Boli autoimune (1)

Celule sau structuri citoplasmatice pot suferi modificari prin care isi pierd proprietatile de self si devin antigene recognoscibile de celulele sistemului imun. Aceste celule nu fac diferente intre un antigen exogen sau unul provenit din structuri proprii si declanseaza un raspuns imun care duce la leziuni ale celulelor proprii prin generarea de autoanticorpi sau efecte citolitice directe in RIC, iar in unele cazuri ambele mecanisme.Reactiile pot fi variate, locale sau disemintate, antrenand o simptomatologie clinica heterogena, grupata in categoria bolilor autoimune.Desi exista un antagonism (?) de termeni, asemenea antigene au fost numite “autoantigene” ceea ce sugereaza doar faptul ca sunt antigene provenite accidental din structurile self ale organismului. Se presupune ca primele celule imune implicate in recunoasterea acestor autoantigene ar fi clonele autoreactive scapate in periferie. Dupa procesarea antigenelor in APC, epitopii au valoare egala, indiferent de provenienta lor si pot declansa RIU sau RIC.Clasificare

a. Boli organospecifice in care exista leziuni localizate intr-un organ (infiltratii cu mononucleare – limfocite, monocite, plasmocite); distructii celulare si aparitia unor anticorpi circulanti care reactioneaza strict cu celule din organul implicat ( ex: Tiroidita Hashimoto).

b. Boli in care leziunile localizate intr-un organ genereaza anticorpi autoreactivi circulanti care dau reactii Ag-Ac cu alte structuri celulare din alte organe (ex: ciroza biliara primara in care leziunea infiltrativa din canaliculele biliare genereaza anticorpi antimitocondriali care reactioneaza cu celule non-hepatice.

c. Boli care nu sunt specifice unui organ si nici nu sunt sistemice (ex: LED – in care autoanticorpii si leziunile celulare nu apartin niciunui organ anume. Leziunile intereseaza tesutul conjunctiv si constau in necroza fibrinoida in diverse organe, iar anticorpii reactioneaza cu multe componente nucleare, inclusiv ADN-ul.

d. Boli autoimune combinate, in care la acelasi pacient apar mai multe componente autoimune.

Etiologie1. Factori genetici – in care una dintre bolile autoimune are o mare incidenta familiala la care s-au evidentiat : a) gene alelice pentru MHC (DR3, DR4, DQ8) b) mutatii care induc tulburari in secretia citokinelor (IL2, CTLA4) si receptorilor membranari ( Fas/FasL) c) tulburari in transcriptie ARN2. Factori umorali a) sexul feminin este mai expus la boli autoimune, legat de excesul de estrogeni b) la persoanele cu boli autoimune exista perturbari ale mecanismelor de feed- back in axul hipotalamo-hpofizo-glandular (tiroida, CSR)3. Factori de mediu – pot influenta aparitia bolilor AI (gemeni homozigoti, care locuiesc separat, nu fac boala, comparativ cu cei care locuiesc impreuna). Se includ aici: - dieta - expunerea la razele solare - expunerea la solventi organici - infectii cronice cu Clamydia, Yersinia, Salmonella, EB virusMecanisme posibile de declansare a AIa) persistenta unor clone autoreactive (scapate de deletie in mecanismul tolerantei): - existenta unor epitopi criptici prezentati de APC care nu au o semnificatie suficienta pentru a produce deletia LT autoreactive in cursul selectiei pozitive in timus.

- interventie LB1 (CD5+) care genereaza „anticorpi naturali”, polireactivi, cu rol in apararea imediata antimicrobiana, dar si de indepartare a fragmentelor rezultate din moartea fiziologica a celulelor selfb) autoantigenele apar local si genereaza un RI numai in urma unei cooperari LTH/LB care genereaza un RI cu aparitia IgG cu afinitate crescuta. LB apar prin mutatii somatice si selectie in centru germinali.c) aparitia unor anticorpi anti-ideotipd) eliberarea unor antigene sechestrateCum poate deveni o celule self antigenica

i) fata de moleculele proprii, LT din clona autoreactiva se comporta ca si fata de TOLEROGENE

ii) modificarea structurala a unor parti a proteinelor proprii genereaza „antigene noi”

