Boala Parkinson

Boala Parkinson Boala Parkinson este o tulburare caraterizat prin:

Tremuraturi Rigiditatea muchilor skeletali

Bradikinesia (iniiere dificil a micrilor)Subtipuri de boala Parkinson Boala Parkinson idiopatic Primar (cauz necunoscut)

Parkinsonism Secundar (cauze cunoscute) medicamente, atacuri ischemice, traumatisme Familial (origine genetic) Starea hypodopaminergicsubclinic - pierderea a 80-90% din neuronii DA inainte de prezena simptomelor (aprox 20 ani)

Pierderea neuronilor DA din ganglionii bazali diminuarea stimulilor dopaminergici ctre Striatum

Distrugerea neuronilor in Substantia Nigra (Pars Compacta) i a tracturile Nigrostriatale

Sistemul DA A9

Scderea coninutului de DA in aria motorie extrapiramidal din ganglionii basali Caudate i putamen Prevalence

- 1 % din Populaia Adult de 65 ani 10% populaie de 60 i mai n vrsta pot fi nediagnosticai n stadii precoce a bolii

La femei prevalena este de 1 mai mare Cauze frecvente

Atacuri ischemice tranzitorii (AIT)

Leziuni ale creierului MedicamenteSimptome Cardinale Bradykinesia miscri lente i dificile Rigiditate Muscular tremor

In timpul micrilor voluntare

Afectarea posturiiSimptome Secundare Demen Deficit visuospatial, tulburri de atenie i dificulti ale funciilor de execuie Anxietate Tulburri de somn Disfuncii sexuale tulburri de termoreglareTratamentul medicamentos al bolii Parkinson Medicamente care substituie dopamina (ex. levodopa, in mod obinuit utilizat concomitent cu inhibitori ai dopa decarboxylazei, ex. Carbidopa, benserazida)

Medicamente care mimeaz aciunea dopaminei (ex. bromocriptina, pergolide, ropinirole) Inhibitorii de MAO-B (ex. selegiline)

Medicamente care elibereaz dopamina (ex. amantadine)

Anticolinerice (ex. trihexifenidil) Inhibitorii de COMT - Entacapone (Comtan), Tolcapone (Tasmar)Levodopa (L-dopa) Rmne cel mai eficient medicament n Boala Parkinson Utilizat din 1960 Traverseaz activ bariera digestiv i hematoencefalic Este rapid decarboxilat la dopamine in periferie Stimularea pulsatil a receptorilor (datorit T1/2 scurt) implica pe termen lung complicaii motorii Rapid absorbit oral 95% transformat n DA n plasm DA nu traverseaz BHE L-dopa este precursor care traverseaz BHE prin transport active (5%) Cel mai eficient tratament n prezent Probleme legate de tratamentul cu L-Dopa Creterea nivelelor de DA in periferie poate cauza greuri

inhibarea L-dopa de ctre dopa decarboxylaz care o transform n DA

Carbidopa, Benserazide inhib Periferic decarboxylaza Combinaia Carbidopa/ levodopa reduce cu aprox 75% cantitatea necesar de L-Dopa pentru realizarea nivelelor terapeutice Chiar i n combinaie cu carbidopa, o cantitate mare de L-Dopa este convertit de ctre COMT (in tractul GI i fical) la un metabolit inactiv

Recent au fost introdui in terapia standard inhibitori ai COMT periferice Talcapone i Entacapone

T1/2 crescut prelungesc efectul L-Dopa

Cteva cazuri de toxicitate hepatic au fost atribuiteTalcaponei (1998) i Entacapone (2000)

L-dopa efecte adverse micri anormale involuntare dup 3-4 luni de tratament. distonii fluctuaii ale efectului tulburri psihice (halucinaii, comaruri, anxietate, delir, stri maniacale sau depresive) acatisie insomnie, excitaii sexuale (efecte diencefalice) greuri, hipotensiune (datorit dopaminei extracerebrale)Limite ale tratamentului cu L-dopa

Devine din ce in ce mai ineficienta pe msura ce timpul trece

Efectul de on-off/ wearing off e

intre1-5 ani pacienii tratati cu L-dopa devin treptat non-responsivi Determin iniial hipermotilitate, apoi hipomotilitate si apoi lipsa motilitii (akinesia) Creterea dozelor sau creterea ritmului de administrare determin miscri necontrolate (dyskinesias) i tulburri psihice.

Efectul de On-off este legat , posibil, de incapacitatea neuronilor de a sintetiza i stoca DA

Agonitii dopaminergici leag postsynaptic de neuronul din ganglionii bazali Se folosesc in stadiile precoce sau tardive

indicat n parkinsonism, hiperprolactinemie Bromocriptine (1978) i Pergolide (1989)

Derivai ai acidului lysergic, cu structur similar DA

Afinitate pentru receptorii D2 (Inhibitori)

DA Receptor Agonists Pramipexole, and Ropinirole (1997)

Afinitate pentru receptorii D2, D3 (Inhibitori)

agonist dopaminergic, non-ergolinic - stimuleaz receptorii dopaminergici striatali

indicat ca monoterapie/asociat cu levodopa n boala Parkinson

Mult mai siguri decit agoniii vechi T1/2 mai prelungit explic efectul redus de on-off Efecte adverse:

rar dischinezie halucinaii hipotensiune tulburri circulatorii cutanate favorizate de frig

Crete sensibilitatea receptorilor DA (sensitization) tratament de durataEliberatorii de dopamina AMANTADINE Stimuleaz eliberarea dopaminei din depozitele din terminaiile nervilor

