Cu

Cu-Bindungen

Cu-H Cu-C Cu-O Cu-F CuI

Enthalpie (kJ/mol) 228 „250“ 269 413 217

Elektronegativität 1.90

Pauling

Ion coordination type Radius / pm

Cu(I) 4-coordinate, tetrahedral 74

Cu(II) 4-coordinate, tetrahedral 71

Cu(II) 4-coordinate, square-planar 71

Cu(I) 6-coordinate, octahedral 91

Cu(II) 6-coordinate, octahedral 87

Cu(III) 6-coordinate, octahedral 68

Sandmeyer Reaktion 1884

N2

Cl

Cl Cl

Nu

Cu(I)

N2

-N2

Cu(II)

Cl

Cu(II)

Cu(III)NuX

-CuX

NucleophilCuNuX

Cu(I) katalysiert durchSingle Electron Transfer die Bildung der Arylradikales.

Durch Reaktion mit dem Nukleophil (CuX2) wird Cu(I) regeneriert

O

R'RMgX

OH

R'R

O

R'

R

RMgX

cat CuX

2x SEToder

Cu(I)->Cu(III)

Cu – Organyle: Cuprate

Cu-X

N

LiN

Cu * Cu-XEt2O

N

Li

unlöslich in Et2O

Zugabe von Li-Organyl zu Cu-X

Inverse Zugabe

CuBr

N

Li Et2O

N

Cu2Li24

CuBr

Et2O

N

Cu44

Cuprate höherer Ordnung

Cuprate

2 RLi + CuX

(R-Cu)n + RLi + LiX

R2CuLi + LiXR Cu R

Li

180°

Monomer

Li CH3

Cu

CH3LiLi

Cu

H3C

Me4Cu2Li2

Cuprate in Aktion

EtO

SnBu3

BuLiEtO

LiTHF

-78°C

0.5 eq CuI2 eq Me2S

EtO

CuLi2

O

THF-78°C

THF-78°C-> rt1.5 h82%

O

OEt

Cuprate•sauerstoffempfindlich•temperaturlabil=>Tieftemperatur

Cuprate in Aktion

O

O

BuCu*BF3

Bu2CuLi

O

O

O

O

?

?

Cuprate in Aktion

Ph2CuLi

OTs

OTsO

OPh

PhO

OTHF/Et2O25°C1 h

2x PhLi + CuI

•Säurelabiles Ketal•Tosylat: E2 versus SN2

Cuprate in Aktion

O

O

O

O

Me2CuLi

Et2O20°C18 h

OH

O

O

O

85%

•In THF geringere Selektivität•Et2O: Li als Lewissäure

E1H2O

H2O

O

Cuprate in Aktion

Br

Ph2CuLi

Et2O5°C18 h

•Vinylkation, benzylisch •sp-Hybrid: linear

Cuprate in Aktion

OS O

OCF3

Me2CuLi

THF-15°C12 h

CH3

75%

Lineares sp-Vinylkation nicht zugänglich

Cuprate in Aktion

OBu2CuLiMe3SiCl

THFHMPA-70°C2.5 h

OBuTMS

O

PN

N

N

TMS-Cl

OTMS

Cl

Bu2CuLi

HMPA

Cuprate in Aktion

OBu2CuLiMe3SiCl

THFHMPA-70°C2.5 h

OBuTMS

R2CuLi immer ein R für den Müll?=> Dummy Liganden

Cuprate in Aktion

OCu

R

LiOLi

R

Cu

H2O

O

R

+ 95%

Et2O HMPA-78°C 15 min

17 Stufen 1 Jahr Arbeit

Cu-Acetylid wird favorisiert durch:• Rückbindung• Azidität• Löslichkeit

Cuprate in Aktion

OCu

R

Cy2P LiOLi

R

Cu

P

H2O

O

R

+ 80%

Et2O -78°C 45 min

Kein HMPA!

