Aspergiloză invazivă asociată cu tuberculoză pulmonară și poliartrită reumatoidă

Abstract

Introducere

Febra de origine necunoscută este definită ca o boală febrilă fără cauză inițială evidentă și care

durează cel puțin 3 săptămâni, cu valori de cel puțin 38.3°C .

Prezentare de caz

MI, pacient de 83 de ani, din mediul rural, cunoscut cu poliartrită reumatoidă, în tratament cu

metotrexat și corticosteroid oral. De 5 săptămâni, pacientul prezintă febră (termometrizată la max

40 °C), instalată progresiv. Înainte de a fi investigat în clinica noastră, pacientul a primit

tratament antibiotic extensiv, pentru suspiciune de infecție urinară, fără defervescență. A fost

apoi investigat la spitalul „Sfânta Maria” unde s-a schimbat tratamentul antibiotic. Hemocultura

efectuată în puseu febril a fost pozitivă pentru Aspergillus spp. Pacientul a fost tratat cu

Voriconazol intravenos, iar în a 5-a zi, curba febrilă s-a ameliorat, cu persistența unei

subfebrilități nocturne. S-a efectuat computer tomografie toraco-abdomino-pelvină, la care s-au

identificat multipli noduli pulmonari și imagini de tip reticulo-micronodulare. Având în vedere

imaginile pulmonare de etiologie necunoscută și faptul că tratamentul antibiotic empiric a eșuat,

pacientul este trimis către Institutul de Pneumoftiziologie „Marius Nasta” din București,unde s-

au identificat bacilli acid-alcool rezistenți (BAAR) în aspiratul bronșic. Pacientul a fost externat,

datorită unor fenomene de depresie asociate spitalizării îndelungate. Pe termen scurt, pacientul a

avut o evoluție bună cu defervescență completă însă,pe termen lung evoluția a fost lent

nefavorabilă, prezentând existus la aproximativ 3 săptămâni de la externare

Concluzii

Cazul de față prezintă o situație patologică complexă, o heteroinfecție cu Aspergillus spp, asociat

cu Mycobacterium tuberculosis. Elementele clinice, paraclinice si radiologice susțin acest

diagnostic neobișnuit (aspergiloză pulmonară invazivă, asociată cu tuberculoză pulmonară la un

pacient cu poliatrită reumatoidă).

Cuvinte cheie

Febră de origine necunoscută, Aspergiloză invazivă, Tuberculoză pulmonară, Poliartrită

reumatoidă.

Introducere

Termenul de aspergiloză pulmonară invazivă se referă la afectarea pulmonară cauzată de speciile

de Aspergillus,în special de A. fumigatus, A. flavus, și A. terreus (1). Speciile de aspergillus sunt

ubicuitare în natură și inhalarea acestor microorganisme este un eveniment des întâlnit însă

invazia țestutului pulmonar se produce rar și este caracteristică pacienților care au un status

imunocompromis. Asocierea aspergilozei cu tuberculoza pulmonară cavitară este frecventă însă

coexistența aspergilozei cu tuberculoza neexcavată este un fenomen destul de rar întâlnit (2).

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) reprezintă răspunsul inflamator nespecific la o

mare varietate de agresiuni infecțioase sau non infecțioase și se manifestă prin două sau mai

multe din următoarele criterii: temperatură peste 38.3°C sau sub 36°C, alura ventriculară (AV)

peste 90bpm, frecvența respiratorie peste 20 repirații/minut sau PaCO2 mai mică de 32 mmHg,

leucocitoză peste 12.000/mm3. Sepsisul reprezintă răspunsul sistemic față de infecție și trebuie

definit ca SIRS apărut la un pacient la care a fost identificată o sursă de infecție (3).

Prezentarea cazului

Pacientul I,M în vârstă de 82 de ani, pensionar (fost zidar, vopsitor), provenind din mediul rural,

fost mare fumător (60 PA), sevrat de 10 ani, cu expunere profesională la noxe, cu APP de

poliartrită reumatoidă sub tratament imunosupresor cu metotrexat, se internează în Institutul

Național de Pneumologie „Marius Nasta” la data de 27.08.2015, prin transfer de la Spitalul

„Sfânta Maria”. La momentul examinării, pacientul prezenta febră și tuse cu minimă expectorație

muco-purulentă .Pacientul neagă antecedente heredo-colaterale semnificative iar din

antecedentele personale patologice reținem : poliartrită reumatoidă, hipoacuzie, hernie inghinală,

infarct miocardic acut în teritoriul posterior, BPOC, constipație. Neagă alergii.

