Caracteristici farmacologice ale medicatiei AINS

Cuprins :1. Aspecte generale privind efectul farmacologic2. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE. DEFINIŢIE ŞI MOD DE ACŢIUNE

2.1. Definiţie2.2. Mecanism de acţiune2.3. Efecte adverse2.4. Acţiune terapeutică2.5. Interacţiuni medicamentoase2.6. Excipienti2.7. Clasificarea AINS

3.4. …5. ….

Capitolul I - Aspecte generale privind efectul farmacologic

Farmacologia este o ştiinţă biomedicală, care studiază medicamentele in relaţie cu sistemele

şi organismele vii. Din punct de vedere etimologic termenul derivă din cuvintele greceşti

“pharmakon” – medicament, otravă şi “logos” – ştiinţă.

Efectul farmacologic reprezinta totalitatea modificarilor produse de medicament in starea

morfo-functionala a organismului.

Actiunea este procesul prin care se ajunge la obtinerea efectului.

Pentru producerea efectului medicamentul trebuie sa indeplineasca 2 conditii :

- Substanta active sa aiba proprietati fizico-chimice adecvate pentru a reactiona cu

structurile receptive din sistemele biologice;

- Substanta activa sa ajunga in concentratie adecvata la locul actiunii;

Se cunosc mai multe tipuri de actiuni pe care medicamentele le pot exercita:

- In functie de locul unde se desfasoara, actiunea poate fi locala sau generala;

- In functie de importanta, actiunea poate fi principal sau secundara(utila sau

nedorita);

- In functie de utilitate, poate fi terapeutica( in scop symptomatic, causal,

substitutive) sau toxica;

- Dupa desfasurarea in timp, poate fi imediata sau tardiva, etc. .

Dupa administrarea medicamentului, acesta parcurge 3 faze, care se desfasoara in parte

simultan :

a) Faza biofarmaceutica (galenica) – care consta in eliberarea substantei active din

preparatul medicamentos, respective dizolvarea acesteia in lichidele biologice, facand-o

disponibila pentru absorbtia in organism;

b) Faza farmacocinetica – sedesfasoara la nivelul intregului organism, cuprinzand

procesele de absorbtie, distributie, metabolizare si eliminare;

c) Faza farmacodinamica - are loc in biofaza (locul de actiune al medicamentului),

constand in fixarea si interactiunea dintre medicament si structurile receptoare, urmata de

producerea efectului farmacodinamic. Se petrece simultan cu faza farmacocinetica.

Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie sa strabata membranele

biologice ale organismului. Membranele biologice reprezinta un sistem complex ssemipermeabil,

care acopera celulele si organitele intracelulare, separand si controland schimburile intre

compartimentele organismului. Trecerea medicamentelor prin membranele biologice este

dependent de :

- Factori dependent de membrane ( continutul in lipide, prezenta porilor, starile

patologice ale membrane);

- Factori dependent de medicamente (masa molecular, lipo- sau hidrosolubilitatea,

constanta de ionizare);

- Factori dependent de mediu (pH-ul, debitul circulator local).

Exista 2 modalitati principale de traversare a membranelor biologice :

1. Procese de transport pasiv

2. Procese de transport specializat

Procesele de transport pasiv sau difuziunea simpla se realizeaza fara consum de energie,

medicamentele miscandu-se in sensul gradientului de concentratie, de la o concentratie mare la o

concentratie mica. Substantele liposolubile pot difuza pe toata suprafata membrane, iar cele

hidrosolubile pot traversa membrane numai prin canale preformate sau pori. Majoritatea

medicamentelor sunt electroliţi slabi, prezentandu-se ca acizi slabi sau baze slabe, care se pot

găsi sub formă ionizată sau neionizată.

Forma neionizată este liposolubilă şi traversează uşor membrana, iar cea ionizată este

hidrosolubilă, traversand cu dificultate membrana lipidică.

Procesele de transport specializat sunt destinate pentru moleculele care nu pot traversa

membrana prin difuziune.

Difuziunea facilitată se face in sensul gradientului de concentraţie, de la o concentraţie

mare la o concentraţie mică prin intermediul unor molecule transportoare numite cărăuşi sau

molecule carrier. Acest mecanism transportor se caracterizează printr-o specificitate sterică, iar

compuşii cu structură asemănătoare pot concura pentru acelaşi cărăuş.