Cy2PH + BuLiCuBr*Me2S

Et2O0°C 1h

Cu

P

Cyano-Cuprate in Aktion

OTMS

Cu

Me

NC Li

Et2O HMPA-78°C 15 min

O

OTMS

OH

93%

CuCN + BuLiEt2O

0°C 1h

Bu-Cu + Li-CN Cu

Bu

NC Li

Cu

Me

NC Li

SN‘

Cyano-Cuprate

THF 0°C 1hR

Li CuCN

THF -125°C 1h

R Li

R

Cu

R

Li

O2-125°C

R

R

>90%

Cuprate höherer Ordnung

Normale Cuprate: R2CuLi

Cuprate höherer Ordnung

• R3CuLi2• R3Cu2Li

• .....

Höhere Cyano-Cuprate in Aktion

CuNC Li

THF -78°C 1h

Ph Ph

Li

O OPh

83%

Mesityloxid

sterische Hinderung

Eglington

RBase

RCu(I)

R

Cu

Cu(II)oder Cu(I) + O2

R Cu R

R

R- Cu

Reduktive Eliminierung

Stabil, schwerlöslich

sp Hybrid => linear

pKa = 29

Glaser

RNH3/H2O

R

katalytisch Cu(I) + O2

R Cu R

R

R- Cu

Eglington/Glaser Produkte

3x Cu(I) O2

Base

Pd(II) führt schneller zum gleichen Produkt (bei RT!)=> häufig unerwünschte Reaktion durch Pd- oder Cu-Kontaminierung

Schutz vor Eglington/Glaser

R

Cu/Pd

O

BuLiR

OH

KOH

R

+ Aceton

Die Kontaminierung mit Cu oder Pd ist durch LC an Kieselgel nicht

leicht zu entfernen

Destillation=> Cu/Pd-frei

Gleichgewicht:Aceton flüchtig

Sonogashira sp-sp2 Kupplung

O

I 5% (PPh3)2PdCl210% CuI

iPr2NHTHF 0°C

O

Sonogashira, K.Tet. Lett. 1975, 4467

Cu

iPr2NHCuI

Pd(O)

O

PdI

+

O

Pd

Oxidative Addition

Transmetallierung

ReduktiveEliminierung

Sonogashira KupplungWässriges NH3!

A. Mori Chem. Lett. 2002, 756

Ph +

O

Br

O

1% (PPh3)2PdCl22% CuI0.5 M aq NH3 2 eq

O O

Ph

88%THF, rt, 25 h

Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1998, (3), 561-568

Cu-freie Sonogashira

W.A. HermannEuJOC 2000,3679

CuI 1 mmol0.0025 €

PtBu3 1mmol2,46 €

Wacker Prozess

• 1956 Synthese von Acetaldehyd aus Ethylen

O

R R

O

1/2 O2

PdCl2CuCl2

1/2 O2

PdCl2CuCl2

Wacker Prozess

R

O

PdCl

ClOH

1/2 O2

PdCl2CuCl

H2O

PdCl

ClOH

PdOH

ClCl

PdCl

Cl

OH

PdCl

Cl

H

HO R

PdCl

HCl

HO

R

R

R

-Hydrideliminierung erfolgt auschliesslich

synplanar

Quadratisch planarer Pd-Alken--Komplex

14 e

Pd(II) entspricht ungefähr H+=> Markovnikov Orientierung

trans-Chlorid ist stabiler. Aber nur der syn-Komplex

kann oxopalladieren

Palladium- und Kupfer- katalysierte Aminierung

Kupplung von Alkylaminen und Aryl-Iodiden

Voltaren® = Diclofenac

Umsatz 2001 > 1 Mill €NH

OH

O

Cl Cl

Alkyl-/Arylaminierung

R R

Hal

R

N

Hal2

R' R'

NHR'2

?

R

NO2

Zn HOAc

R

NH2

HN

Inkompatibel mit vielen funktionellen Gruppen Synthese durch SNAr?