Din istoricul afecțiunii pacientului notăm debutul în urmă cu 5 săptămâni, pacientul prezentând

febră (termometrizată la max 40°C), ce s-a instalat progresiv și tuse productivă cu expectorație

purulentă. Înainte de a fi investigat în clinica noastră, pacientul a primit tratament antibiotic

extensiv pentru suspiciune de infecție urinară (Amoxicilină 3 zile iv și Ciprofloxacin 10 zile),

fără defervescență. Pacientul a fost apoi investigat în clinica de reumatologie „Sfânta Maria”

unde tratamentul antibiotic a fost modificat (Cefuroxim 750 mg 7 zile și Gentamicină 40 mg 5

zile, Azitromicină 500 mg 5 zile). Pacientul a efectuat computer tomografie toraco-abdomino-

pelvină, la care s-au identificat multipli noduli pulmonari și imagini de tip reticulo-micronodular

(figura 1). De asemenea, sunt prezente modificări infiltrative, probabil de etiologie

inflamatorie/infecțioasă la plămânul drept apical și posterior în lobul superior, suprahilar și

latero-bazal ce necesită urmărire imagistică în urma tratamentului adecvat cu antibiotice (figura

2). Nu au fost identificate adenopatii mediastinale. În urma izolării de Aspergillus spp. dintr-o

hemocultură realizată în puseu febril, pacientul a fost diagnosticat cu aspergiloză invazivă.

Având în vedere imaginile pulmonare de etiologie necunoscută și faptul că tratamentul antibiotic

empiric a eșuat, pacientul este trimis către Institutul de Pneumologie “Marius Nasta” din

București.

La examenul obiectiv, se observă laterodeviația ulnară a articulației metacarpofalangiene,

bilateral, pacientul acuzând dureri și redoare articulară la nivelul articulațiilor mari, fiind

prezente cracmente la mobilizarea genunchiului bilateral. Examenul aparatului respirator a

relevat un torace emfizematos, sonoritate accentuată la percuție precum și raluri crepitante și

sibilante bazal bilateral. Examenul aparatului cardio-vascular a relevat zgomote cardiace

echidistante, echipotente, fară sufluri sau zgomote supraadăugate. Pacientul prezenta polakiurie

Figura 2. Modificări infiltrative de

etiologie inflamatorie/infecțioasă

Figura 1. Imagini de tip reticulo-micronodular

cu manevra Giordano negativ bilateral. De asemenea, pacientul era hipoacuzic. Restul aparatelor

și sistemelor nu au relevat modificări semnificative. Temperatura la internare: 39°C. Pe parcursul

internării, pacientul a prezentat oscilații ale temperaturii (38-39,9°C) în prima săptămână de

spitalizare, febra remițându-se treptat până la momentul externării. Tensiunea arterială și pulsul

au fost în limite normale pe parcursul spitalizării, fără oscilații (130/70 mmHg, 85 bpm – la

internare 98 bpm). SpO2 pe parcursul internării a fost de 93-94% în aer ambiental. Greutatea la

internare a fost de 53 de kg, înălțime 1,6 cu un IMC de 20.9. Pacientul neagă scăderea în

greutate în ultima perioadă.

În urma datelor anamnestice și clinice se ridică suspiciunea de pneumonie bacteriană (febră, tuse

productivă cu expectorație muco-purulentă, modificări de tip inflamator/infecțios pe un CT

efectuat recent) și SIRS (minim două criterii din cele cinci: febră mai mare de 38.3°C, AV mai

mare de 90 bpm).

Hemoleucograma efectuată arată un sindrom anemic ușor – anemie normocromă, normocitară

(Hb 10.6 g/dl), numărul de leucocite este de 28.690/mL cu neutrofilie (91,9%) și limfopenie

(5,3%) și sindrom inflamator (VSH = 54 mm/h). Pacientului i se realizează o radiografie toraco-

mediastino-pulmonară în care se evidențiază o opacitate de intensitate subcostală cu caracter

Evoluția în timp a curbei febrile

infiltrativ, micronodular la nivelul lobului superior drept. O analiză spirometrică relevă o

disfuncție ventilatorie obstructivă cu reducerea VEMS cu 32,2%. De asemenea, pacientului i se

recoltează hemoculturi în timpul puseelor febrile pe care acesta le făcea, în ciuda tratamentului

cu Azitromicină, 500 mg instituit cu două zile înaintea internării și continuat în spital.