Boli autoimune (2)

IntroducereUn grup heterogen de entitati clinice care au la baza un raspuns imun declansat de antigene provenite din alterarea celulelor self la care participa clase limfocitare autoreactive a fost inclus in categoria bolilor autoimune.Toate aceste boli se deosebesc de reactiile fiziologice de indepartare a antigenelor rezultate din degradarea structurilor proprii (necroza, apoptoza, etc.).RI fiziologice au:

- intensitate mica- se produc in mod continuu- nu determina leziuni ale tesuturilor de vecinatate- recruteaza un numar mare de LT reglatoare care tin subcontrolul RI- antigenele sunt de obicei tolerogene

R. autoimune:- sunt declansate ocazional de prezenta unor anticorpi sechestrati, sau a unor molecule modificate structural- au intensitate mare prin combinare RIU/RIC- lezeaza tesuturile de vecinatate generand hipersensibilitati locale de tip I sau II- multe antigene se comporta ca superantigene si genereaza o stimulare multiclonala, nespecifica, directa fara interventia APC-urilor- se creaza un context citokinic local care favorizeaza intrarea n actiune a clonelor autoreactive si blocarea T-reg- necesita prezenta LTH si cooperare LBMecanisme de activare

1. Modificari in structura autoantigenelor a caror parte carrier a fost schimbata in procesul de translationare, formare de noi anticorpi prin fixarea haptenelor pe membranele celulare, iodinarea tirozinei

2. Reactie incrucisata cu epitopi “B dependenti”- antigenele complexe pot exprima mai multi epitopi. Unul dintre acestia este

recunoscut de APC si prezentat LTH, care se activeaza. Un alt epitop „B dependent” poate reactiona atat cu antigenele non-self cat si cu autoantigenele. Recunoasterea lui activeaza LB

- cooperarea LTH cu LBa duce la activarea incrucisata a LB, care secreta autoanticorpi, care se vor fixa pe oricare celula tinta purtatoare de antigene self-criptice. Prin marcarea membranelor cu anticorpi, celula proprie devina tinta atacului LTC

- LTH activate policlonal pot declansa un mecanism identic.

Exemple : Epitopii din Yersinia sunt comuni cu TSH3. Mimetismul molecular – in care epitopi ai agentilor exogeni mimeaza structura unor

antigene criptice de pe celulele self4. Crearea de antigene noi membranare prin alaturarea unui antigen cu un altul, asociere

care functioneaza ca un antigen nou ( cum ar fi insertia unei proteine virale in membrana celulei infectate)

5. Formarea anticorpilor antiidiotip6. Activarea policlonala a LB si LT7. Alterarea mecanismelor de control (celule dendritice, TH17, TH3, Tr1Treg)8. Suprastimularea celulelor din focarele de infectie cu IFN γ, care induce expresie

sporita de MHC II,are pot prezenta epitopi neobisnuiti9. Dezechilibru in sinteza citokinelor

Clasificarea BAIA. Primitive (ideopatice) – cu etiologie multipla sau necunoscuta (LES, poliartrita

reumatoida, Myastenia Gravis, dermatomiozita)B. Secundare – apar dupa inflamatii acute sau cronice severe, care declanseaza RIU/RIC,

autointretinute de tip HS tip I sau II – (ex: miocardita autoimuna)C. BAI organospecifice: tiroidita Hashimoto, boala Basedow, diabet zaharat tip I,

pemfigusul cutanatD. BAI – difuze (ex: L.E.D)E. BAI – combinate cu anticorpi multipli

Entitati clinice1. Boli ale sangelui – anemia hemolitica autoimuna- purpura trombocitopenica idiopatica- sindromul antifosfolipidic (tromboze recurente) cu anticorpi anticardiolipidici2. Boli ale glandei tiroide - boala Basedow - Mixedemul primar- Tiroidita Hashimoto3. Boli neuromusculare- Myastenia Gravis (anticorpi anti R- Ach)- Alergia atopica ( ac- anti β adrenergic – R)4. Tubul digestiv - anemie pernicioasa ( infiltratie mononucleara cronica cu atrofia glandelor- scaderea HCl si deficite in absorbtia vitaminei B125. Boli ale pielii – pemfigusul vulgar, psoriazis6. Boli urogenitale - infertilitatea masculina cu anticorpi aglutinanti impotriva spermatozoizilor (tesut

absent la prezentarea in selectia centrala)- Glomerulonefrita cu autoanticorpi impotriva membranei bazale glomerulare