Reduktive Aminierung=> R = Alkyl

Ullmann C-N Kupplung

• Drastische Reaktionsbedingungen

N OH

N

O

I+

K2CO3

150°C/6h

Cu (I)

Traditionelle C-N VerknüpfungAddition von Aminen an Aren Intermediate

• Regioisomere

Direkte SNAr von Arylhalogeniden

• grosser Reagenzüberschuss

• hochpolare Lösungsmittel

• hohe Reaktionstemperatur

• hochaktivierte Aromaten

FG

R

Base

R

Nu-

Nu

R R

Nu

+

Hartwig-Buchwald Aminierung

• 1995 Palladium-katalysierte Aminierung von Arylhalogeniden und -triflaten

R

X

N

R'

R

H

PdL2Base

Toluol110°C

R

N

R'

R

X = I, Br, Cl, OTfBase = KOBut, Cs2CO3

L = PPh3, BINAP, PBut3

Buchwald-Aminierung

R NH2

RN

HPd(OAc)2Cs2CO3BINAP

Toluol

Br

+

Pd(0)

Pd

L

L Br R NH2 Cs2CO3Pd NL

L RPd

L

L NH

R

HH

-Br- -H+

- PdL2Oxidative Addition

Ligandenaustausch

Reduktive Eliminierung

BINAP: 2,2'-Bis-diphenylphosphanyl-[1,1']binaphthalenyl Hinderung der Biphenylrotation für zu stabilen Rotameren => Enantiomere Rotamere = Atropisomerie

PPh2

PPh2

PPh2

PPh2

Buchwald-Aminierung

R NH2

RN

HPd(OAc)2Cs2CO3BINAP

Toluol

Br

+

Pd(0)

Pd

L

L Br R NH2 Cs2CO3Pd NL

L RPd

L

L NH

R

HH

-Br- -H+

- PdL2Oxidative Addition

Ligandenaustausch

Reduktive Eliminierung

C-N Kreuzkupplung ist nützlich, aber...

• Substrate mit funktionellen Gruppen: NH oder OH am Arylhalogenid, machen Probleme (Redox, Chelate)

• Pd-katalysierte Reaktionen sind empfindlich: O2 und H2O

• Pd ist teuer

Kupfer-katalysierte Aminierung

• 2001 Milde Methode: O2-stabiles CuI as catalyst, Ethylenglycol als Ligand und technisches Isopropanol als Solvens

I

R

NR1

R2

HN

R2

R1

R+

isopropanol,80° C

5 mol% CuI,2 eq K3PO4

2 eq HO(CH2)2OH

Einfluss des Diol-Liganden

I NH2

NH

+

10 mol% CuI,Diol, 2 eq K3PO4

Isopropanol,18 h, 80 °C

Optimale Reaktionsbedingungen

• Katalysatoren: CuI oder CuOAc

• K3PO4 oder Cs2CO3 als Base

• 2-Propanol oder n-Butanol

Aryliodidide mit Benzylaminen

I NH2

NH

R

R

+

10 mol% CuI,Diol, 2 eq K3PO4

Isopropanol,18 h, 80 °C

Einfacher Zugang zu 6-Aminoimidazol[1,2-a]pyridinen

N

N

I

FN

N

N

FR1

R2

1.1 eq HNR1R2

5-15 mol% CuI

2 eq HO(CH2)2OH2 eq K3PO4

isopropanol

N

NF

IN

NF

NR1

R2

1.1 eq HNR1R2

Pd2(dba)3, BINAP

t-BuONaToluene

Sharpless Asymmetrische Dihydroxylierung (AD)

http://www.scripps.edu/chem/sharpless/research/ad.html

Gehört die überhaupt zur Metallorganik?

AD development

•1912 Hofmann catalytic, “diastereoselective”, NaClO3

•1936 Criegee 3+2 mechanism of dihydroxylation

•1942 Criegee LAC - Ligand Acceleration Effect of pyridine

•1976 VanRheenen Upjohn process: NMO as oxidant

•1980 Sharpless/Hentges ee%, stoichiometric

•1988 Sharpless/Jacobsen ee%, catalytic

•1990 Tsuji K3Fe(CN)6

H

MXS

L

H

OHOH

L

MXS

H

OHOH

LMXS

tBuOH:H2O

1:1

O'C

AD-mix-

AD-mix-

Ligands

N

N

O

O

R

N

N

O

O

R

N

N

O

O

R

N

N

O

O

R

RO

RON

N

NH

NH

NH

NH

N N

N N

N

NNN

R R

AD-Mechanismus?