Pacientului i se recoltează spută și i se realizează o bronhoscopie cu lavaj bronhoalveolar.

Produsele recoltate sunt trimise laboratorului pentru examinare microscopică și culturi bacteriene

(inclusiv BK) și fungice. De asemenea, se realizează o examinare GenoType pentru a identifica

bacilul Koch și eventuala rezistență a acestuia. Date fiind antecedentele cardiologice ale

pacientului, acestuia i se efectuează și o ecografie cardiacă. Pentru suspiciunea de infecție

urinară, neconfirmată, se solicită un sumar de urină și urocultură.

Până la primirea rezultatelor, pacientul primește Azitromicină pentru diagnosticul de pneumonie,

Bromură de Tiotropiu și Salbutamol pentru BPOC, Algocalmin și Paracetamol la nevoie pentru

simptomatologie. Ecocardiografia a arătat modificări valvulare degenerative, fără dilatarea

cavităților cardiace și fără formațiuni sugestive pentru endocardită la momentul examinării. În a

cincea zi de la internare, pacientul este în continuare febril (38,3°C). Deoarece din aspiratul

bronșic este izolat Aspergillus spp. (figura 3), pacientului îi este oprit tratamentul cu

Azitromicină și este înlocuit cu Voriconazol 400 mg/zi. În a șaptea zi de internare, pacientului îi

este confirmat diagnosticul de tuberculoză pulmonară în baza examenului microscopic al

aspiratului bronșic și este transferat pe secția de ftiziologie, unde începe tratamentul strict

supravegheat cu Izoniazidă, Etambutol, Pirazinamidă și Streptomicină. Hemoculturile rămân

negative la șapte zile, la fel și urocultura dar din aspiratul bronșic este izolat Streptococcus

pneumoniae. În a opta zi de internare, din spută sunt izolați Candida albicans și Klebsiella

pneumoniae. Pacientul este subfebril (37,5°C) și îi este adăugată Vancomicina 1g la schema de

tratament. Pacientul primește această schemă de tratament pe toată perioada spitalizării. În ziua

11 de internare, pacientului i se recoltează din nou spută, fiind iar izolat Streptococcus

pneumoniae. Hemoleucograma efectuată arată persistența anemiei (Hb= 9.9 g/dl), a neutrofiliei

(91.4%) și a limfopeniei (6.8%). Deoarece pacientul începuse să dezvolte depresie, acesta este

externat la cererea personală și a familiei deși starea generală nu este satisfăcătoare, și contrar

opiniei medicale.

Datele din anamneză, examenul obiectiv și explorările paraclinice ne-au permis ridicarea

suspiciunii unui diagnostic de etapă: pneumonie bacteriană cu Streptococcus pneumoniae,

tuberculoză pulmonară și aspergiloză invazivă în observație.

Diagnostic diferențial

În vederea stabilirii unui diagnostic pozitiv, am realizat un diagnostic diferențial în care au fost

incluse alte etiologii ale pneumoniei și alte microorganisme care pot da sindrom febril prelungit

și afectare pulmonară. Astfel, pneumonia putea fi cauzată de mai multe tipuri de

microorganisme, printre care: germeni atipici (Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae,

Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae și Coxiella burnetti), virusuri (gripal A și B,

paragripal 1, 2 și 3, virusul sincițial respirator, adenovirusul), fungi (Candida albicans) sau

paraziți (Toxoplasma gondii). Germenii atipici și virusurile dau adesea o stare subfebrilă și nu o

febră ridicată iar simptomele clinice apar treptat. Examenul de spută dar și caracteristicile clinice

(febră ridicată, tuse productivă cu expectorație muco-purulentă) ne-au condus către excluderea

altor germeni și confirmarea pneumoniei cu Streptococcus pneumoniae. (4)

Afectarea pulmonară din aspergiloză, se aseamănă din punct de vedere clinic și radiologic cu

afectarea pulmonară pe care o produc fungi mai puțin întâlniți precum Mucorales (5), Fusarium

(6), Scedosporidium prolificans sau Scedosporidium apiospermum (7). Atât aspergiloza cât și

mucormicoza au ca și manifestare clinică principală febra însă în cazul mucormicozei aceasta

este frecvent însoțită de hemoptizii pe care pacientul nostru nu le-a dezvoltat. În cazul infecției

cu Fusarium, există sindrom febril persistent însoțit însă de neutropenie severă, care a lipsit în

cazul pacientului nostru.