Transportul activ este un proces ce decurge cu cheltuială de energie in sens contrar

gradientului de concentraţie. Molecula de medicament este preluată de pe o parte a membranei şi

este transportată pe cealaltă parte, putandu-se acumula intr-un anumit compartiment. In starea de

repaus a celulei ATP-aza Na+/K+ dependentă transportă ionii de sodiu in afara celulei,

prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei generate de ATP. Anumiţi compuşi pot incetini

sau bloca procesele de transport activ prin inhibarea formării de energie.

Pinocitoza (endocitoza) este o altă modalitate de transport, care constă in inglobarea de

către celule a unor picături care conţin substanţa dizolvată. Picătura este inconjurată de o

porţiune de membrană, formand o veziculă, care apoi se detaşează in citoplasmă, unde poate fi

metabolizată sau poate părăsi celula prin procesul invers, de exocitoză.

Capitolul II - ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE. DEFINIŢIE ŞI MOD DE ACŢIUNE

2.1. Definiţie

Antiinflamatoarele nesteroidine (AINS) reprezintă o clasă de medicamente care cuprinde

numeroase substanțe active cu structură chimică variată, dar care au efecte comune: analgezic,

antipiretic, antiinflamator.

Mecanismul de acțiune principal al AINS este reprezentat de blocarea ciclooxigenazei

(COX), cu inhibarea sintezei de mediatori proinflamatori (leucotriene, tromboxan,

prostaglandine).

2.2.Mecanism de acţiune

Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt folosite ca medicamente de elecţie în terapia

diferitelor afecţiuni inflamatorii, cu toate că efectul antiinflamator al acestei clase de

medicamente este de intensitate moderatã (în comparaţie cu glucocorticoizii, care au efect

intens). Aceastã medicaţie realizeazã însã beneficii terapeutice la majoritatea indicilor clinici ai

inflamaţiei, durerea şi inflamaţia articularã fiind atenuate încã din primele zile de tratament. Sunt

indicate în principal, în boli reumatice, ameliorând fenomenele inflamatorii congestiv-

exsudative, fară a influenţa însă fenomenele proliferative.

Potenţa - diferiţilor reprezentanţi ai acestei clase diferă în funcţie de

substanţă şi de modelul de inflamaţie. Printre cele mai eficace se situeazã diclofenac,

indometacin, naproxen, acid flufenamic, fenilbutazona. În afecţiunile reumatice cronice - cum

este de ex. artrita reumatoidã  juvenilã aceşti compuşi reprezintã o medicaţie simptomaticã, rapid

eficace în atenuarea durerii, a inflamaţiei  articulaţiilor precum şi în ameliorarea funcţionalităţii

acestora.

Limitarea inflamaţiei, calmarea durerii precum şi scăderea febrei -

sunt atribuite unui mecanism biochimic comun - diminuarea sintezei de prostaglandine,

intervenţia exercitându-se asupra unei etape precoce a activităţii sistemului enzimatic

prostaglandin-sintetazic.

Este inhibată ciclooxigenaza, enzima care catalizează ciclizarea oxidativă a acidului

arachidonic, cu formare consecutivă de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor.

Calea paralelă, cea a lipooxigenazei, nu este influenţată. Inhibarea enzimei are loc de

regulă, printr-un mecanism competitiv, între compusul antiinflamator şi acidul arachidonic.

Prostaglandinele - sunt substanţe tisulare active cu rol important în

patogenia biochimicã a procesului inflamator. Se presupune cã antiinflamatoarele nesteroidiene

împiedicã fenomenele congestiv-exudative ale inflamaţiei, tocmai datoritã interferãrii procesului

de biosintezã al acestora.

De regulã, efectul antiinflamator creşte proporţional cu capacitatea de inhibiţie a

ciclooxigenazei. Sensibilitatea diferitã a acesteia manifestatã la nivelul diferitelor ţesuturi

(atribuitã prezenţei izoenzimelor) explicã diferenţa intensităţii efectelor analgezic, antipiretic şi

antiinflamator pentru diferiţii compuşi folosiţi terapeutic.

Astfel paracetamolul şi fenacetina manifestã un efect antiinflamator slab, datorită

inhibării mai puţin ample asupra sintezei prostaglandinelor la nivel periferic, în schimb,  acestea

au efect analgezic central şi antipiretic puternic, fiind active pe enzima din creier. În plus, ca

urmare a inhibãrii ciclooxigenazei se mai înregistreazã un beneficiu terapeutic, şi anume, se

împiedică formarea de peroxizi intermediari, radicali liberi şi alte specii reactive ale oxigenului,

binecunoscute a fi implicate în patogenia biochimică a inflamaţiei.

