticati cu

infectie HIV a demonstrat agregarea secventelor apartinand subtipului F1, precum si delimitarea

unui grup de tulpini CRF grupat intre secventele subtipurilor B si C. In randul consumatorilor de

droguri, tulpinile izolate au mare omologie de secvente, si formeaza clustere monofiletice ce

sugereaza existenta unor retele locale de transmitere a HIV-1, cu sursa comuna.

In acest context, este foarte importanta analiza constanta a emergentei unor noi subtipuri in

vederea identificarii si caracterizarii rapide a unor noi valuri epidemice ale infectiei HIV din

Romania. Modificarea profilului epidemic ar putea fi determinat in principal de cresterea

exponentiala a infectiilor cu HIV in randul consumatorilor de droguri injectabile. O serie de tari

invecinate (Bulgaria, Grecia), precum si alte tari europene ca Lituania, Italia si Luxemburg au

raportat o crestere a prevalentei infectiei HIV in randul consumatorilor de droguri in perioada

2010-2011, semnaland o potentiala aparitie a unui nou val de infectii HIV, similar valului

epidemic inregistrat in perioada 2000- 2001 in tarile Baltice (Lituania, Estonia, Letonia) [15].

4 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Profilul de rezistenta al tulpinilor HIV izolate de la pacienti infectati HIV, cu esec

terapeutic

Rezistenta la antiretrovirale ramane o preocupare majora in special la pacientii infectati HIV-1

poliexperimentati, care au fost expusi la tratament suboptimal si monoterapii secventiale in

trecut; regimurile terapeutice anterioare determina adesea acumularea mutatiilor de rezistenta

care pot pune in pericol eficienta terapiei HAART ulterioare. Numeroase studii au sugerat ca

subtipurile HIV-1 pot avea un comportament biologic diferit si in consecinta pot raspunde diferit

la tratament (esec virusologic si/sau imunologic) [16, 17]. Ca urmare, ne-am propus analiza

profilului mutatiilor de rezistenta si impactul asupra susceptibilitatii la antiretrovirale intr-un

grup de pacienti infectati HIV-1, supravietuitori de lunga durata, cu multiple esecuri virusologice

si compararea profilului mutational al subtipului F1 HIV-1 din tara noastra cu tulpini similare

izolate in alte regiuni.

Rezultatele studiului nostru arata ca un procent important al pacientilor supravietuitori de lunga

durata, infectati parenteral in copilarie, prezinta tulpini HIV susceptibile la toate clasele de

antiretrovirale, in ciuda administrarii a numeroase regimuri terapeutice si a expunerii timp

indelungat la tratamente cu eficienta suboptimala. Pacientii infectati cu variante HIV rezistente

au fost expusi pe perioade mai indelungate la regimuri monoterapeutice, si au avut un numar

total semnificativ mai mare de scheme terapeutice comparativ cu cei infectati cu tipul salbatic.

Rezistenta asociata inhibitorilor nucleozidici de reverstranscriptaza a fost cel mai frecvent

detectata, reflectand utilizarea extensiva a antiretroviralelor de prima generatie apartinand acestei

clase in era pre-HAART; toate tulpinile studiate au multiple mutatii accesorii in gena proteazei,

ce pot precipita esecul terapeutic. Este de remarcat faptul ca un status imun bun pare sa fie

asociat cu un nivel redus al mutatiilor de rezistenta, reflectand impactul restaurarii/prezervarii

imune asupra ratei de succes terapeutic.

Profilul mutational este similar celui raportat pentru subtipul B, desi mutatiile analogilor

timidinei apartinand caii TAM 2 au fost mai bine reprezentate comparativ cu mutatiile de tip

5 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

TAM 1- prevalente la subtipul B. Avand in vedere ca majoritatea pacientilor si-au mentinut

susceptibilitatea la toti inhibitorii de proteaza si la noile clase de medicamente antiretrovirale,

exista inca numeroase optiuni terapeutice in grupul subiectilor cu esec virusologic.

Progresia post- HAART mai lenta a profilului mutational al subtipului F HIV la supravietuitorii

de lunga durata poate influenta fitnessul replicativ viral, un fapt ce ar explica prevalenta

constanta a acestui genotip HIV particular in Romania.