Cultură de Aspergillus fumigatus

În concluzie, diagnosticul pozitiv este aspergiloză invazivă, tuberculoză pulmonară și pneumonie

bacteriană cu Streptococcus pneumoniae asociate la un pacient cu poliatrita reumatoidă în

tratament cu metotrexat.

Complicațiile apărute au fost imobilizarea îndelungată la pat și depresia.

Management și tratament

Tratamentul intraspitalicesc și recomandările la externare au vizat stilul de viață, recomandându-

se regim hiposodat, fără prăjeli, fără grăsimi animale și dulciuri concentrate, hidratare adecvată și

activitate fizică în limita posibilităților. Se evită expunerea la noxe respiratorii. Tratament

medicamentos se va efectua cu Voriconazol 200 mg 1cpx2/zi po, Vancomicină 1g x 2/zi (infuzie

lentă 30-60 min) sau Vancomicină 500 mg x 4/zi (tot infuzie lentă), Ciprofloxacin 500 mg 1 cp

la 12 ore po timp de 1 lună. De asemenea, pentru TSS antituberculos s-a încercat folosirea

dozelor ajustate per kgc, regim 1 OMS antiTB (HIN 300mg, Etambutol 1200 mg, Rifampicină

300mg) (8). Rifampicina scade efectul Voriconazolului prin inducția enzimatică a cit P450, astfel

a fost înlocuită cu Streptomicină (9). Astfel se recomandă timp de 2 luni tratamentul cu

Izoniazidă 100mg x 2/zi po, Etambutol 400mg x 3/zi po, Pirazinamidă 500mg x3/zi po,

Streptomicină 1 g x 1/zi po urmat apoi cu Izoniazidă 100mg x 2/zi po și Rifampicină 300 mg x

1/zi po. S-au mai administrat Omeprazol 20x 1/zi po, Vitamina B6 po, Bromură de tiotropiu 18

µg inhalator precum și Paracetamol, Algocalmin po la nevoie.

Se solicită reevaluare periodică, prin menținerea contactului telefonic pentru optimizarea

tratametului și revenirea la consult la finalizarea regimului intensiv de tratament antituberculos

sau la nevoie. Tratamentul TSS va fi urmat sub supraveghere teritorială. La domiciliu se

recomandă monitorizarea curbei febrile și prezentarea la medic dacă starea sa generală se

deteriorează.

Dat fiind faptul că pacientul era polispitalizat, provenea din mediul rural și a insistat asupra

administrării tratamentui antiinfecțios la domiciliu, acesta a fost externat după ce i-au fost

explicate riscurile, inclusiv cel de deces. Pacientul a urmat tratamentul la domiciliu cu evoluție

lent nefavorabilă, prezentând existus aproximativ 3 săptămâni mai târziu. Dacă pacientul ar fi

urmat tratamentul în spital, evoluția pe termen scurt ar fi fost una favorabilă dar pe termen lung,

prognosticul ar fi fost la fel de rezervat. Aspergiloza invazivă are o rată ridicată a mortalității în

rândul pacienților imunocompromiși (80% în primul an de la diagnostic).

Particularitatea cazului

Prezența aspergilozei invazive în contextul tuberculozei pulmonare, neexcavate la un pacient cu

poliartrită reumatoidă.

Concluzii

Speciile de Aspergillus sunt ubicuitare, motiv pentru care expunerea la sporii acestora este

frecventă. Aspergiloza invazivă nu este frecventă și apare îndeosebi la persoane

imunocompromise (1). Pacientul nostru lua tratament cu metotrexat din 2010 de când a fost

diagnosticat cu poliartrită reumatoidă, fapt ce l-a predispus la o astfel de infecție. Co-existența

aspergilozei cu tuberculoza nu este o raritate, dar în general este vorba de un aspergilom grefat

într-o cavernă tuberculoasă. Imaginile de CT ale pacientului nostru nu au arătat astfel de

modificări, ci din contră, niște imagini micro-reticulo-nodulare.