Un alt mecanism important pentru efectul antiinflamator constă în inhibarea activării

neutrofilelor de către  stimulii  inflamatori,   probabil  prin   intervenþie precoce, asupra

cuplãrii stimul-răspuns..

Importante pentru efectul antiinflamator sunt şi interferarea formării, eliberării şi acţiunii

diferiţilor mediatori chimici ai inflamaţiei (îndeosebi a sistemului kalicreinei) sau inhibarea

sintezei glicozaminoglicanului din compoziţia colagenului .

O serie de antiinflamatoare nesteroidiene ca aspirina, fenilbutazona, indometacin,

fenoprofen manifestã şi acţiune inhibitorie la nivelul funcţiilor plachetare, având astfel

proprietăţi antitrombotice, mai ales la nivel arterial. Această acţiune antiagregant plachetară

este utilă pentru profilaxia trombozelor arteriale.

2.3.Efecte adverse

Analgezicele antipiretice şi antiinflamatoare provoacã frecvent fenomene de iritaţie

gastrică şi tulburări dispeptice. Medicamentul cu cel mai mare risc în aceastã privință este

fenilbutazona.  Studii în vivo indică următoarea ordine crescută a potenţialului ulcerigen:

sulindac, fenbrufen (bine tolerate), indometacin, naproxen, piroxicam (cu risc ulcerogen mare).

Riscul ulcerogen face ca antiinflamatoarele nesteroidiene sã fie absolut contraindicate la bolnavii

cu ulcer activ. Printre măsurile de precauţie se recomandă: asocierea de ranitidină sau cimetidină

în doze profilactice; administrarea de misoprostol, un analog al PGE1 (atât profilactic cât şi

curativ) şi, mai recent, şi cu multiple avantaje, administrarea de preparate în complecşi cu

ciclodextrine.

Antiinflamatoarele nesteroidiene au efecte adverse şi la nivelul rinichiului, tratamentul

îndelungat şi în doze mari, provocând uneori leziuni renale, de tipul nefropatiei interstiţiale.

Afectarea renală este atribuită tot inhibării ciclooxigenazei, cunoscut fiind rolul

prostaglandinelor în controlul circulaţiei renale ca şi în producţia de renină şi aldosteron.

În sfârşit, un fenomen comun pentru antiinflamatoarele inhibitoare ale sintezei de

prostaglandine îl constituie reacţiile de tip anafilactoid, sindrom mai frecvent la adulţi,

îndeosebi la bolnavii astmatici şi la alergici, în general.

2.4.Acţiune terapeutică

Aspirina în doze mari are efect antiinflamator, cu bune rezultate în reumatismul

poliarticular acut şi artrita reumatoidă juvenilă, prin diminuarea fenomenelor inflamatorii, durerii

şi febrei, atenuarea inflamaţiei articulare şi întârzierea dezvoltării deformaţiilor.

Relativ recent introdus în terapeuticã, cu potenţă mai mare decât aspirina ca

antiinflamator şi analgezic, este un derivat fluorurat al acesteia, diflunisalul. Prezintă avantajul

administrării în doze mai mici şi la intervale de timp mai mari. (aspirina: 4g/zi, fracţionat, la

interval de 6 ore; diflunisalul: 1g/zi, fracţionat la interval de 12 ore).

Fenacetina, paracetamolul, aminofenazona sunt aproape lipsite de efect antiinflamator şi

se folosesc limitat pentru terapia de durată din cauza toxicităţii lor relativ mari însoţită de

riscul apariţiei unor efecte adverse grave.

Fenilbutazona, capul de serie al unei grupe de antiinflamatoare nesteroidiene foarte

eficace (derivaţi de pirazolidin -3,5-dionă) este superioară ca efect antiinflamator aspirinei, dar

inferioară indometacinului. Datorită toxicităţii mari, fenilbutazona a fost limitată la utilizarea

pentru uz extern, în unguente, creme, geluri.

Cu o gamă mai largă de indicaţii ca antiinflamatoare şi cu o tolerabilitate ceva mai bună

există analogi structurali şi farmacologici ai fenilbutazonei, de tipul: oxifenbutazona, kebuzona şi

clofezona.

Printre primele locuri între medicamentele antiinflamatoare, cu acţiune marcată în artrita

reumatoidă juvenilă, precum şi în alte boli reumatice inflamatorii, se înscrie indometacinul.