6 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Rezistenta transmisa la pacienti nou diagnosticati cu infectie HIV

Prezenta rezistentei HIV inainte de initierea terapiei HAART este un predictor important al

raspunsului virusologic la tratament [18, 19], deoarece rezistenta primara poate determina o

intarziere a supresiei virale [20] si poate creste riscul de esec virusologic timpuriu [21]. Astfel,

am evaluat prevalenta mutatiilor asociate cu rezistenta primara intr-un grup de pacienti nou

diagnosticati cu infectie HIV-1 in perioada 1997- 2011 si am comparat profilului mutational al

subtipului F1 din tara noastra cu profilul de rezistenta transmisa al altor tulpini HIV izolate in

alte tari.

Am evidentiat o rata relativ moderata a rezistentei transmise (TDR) in grupul nostru de studiu,

situata totusi deasupra nivelului raportat in UE (11,6% vs. 8,4%). Nu au fost identificate mutatii

de rezistenta primara in randul pacientilor cu seroconversie recenta. O explicatie ar putea fi data

de eficienta crescuta a antiretroviralelor utilizate pe parcursul ultimilor ani comparativ cu mono-

sau biterapia utilizata la inceputul epidemiei HIV din Romania, precum si de cresterea numarului

de pacienti tratati cu success virusologic si cu o rata de transmitere redusa. Absenta mutatiilor de

rezistenta la tulpinile izolate de la utilizatorii de droguri injectabile confirma transmiterea recenta

in clustere locale in acest grup de risc.

Profilul TDR este similar cu cel descris pentru tulpinile subtip B, cu exceptia frecventei mai

inalte a mutatiilor analogilor timidinei apartinand caii TAM2; aceste mutatii determina un nivel

mai redus de rezistenta fenotipica si clinica la analogii timidinei comparativ cu mutatiile TAM1

si un nivel inferior de rezistenta incrucisata la un analog nucleotidic frecvent utilizat in tratament

si profilaxia pre-expunere- tenofovir.

Majoritatea pacientilor infectati cu variante HIV rezistente au prezentat mutatii unice de

rezistenta, cu un efect limitat asupra susceptibilitatii la antiretrovirale. Prezenta cu o frecventa

inalta a mutatiilor minore si a polimorfismelor in gena proteazei si reverstranscriptazei impune o

evaluare atenta a eficientei pe termen lung a regimurilor terapeutice ulterioare.

7 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Trendul rezistentei HIV-1 la antiretrovirale in Romania

Rezistenta HIV-1 nu este o consecinta inevitabila a tratamentului antiretroviral, ci mai degraba o

reflectie a tratamentului suboptimal [22]. Terapia optimala pare a preveni evolutia rezistentei,

chiar pe parcursul unor perioade indelungate de timp.

In Romania, in ultimele 2 decade, managementul terapiei HIV-1 s-a schimbat radical de la

administrarea unui singur antiretroviral (monoterapie) la o combinatie de 3 sau mai multe

medicamente antiretrovirale (cART). Tratamentul antiretroviral specific a fost introdus in

Romania in anul 1996 ca terapie duala (bazata pe 2 INRT- AZT, d4T sau 3TC) si in anul 1998 ca

triterapie (in principal 2 INRT+ 1 IP/r). Romania a fost prima tara din Europa Centrala si de Est

care a asigurat accesul universal la tratament si ingrijire pacientilor infectati HIV/SIDA. Astfel,

la sfarsitul anului 2013, 84,4% din numarul total de pacienti aflati in evidenta activa se aflau sub

tratament antiretroviral combinat- cART (http://www.cnlas.ro).

In acest context am realizat o analiza longitudinala a rezistentei HIV-1 la antiretrovirale, care

pare sa indice un declin in timp, urmand trend-ul general raportat in Europa de Vest, atat pentru

rezistenta dobandita (la pacientii poliexperimentati terapeutic), cat si pentru rezistenta primara,

transmisa (la pacientii nou infectati, netratati).