Discuții:

Hepatita medicamentoasă este principalul efect advers sever al tratamentului antituberculos și

poate fi produs de izoniazidă, rifampicină și/sau pirazinamidă. Asocierea acestora crește riscul

față de administrarea separată. Anorexia, greața, vărsăturile, durerile gastrice, fatigabilitatea,

letargia, hiperreflexia sunt alte reacții adverse frecvente care apar la administrarea HIN. De

asemenea, efecte adverse rare care apar la administrarea de izoniazidă sunt reprezentate de

agranulocitoză, anemie megaloblastică, trombocitopenie, lupus eritematos sistemic. Printre

reacțiile adverse la administrarea de streptomicină și etambutol se numără erupțiile cutanate care

sunt rare dar pot fi severe. De asemenea, poate apărea prurit izolat fără leziuni cutanate.

Neuropatia periferică este secundară administrării izoniazidei.

Surditatea și vertijul sunt efecte secundare ale streptomicinei și necesită oprirea definitivă a

acesteia. Nevrita optică retrobulbară poate fi o complicație a etambutolului și necesită o

monitorizare lunară a acuității vizuale pentru identificarea ei precoce. Purpura trombocitopenică,

anemia hemolitică și insuficiența renală acută sunt complicații foarte rare dar extrem de severe

ale rifampicinei, ce apar mai frecvent la reluarea tratamentului și care impun oprirea definitivă a

RMP la acești pacienți. Apariția reacțiilor adverse impune reajustarea dozei medicamentului care

a produs reacția adversă sau chiar înlocuirea acestuia (8). Pentru aspergiloza invazivă,

tratamentul recomandat de Societatea de Boli Infecțioase din America este de Voriconazol în

monoterapie sau în combinație cu o echinocandină (ex. Caspofungin), iar dacă acesta nu este

tolerat, cu Amfotericină B. Doza recomandată de Voriconazol este de 6 mg/ kgc administrat iv la

12 ore timp de o zi iar apoi 4 mg/kgc administrat iv la 12 ore. Principalele reacți adverse ale

Voriconazolului sunt: tulburări vizuale, halucinații, interval QT prelungit, neuropatie, tulburări

de memorie sau de concentrare, alopecie, excoriații orale și fotosensibilitate (10).

Bibliografie:

1. Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med 2009; 360:1870

2. Sugar AM, Olek EA: Diagnosis of Aspergilloma. In FishmanÕs Pulmonary Diseases and

Disorders. 3rd edition. Edited by Fishman AP, Elisa JA. USA. McGraw Hill Companies;

1998:2272-78

3. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus

Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of

innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20:864.

4. Wunderink RG, Waterer GW. Community-acquired pneumonia: pathophysiology and

host factors with focus on possible new approaches to management of lower respiratory

tract infections. Infect Dis Clin North Am 2004; 18:743.

5. Tedder M, Spratt JA, Anstadt MP, et al. Pulmonary mucormycosis: results of medical

and surgical therapy. Ann Thorac Surg 1994; 57:1044.

6. Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin

Microbiol Rev 2007; 20:695.

7. Groll AH, Walsh TJ. Uncommon opportunistic fungi: new nosocomial threats. Clin

Microbiol Infect 2001; 7 Suppl 2:8.

8. WHO. Treatment of tuberculosis guidelines (4th edition).

whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf (Accesat pe 23 octombrie

2015).

9. Geist MJ, Egerer G, et al. Induction of voriconazole metabolism by rifampin in a patient

with acute myeloid leukemia: importance of interdisciplinary communication to prevent

treatment errors with complex medications. Antimicrob Agents Chemother. 2007

Sep;51(9):3455-6.

10. Thomas J. Walsh,1,a Elias J. Anaissie,2 David W. Denning, et al. Treatment of

Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America.

Clin Infect Dis. (2008) 46 (3):327-360.

Aceasta lucrare este efectuata in cadrul Programului Operational Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finantat din Fondul Social European si Guvernul Romaniei prin

contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745