Datoritã frecventei reacţiilor adverse pe care le provoacă la 10-45% din pacienţi, se recomandă

uneori un analog cu structurã indentică al acestuia, şi anume, sulindacul, ceva mai bine suportat,

deşi are un potenţial antiinflamator cu 50% mai mic decât al indometacinului.

Cu efecte antiinflamatorii (şi antipiretice) marcate, având potenţă superioarã

indometacinului se înscriu derivaţii din grupa acizilor arilalifatici: ketopofenul, fenoprofenul,

naproxenul, carprofenul, diclofenacul. Reacţiile adverse sunt cele obişnuite pentru

antiinflamatoarele nesteroidiene.

Dintr-o altă clasă structurală, cea a oxicamilor, se remarcă piroxicamul, cu proprietăţi

antiinflamatoare marcate şi cu avantajul unui timp de înjumătăţire mediu de 48 ore, ceea ce

permite administrarea unei singure doze pe zi. În plus, este şi relativ bine tolerat. Cu aceleaşi

avantaje se înscrie şi tenoxicamul.

2.5.Interacţiuni medicamentoase

Întrucât  antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se recomandă pentru bolnavii cronici

care necesită şi alte medicamente posibilitatea apariţiei unor interacţiuni cu modificarea

proprietăţilor farmacocinetice este practic enormă. Cele mai frecvente interacţiuni

medicamentoase sunt prezentate în tabelul 1.

Asocierea medicamentoasă Efect

Anticoagulante Amplificarea efectului anticoagulant

Diuretice Reducerea efectului diuretic

Antihipertensive Reducerea efectului hipotensor (probabil prin inhibarea

prostaglandinelor renale şi a celor vasculare, crescând

vasoconstricţia)

Anticonvulsivante Inhibarea metabolizãrii, cu  creşterea consecutivã a

concentraţiei  plasmatice şi a riscului toxic

Hipoglicemiante Amplificarea efectului hipoglicemiant

Compuşi cu litiu Iinhibarea excreţiei renale a litiului, creşterea consecutivã a

concentraţiei serice şi a riscului toxic

Tabel  I. Interacţiuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene

Desigur cã în toate situaţiile mai sus expuse se va recomandă evitarea utilizării AINS,

dacă este posibil, iar dacă asocierea este absolut necesară se impune monitorizarea

concentraţiilor plasmatice şi ajustarea dozelor. Medicul curant este cel care va impune conduita

terapeutică cea mai potrivită.

2.6. Excipienti

În ultimii 20 de ani, ciclodextrinele sunt tot mai mult folosite în formulări farmaceutice,

fie pentru complexare, fie ca aditivi. Complexarea cu ciclodextrine poate avea următoarele

rezultate:

Optimizarea calităţii formei solide orale prin:

mascarea gustului  şi mirosului neplăcut al unor substanţe medicamentoase.

posibilitatea asocierii în aceeaşi formulă terapeutică a unor compuşi

incompatibili;

uniformizarea conţinutului tabletelor cu doze mici de substanţă medicamentoasă

prin tabletarea compuşilor microcristalini ;

obţinerea  unor tablete cu propietăţi mecanice acceptabile.

Creşterea stabilităţii fizice şi chimice. Prin complexare, creşte stabilitatea unor

componente active volatile, asigurând  protecţie fatã de diferiþi antioxidanţi. Prin complexare

sunt scăzute considerabil vitezele de descompunere, polimerizare şi a reacþiilor autocatalitice şi

se reduce sensibilitatea la lumină, creşte stabilitatea termicã. Este posibilã  prepararea de soluţii

apoase stabile ale unor substanţe medicamentoase solubile în apã, fãrã folosirea de solvenţi

organici.

Creşterea biodisponibilităţii substanţelor medicamentoase  cu reducerea efectelor

secundare. Prin complexare creşte solubilitatea în apă şi viteza dizolvării substanţelor

medicamentoase puţin sau greu solubile. Ca şi consecinţă directă, în urma complexării, dupã

administrarea orală se ating nivele plasmatice crescute, ceea ce  permite reducerea dozelor.

Complexarea cu ciclodextrine optimizează adsorbţia percutană, rectal şi oftalmică.  Aceste

proprietăţi reduc efectele secundare, cum ar fi, iritaţiile locale sau reacţiile hemolitice.”

2.7.