Prevalenta rezistentei HIV dobandite a inregistrat un declin de la o rata de 63,1% in perioada

1990- 1999 la 52,9% in 2000- 2011 (p= 0,47). Mai mult, o reducere a frecventei rezistentei HIV

la pacientii poliexperimentati terapeutic a fost observata pentru fiecare clasa de ARV in parte, cat

si pentru rezistenta extinsa la 2-3 clase ARV.

Declinul rezistentei secundare se datoreaza predominant unei reduceri in proportia pacientilor

care au experimentat mono- sau biterapia antiretrovirala in trecut, precum si unei utilizari in

crestere a noilor regimuri ARV combinate (cART), care sunt mai bine tolerate, mai potente,

prezinta o aderenta mai mare si consecutiv, probabilitatea de aparitie a rezistentei este mai

scazuta.

8 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

In ceea ce priveste rezistenta primara, am observat un trend descendent in timp, de la o rata de

21,2% in perioada 1997-2004 la 5,4% in 2005- 2013 (p= 0,008); declinul TDR s-a inregistrat

pentru toate clasele de antiretrovirale. Este remarcabil faptul ca nu a fost raportat niciun caz de

rezistenta primara in randul pacientilor cu seroconversie recenta.

Aceasta tendinta poate fi corelata cu eficienta inalta a noilor regimuri terapeutice in supresia

replicarii virale si cu cresterea numarului de pacienti tratati cu succes virusologic care prezinta

un risc redus de transmitere a HIV.

9 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Bibliografie

1. Cozzi-Lepri A, Phillips A N, Clotet B, et al. Detection of HIV drug resistance during

antiretroviral treatment and clinical progression in a large European cohort study. AIDS.

2008; 22 (16): 2187–2198.

2. Phillips A N, Leen C, Wilson A, et al. Risk of extensive virological failure to the three

original antiretroviral drug classes over long-term follow-up from the start of therapy in

patients with HIV infection: an observational cohort study. The Lancet. 2007; 370

(9603): 1923–1928.

3. Vercauteren J, Wensing AM, van de Vijver, DA, Albert J, Balotta C, Hamouda O,

Kücherer C, Struckh D, Schmith JC, Åsjö B, Bruckova M, Camacho R, Clotet B,

Coughlan S, Grossman Z, Horban A, Korn K, Kostrikis L, Nielsen C, Paraskevis D,

Poljak M, Puchhammer-Stöckl E, Rivah C, Ruiz L, Salminen M, Schuurman R,

Sonnerborgh A, Stanekova D, Stanojevic M, Vandamme AM, Boucher CA.

Transmission of drug-resistant HIV-1 is stabilizing in Europe. J Infect Dis. 2009; 1503-

1508.

4. Frentz D., Boucher C.A., van de Vijver D.A. Temporal changes in the epidemiology of

transmission of drug-resistant HIV-1 across the world. AIDS Rev. 2012; 14(1): 17-27.

5. Op de Coul E, van den Burg R, Asjo B et al. Genetic evidence of multiple transmissions

of HIV type 1 subtype F within Romania from adult blood donors to children. AIDS Res

Hum Retroviruses. 2000; 16: 327–336.

6. Triques K, Burgeois A, Saragosti S et al. High diversity of HIV-1 subtype F strains in

Central Africa. Virology. 1999; 259: 99–109.

7. Bello G, Afonso JM, Morgado MG. Phylodynamics of HIV-1 subtype F1 in Angola,

Brazil and Romania. Infect Genet Evol. 2012; 12(5): 1079-1086.

10 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

8. Guimarães ML, Velarde-Dunois KG, Segurondo D, Morgado MG. The HIV-1 epidemic

in Bolivia is dominated by subtype B and CRF12_BF "family" strains. Virol J. 2012; 16:

9-19.

9. Aulicino PC, Bello G, Guimaraes ML, Ruchansky D, Rocco C, Mangano A, Morgado

MG. Longitudinal analysis of HIV-1 BF1 recombinant strains in vertically infected

children from Argentina reveals a decrease in CRF12_BF pol gene mosaic patterns and

high diversity of BF unique recombinant forms. Sen L Infect Genet Evol. 2011; 11(2):

349-357.