• Isotope effects 3+2• Michaelis Menten kinetics

=> intermediate in LAC• G => 2 pathways in LAC• V# = -12 ml/mol (3+2: -25 ml/mol)

ligand free

Os

O

OO

O LOs

O

OO

O L

[3+2]

Os

OO

O OOs

OO

O OL

[2+2]

LOs

O

OO

O L

Os

O

OO

OOs

O

OO

O

AD - katalytischer Zyklus

OH

RR

OH

R

R

Os

O

O OO

O

OsO

R

RL

O

O

OOs

O

R

RO

OO

OO

OsOO

O R

R

R

R

OH

RR

OH

R

R

OX- LH2O

SNH2

O

O

Slow addition

The optimum structure of stilbene with OsO4-DHQD2PHAL

Mnemonic Devices

H

R''H

R' H

R''H

R'

OOALK ALK

OOALK ALK

Phthalazine

Anthraquinone

Dihydroquinine

N

Dihydroquinidine

H

R''H

R' H

R''H

R'

N

O

OR

N

N

O

O R

SE

NENW

DHDQ2-PHAL

DHQ2-PHAL

SW

Largecontribution on

rateno effect on

bindingSPOS

LIGAND SAR

Enhances binding and rate

aromates enhancebinding and rate

Little contribution

No effect

N

N

O

OR Erythro only

10% Ligand2 % K2OsO5

OXIDANTS

•K3Fe(CN)6

•K3Fe(CN)6 catalytic via anodic oxidation

•tBuOOH lower ee%

•H2O2 even lower ee%

•K2SO5

Fluka 53959 58$Aldrich 39,273-1

AD-mix/50g 75 SFr2 SFr/mmol

AD - Commercial Ligands $/g

O N

O

N

O

Cl

H

H

Aldrich 33,649-1 17$Aldrich 33,648-3

O N

O

N

O

Cl

H

H

Chiral

O

N

N

N

N

O

ON

N

O

H H

H

H

O

N

NN

N

O

ON

N

OH

H

H

H

ONN

N

O

ON

N

N

OH

H

H

H

Aldrich 41,897-8 71 $Fluka 53951

DHQD

DHQ

PHAL PYR

ON

N

N

O

ON

N

N

O H

H

H

H

Daumenregeln

R RR

RR

RR R

Ligand

ee%

PYRPHAL

PYRPHAL

PHAL IND PHAL PHAL

30-97 70-97 90-99.8 90-99 20-9720-80

N

OH

ONN

OH OH

N N

OH OH

Jacobsen

Die Grenzen der AD-Reaktion

Si

88 PYR 52 PHAL74 PHAL83 PHAL98 PYR

Cl

66 PHAL

S

S S

98 PHAL 61 PHAL

Limitations• Cis-olefins are among the only class of substrates for which no examples exceeding 90% ee have been produced.

• Terminal olefins with small substituents give low ee's.

• 8-15 membered rings !mnemonic!

• Cyclic Enol-ethers

N

N

O

O

O

N

N

OO

ONN

DHChiNic

OHOH

74% yield 92% eeLit. 70-80% ee

AA - Asymmetric Aminohydroxylation

http://www.scripps.edu/chem/sharpless/research/aa.html

regioselectivity

AA - Asymmetric Aminohydroxylation

http://www.scripps.edu/chem/sharpless/research/aa.html

PHAL AQN

AA - Selectivity

AA - Mechanismligand free

regioselectivity

AA - Nitrogen Sources

amino-heterocycles

• While the sulfonamide variant is easier to run, the ee's are generally lower than the carbamate and amide variants.

• The smaller the nitrogen source, the higher the enantioselectivity (Chloramine-M > Chloramine-T)

SN

Na

Cl

O

O

O2N

NNa

Cl

RO

O

NBr

H

R

O

3 equivalents 1.1 equivalents