Reduce recaptarea dopaminei eliberaee n spaiul sinaptic

stimuleaz receptorii dopaminergici,

blocheaz receptorii NMDA

Este indicat n: bolii Parkinson profilaxia i tratamentul infeciilor virale cu v. Influentza tip A. Nevralgia postherpetic Bine absorbit din intestin

T1/2 variabil

Excretat nemetabolizat prin rinichiEfecte adverse insomnie ameeli ataxie scderea reflectivitii creterea TGO serice edeme declive convulsii confuzieINHIBITORII SELECTIVI AI MONOAMINO OXIDASA B SELEGILINA Inhib selectiv MAO-B (afinitate pentru neuronii DA responsabil pentru degradarea intraneuronala a DA

Prelungete durata de aciunii L-dopa i permite reducerea dozelor Ldopa la 1/3 Indica la pacienii tineri, nou diagnosticai Reduc progesia bolii i ntrzie introducerea L-Dopa n terapie Complet absorbit din intestin

T1/2 scurt

Metabolizat la cva produi, inclusiv amphetamina i methamphetamina

Efecte adverse:

Greuri tranzitorii

ameelir

Agitaie, confusizie, halucinaii (amphetamina)INHIBITORI AI CATECOL O METHYL TRANSFERAZEI ENTACAPONE COMT responsabil de degradarea a 10-30% din levodopa

Inhibiarea COMT combinat cu inhibitorii de dopamin decarboxylaz dubleaz T1/2 a levodopa

nu traverseaz BHE

Este rapid absorbit din intestin

Metabolizat n ficat

Are T1/2 scurt

Efecte adverse: greuri, diaree, halucianii, dyskinesiaAnticolinergice TRIHEXIPHENIDYL

ORPHENADRYL

PROCYCLIDINE Blocheaz receptorii centrali muscarinici reface balana ntre activitatea cholinergic i dopaminergic

Are efecte reduse pe bradikinesie

Mai puin eficiente dect levodopa pentru tratamentul tremorului i rigiditii

Medicaie de elecie n pseudoparkinsonism Farmacocinetic Absorbie digestiv moderat

Cele mai multe sunt supuse puternic efectului primului pasaj hepatic i au un T1/2 intermediar

Liposolubilitatea crescut le permite travesarea BHE

Efecte adverse:

somnolen confuzie mental halucinaiiMIORELAXANTE SPASTICITATEA tonus muscular crescut i sustinut asociat adesea cu reflexe accentuate Creterea tonusului muscular poate fi consecina unei activiti reflexe spinale continui n absena stimulilor inhibitori din cortexul motor accidente cerebrale (stroke) sau scleroz multipl

Adesea asociat cu limitarea micrilor voluntare partial sau complet i poate produce durere si contractura deformant

Locul primar al aciunii medicamentelor miorelaxante:

Reflexele spinal

Eliberarea Ca++ din fibrele musculare

Diazepamul, Clonazepamul i alte benzodiazepine

au efect puternic miorelaxante, n special asupra musculaturii flexorilor

faciliteaz deschiderii canalelor de Cl- GABA dependent)

Clonazepamul d efecte relaxante la doze nesedative Benzodiazepinele acioneaz pe mecanismele reticulate de reglare a tonusului muscular i mai puin asupra interneuronilor spinali.

Efecte adverse: sedare BACLOFEN

hiperpolarizeaz fibrele nervoase aferente primare acioneaz ca agonist al receptorilor GABA-B. Exist ipoteza c aceti receptori pot avea o funcie inhibitorie presinaptic, probabil prin scderea influxului calcic, reducnd eliberarea transmitorilor excitatori att la nivelul creierului, ct i mduvei spinrii.

inhib eliberarea substanei P n mduva spinrii scade durerea la pacienii cu spasticitate

Baclofenul are i efect sedativ dar de intensitate mai mic dect al diazepamului.

Absorbia este foarte bun n cazul administrrii orale

prezint un timp de njumtire de 3-4 ore.

Efecte adverse:

somnolen,

creterea frecvenei crizelor convulsive la epileptici

halucinatii

cefalee

confuzie

ameeli

DANTROLENE

scade fora de contracie a musculaturii striate: interfer cu reacii interpuse ntre depolarizarea membranei (fenomen electric) i depolarizarea fibrelor de actin i miozin (fenomen mecanic) scade eliberarea calciului din reticulul endoplasmaticIndicaii:

Dantrolenul scade spasticitatea musculaturii paralizate la bolnavi cu leziuni ale cilor piramidale (hemiplegii, scleroz n placi, etc.).

Este indicat n terapia de urgen a sindromului de hipertermie malign postanestezie general la persoanele cu defect genetic (lezarea capacitii reticulului endoplasmatic de a sechestra calciul). Bolnavul prezint o contractur puternic a musculatrurii striate cu producerea n exces de acid lactic i hipertermie.

Farmacocinetic

bine absorbite din intestin

Poate fi administrata i intravenos

Este metabolizata n ficat

T1/2 variabil

Efecte adverse:

- ameeli, stare de ru, hepatit toxic, diaree

TIZANIDINE

congener al clonidinei, este un agonist alfa 2 adrenergic care determin o reducere a eliberrii aminoacizilor excitatori la nivel spinal, respectiv o inhibiie presinaptic a neuronilor motori.

De asemenea, efectul miorelaxant al tizanidinei poate fi datorat inhibrii receptorilor imidazolinici. efectul tizanidinei este att la nivel spinal ct i supraspinal; inhib cile noradredrenergice descendente; inhib cile polisinaptice.

are efecte reduse hipotensive. este bine absorbit intestinal,

este supus intens efectului primului pasaj hepatic. Are un timp de njumtire scurt.

Efecte adverse: uscaciune a gurii, ameeli, oboseala, ameeli