10. Avila-Ríos S, Mejía-Villatoro CR, García-Morales C, Soto-Nava M, Escobar I,

Mendizabal R, Girón A, García L, Reyes-Terán G. Prevalence and patterns of HIV

transmitted drug resistance in Guatemala. Rev Panam Salud Publica. 2011; 30(6): 641-

648.

11. Bandea CI, Ramos A, Pieniazek D, et al. Epidemiologic and evolutionary relationships

between Romanian and Brazilian HIV-subtype F strains. Emerg Infect Dis. 1995; 1(3):

91–93.

12. Guimaraes ML, Vicente AC, Otsuki K, et al. Close phylogenetic relationship between

Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1 isolates. Retrovirology. 2009; 6: 39.

13. Mbisa JL, Hué S, Buckton AJ, Myers RE, Duiculescu D, Ene L, Oprea C, Tardei G,

Rugina S, Mardarescu M, Floch C, Notheis G, Zöhrer B, Cane PA, Pillay D.

Phylodynamic and Phylogeographic Patterns of the HIV Type 1 Subtype F1 Parenteral

Epidemic in Romania. AIDS Res Hum Retroviruses. 2012; 28(9): 961-966.

14. Mehta SR, Wertheim JO, Delport W, Ene L, Tardei G, Duiculescu D, Kosakovsky Pond

SL, Smith DM. Using Phylogeography to Characterize the Origins of the HIV-1 Subtype

F Epidemic in Romania. Infect Genet Evol. 2011; 11(5): 975–979.

15. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). 2004. The Changing

HIV/AIDS Epidemic in Europe and Central Asia. WHO Library, Geneva,

http://data.unaids.org/Publications/IRC-pub06/jc1038-changingepidemic_en.pdf, accesat

in mai 2014.

16. L M Gonzalez, R M Brindeiro, M Tarin, A Calazans, M A Soares, S Cassol, and A

Tanuri. The subtype C of human immunodeficiency virus type 1 protease presents an in

11 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

vitro hypersusceptibility to protease inhibitor Lopinavir. Antimicrob. Agents Chemother.

2003; 47: 2817-2822.

17. Jeeninga, R E, M Hoogenkamp, M Armand-Ugon, M de Baar, K Verhoef, and B

Berkhout. Functional differences between the long terminal repeat transcriptional

promoters of human immunodeficiency virus type 1 subtypes A through G. J. Virol.

2000; 74: 3740-3751.

18. Bennett DE, Myatt M, Bertagnolio S, Sutherland D, Gilks CF. Recommendations for

surveillance of transmitted HIV drug resistance in countries scaling up antiretroviral

treatment. Antivir Ther. 2008; 13(2): 25-36.

19. DeGruttola V, Dix L, D'Aquila R, Holder D, Phillips A, Ait-Khaled M, Baxter J,

Clevenbergh P, Hammer S, Harrigan R, Katzenstein D, Lanier R, Miller M, Para M,

Yerly S, Zolopa A, Murray J, Patick A, Miller V, Castillo S, Pedneault L, Mellors J. The

relation between baseline HIV drug resistance and response to antiretroviral therapy: re-

analysis of retrospective and prospective studies using a standardized data analysis plan.

Antivir Ther. 2000; 5: 41-48.

20. Little SJ, Holte S, Routy JP, Daar ES, Markowitz M, Collier AC, Koup RA, Mellors JW,

Connick E, Conway B, Kilby M, Wang L, Whitcomb JM, Hellmann NS, Richman DD.

Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV. N Engl J Med.

2002; 347: 385–394.

21. Kuritzkes DR, Lalama CM, Ribaudo HJ, Marcial M, Meyer WA 3rd, Shikuma C,

Johnson VA, Fiscus SA, D'Aquila RT, Schackman BR, Acosta EP, Gulick RM.

Preexisting resistance to nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors predicts virologic

failure of an efavirenz-based regimen in treatment-naive HIV-1-infected subjects. J

Infect Dis. 2008; 197: 867–870.

22. Janet D Siliciano and Robert F Siliciano. Recent trends in HIV-1 drug resistance.

Current Opinion in Virology. 2013; 3: 487–494.