Lupus eritematos sistemic-apare mai ales la femei, intre 20 si 40 de ani si se caracterizeaza prin prezenta mai multor anticorpia) anti ADN si histoneb) anti globule rosii si plachetec) antileucocitari

d) antifactori ai coagularii-din reactia Ag/Ac rezulta complexe imune, care se depun pe endoteliul capilar si genereaza vasculite care conduc la manifestari clinice variate: febra, astenie, dureri articulare, glomerulornefrita; acestea sunt datorate activarii CC, inducerea inflamatiei locale, eliberarea factorilor chemoatractanti, activarea trombocitelor, ADCC, eliberarea de perforine si granzine AICD (autoimun cellular death)

Scleroza multipla- este o boala autoimuna in care LT participa la dezvoltarea unui proces inflamator in teaca de mielina a nervilor cu efecte … . . asupra transmiterii nervoase

Artrita reumatoida- afecteaza mai frecvent femeile peste 40 de ani si consta in sinteza unor anticorpi (IgM)

anti-ideotip care se fixeaza pe portiunea Fc a Ig circulante. Acesti autoanticorpi au fost numiti „factor reumatoid”

- reactia Ag/Ac declanseaza formarea complexelor imune, care activeaza cascadele complementului si se depun in articulatii dans nastere la inflamatii cronice alre articulatiilor mici cu deformari osteo-articulare

Tiroiditele autoimune-reprezinta un grup heterogen de afectiuni tiroidice date de existenta unor autoanticorpi:a) autoAc care afecteaza cresterea foliculilor tiroidieni soldata cu aparitia gusei coloidale autoimune (cand sunt in exces) sau cu mixedemul congenital primar, cand sunt blocantib) Autoanticorpi impotriva tireoglobulinei sau peroxidazei tiroidiene (automicrosomiale) care duc la distructia parenchimului tiroidianc) Anticorpi anti TSH- R, care pot bloca receptorul si induc oprirea metabolismului celular si cresterea celulara (mixedem)- tiroidite cu hipotiroidie, tiroidita Hashimoto d) Autoanticorpi anti TSH-R stimulatori ( Basedow)Exista o forma speciala tiroidita Hashimoto cu hipertiroidieMuschii extrinseci ai globului ocular si tesutul conjunctiv periocular pot prezenta antigene comune cu cele tiroidiene ceea ce explica exoftalmia in boala Basedow.In timp autoanticorpii au fost desemnati dupa efectele lor in:a) Ig stimulatoare a cresterii secretiei de hormoni tiroidieni (TSI, LATS)b) Ig blocanta tiroidiana (TBI)c) Ig stimulatoare a cresterii foliculare (TGSI)

Diabetul zaharat tip I- apare frecvent la varste tinere fiind mai expuse persoanele care prezinta alele ale

moleculelor MHC II (DR3, DR4)- boala apare ca un proces inflamator acut al celulelor β pancreatice care declanseaza

apoi un raspuns imun mixt (RIU/RIC) care se desfasoara in etape:1) se presupune ca hipersecretia de IFN γ in focarele pancreatice induce sinteza unor

variante moleculare MHC II (inlocuirea acidului aspartic din pozitia S7 a lantului β al MHC II

2) celule pancreatice expun antigene criptice pe molecule MHC I, II sau chiar molecule electronegative de insulina

3) o asemenea celula devine un APC ocazional si prezinta MHC- E limfocitelor LTH care ar trebui sa intre in anergie sau apoptoza datorita imposibilitatii celulelor pancreatice de a genera semnalul II de activare ( B7/ CD28 sau CD40/CD40L sai Il-2/CD25)

4) celulele LTH autoreactive nu sunt distruse insa, pot supravietui si devin initiatoare pentru un proces inflamator local ( prin IL-2, IFN γ secretat coopereaza cu LB si LTC declansand un RIC/RIU autoreactic)