12 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Lucrari elaborate pe subiectul tezei de doctorat

Articole1. Temereanca A, Ene L, Mehta S, Manolescu L, Duiculescu D, Ruta S. Transmitted HIV

drug resistance in treatment-naive Romanian patients. J. Med. Virol. 2013; 85(7): 1139–

1147. doi: 10.1002/jmv.23572, revista indexata PubMed, PMC 3896237, Factor de

Impact 2,217.

2. Temereanca Aura, Ruta Simona. Molecular basis of human immunodeficiency virus drug

resistance. Infectio.ro. 2013; 33 (1): 19, revista indexata EBSCO, HINARI.

3. Temereanca A, Ruta S. Antiretrovirals’ resistance profile of HIV-1 infected Romanian

patients failing HAART. Infectio.ro. 2013; 35(3): 26-29, revista indexata EBSCO,

HINARI.

4. Temereanca A, Ene L, Duiculescu D, Ruta S. Major HIV resistance mutations in

untreated Romanian patients, Journal of Medicine and Life. 2011; 4(2): 151-7. Epub

2011. PMID:21776297, PMCID:3124271.

5. Loredana Manolescu, Aura Temereanca, Carmen Cristina Diaconu, Simona Ruta.

Correlation between resistance profile and immunosuppression in heavily treated HIV-1

infected Romanian patients. Romanian Biotechnological Letters. 2011; 16(4): 6439-6449,

revista indexata PubMed, PMC 3237115, NIHMS 299223.

6. Manolescu L, Temereanca A, Ruta S. HIV-1 circulating subtypes in Romania. Roum

Arch Microbiol Immunol. 2013; 72(2): 121-34, revista indexata PubMed, MEDLINE.

ISSN 1222-3891.

7. Simona Ruta, Aura Temereanca, Cristiana Oprea, Joel O. Wertheim, Irina Ianache,

Emanoil Ceausu, Costin Cernescu, Sanjay R. Mehta. HIV transmission clusters among

13 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

ingecting drug users from Romania, 2010- 2013; in evaluare la Journal of Clinical

Virology, Factor de Impact 3,8.

Comunicari orale si postere la manifestari stiintifice nationale si internationale

1. Aura Temereanca, Camelia Sultana, Loredana Manolescu, Codruta Vagu, Camelia

Grancea, Simona Ruta. Session Info: Poster; Session: Resistance. Development of Drug

Resistance among HIV-1 F1 patients with treatment failure. Tenth International Congress

on Drug Therapy in HIV Infection; November 7- 11, 2010, Glasgow, UK published in

Journal of the International AIDS Society JIAS at www.jiasociety.org, peer reviewed.

2. L. Manolescu, C. Sultana, C. Vagu, A. Temereanca, S. Ruta; Session Info: Poster

Session: Resistance;  Analysis of the transmitted drug resistence, resistance mutations

and future antiretroviral efficacy in HIV-1 subtype F infected prior to therapy.  Tenth

International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; November 07-11, 2010,

Glasgow, UK, published in Journal of the International AIDS Society JIAS at

www.jiasociety.org, peer reviewed.

3. Aura Temereanca, Luminita Ene, Codruta Vagu, Camelia Sultana, Loredana Manolescu,

Camelia Grancea, Petruta Mihaila, Dan Duiculescu, Simona Ruta. Detection of

nucleotide substitutions which confer antiretroviral resistance in antiretroviral treatment

naïve HIV-positive patients. The Fifth Academician Nicolae Cajal Symposium

“Translational Oncology, Cell Therapy and Virology”, April 15- 16, 2010, Bucharest,

Romania.

4. Aura Temereanca, Luminita Ene, Codruta Vagu, Camelia Sultana, Loredana Manolescu,

Camelia Grancea, Dan Duiculescu, Simona Ruta. Session Info: Poster. High prevalence

of major resistance mutations in untreated HIV- positive Romanian patients, Scientifical

days of „Prof Dr.Matei Bals” Institute, May 27- 29, 2010, Bucharest, Romania.

5. Ene L, Temereanca A, Radoi R, Mehta S, Ruta SM, Duiculescu D, Smith D. Drug

resistance genotyoing profile and phylogenetic particularities of F clade in a group of

antiretroviral naive Romanian patients, Exploratory Workshop-“MOLECULAR

MEDICINE- THE NEXT GENERATION”, Bucharest, Romania, September 22- 23,

2010, pg 32.

14 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

6. Aura Temereanca, Camelia Sultana, Loredana Manolescu, Codruta Vagu, Simona Ruta.

Session Info: Poster. Drug Resistance among HIV-1 F1 patients with treatment

failure, ESCV Winter Meeting, January 13- 15, 2011, London, UK, pg 32.

7. Aura Temereanca, Luminita Ene, Camelia Sultana, Loredana Manolescu, Dan

Duiculescu, Simona Ruta. Session Info: Poster. Transmitted HIV-1 drug resistance in

untreated Romanian patients, 49th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of

America (IDSA), October 20- 23, 2011, Boston, USA, pg. 66.

8. Aura Temereanca, Simona Ruta. Impact of genetic diversity of HIV-1 on drug resistance,

18th National Congress of Laboratory Medicine, May 25- 28, 2011, Sibiu, Romania, pg.

47.

9. A. Temereanca, L. Ene, C. C. Diaconu, L. Manolescu, D. Duiculescu, S. Ruta. Session

Info: Poster. Transmitted drug resistance in newly diagnosed treatment- naïve HV-1

infected patients from Romania. Infectious Diseases Week (IDWeek), October 17- 21,

2012, San Diego, CA, USA.

10. Aura Temereanca, Luminita Ene, Loredana Manolescu, Camelia Grancea, Petruta

Mihaila, Dan Duiculescu, Simona Ruta. Transmitted Drug Resistance In Treatment-

Naïve HIV-1 Infected Romanian Patients, VIIth edition “Academician Nicolae Cajal”

Symposium, March 28-30, 2012, Bucharest, Romania.

11. Aura Temereanca, Luminita Ene, Loredana Manolescu, Dan Duiculescu, Simona Ruta.

Low rates of transmitted drug resistance in newly diagnosed, treatment-naive HIV-1

infected Romanian patients. Session Info: Poster. 6th National Congress HIV/AIDS, May

17- 19, 2012, Sibiu, Romania, published in Therapeutics Pharmacology and Clinical

Toxicology, Vol. XVI, Supplement 1/2012, pg. 42.

12. Aura Temereanca, Luminita Ene, Carmen Cristina Diaconu, Sebastian Wanless, Ana-

Maria Schweitzer,  Petruta Mihaila, Dan Duiculescu, Simona Ruta. Session Info: Poster.

Temporal trends of transmitted HIV drug resistance in Romania. 11th European Meeting

on HIV&Hepatitits, March 20-22, 2013, Rome, Italy.

13. Aura Temereanca, Luminita Ene, Carmen Cristina Diaconu, Adelina Rosca, Claudia

Dita, Dana Chiriac, Cristian L. Achim, Dan Duiculescu, Simona Ruta. Session Info:

Poster. Low rate of antiretroviral resistance among treatment- experienced HIV- infected

15 | Rezumatul tezei de doctorat

Evaluarea rezistentei la antiretrovirale a izolatelor HIV circulante in Romania

2014

Romanian patients. 12th European Meeting on HIV & Hepatitis, March 26 – 28, 2014,

Barcelona, Spain.

14. S. Ruta, C. Oprea, A. Temereanca, A. Rosca, C. Sultana, I. Ianache, E. Ceausu, S. Mehta.

HIV transmission clusters among injecting drug users from Romania. Oral presentation.

24th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID

2014), May 10- 13, 2014, Barcelona, Spain.

15. Aura Temereanca, Camelia Sultana, Simona Ruta. Dinamica evolutei infectiei HIV/SIDA

in Romania în perioada 1989-2012. A 6-a Conferinta Nationala de Microbiologie si

Epidemiologie, Bucuresti, 14-16 nov 2013; rezumat publicat in revista Bacteriologia,

Virusologia, Parazitologia, Epidemiologia, Vol. 58, nr. 3-4, 2013, p 48, ISSN: 1220-

3696.

16 | Rezumatul tezei de doctorat